Антимикробное средство

 

Изобретение относится к области медицины и касается создания составов с широким спектром антимикробного действия. Антимикробное средство в порошкообразной и таблетированной форме, содержащее порошкообразный комплекс одного или смесь двух и более четвертичных аммониевых соединений либо их комплекс с порошкообразными соединениями органического, неорганического или полимерного происхождения, выделяющими активный кислород при растворении; или смесь ЧАС с солями металлов или комплексами металлов с мочевиной и дополнительно вспомогательные вещества. Средство обладает высокой бактерицидной активностью, устойчиво при длительном хранении, не раздражает дыхательные пути, оказывает пролонгированное действие против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, вирусов, грибов. 3 с. и 9 з. п.ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к области медицины и касается создания составов с широким спектром антимикробного действия.

Известно, что четвертичные аммониевые соединения (ЧАС) обладают широким спектром антимикробного действия.

В частности известно, что алкилдиметилбензиламмонийхлорид (Катамин АБ бензалконий хлорид) в низких концентрациях подавляют рост грамположительных, грамотрицательных бактерий и грибов (Э.А. Рудзит и др., Антибиотики, 26, 11, с. 847-851, 1981).

Органические и неорганические пероксидные соединения, в том числе пероксид водорода в свою очередь также обладают широким спектром антимикробного действия (Патенты США 4320116; 2429971; 2266835; 2836533; 4404191; 4477438; 4518585 и др.).

Запатентованы средства, сочетающие пероксидные соединения с четвертичными аммониевыми соединениями; предполагается, что новые составы должны обладать более высокой антимикробной активностью, чем исходные компоненты (Патенты США 2917428; 2436673; 4324784; Патент Франции 2663852).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является средство, выпускающееся под названием ПВК (Россия ТУ 2386-019-13164401-95 по патенту России 1587725, БИ 35, 1989 г.), состоящее из смеси пероксида водорода и Катамина АБ (50% водного раствора алкилдиметилбензиламмонийхлорида, Россия, ТУ 9392-003-48-182528-99).

Несмотря на высокую бактерицидную активность данное средство обладает рядом существенных недостатков: безопасность и неудобство в работе - рецептура состава основаны на применении концентрированных водных растворов пероксида водорода и часто вызывает ожоги персонала независимо от применения защитных средств; нестабильность при хранении - в течение 12 месяцев содержание перекиси водорода смеси снижается на 40% от исходного. Вызывает раздражение дыхательных путей персонала, При длительном хранении и перевозках выделяется кислород, что приводит к повышению давления в емкостях. Сильно корродирует инструменты при обработке.

Технической задачей настоящего изобретения является устранение указанных недостатков и расширение области применения.

Предлагаются порошкообразные или таблетированные антимикробные составы, включающие порошкообразные антимикробные составы, состоящие из смеси порошкообразных комплексов четвертичных аммониевых соединений и: порошкообразных соединений, выделяющих активный кислород при растворении в воде или других средах, водорастворимых порошкообразных форм солей металлов М²⁺, М³⁺.

Для решения поставленной задачи получен порошкообразный комплекс одного или смеси двух и более четвертичных аммониевых соединений (ЧАС) с мочевиной, тиомочевиной и другими комплексообразующими соединениями органического, неорганического, полимерного происхождения.

Растворы полученных комплексов ЧАС в воде или других жидких средах проявляют высокую бактерицидную активность. Активность растворов смеси двух и более комплексов четвертичных аммониевых соединений выше активности раствора комплекса одного (ЧАС).

Смешением порошкообразных комплексов одного или смеси двух и более ЧАС с порошкообразными соединениями, выделяющих активный кислород (при растворении в воде или других средах) или с водорастворимыми комплексами или солями металлов получены новые порошкообразные составы, растворы которых в воде или других средах проявляют высокую антимикробную активность. Приготовлены составы, сочетающие порошкообразные комплексы четвертичных аммониевых соединений с: а) порошкообразными источниками активного кислорода, как, например, комплекс пероксида водорода с мочевиной (пероксигидрат карбамида или гидроперит) или поливинилпирролидоном, перборатом натрия, пероксигидратфторидом калия, перкарбонатом натрия, моноперсульфатом калия, пероксомоносульфатом калия, перпирофосфатом натрия, монопероксифталатом гексагидрата магния, персульфатом аммония, перекисью бензоила, пероксидами кальция, цинка и другие соединения неорганического и органического происхождения, выделяющие активный кислород в воде или других средах; б) с солями и комплексами металлов, как, например, комплексы АlCl₃ или Zn(OH)₂ с мочевиной и др.

При изучении антимикробной активности полученных составов выяснилось, что водные растворы солей металлов и ЧАС сами по себе проявляют высокие антибактериальные свойства (см. табл. 1*). Так, например, водный раствор АlСl₃•6Н₂O и Катамина АБ (ранее запатентованный как кровоостанавливающее средство, патент РФ 2142278) оказался высокоактивным антибактериальным препаратом ("Методы микробиологического контроля лекарственных средств /ФХ/, вып. 2. ст. 187 и изменения к ней от 28.12.95 г.).

Разработан способ одностадийного синтеза смеси порошкообразных источников активного кислорода и четвертичного аммониевого соединения из жидких исходных смесей. Например, из смеси жидкого пероксида водорода и Катамина АБ (водный 50% раствор диметилалкилбензиламмонийхлорида) при взаимодействии с мочевиной получен порошок, содержащий смесь перокигидрат карбамида и комплекс Катамина АБ с мочевиной. Или из водного раствора АlСl₃•6Н₂О, Катамина АБ и мочевины получен порошок, содержащий в составе все исходные компоненты.

Для регулирования эксплуатационных, физико-химических и дезинфицирующих свойств порошкообразных смесей, приведенных в данной заявке, в их состав вводились вспомогательные компоненты. К ним относятся: а) карбонаты, бикарбонаты, галогениды, сульфаты, гидросульфаты и др. водорастворимые соли щелочных и щелочноземельных металлов; б) водорастворимые полимеры - ПВС, ПВП, крахмал, производные целлюлозы, альгиновой кислоты и др. синтетические и природные полимеры и сополимеры; в) анионные и/или неионогенные ПАВы, амфолиты, бетаины, полиоксиэтилированные производные высших жирных спиртов, фенолов, кислот, сорбитана, ланолина и др., соли металлов, ПАВов (лаурилсульфат-М, лаурилбензолсульфанат-М и др.); г) органические кислоты и их соли - винная, бензойная, щавелевая, адипиновая, лимонная, яблочная, салициловая и др. д) влагопоглотители, компоненты для регулирования рН смеси, ингибиторы коррозии и др.; е) стабилизаторы (например, для стабилизации пероксида водорода) солей - соли Мg²⁺, Sn²⁺, Zn²⁺, Cd²⁺, Аl³⁺ и др.

ж) красители, отдушки и другие компоненты, необходимые по рецептуре.

Отношение порошкообразных форм источников кислорода или солей металлов к порошкообразным формам четвертичных аммониевых соединений составляет от 9:1 до 1:9. Количество вспомогательных соединений составляет от 0 до 76% от веса основных компонентов.

Предлагаемые составы устойчивы при длительном хранении, легко растворяются в воде, не имеют запаха, не раздражают дыхательные пути. Растворы составов в воде или других средах стабильны и оказывают пролонгированное действие против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, вирусов, грибов и др.

На основе указанных смесей созданы порошкообразные или таблетизированные составы, водные растворы которых можно применять для полоскания рта, чистки и отбеливания зубов. Порошкообразные соли четвертичных аммониевых соединений добавлялись в составы бытовых отбеливателей для придания им антисептических свойств. Они могут применяться для обработки бытовых и производственных помещений, гостиниц, кафе, баров, салонов самолетов, авто- и железнодорожного транспорта, спортивных сооружений и инвентаря и др. мест скопления людей, мед. оборудования, ветеринарных лечебниц, одежды, обуви и т.д.

Ниже приводятся примеры приготовления порошкообразных компонентов новых антимикробных средств и примеры приготовления различных составов на их основе.

la) Примеры приготовления порошкообразных комплексов четвертичных аммониевых соединений с мочевиной, тиомочевиной и др. комплексообразователями.

Пример 1.

К 60 г Катамина АБ (50% раствор диметилалкилбензиламмонийхлорида в воде) добавляется 60 г мочевины и перемешивается при температуре 55-60^oС 1 час. Выпадает белая масса, прилипающая к стенкам сосуда. Добавляется 400 мл изопропилового спирта, охлаждается до 0^oС и выпавший осадок отфильтровывается. Высушивают порошок в вакууме 100 мм ост. рт. ст. при температуре 30-40^oС.

Выход порошкообразного комплекса 62 г (содержание ЧАС в комплексе 30-32%). Аналогично готовились комплексы мочевины с другими N-алкил-NN-диметилбензаммонийхлоридами, такими как лаурил-, мириситил-, цетил-, стеарил-, диизобутилкрезоксиэтоксиэтил-, N-алканоиламинопропил-, диизобутил-, феноксиэтоксиэтидиметилбензиламмонийбромиды, алкилдиэтилбензиламмонийхлорид, алкилдиметилнафтилметиламмонийхлорид, (трет-октилфеноксиэтил)диэтилбензиламмонийхлорид.

Пример 2.

К 200 мл изопропилового спирта приливают 60 г 50% раствора дидецилметиламмонийхлорида в воде и 60 г мочевины, Перемешивают при 55-60^oС 1 час. Образовавшийся раствор светло-желтого цвета фильтровали через капроновый фильтр, фильтрат охлаждали до ^oС и оставляли стоять до выпадения осадка. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме 100 мм рт. ст. при 30-40^oС.

Выход смеси комплекса 60 г.

Аналогично готовили комплекс мочевины с другими четвертичными аммониевыми соединениями, такими как диалкилдиэтил-, диоктилдиметил-, алкилтриметил-, алкилметилизохинолинийхлорид, октилдецилдиметиламмонийхлорид, а также комплексы мочевины с дидецилдиметиламмонийбромидом, алкилтриметиламмонийбромидом, цетилдиэтилбензиламмонийбромидом, тетрадецилпиридинийбромидом, цетилпиридинийбромидом, стеарилкарбоксиметил(триметиламмонийбромидом) и др. четвертичными аммониевыми соединениями с различными заместителями у атома азота.

Пример 3.

К 200 мл изопропилового спирта добавляют 60 г 50% раствора смеси (1.1) алкилдиметилбензиламмонийхлорида и алкилдиэтилбензиламмоний хлорида и 60 г мочевины. Перемешивали при 55-60^oС 1 час. Полученный раствор фильтровали через капроновый фильтр, фильтрат охлаждали и оставляли стоять до выпадения осадка. Осадок фильтровали, промывали дважды по 200 мл изопропилового спирта.

Выход смеси комплекса 60 г.

Пример 4.

К 60 г 50% раствора алкилдиметилбензиламмонийхлорида (Катамин АБ) добавляют 60 г тиомочевины и перемешивают при 55-60^oС 1 час. Выпадает белая масса. Добавляют 400 мл изопропилового спирта, охлаждают до 0^oС, осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме при 30-40^oС. Выход 58 г.

Пример 5.

В 200 мл изопропилового спирта растворяют 30 г диметилдидециламмонийбромида и 45 г поливинилрирролидона. Смесь выдерживают при 35-40^oС 6 часов. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход комплекса 48 г.

Iб) Приготовление комплексов солей металлов с мочевиной.

Пример 6.

В 150 мл изопропиловото спирта растворяют 70 г мочевины и 54 г АlСl₃• 6Н₂О и перемешивают 2 часа при 60^oС. Охлаждают, выпавший белый осадок отфильтровывают, промывают холодным спиртом и сушат в вакууме. Аналогично готовят комплексы мочевины с другими солями металлов.

IIа) Одностадийный синтез порошкообразной смеси источников активного кислорода и четвертичного аммониевого соединения.

Пример 7.

А) К 100 мл 30% перекиси водорода при 20^oС добавляется 6 г Катамина АБ (50% водный раствор апкилдиметилбензиламмонийхлорида) и перемешивается, к полученной смеси добавляется 90 г мочевины и перемешивается 1 час при 20^oС. За это время мочевина полностью растворяется. В течение следующего часа постепенно начинается выпадение кристаллического осадка. Перемешивается еще 1 час при 30^oС, охлаждается до 0^o и добавляется 600 мл охлажденного изопропилового спирта. Осадок фильтруют, промывают еще 300 мл холодного изопропилового спирта. Высушивают полученный комплекс смеси перекиси водорода и Катамина АБ с мочевиной в вакууме 100 мм ост. рт. ст. Выход 32 г.

Б) Готовится смесь из 100 мл 38% пероксида водорода и 6 г Катамина АБ. К смеси добавляется 90 г мочевины и перемешивается 1 час при 38-40^o С. Жидкую смесь фильтруют, переносят в кристаллизаторы, охлажденные до -5^oС. Выдерживают при этой температуре 6 часов. Выпавший осадок выделяют центрифугированием и сушат в вакуум-сушильных шкафах до содержания влаги не более 0,1%.

Аналогично готовят порошкообразные смеси комплексов пероксида водорода и других четвертичных аммониевых соединений с мочевиной, тиомочевиной, поливинилпирролидоном и др.

IIб) Одностадийный синтез порошкообразной смеси, содержащей одновременно Катамин АБ, АlСl₃ и мочевину.

Пример 8.

В 70 мл изопропилового спирта растворяют последовательно 36 г мочевины, 1,5 г Катамина АБ и 27 г AlCl₃•6Н₂О. Перемешивают 2 часа при 50^oС. Выпадает белый осадок, покрытый суспензией. Охлаждают 2 часа при 0^oС, добавляют еще 50 мл изопропилового спирта и фильтруют. Белый порошок комплекса мочевины с АlСl₃ и Катамином АБ сушат в вакууме при 30-40^oС.

III) Примеры приготовления порошкообразных антимикробных составов из комплексов четвертичных аммониевых соединений.

Пример 9. (вес.%) Комплекс Катамина АБ с мочевиной - 50-100
Вспомогательные компоненты - 0-50
Пример 10. (вес.%)
Комплекс Катамина АБ с мочевиной - 25-50
Комплекс диметилдидециламмонийбромида с мочевиной - 25-50
Вспомогательные компоненты - 0-50
IV. Примеры приготовления порошкообразных антимикробных составов на основе порошкообразных комплексов четвертичных аммониевых соединений (ЧАС) и пероксигидрата карбамида.

Пример 11.

В смеситель для приготовления порошкообразных составов смешивают, вес.%:
Пероксигидрат карбамида (гидроперит, содержит 12-35% перекиси водорода) - 10-30
Комплекс алкилдиметилбензиламмонийхлорида с мочевиной - 3-10
Вспомогательные вещества - 0-50
Пример 12.

Аналогично примеру 11 готовят смесь, вес.%):
Пероксигидрат карбамида (гидроперит) - 20-50
Комплекс диметилдидециламмонийбромида с мочевиной - 3-10
Вспомогательные компоненты - 0-50
Пример 13.

Аналогично примеру 11 готовят смесь, вес.%:
Пероксигидрат карбамида (гидроперит) - 20-50
Комплекс алкилдиметакбензиламмонийхлорида - 10
Комплекс алкилдиэтилбензиламмонийхлорида - 10
Вспомогательные компоненты - 0-50
Пример 14.

Аналогично примеру 11 готовят смесь, вес.%:
Пероксигидрат карбамида (гидроперит) - 10-30
Комплекс Катамина АБ с мочевиной - 1-10
Комплекс дидецилдиметиламмонийбромида с мочевиной - 1-10
Вспомогательные компоненты - 0-50
Пример 15.

Аналогично примеру 11 смешивают, вес.%:
Комплекс перекиси водорода с поливинилпирролидоном - 20-50
Комплекс диметилалкилбензиламмонийхлорида с мочевиной - 3-10
Вспомогательные компоненты - 0-50
V. Примеры приготовления порошкообразных антимикробных смесей и смесей для таблетирования на основе комплексов ЧАС и пероксосолей.

VI. Пример 16 (вес.%):
Парборат натрия - 40
Комплекс Катамина АБ с мочевиной - 6,7
Карбонат натрия б/в - 20
Хлористый натрий - 1
Лаурил сульфат натрия - 1
Аэросил - 0,3
Щавелевая кислота - 20
Стеарат магния - 1
Сульфат натрия - 10
Пример 17 (вес.%):
Парборат натрия - 30
Комплекс Катамина АБ с мочевиной - 3
Бикарбонат натрия - 30
Сульфат натрия - 10
Винная кислота - 20
Крахмал (маисовый) - 5
Хлористый натрий - 1
Стеарат магния - 1
Пример 18(вес.%):
Перкарбонат натрия (12% активного кислорода) - 45
Комплекс Катамина АБ с мочевиной - 4
Карбонат натрия - 30
Хлористый натрий - 10
Лаурилсульфат натрия - 0,3
Винная кислота - 10
Аэросил - 0,3
Олеат натрия - 0,4
Пример 19. (вес.%):
Персульфат калия (4,5% активного кислорода) - 20
Комплекс Катамина АБ с мочевиной - 4
Хлористый натрий - 60
Карбонат натрия - 15
Ингибитор - 0,7
Аэросил - 0,3
Пример 20. (вес.%):
Перпирофосфат натрия (9% активного кислорода) - 20
Комплекс диметилалкилбензиламмонийхлорида с мочевиной - 5
Сулфат натрия - 50
Бикарбонат натрия - 20
Алкиларилсульфат - 5
VI. Примеры приготовления антимикробных составов на основе ЧАС и солей металлов.

Пример 21 (вес.%):
Комплекс алюминия хлористого с мочевиной - 25-50
Комплекс Катамина АБ с мочевиной - 1-10
Вспомогательные компоненты - Остальное.

Пример 22 (вес.%):
Комплекс ацетата цинка с мочевиной - 25-50
Комплекс Катамина АБ с мочевиной - 1-10
Вспомогательные компоненты - Остальное.

Пример 23 (жидкий состав) (вес.%):
АlCl₃•6Н₂0 - 25 г
Катамин АБ - 1 г
Вода - До 100 мл
VII. Примеры антисептических составов для гигиенической обработки рук медицинского персонала, кожи, операционного и инъекционного полей и др. приведены в табл. 2.

VIII. Примеры приготовления порошкообразных составов на основе комплексов ЧАС и пероксидов металлов.

Пример 29. Терапевтический состав для наружного применения, вес.%:
Пероксид цинка - 10
Пероксид кальция - 1
Комплекс Катамина АБ с мочевиной - 0,2
ПЭГ1500 - 59,8
Пропиленгликоль - 29
IX. Примеры приготовления составов порошков и таблеток для полоскания рта, чистки и отбеливания зубов на основе комплексов ЧАС и пероксосолей.

Пример 30 (вес.%):
Моноперсульфат калия - 20
Комплекс Катамина АБ с мочевиной - 3
Этилендиаминтетрауксусная кислота - 1
Бикарбонат натрия - 20
Карбонат натрия - 10
Лимонная кислота - 10
Яблочная кислота - 10
Сульфаминовая кислота - 3
ульфат натрия о/в - 12
Додецилсульфат натрия - 0,5
ПЭГ 4000 - 6
ПЭГ 6000 - 3-5
Протеаза - 1,5
Отдушка - 3
Краситель - 0,01
X. Примеры составов бытовых отбеливателей с антибактериальным действием на основе комплексов ЧАС и пероксосолей.

Пример 31 (вес.%):
Моноперсульфат калия - 20
Хлористый натрий - 60
Карбонат натрия - 15
Комплекс Катамина АБ с мочевиной - 5
Сравнительная оценка антибактериальной активности полученных составов (МПК - минимальная подавляющая концентрация) приведена в табл. 3.

Формула изобретения

1. Антимикробное средство, содержащее порошкообразный комплекс одного или смесь двух и более четвертично-аммониевых соединений (ЧАС), а также вспомогательные вещества, выбранные из группы водорастворимые соли щелочных и щелочноземельных металлов, водорастворимые синтетические и природные полимеры и сополимеры, анионогенные и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, органические кислоты и их соли, влагопоглотители, смеси, регулирующие рН, ингибитор коррозии, стабилизатор, краситель, отдушку, при этом количество вспомогательных компонентов составляет от 0 до 76% от веса основных компонентов.

2. Антимикробное средство, содержащее порошкообразный комплекс одного или смесь двух и более ЧАС с порошкообразными соединениями органического, неорганического или полимерного происхождения, выделяющими активный кислород при растворении, выбранные из группы твердого порошкообразного комплекса перекиси водорода, пербората натрия, пероксигидратфторида калия, перкарбоната натрия, моноперсульфата калия, пероксомоносульфата калия, перпирофосфата натрия, монопероксифталата гексагидрата магния, персульфата аммония, перекиси бензоила, пероксида кальция, пероксида цинка, а также вспомогательные вещества, выбранные из группы водорастворимые соли щелочных и щелочноземельных металлов; водорастворимые синтетические и природные полимеры и сополимер; анионогенные и/или неионогенные поверхностно-активные вещества; органические кислоты и их соли, влагопоглотители, смеси, регулирующие рН, ингибитор коррозии, стабилизатор, краситель, отдушку, при этом соотношение соединений источников активного кислорода и ЧАС составляет 9: 1-1: 9, а количество вспомогательных компонентов от 0 до 76% от веса основных компонентов.

3. Антимикробное средство, содержащее порошкообразный комплекс одного или смесь двух и более ЧАС с солями металлов или комплекса металлов с мочевиной, а также вспомогательные вещества, выбранные из группы водорастворимые соли щелочных и щелочноземельных металлов; водорастворимые синтетические и природные полимеры и сополимеры, анионогенные и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, органические кислоты и их соли, влагопоглотители; смеси, регулирующие рН, ингибитор коррозии, стабилизатор, краситель, отдушку, при этом количество вспомогательных компонентов составляет от 0 до 76% от веса основных компонентов.

4. Антимикробное средство по п. 1, или 2, или 3, отличающееся тем, что в качестве водорастворимых солей щелочных и щелочноземельных металлов оно содержит карбонаты, бикарбонаты, галогениды, сульфаты, гидросульфаты.

5. Антимикробное средство по п. 1, или 2, или 3, отличающееся тем, что в качестве водорастворимых полимеров оно содержит поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, крахмал, производные целлюлозы, альгиновой кислоты.

6. Антимикробное средство по п. 1, или 2, или 3, отличающееся тем, что в качестве анионогенных и неионогенных веществ оно содержит амфолиты, бетаины, полиоксиэтилированные производные высших жирных спиртов, фенолов, кислот, сорбитана, ланолина, соли металлов, лаурилсульфат-М, лаурилбензолсульфанат-М.

7. Антимикробное средство по п. 1, или 2, или 3, отличающееся тем, что в качестве органических кислот оно содержит винную, бензойную, щавелевую, адипиновую, лимонную, яблочную или салициловую.

8. Антимикробное средство по п. 1, или 2, или 3, отличающееся тем, что оно выполнено в порошкообразной форме.

9. Антимикробное средство по п. 1, или 2, или 3, отличающееся тем, что оно выполнено в таблетированной форме.

10. Антимикробное средство по п. 1, или 2, или 3, отличающееся тем, что оно предназначено для полоскания полости рта, чистки и отбеливания зубов.

11. Антимикробное средство по п. 1, или 2, или 3, отличающееся тем, что оно оказывает пролонгированное действие против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, вирусов, грибов.

12. Антимикробное средство по п. 1, или 2, или 3, отличающееся тем, что оно предназначено для обработки помещений, транспорта, спортивного инвентаря, одежды, обуви.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3