Применение внутривенных контрастных веществ в проекционной маммографии

 

Изобретение относится к области медицины и касается применения внутривенных контрастных веществ в проекционной маммографии. Изобретение заключается в том, что внутривенное контрастное вещество содержит иод, бром в качестве придающего контрастность элемента. Концентрация иода, брома в контрастном веществе составляет 100-500 мг/мл. Изобретение обеспечивает значительное повышение чувствительности при диагностике очаговых поражений в молочных железах и позволяет получить дополнительную информацию о характере предварительно выявленных очагов поражения. 16 з.п. ф-лы, 1 ил.

Настоящее изобретение относится к применению внутривенных контрастных веществ в проекционной маммографии, а также к новым устройствам для проекционной маммографии.

Уровень техники Маммография представляет собой хорошо зарекомендовавший себя в течение многих десятилетий и постоянно совершенствуемый метод рентенографического исследования, используемый для ранней диагностики, рентгенологического обнаружения, определения характеристик и локализации опухолей молочных желез. Этот метод во многих отношениях не имеет себе равных по своей эффективности и доступности для пациенток. Однако наибольшим его недостатком является недостаточная чувствительность при обнаружении опухолей меньшего размера и при отсутствии различимых отложений микрокристаллов кальциевых солей.

Уже достаточно давно предпринимались попытки использовать контрастные вещества для усовершенствования проекционной маммографии. С этой целью в млечные протоки вводили соответствующие препараты и их распределение в молочных железах использовали для обнаружения и определения характеристик очагов поражения. Обзорная информация на эту тему содержится в работе "Contrast-mammographie", Brit. J. Radiol. 38, 947-951, 1965. Указанный метод известен также под названием галактографии. Усиление контрастности рентгеновских изображений обеспечивают концентрированные иодсодержащие контрастные вещества (с концентрацией иода более 100 мг/мл). Кроме того, контрастные вещества вводили инъекцией непосредственно в участки молочных желез с предполагаемым или выявленным поражением опухолью с целью либо определения характеристик очагов поражения (см., например, Lehto M. и Mathiesen T. I. "Adenography: An ancillary diagnostic method of circumscribed lesions of the breast with a positive contrast agent", Breast Dis., 6, 259-268, 1993), либо для маркирования таких очагов поражения (см., например, Raininko R. , Linna M.I., Rasanen O. "Preoperative localization of nonpalpable breast tumors", Acta Chir. Scand., 142, 575-578, 1976). В обоих случаях рентгеновское изображение получают непосредственно с использованием имеющихся в продаже неразбавленных контрастных веществ.

Внутривенное введение рентгеноконтрастных веществ для получения рентгеновских изображений паренхиматозных процессов в проекционной рентгенографии является очень редким исключением. Оно дает положительный результат лишь в тех случаях, когда ткань или орган способны к активному накоплению контрастного вещества. В настоящее время известно два примера внутривенного введения контрастного вещества, а именно, получение рентгенограмм паренхимы здоровых почек с использованием распространенных на сегодняшний день в урографии контрастных веществ и получение рентгенограмм паренхим здоровых печени и селезенки с использованием эмульсий или суспензий непроницаемых для рентгеновского излучения веществ. Оба этих метода больше не используются (печень, селезенка) или используются лишь в исключительных случаях (почки). В проекционной рентгенографии никогда еще не удавалось использовать вводимые внутривенно рентгеноконтрастные вещества для непосредственного усиления контрастности на рентгенограмме опухолей важного для диагностики размера.

Компьютерная томография (КТ) и прежде всего ядерно-резонансная томография известны гораздо более высокой чувствительностью применяемых в них измерительных устройств к контрастным веществам. Тем не менее возможность выявлять с высокой степенью надежности опухоли молочных желез после внутривенной инъекции контрастных веществ с использованием обоих этих методов явилась неожиданностью (см. Gisfold J.J., Karsell P.R., Reese E.C. "Clinical evaluation of computerized tomographic mammography", Mayo Clin. Proc. 52. 181-185, 1977; Teifke A. , Schweden P., Cagil H., Kanczor H.U., Mohr W., Thelen M. " Spiral-Computertomographie der Mamma", Fortschr. . 161, 495-500, 1994; Heywang S.H., Hahn D., Schmidt H., Krischke I., Eiermann W. , Bassermann R. , Lissner J. "MR imaging of the breast using Gadolinium DTPA", J. Сотр. Ass. Tomogr. 10, 199-204, 1986).

Даже после опубликования информации об усилении контрастности опухолей молочных желез на снимках при внутривенном введении контрастных веществ в КТ диагностическую чувствительность проекционной маммографии при обнаружении иодсодержащих контрастных веществ до сих пор считали слишком низкой для того, чтобы можно было использовать в маммографии этот регистрируемый в КТ эффект. Поэтому возможность использования в вышеописанных целях бромсодержащих контрастных веществ, известных своей более высокой проницаемостью для рентгеновских лучей, т.е. меньшей рентгеноконтрастностью, или пригодных для использования лишь в еще меньших концентрациях растворов хелатных соединений металлов представляется еще менее вероятной. В работе Fritz S.L, Chang C.H. и Livingston W. H. ("Scatter/primary ratios for X-ray spectra modified to enhance iodine contrast in screen-film mammography", Med. Phys. 10, 866-870, 1983) по этой причине исследуется вопрос о возможности генерировать с помощью различных физических методов такие лучи, которые по своим качествам более соответствуют спектру поглощения иода. Результаты их работы считаются пока еще не удовлетворительными, однако допускается, что дальнейшая оптимизация рентгеновского спектра имеет определенные перспективы.

В середине восьмидесятых годов были предприняты попытки использовать цифровую субтракционную ангиографию (ЦСА) с внутривенной инъекцией контрастных веществ. Однако такой метод не нашел широкого распространения из-за слишком низких надежности и чувствительности и необходимости в любом случае проводить дополнительное обследование (Dean P.В., Sickles E.A., Invest. Radiol. 20, 698-699, 1985).

Хотя все вышеперечисленные методы и обладают определенными преимуществами перед обычной проекционной маммографией, тем не менее им присущи и существенные недостатки, такие как высокая стоимость проведения анализа и ограниченные возможности использования, невозможность обнаружения важных для диагностики опухолей отложений микрокристаллов кальциевых солей, более низкое пространственное разрешение, большая продолжительность диагностики, неудобство доступа при проведении биопсии, соответственно более длительное воздействие облучения на пациента. Если даже и не каждый недостаток относится к каждому методу, ядерно-резонансную и тем более компьютерную томографию применяют на сегодняшний день лишь для исследования очень незначительной части соответствующих пациенток, а ЦСА практически вообще не используется для диагностики опухолей молочных желез.

По этой причине с учетом по существу универсальности применения, низкой стоимости проведения анализа и высокой во многих отношениях эффективности важное значение приобретает усовершенствование методов исследования с использованием проекционной маммографии, хорошо зарекомендовавшей себя в плане надежности диагностики опухолей. В этом отношении также уже было предпринято много попыток. Так, в частности, десятилетиями совершенствовались техника получения изображений и используемые для этой цели рентгеночувствительные материалы (пленки, пластины). Была апробирована также ксерорадиография. Дальнейшим прогрессом в этой области являются новые системы приема сигнала и применение цифровых методов его обработки. И тем не менее проекционная маммография, насколько об этом можно судить на сегодняшний день, значительно уступает по чувствительности лучшему в настоящее время методу ядерно-резонансной томографии с усиленной контрастностью.

Описание изобретения При создании настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что проекционная рентгенография, известная своей сравнительно низкой чувствительностью к контрастным веществам, в конкретном случае с проекционной маммографией может быть усовершенствована за счет внутривенного введения контрастных веществ и даже несмотря на то, что происходит сильное разбавление контрастных веществ на их пути через сердце и легкие и не известны факты активного повышения их концентрации в опухолях молочных желез.

Таким образом, изобретение относится к применению внутривенных контрастных веществ как диагностического средства в проекционной маммографии.

Благодаря дополнительному внутривенному введению контрастных веществ проекционная маммография достигает сравнимой с самыми современными методами чувствительности, такими как ядерно-резонансная томография (ЯРТ), при значительно более широких возможностях ее применения и при существенно меньших затратах в сравнении со стоимостью проведения ЯРТ-исследования. Новый метод прост в осуществлении, менее обременителен для пациентки и а) обеспечивает значительное повышение чувствительности при диагностике очаговых поражений в молочных железах и б) позволяет получить дополнительную информацию о характере предварительно выявленных очагов поражения.

Предлагаемое в изобретении применение контрастных веществ может быть, например, реализовано следующим образом на основе имеющегося на сегодняшний день оборудования и средств при условии работы этого оборудования с использованием принятой в проекционной маммографии низкой энергии излучения.

В предпочтительном варианте обследование проводят следующим образом: 1) получают обычную маммограмму (снимок до введения контрастного вещества), 2) пациентке быстрой внутривенной инъекцией или инфузией вводят обычное урографическое рентгеноконтрастное вещество в дозе примерно 0,5-1,5 г иода на кг веса тела, 3) по истечении после окончания инъекции определенного промежутка времени длительностью от 30 с до 1 мин получают вторую маммограмму (снимок после введения контрастного вещества); при определнных условиях по истечении после инъекции определенного промежутка времени, составляющего примерно до 5 мин, делают дополнительные снимки, которые при необходимости могут дать дополнительную информацию о характере поражения.

Для предлагаемого в изобретении применения контрастных веществ пригодно оборудование, которое можно настроить на уровень излучения менее 50 кВ, а предпочтительно использовать энергию излучения соответственно в 20-40 кВ, наиболее предпочтительно 25-35 кВ.

Для предлагаемого в изобретении применения контрастных веществ пригодны все те соединения, которые обычно используют для получения водорастворимых урографических рентгеноконтрастных веществ. В качестве примеров можно назвать диатризоат меглумина или лизина, иоталамат, иокситаламат, иопромид, иогексол, иомепрол, иопамидол, иоверсол, иобитридол, иопентол, иотролан, иодиксанол и иоксилан (INN).

Однако можно использовать и не содержащие иод соединения, такие, например, как: 1. контрастные вещества, содержащие бром в качестве усиливающего контрастность изображения элемента, 2. контрастные вещества, которые в качестве усиливающего контрастность изображения элемента содержат элементы с атомными номерами 34, 42, 44-52, 54-60, 62-79, 82 или 83,
3. контрастные вещества, которые в качестве усиливающего контрастность изображения элемента содержат хелатные соединения элементов с атомными номерами 56-60, 62-79, 82 или 83.

Таким образом, изобретение относится также к применению подобных не содержащих иод соединений.

Используемые на сегодняшний день урографические рентгеноконтрастные вещества наиболее пригодны для вышеописанного метода. Неожиданно было установлено, что в проекционной маммографии в отличие от почти любого другого рентгенографического метода можно полностью или частично заменить элемент иод на элемент бром. Несмотря на то, что такая возможность также рассматривалась и ранее, она не нашла практического воплощения ни в одном из рентгенографических методов из-за значительно меньшего поглощения излучения бромом по сравнению с иодом. В этом отношении проекционная маммография является исключением, являясь примером нового, как неожиданно было установлено, применения описанных, например, в ЕР 0118348 А1 соединений.

Кроме того, для предлагаемого в изобретении применения равным образом пригодны выделяемые организмом и физиологически приемлемые контрастные вещества на основе других придающих контрастность элементов, молекулярных и супрамолекулярных структур.

В качестве придающих контрастность элементов пригодны прежде всего элементы с атомными номерами 34, 42, 44-60, 62-79, 82 или 83. Такие придающие контрастность элементы либо могут быть ковалентно связаны с органическими молекулами, либо присутствовать в виде комплексов, либо могут быть включены в макромолекулярные структуры. Наиболее предпочтительны вещества с молекулярной массой от 10000 до 80000 Да. Кроме того, отдельные молекулы контрастных веществ могут быть частью структур большего размера, таких как ассоциаты, липосомы, капельки эмульсии и микро-, соответственно наночастицы (под ред. Parvez Z. , Moncada R., Sovak M., "Contrast Media: Biological Effects and clinical application", т. III, изд-во CRC Press, Boca Raton, Florida, 1987, 73-130).

Контрастные вещества получают в обычной в фармацевтике форме в физиологически приемлемых носителях, предпочтительно в воде, с использованием по мере необходимости таких обычных вспомогательных веществ, как стабилизаторы (например, комплексы, комплексообразователи, антиоксиданты), буферы (например, трис, цитрат, бикарбонат), эмульгаторы и вещества для регулирования осмолярности и содержания электролита.

Предпочтительны контрастные вещества с концентрацией иода 100-500 мг/мл, наиболее предпочтительны неионогенные рентгеноконтрастные вещества с концентрацией иода 200-400 мг/мл или с соответствующей непроницаемостью для рентгеновского излучения при выборе другого поглощающего излучение элемента. Контрастное вещество можно вводить в дозе из расчета 150-1500 мг иода на кг веса тела.

При применении согласно изобретению бромсодержащих соединений предпочтительная концентрация брома в контрастном веществе составляет 100-500 мг/мл. Вводимая доза составляет 100-1500 мг брома на кг веса тела.

При применении согласно изобретению соединений элементов с атомными номерами 34, 42, 44-52, 54-60, 62-79, 82 или 83 предпочтительная концентрация усиливающего контрастность изображения элемента в контрастном веществе составляет от 10 ммолей/л до 2 молей/л. При этом вводимая доза составляет (в пересчете на усиливающий контрастность элемент) от 0,1 до 2 ммолей/кг веса тела. Предпочтительная доза составляет от 0,2 до 0,6 ммоля/кг веса тела.

При применении согласно изобретению хелатных соединений элементов с атомными номерами 56-60, 62-79, 82 или 83 предпочтительная концентрация усиливающего контрастность элемента в контрастном веществе составляет от 10 ммолей/л до 2 молей/л. При этом вводимая доза составляет (в пересчете на усиливающий контрастность элемент) от 0,1 до 2 ммолей/кг веса тела. Предпочтительная доза составляет от 0,2 до 0,6 ммолей/кг веса тела.

Наиболее предпочтительный вариант предлагаемого в изобретении применения внутривенных контрастных веществ в проекционной маммографии относится к использованию не применявшегося до сих пор в проекционной маммографии субтракционного метода. Однако соответствующие методы хорошо зарекомендовали себя в ангиографии. Вместе с тем в ангиографии в свою очередь необходимы существенно более высокие локальные концентрации иода (в крови), чем это можно обеспечить в опухолях молочных желез. В этом отношении нельзя было заранее предсказать возможность использования такого метода для обнаружения небольших очагов поражения. Таким образом, метод основан на использовании в маммографии цифровых приемников изображения, которые должны обладать достаточной для данного метода исследования пространственной разрешающей способностью. По этой причине для достижения в цифровом изображении такого необходимого в маммографии разрешения можно либо работать с цифровыми приемниками изображений с малым размером пикселей, либо использовать цифровые приемники изображений в сочетании непосредственно с рентгенографической увеличивающей размеры изображения аппаратурой. Такое комбинированное использование увеличивающей размеры изображения аппаратуры в сочетании с цифровыми приемниками изображений позволяет значительно повысить как контрастное, так и пространственное разрешение. Благодаря этому существенно облегчается обнаружение именно небольших очагов поражения. Описанный метод исследования предусматривает в основном следующий стадии:
1) получают обычную маммограмму (до введения контрастного вещества) с сохранением полученных данных,
2) пациентке быстрой внутривенной инъекцией вводят достаточную дозу соответствующего контрастного вещества,
3) начиная с 30-й секунды после инъекции, получают и сохраняют в памяти аппаратуры одну или несколько последующих маммограмм,
4) рассчитывают корреляцию между полученными на стадии (1) данными (предпочтительно методом субтракции) и данными, полученными на стадии (3), и полученное в результате изображение после усиления визуально воспроизводят,
5) при необходимости вычисляют и отдельно воспроизводят данные по скорости и степени повышения концентрации контрастного вещества и кинетике процесса его вымывания.

Следовательно, изобретение относится также к устройству для проекционной маммографии, отличающемуся достаточной для маммографических обследований пространственной разрешающей способностью. Такая достаточная пространственная разрешающая способность обеспечивается либо непосредственно за счет разрешающей способности цифрового приемника изображений, либо за счет использования цифрового приемника изображений в сочетании непосредственно с рентгенографической увеличивающей размеры изображения аппаратурой. Помимо этого указанное устройство имеет по меньшей мере одно запоминающее устройство для рентгенограммы, получаемой до введения контрастного вещества, по меньшей мере одно запоминающее устройство для рентгенограммы, получаемой после введения контрастного вещества, по меньшей мере одно вычислительное устройство для расчета корреляции (в частности субтракцией) между различными рентгенограммами и устройство вывода рассчитанной маммограммы.

Помимо расчета корреляции между последовательно получаемыми снимками или наборами данных, предпочтительно также рассчитывать корреляцию между снимками, полученными при различной энергии излучения. Так, например, при предлагаемом согласно изобретению применении бромсодержащих соединений можно получать один снимок с энергией излучения ε₁ = 35 кВ, а другой снимок - с энергией излучения ε₂ = 25 кВ и рассчитывать корреляцию между этими сохраненными в памяти снимками, в частности вычитанием одного из другого. В этом случае введенный внутривенно придающий контрастность элемент более ярко выделяется на фоне окружающих структур нормальных тканей, что также достигается за счет подавления последних в изображении, поскольку поглощение излучения тканями при выбранных параметрах энергии излучения отличается от поглощения излучения контрастным веществом. Проведением повторного измерения можно также регистрировать и анализировать с помощью подобного устройства изменение во времени концентрации контрастного вещества.

Таким образом, еще одним объектом изобретения является устройство для проекционной маммографии, отличающееся наличием по меньшей мере одного запоминающего устройства для снимка, получаемого при энергии излучения ε₁, по меньшей мере одного запоминающего устройства для снимка, получаемого при энергии излучения ε₂, по меньшей мере одного вычислительного устройства для расчета корреляции между различными снимками и устройства вывода рассчитанной маммограммы.

В классической проекционной маммографии в каждом случае производят обследование лишь одной молочной железы. В целях сокращения требуемого количества контрастного вещества при предлагаемом согласно изобретению применении этого вещества предпочтительно одновременно обследовать обе молочные железы. До настоящего времени не были известны устройства, которые позволяли бы проводить подобное обследование. Поэтому объектом изобретения являются также устройства, отличающиеся тем, что они позволяют проводить одновременное обследование обеих молочных желез.

Примеры осуществления изобретения
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, которые не ограничивают его объем.

Пример 1: Исследования на фантоме
Растворы висмут-, иод- и бромсодержащих контрастных веществ ((4S)-4-(этоксибензил)-3,6,9-трис(карбоксилатометил)-3,6,9-триазаундекановая кислота, комплексное соединение висмута, динатриевая соль, иотролан (INN) соответственно N-цетил-N,N,N-триметиламмонийбромид) готовят в концентрации 9,8 мг/мл для висмута, 6 мг/мл для иода, соответственно 3,8 мг/мл для брома в 2%-ном агаре. Агаровые гели нарезают слоями толщиной 3 мм, 5 мм или 10 мм. Содержащие контрастные вещества гели, а также контрольный гель с содержанием NaCl 2,8 мг/мл помещают в кубик агара толщиной 5 см. Весь фантом в соответствии с принятой техникой получения маммограмм облучают рентгеновскими лучами при 28 кВ и 63 мА, при этом рентгеновское излучение должно проникать в каждом случае примерно на 4-5 см в агар, не содержащий контрастного вещества, и на 3-10 мм в агар, содержащий контрастное вещество.

Результаты: на полученном снимке хорошо различимы содержащие контрастное вещество агаровые кусочки толщиной даже всего лишь примерно 3 мм. Бром при эквимолярной концентрации неожиданным образом оказывается примерно вдвое эффективнее иода; висмут более чем втрое эффективнее иода (см. чертеж).

На приложенном к описанию чертеже показана полученная при 28 кВ и 63 мА рентгенограмма агарового фантома с заделанными в него содержащими контрастное вещество агаровыми кубиками толщиной 5 мм в левом ряду, 10 мм в среднем ряду и 3 мм в правом ряду. Кубики верхнего ряда содержат бром в концентрации 3,8 мг/мл, кубики среднего ряда содержат иод в концентрации 6 мг/мл, кубики нижнего ряда содержат висмут в концентрации 9,8 мг/мл.

Кубик с NaCl не виден.

Пример 2: Маммография с внутривенным введением контрастного вещества
У пациентки с помощью маммографии на основании обнаруженных структур, отложений микрокристаллов кальциевых солей и биопсии была диагностирована карцинома молочной железы размером 1,5•0,8 см. В предоперационный период следует проверить, не является ли эта карцинома первично-множественной. С этой целью в вену (V. cubitalis) левой руки пациентки вводят постоянную канюлю размера 1. Проекционную маммографию повторяют перед введением контрастного вещества. Сразу же после получения снимка ткани в естественном виде с помощью автоматического инъектора начинают инфузию препарата Ultravist®-300 (фирма Schering AG, Берлин; действующее вещество: иопромид (INN)) из расчета 3 мл/кг со скоростью 3 мл/с. Первый снимок после введения контрастного вещества делают через 1 мин по завершении инфузии. Положение пациентки и съемочной аппаратуры остается в течение всего этого времени неизменным, равно как неизменными остаются и условия съемки, а именно, напряжение на трубке 28 кВ при силе тока 63 мА.

На снимках, полученных после инъекции контрастного вещества, видна существенно увеличенная область поглощения излучения контрастным веществом по сравнению с определенной как зона опухоли тканью до введения контрастного вещества, однако не видно никаких дополнительных отдельных очагов его скопления в молочной железе.

Формула изобретения

1. Применение внутривенных контрастных веществ как диагностического средства в проекционной маммографии.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что внутривенное контрастное вещество содержит иод в качестве придающего контрастность элемента.

3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что внутривенное контрастное вещество содержит бром в качестве придающего контрастность элемента.

4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что внутривенное контрастное вещество содержит соединение элементов с атомными номерами 34, 42, 44-52, 54-60, 62-79, 82 или 83.

5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что внутривенное контрастное вещество содержит металлический хелат элементов с атомными номерами 56-60, 62-79, 82 или 83.

6. Применение по п. 1, отличающееся тем, что внутривенное контрастное вещество имеет молекулярную массу 10000-80000 Да.

7. Применение по п. 1, отличающееся тем, что внутривенное контрастное вещество присутствует в более высокомолекулярных структурах.

8. Применение по п. 7, отличающееся тем, что внутривенное контрастное вещество присутствует в виде ассоциатов молекул, липосом, нано- или микрочастиц.

9. Применение по п. 1, отличающееся тем, что контрастные вещества имеют непроницаемость для рентгеновского излучения, которая соответствует концентрации иода 100-500 мг/мл.

10. Применение по п. 2, отличающееся тем, что концентрация иода в контрастном веществе составляет 100-500 мг/мл.

11. Применение по п. 2, отличающееся тем, что контрастные вещества вводят в дозе из расчета 150-1500 мл иода на кг веса тела.

12. Применение по п. 3, отличающееся тем, что концентрация брома в контрастном веществе составляет 100-500 мг/мл.

13. Применение по п. 3, отличающееся тем, что контрастные вещества вводят в дозе из расчета 150-1500 мг брома на кг веса тела.

14. Применение по п. 4, отличающееся тем, что концентрация контрастного вещества составляет от 10 ммолей/л до 2 молей/л.

15. Применение по п. 4, отличающееся тем, что контрастные вещества вводят в дозе из расчета 0,1-2 ммоля на кг веса тела.

16. Применение по п. 5, отличающееся тем, что концентрация контрастного вещества составляет от 10 ммолей/л до 2 молей/л.

17. Применение по п. 5, отличающееся тем, что контрастные вещества вводят в дозе из расчета 0,1-2 ммоля на кг веса тела.

РИСУНКИ

Рисунок 1