Термодинамически стабильный кристаллический гидрохлорид (r)- (-)-2-{n-[4-(1,1-диоксидо-3-оксо-2,3-дигидро-бензизотиазол- 2-ил)бутил] аминометил}-хромана
Изобретение относится к новой, более термодинамически стабильной форме кристаллического гидрохлорида (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-диоксидо-3-оксо-2,3-дигидро-бензизотиазол-2-ил)бутил]аминометил}-хромана. Предлагаемый гидрохлорид охарактеризован физико-химическими параметрами, приведенными в формуле изобретения. Он не превращается даже при высокой влажности воздуха ( относительная влажность 85%, комнатная температура). На этом основании предложенный гидрохлорид особенно хорошо пригоден для твердых фармацевтических композиций с 5-HT1A-агонистической активностью, используемых для лечения и профилактики, например, инсульта. 6 з.п. ф-лы, 6 ил.
Изобретение относится к солям производных аминометилхромана, в особенности к термодинамически стабильному кристаллическому гидрохлориду (R)-(-)-2-{ N-[4-(1,1-диоксидо-3-оксо-2,3-дигидро-бензизотиазол-2-ил)бутил] аминометил}-хромана.
В европейском патенте 352 613 (пример 92 Н) описывается гидрохлорид (R)-(-)-2-{ N-[4-(1,1-диоксидо-3-оксо-2,3-дигидро-бензизотиазол-2-ил)бутил] -аминометил}хромана формулы:
Он имеет температуру плавления 192 - 194oС. На основании его свойств в качестве 5-НТ1A-агониста он, между прочим, предлагается в качестве нейрозащитного активного вещества в лекарственных средствах, в особенности для лечения и профилактики нейрональных дегенераций вследствие ишемических эффектов, таких как инсульт. Обнаружено, что известный гидрохлорид является метастабильным и при высокой влажности (относительная влажность 85%, комнатная температура) может частично превращаться. На этом основании он только ограниченно пригоден для использования в фармацевтических композициях. Задачей изобретения является получение более стабильного кристаллического гидрохлорида известного аминометилхромана. Эта задача решается предлагаемым термодинамически стабильным кристаллическим гидрохлоридом (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-диоксидо-3-оксо-2,3-дигидро-бензизотиазол-2-ил)-бутил]аминометил}хромана. Предлагаемый согласно изобретению гидрохлорид не превращается даже при высокой влажности воздуха (относительная влажность 85%, комнатная температура). На этом основании он особенно хорошо пригоден для твердых фармацевтических композиций с 5-НТ1A-агонистической активностью. Предлагаемый согласно изобретению гидрохлорид характеризуется следующими физико-химическими параметрами: 1. Температуру плавления предлагаемой согласно изобретению кристаллической формы экспериментально определить нельзя, так как при нагревании примерно при 60oС происходит превращение в твердой фазе (эндотермический пик на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии; фиг.1). Теплота превращения составляет 24 Дж/г. 2. Рентгеновская дифрактограмма (см. фиг.2) [2
]:: 9,7; 11,5; 12,3; 12,6; 13,4; 14,5; 15,7; 16,8; 16,9; 17,5; 18,3; 19,4; 20,4; 22,5; 22,6; 23,2; 24,0; 24,4; 24,7; 24,9; 25,8; 26,0; 26,3; 26,9; 27,4; 27,9; 28,4; 27,7; 29,2; 29,3; 29,8; 30,1; 31,1; 31,8; 32,6; 33,9; 34,1; 34,3; 34,7; 35,1; 35,3; 35,7; 36,2; 36,4; 36,7; 37,0; 37,4; 37,6. 3. Инфракрасный спектр (фиг.3) [см-1]: 621, 672, 680, 716, 731, 743, 752, 783, 800, 835, 849, 876, 897, 910, 927, 940, 987, 1010, 1021, 1044, 1059, 1106, 1137, 1153, 1179, 1197, 1213, 1242, 1248, 1288, 1305, 1320, 1348, 1373, 1408, 1445, 1458, 1488, 1585, 1603, 1690, 1733, 2389, 2424, 2448, 2541, 2571, 2673, 2701, 2785, 2847, 2873, 2999, 2930, 2949, 2961, 2993, 3025, 3073, 3097, 3189, 3444. 4. 13С-ЯМР-спектр твердого тела (фиг.4) [м.д.]: 159, 158, 153, 137, 135, 134, 133, 130, 128, 126, 121, 120, 118, 117, 116, 115, 72, 55, 54, 50, 49, 40, 39, 27, 26, 25, 23. 5. Спектр в дальней инфракрасной области (см. фиг.5) [см-1]: 105, 121, 152, 169, 195, 224, 247, 286, 300, 335, 345, 391, 410, 420, 426, 455, 485. 6. Раман-спектр (см. фиг.6) [см-1]: 9, 105, 119, 142, 174, 234, 286, 309, 348, 393, 419, 487, 513, 587, 595, 623, 644, 680, 739, 763, 988, 1016, 1033, 1062, 1158, 1181, 1223, 1245, 1288, 1307, 1321, 1351, 1379, 1394, 1411, 1433, 1462, 1476, 1600, 1613, 1736, 2869, 2900, 2933, 2963, 2983, 2991, 3028, 3044, 3061, 3082. По своим физико-химическим параметрам (поведение при плавлении согласно дифференциальной сканирующей калориметрии, рентгеновская дифрактограмма, инфракрасный спектр, 13С-ЯМР-спектр твердого тела, спектр в дальней инфракрасной области и Раман-спектр /см. фиг. 1-6/) предлагаемый согласно изобретению гидрохлорид отчетливо отличается от известного гидрохлорида. Предлагаемый согласно изобретению кристаллический гидрохлорид получают, в общем, тем, что известный гидрохлорид суспендируют в воде или инертных органических веществах, таких как, например, низшие спирты, кетоны или алканы, вплоть до достижения желательной степени превращения, особенно предпочтительно вплоть до количественного превращения в предлагаемую согласно изобретению кристаллическую форму. Как правило, это превращение происходит при температурах 0-35oС, предпочтительно при 30oС. Полученные кристаллы отделяют и для удаления имеющегося растворителя высушивают при комнатной температуре в вакууме или при повышенной температуре до постоянного веса. Предлагаемый согласно изобретению кристаллический гидрохлорид известным образом переводят в обычные лекарственные формы с 5-НТlA-агонистической активностью, причем предпочтительны лекарственные формы, в которых кристаллическое активное вещество находится в твердом состоянии, как, например, таблетки, драже, пилюли, гранулятные аэрозоли, свечи и суспензии. При этом активное вещество переводят в пригодные лекарственные формы при использовании инертных нетоксичных фармацевтически пригодных носителей и вспомогательных веществ. Предлагаемая согласно изобретению фармацевтическая композиция содержит предлагаемый согласно изобретению стабильный кристаллический гидрохлорид в эффективном количестве. Нижеследующие примеры поясняют получение предлагаемого согласно изобретению стабильного кристаллического гидрохлорида. Пример 1 Получение затравочных кристаллов0,5 г известного метастабильного гидрохлорида (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-диоксид-3-оксо-2,3-дигидро-бензизотиазол-2-ил)бутил] аминометил} хромана суспендируют в 8 мл смеси ацетона с метанолом в соотношении 7:1 и перемешивают в течение 5 дней при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса. Для проверки на количественное превращение снимают инфракрасный спектр. Пример 2
0,5 г известного метастабильного гидрохлорида (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-диоксид-3-оксо-2,3-дигидро-бензизотиазол-2-ил)бутил] аминометил} хромана суспендируют в 7 мл смеси ацетона с этанолом в соотношении 6:1. В суспензию вносят продукт примера 1 в качестве затравки и перемешивают в течение 5 дней при 0oС. Осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса. Для проверки на количественное превращение снимают термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии. Пример 3
0,5 г известного метастабильного гидрохлорида (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-диоксид-3-оксо-2,3-дигидро-бензизотиазол-2-ил)бутил] аминометил} хромана суспендируют в 6 мл смеси ацетона с этанолом в соотношении 2:1. В суспензию вносят продукт примера 1 в качестве затравки и перемешивают в течение 5 дней при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса. Для проверки на количественное превращение снимают инфракрасный спектр. Пример 4
1,7 г известного метастабильного гидрохлорида (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-диоксид-3-оксо-2,3-дигидро-бензизотиазол-2-ил)бутил] аминометил} хромана суспендируют в 14 мл смеси ацетона с этанолом в соотношении 6:1. В суспензию вносят продукт примера 1 в качестве затравки и перемешивают в течение 6 дней при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса. Для проверки на количественное превращение снимают рентгеновскую дифрактограмму. Пример 5
0,4 г известного метастабильного гидрохлорида (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-диоксид-3-оксо-2,3-дигидро-бензизотиазол-2-ил)бутил] аминометил} хромана суспендируют в 7 мл смеси ацетона с этанолом в соотношении 6:1. В суспензию вносят продукт примера 1 в качестве затравки и перемешивают в течение недели при 30oС. Осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса. Для проверки на количественное превращение снимают термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии. Пример 6
0,5 г известного метастабильного гидрохлорида (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-диоксид-3-оксо-2,3-дигидро-бензизотиазол-2-ил)бутил] аминометил} хромана суспендируют в 10 мл изопропанола. В суспензию вносят продукт примера 1 в качестве затравки и перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса. Для проверки на количественное превращение снимают термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии.
Формула изобретения
]:9,7; 11,5; 12,3; 12,6; 13,4; 14,5; 15,7; 16,8; 16,9; 17,5; 18,3; 19,4; 20,4; 22,5;
22,6; 23,2; 24,0; 24,4; 24,7; 24,9; 25,8; 26,0; 26,3; 26,9; 27,4; 27,9; 28,4; 27,7;
29,2; 29,3; 29,8; 30,1; 31,1; 31,8; 32,6; 33,9; 34,1; 34,3; 34,7; 35,1; 35,3; 35,7; 36,2; 36,4; 36,7; 37,0; 37,4; 37,6. 4. Термодинамически стабильный кристаллический гидрохлорид по пп. 1-3, характеризующийся следующими данными инфракрасного спектра [см-1] :
621, 672, 680, 716, 731, 743, 752, 783, 800, 835, 849, 876, 897, 910, 927, 940, 987, 1010, 1021, 1044, 1059, 1106, 1137, 1153, 1179, 1197, 1213, 1242, 1248, 1288, 1305, 1320, 1348, 1373, 1408, 1445, 1458, 1488, 1585, 1603, 1690, 1733, 2389, 2424, 2448, 2541, 2571, 2673, 2701, 2785, 2847, 2873, 2999, 2930, 2949, 2961, 2993, 3025, 3073, 3097, 3189, 3444. 5. Термодинамически стабильный кристаллический гидрохлорид по пп. 1-4, характеризующийся следующими данными 13С-ЯМР-спектр твердого тела (рис. 4) [м. д. ] :
159, 158, 153, 137, 135, 134, 133, 130, 128, 126, 121, 120, 118, 117, 116, 115,
72, 55, 54, 50, 49, 40, 39, 27, 26, 25, 23. 6. Термодинамически стабильный кристаллический гидрохлорид по пп. 1-5, характеризующийся следующими данными спектра в дальней инфракрасной области [см -1] :
105, 121, 152, 169, 195, 224, 247, 286, 300, 335, 345, 391, 410, 420, 426, 455, 485. 7. Термодинамически стабильный кристаллический гидрохлорид по пп. 1-6, характеризующийся следующими данными Раман-спектра [см-1] :
9, 105, 119, 142, 174, 234, 286, 309, 348, 393, 419, 487, 513, 587, 595, 623, 644, 680, 739, 763, 988, 1016, 1033, 1062, 1158, 1181, 1223, 1245, 1288, 1307, 1321, 1351, 1379, 1394, 1411, 1433, 1462, 1476, 1600, 1613, 1736, 2869, 2900, 2933, 2963, 2983, 2991, 3028, 3044, 3061, 3082.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6
Похожие патенты:
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их солям, где X, Y независимо - водород, галоген; Z - кислород; Q выбирают среди Q1-Q9, описанных в формуле изобретения и содержащих гетероциклы с азотом и серой; Ar - пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазолил, тиазолил, изотиазолил или фенил, или пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазолил, тиазолил, изотиазолил или фенил, замещенный заместителями до пяти, когда Q - Q3 или Q6, замещенный фенил исключается
Изобретение относится к новым 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксидам формулы (I), где R1 представляет неразветвленную C1-6алкильную группу, R2 представляет неразветвленную C1-6алкильную группу, R3 представляет водород, R4 представляет фенил, R5 R6 и R8 выбирают из водорода, R7 представляет группу формул (Iа) и (Iв), где гидроксигруппы могут быть замещены ацетилом, R16 представляет -СООН, -CH2-OH, -СН2-O-ацетил, -СООМе, R9 и R10 одинаковы или различны и каждый представляет водород или C1-6алкильную группу, Х представляет -О-, или к его солям, сольватам и физиологически приемлемым производным
Изобретение относится к лекарственному средству на основе производных тиазола или тиадиазола формулы I, где А обозначает линейную или разветвленную C1-C18-алкиленовую группу, которая может содержать по крайней мере одну группу, выбираемую из группы, состоящей из: О, S, NR3, СОNR3, NR3СО, СОО, ОСО или двойной или тройной связи; В обозначает радикал формулы II, R1 обозначает Н, галоген СN, СО2R2, NR2R3, ОR3, СF3 или C1-C8-алкил, который является незамещенным или замещенным ОН, ОС1-C8-алкилом или галогеном; R2 обозначает Н, C1-C8-алкил, который является незамещенным или замещен ОН, ОС1-C8-алкилом или галогеном, или фенил-C1-C8-алкил; R3 имеет значения, приведенные для R2, или обозначают СОR2 или СО2R2; Х обозначает N или СR4, где R4 обозначает Н, C1-C8-алкил, который не замещен или замещен ОН, ОС1-C8-алкилом или галогеном, или обозначает фенил, который не замещен или замещен галогеном, СF3, C1-C8-алкилом или C1-C8-алкокси; Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь от одного до четырех заместителей
Изобретение относится к новым производным арилэтенсульфонамида формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают высоким сродством к эндотелину и могут найти применение в медицине
Изобретение относится к способу получения цефотаксима формулы I путем взаимодействия в ацетоне соединения формулы II с соединением формулы III и с последующим, в случае необходимости, превращением соединения формулы I в присутствии источника ионов натрия в смеси ацетона и воды в натриевую соль цефотаксима в форме округлых агломератов с насыпной плотностью 0,2-0,6 г/мл или в форме игольчатых кристаллов
Изобретение относится к арилалкилдиазинонам формулы I, где В - незамещенный пиридил, пиразинил, изоксазолил или тиенил; Q - СН2; Х - СН2 или S; R1 и R2 каждый - Н; R3 - OR5; R4 - ОА; R5 - А или циклоалкил с 4-6 С-атомами; А - алкил с 1-6 С-атомами, а также их физиологически приемлемым солям
Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям с ценными биологическими свойствами, в частности к производным диоксида бензотиазина, фармацевтической композиции на их основе, обладающей ингибирующей рецептор эндотелина активностью, и способу ингибирования рецептора эндотелина
Сульфонамиды и фармацевтический препарат // 2162084
Производные 4-гидроксипиперидина // 2178412
Изобретение относится к новым производным 4-гидроксипиперидина общей формулы (I), где Х обозначает -О-, -NH-, -CH2-, -СН= , -СО2-, -СОN(низший алкил)- или -CONH-, R1 - R4, независимо друг от друга, - водород, гидрокси, нитрогруппа, низший алкилсульфонамид, 1- или 2-имидазолил, 1-(1,2,4-триазолил), R5 и R6, независимо друг от друга, - водород, низший алкил, гидрокси- или оксогруппа, R7 - R10, независимо друг от друга, - водород, низший алкил, галоген, трифторметил или низшая алкоксигруппа, n = 0 или 1, или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям
Ноотропное средство // 2177783
Изобретение относится к медицине, и касается ноотропного средства широкого спектра действия
Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии и психиатрии
Изобретение относится к новым бициклическим карбоксамидам формулы (i), в которой (1) X представляет N и (а) Z представляет =СR1-CR2 и Y представляет N, (в) Z представляет =СR1 и Y представляет О, S или NR4, или (с) Z представляет = СR1-N= и Y представляет СR2, или (2) X представляет NR4, Z представляет СR1= и Y представляет N, Q представляет О, R1 и R2 представляют СОR6, С(= NOR6)R13, алкил-С(=NOR6)R13, NR8R9, CF3, или R6, R3 представляет С1-6 алкоксигруппу, R4 представляет Н или алкил, R5 представляет гетероарил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, CONR11R12, CF3 или CN, арил, замещенный галогеном; R6 представляет Н, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикл, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил, R7 представляет алкил, гидрокси, OR10, NR8R9, CN, СO2H, СO2R10, CONR11R12, R8 и R9 представляют Н или алкил, или NR8R9 представляет гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное R14, R10 представляет алкил, гетероцикл, R11 и R12 представляют Н или алкил, R13, R14 и R15 представляют алкил, Y представляет О и n равно 2-4, их фармацевтически приемлемым солям
Изобретение относится к производным серинамида, глицинамида, аланинамида и фенилаланинамида формулы I где R - 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил или 2-инданил, необязательно замещенные низшим алкилом, алкокси или галогеном; R' - водород, низший алкил, фенил (низший) алкил; R1 - водород, C1 - C4алкил, необязательно ацилированный C1 - C4 гидроксиалкил или фенил (низший) алкил; R2 - водород, C1 - C7 алкил, фенил (низший)алкил
Изобретение относится к новым полициклическим алкалоидам, которые способны связывать или быть антагонистами NMDA (N-метил-(D)-аспарагиновая кислота) рецепторного комплекса или иным образом защищать нейроны против дегенерации, индуцированной рецептором стимуляторных аминокислот
Анеллированные --карболины // 2169148
Изобретение относится к анеллированным -карболинам, формулы I, где R3 обозначает -CO-R1 или группа (a); R1 - C1-C6алкокси; R2 - Н2, C1-C4 алкил, C1-C4алкокси - C1-C2алкил; А - 5-6-членный ненасыщенный цикл, в котором 1-2 атома углерода могут быть заменены на N, О и/или S, который может быть замещен с помощью одного R5 или R6; R5 и R6, одинаковые или различные, означают Н, C1-C6алкил, NR7R8, C1-C6 алкил, который может быть замещен гидроксилом или C1-C4алкоксилом, фенил, 5-6-членный гетероарильный остаток, который содержит один или два атома N, О или S, и фенильный и гетероарильный остаток может быть замещен C1-C4алкилом, C1-C4алкоксилом, галогеном или R5 и R6 вместе - -СН2)n, где n = 4; R7 и R8 - Н, C1-C4алкил, ацил, а также их изомеры, таутомеры и соли
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), где R1 обозначает ОН, 0-ацил; R2 обозначает группы следующих формул II, III, IV, V, VI, VII
