Способ получения железосодержащего лекарственного средства

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Производят смешивание растворимой соли железа (III) с углеводами, последующую частичную нейтрализацию полученной смеси до начала образования осадка гидроокиси железа (III), подщелачивание щелочью при перемешивании и нагреве, повторную нейтрализацию раствора, его фильтрование и выделение железосодержащего комплекса путем ультрафильтрации на мембранах с пределом эксклюзии 10 кДа или более. В качестве углеводов используют углеводы, выбранные из группы, содержащей частично деполимеризованные декстраны с молекулярным весом от 1000 до 10000, модифицированные декстраны, декстрин. Частичная нейтрализация проводится с получением рН 1,8-4,0 концентрированным раствором Na₂CO₃, и/или NaOH, и/или NaHCO₃. Подщелачивание раствора щелочью проводят с получением рН 10,5-11,5 концентрированным раствором NaOH при нагреве до 90-105^oС в течение 1,0-2,5 ч. Повторную нейтрализацию раствора проводят с получением рН 5,9-6,5. Изобретение позволяет получать высококачественные препараты для лечения железодефицитной анемии, не вызывающие побочных действий и стабильные при длительном хранении. 8 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано при получении железосодержащих лекарственных препаратов.

Общеизвестно фармакологическое значение железо-декстрановых комплексов, используемых для профилактики и лечения железодефицитных анемий животных и людей.

Коммерчески доступные препараты этого ряда обычно представляют собой водные растворы декстрановых комплексов гидроокиси железа (III) и содержат, как правило, 5,0-10,0% железа по весу.

Их привлекательность обусловлена прежде всего простотой операций синтеза железо-декстрановых соединений, сравнительно низкой стоимостью исходных реагентов и их высокой терапевтической активностью и низкой токсичностью (порядка 1-2 г на 1 кг веса при внутривенном введении мышам.

Анализ уровня техники позволил выявить ряд технических решений, в которых приводятся способы получения железо-декстранового комплекса прямым синтезом из гидроокиси железа (III) и декстрана, в результате которых получаются смеси, содержащие 10-24% Fe от сухого веса продукта (в зависимости от молекулярного веса декстрана и степени дисперсности гидроокиси железа) (см. US 3666749, US 2885393).

В то же время очевидны некоторые недостатки подобных препаратов, которые следует рассмотреть подробнее. В сущности, так называемые "железо-декстрановые комплексы" не являются хелатными комплексными соединениями сколько-нибудь определенного состава, а представляют собой стабилизированные декстраном коллоидные растворы частиц гидроокиси железа различных размеров. В реальности такие препараты содержат смесь исходного непрореагировавшего декстрана и "низкожелезистых" комплексов декстрана (2-4% Fe³⁺) и комплексов с весьма высоким (до 45% от сухого веса) содержанием железа.

Экспериментальные данные авторов также показывают, что на основе низкомолекулярного декстрана (молекулярный вес 3000-6000) при использовании наиболее простого метода (быстрая нейтрализация смеси хлорного железа и декстрана концентрированным раствором натрия углекислого, быстрое подщелачивание NaOH, нагревание на кипящей водяной бане, фильтрование и подкисление) можно получить лишь смеси с содержанием железа, не превышающем 18-19% от сухого веса продукта. Избыток гидроокиси железа не связывается декстраном даже при многочасовом кипячении.

Содержание железа в водных растворах подобных препаратов, равное 5-6 вес.%, отвечает 25-30%-ной общей концентрации комплекса в растворе: подобные растворы характеризуются сравнительно низкой вязкостью. Однако повышение концентрации железа до 7,5-10 вес. % требует уже 40-55%-ной концентрации полимера: такие растворы оказываются очень вязкими и крайне неудобными в практическом использовании.

В реальности же около половины от общего веса полученного таким способом сухого продукта составляет "балласт" - исходный декстран и его "низкожелезистые" комплексы (почти не несущие связанного железа). Увеличение соотношения железо/декстран в подобных комплексах имеет поэтому первостепенное значение. Однако изменение условий синтеза, типа декстрана и соотношения реагентов не может сколько-нибудь принципиально улучшить этот параметр. По этим причинам в последние 20-25 лет проведены разработки ряда новых железо-декстрановых препаратов, свободных от перечисленных недостатков. Все они могут рассматриваться как Fe³-комплексы "карбоксилированных" декстранов: продемонстрировано, что введение карбоксигруппы в глюкозидный фрагмент полисахаридной молекулы декстрана позволяет резко увеличить соотношение железо/декстран в продукте реакции. Введение карбоксильных групп может осуществляться различными путями.

Из патента US 3151107 известен способ получения железосодержащего препарата с карбоксиметилированным декстраном, получаемым обработкой декстрана хлорацетатом натрия, из патента ЕР 0150085 известен способ получения железосодержащего препарата с карбоксиметилированным декстраном, получаемым обработкой декстрана хлоритом натрия.

Однако необходимость проведения дополнительных стадий синтеза и, главное, очистки подобных дериватизированных декстранов существенно повышает себестоимость углеводного сырья: получение Fе³-комплексов карбоксилированных декстранов (в сравнении с комплексами исходного декстрана) оказывается, как правило, заметно более сложным и трудоемким, а их стабильность и водорастворимость в гораздо большей степени зависят от рН среды.

Терапевтические и токсические характеристики подобных препаратов (при равном содержании связанного железа) практически не отличаются от зарегистрированных для Fe³⁺ комплексов недериватизированных декстранов: действительно важными преимуществами производных "карбоксилированных" декстранов можно считать только возможность более рационального использования декстранового сырья и получения маловязких растворов с относительно высоким (7-10%) содержанием железа.

Задачей изобретения является устранение всех вышеперечисленных недостатков.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемый способ получения железосодержащего лекарственного средства, включающий смешивание растворимой соли железа (III) с полисахаридами, последующую частичную нейтрализацию полученной смеси до начала образования осадка гидроокиси железа (III), подщелачивание щелочью при перемешивании, нагреве, повторную нейтрализацию раствора, его фильтрование и выделение железосодержащего комплекса, отличается тем, что выделение железосодержащего комплекса осуществляют путем ультрафильтрации на мембранах с пределом эксклюзии 10 кДа или более.

В частных воплощениях изобретения задача решается тем, что в качестве полисахарида используют полисахарид, выбранный из группы, содержащей частично деполимеризованные декстраны, модифицированные декстраны, декстрины. Деполимеризованные декстраны используют с молекулярным весом от 1000 до 10000, предпочтительно от 3000 до 5000. Частичная нейтрализация проводится с получением рН 1,8-4,0. Частичную нейтрализацию можно проводить концентрированным раствором Nа₂СО₃, и/или NaOH, и/или NaHCO₃. Подщелачивание раствора щелочью проводят до рН 10,5-11,5. В качестве щелочи может быть использован концентрированный раствор NaOH. Нагрев при подщелачивании может быть осуществлен при температуре 90-105^oС в течение 1,0-2,5 часов. Повторную нейтрализацию раствора проводят до получения раствора с рН 5,9-6,5.

Сущность изобретения состоит в следующем. Для концентрирования конечного продукта и его выделения из реакционных смесей при всех методах синтеза используется, как правило, осаждение полученных полимеров органическими растворителями.

Применение органических растворителей для выделения железосодержащего комплекса в какой-то мере решает также задачу обессоливания получаемого продукта от избытка солей и непрореагировавшего железа, что является необходимым условием получения инъекционного препарата, однако результаты зачастую бывают неудовлетворительными для получения высокочистых препаратов, не обладающих побочными явлениями.

При разработке изобретения был опробован иной подход решения данной проблемы.

Главное затруднение "классического" подхода - использование прямого синтеза комплекса из гидроокиси железа и немодифицированного декстрана - состоит в невозможности полной конверсии декстрана в "высокожелезистый" комплекс (с 30-45%-ным содержанием Fe от сухого веса).

В то же время обращает на себя внимание то, что нежелательные примеси, резко повышающие расход реактива и увеличивающие вязкость раствора, представляют собой соединения сравнительно низкого молекулярного веса (декстран и его "низкожелезистые" комплексы), тогда как целевые "высокожелезистые" коллоиды, по всей видимости, должны характеризоваться значительно большими молекулярными весами.

Об этом свидетельствует, например, тот факт, что фракционное осаждение комплексов путем постепенного добавления спирта к водным растворам позволяет выделить часть продукта с более высоким содержанием железа.

Поэтому разделение реакционных смесей на соответствующих полупроницаемых мембранах в режиме ультрафильтрации позволило бы, во-первых, выделить фракцию полимера с высоким молекулярным весом и достаточно высоким содержанием железа, а во-вторых, обессолить раствор без применения органических растворителей.

При проведении фильтрации на мембранах с размером пор 500-1000 Дальтон (если поры измерять не в микронах, а по величине молекулярного веса вещества, проходящего через такие поры), будут удалены только соли, так как у них маленький молекулярный вес, а декстран (или другие углеводные полимеры), "низкожелезистые" комплексы не пройдут через мембрану и останутся в препарате.

Если размер пор мембраны находится в заявляемом интервале, то такой процесс считается ультрафильтрацией. Выделение железосодержащего комплекса путем ультрафильтрации на мембранах с пределом эксклюзии 10 кДа или более позволяет получить высокую концентрацию железа в комплексе, уменьшить вязкость за счет удаления избытка декстрана, а также удалить из комплекса соли.

Сущность предлагаемого метода состоит в следующем.

1. Для синтеза железодекстранового препарата используют наиболее дешевый немодифицированный декстран, а не его карбоксильные (или иные) производные, требующие проведения дополнительных стадий синтеза, выделения и очистки.

2. Применяют наиболее простой, дешевый и быстрый метод синтеза препарата, включающий следующие стадии: - смешение растворов хлорного железа и декстрана при соотношении масс FеС1₃•6Н₂O/декстран около 1,3-4,0; - частичную нейтрализацию смеси концентрированным раствором соды до рН 3,5; - подщелачивание щелочью до рН 11; - нагревание на водяной бане в течение 1-2 ч; - нейтрализацию до рН 6; - фильтрование.

3. Полученную смесь железосодержащих полимеров различного молекулярного веса с неорганическими солями подвергают ультрафильтрации на мембранных волокнах с пределом эксклюзии не менее 10 КДа, отделяя целевую высокомолекулярную фракцию от смеси непрореагировавшего декстрана с низкожелезистыми комплексами и от солей.

4. Обогащенную железом (не менее 28% Fe³⁺ от сухого веса продукта) фракцию концентрируют или разбавляют до нужной концентрации железа в растворе (5,0-10,0%), стерилизуют и фасуют.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1.

В химическом стакане смешивают (в виде 30%-ных растворов) 50 г декстрана-5000 и 85 г шестиводного хлорного железа. При интенсивном перемешивании постепенно прибавляют (не допуская бурного вскипания смеси) концентрированный (30%-ный) раствор десятиводного карбоната натрия, контролируя кислотность среды по величине рН. При рН 3,5-3,8 происходит загустевание смеси в результате образования структурированного осадка гидроокиси железа. Прибавление раствора карбоната натрия прекращают, смесь интенсивно перемешивают до ее разжижения. К полученной смеси добавляют малыми порциями при перемешивании концентрированный (30%-ный) раствор гидроокиси натрия до значения рН 10,7-11,3, после чего переносят смесь в круглодонную колбу и нагревают на кипящей водяной бане при перемешивании в течение 1,5 часов до полного растворения осадка. Теплый раствор фильтруют сквозь фильтровальную бумагу на воронке Бюхнера, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 5,5-6,0. Нейтрализованный таким образом препарат объемом 600 мл с содержанием железа 2,4 вес.% подвергают ультрафильтрации на мембранах с пределом эксклюзии 50 КДа до отрицательной реакции фильтрата на хлор-ион. Полученный раствор объемом 250 мл содержит 5,4 вес.% железа; содержание железа в сухом остатке 30%.

Пример 2.

Синтез проводят в соответствии с примером 1. Ультрафильтрацию проводят на мембранах с пределом эксклюзии 15 КДа до отрицательной реакции фильтрата на хлор - ион. Полученный раствор объемом 200 мл содержит 6,5 вес.% железа; содержание железа в сухом остатке 23%.

Полученный препарат контролируют на содержание комплексного и несвязанного железа (III), хлористого натрия.

Таким образом, настоящее изобретение позволяет решить следующие задачи: концентрирование высокожелезистого декстранового комплекса, удаление избытка декстрана (уменьшение вязкости) и обессоливание, что позволяет получить высококачественные препараты для лечения железодефицитной анемии, не вызывающие побочных действий и стабильные при длительном хранении.

Формула изобретения

1. Способ получения железосодержащего лекарственного средства, включающий смешивание растворимой соли железа (III) с полисахаридом, последующую частичную нейтрализацию полученной смеси до начала образования осадка гидроокиси железа (III), подщелачивание щелочью при перемешивании и нагреве, повторную нейтрализацию раствора, его фильтрование и выделение железосодержащего комплекса, отличающийся тем, что выделение железосодержащего комплекса осуществляют путем ультрафильтрации на мембранах с пределом эксклюзии 10 кДа или более.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве полисахарида используют полисахарид, выбранный из группы, содержащей частично деполимеризованные декстраны, модифицированные декстраны, декстрины.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют частично деполимеризованные декстраны с молекулярным весом от 1000 до 10000, предпочтительнее от 3000 до 5000.

4. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что частичную нейтрализацию проводят с получением рН 1,8-4.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что частичную нейтрализацию проводят концентрированным раствором Na₂CO₃, и/или NaOH, и/или NaHCO₃.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что подщелачивание раствора щелочью проводят с получением рН 10,5-11,5.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в качестве щелочи используют концентрированный раствор NaOH.

8. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что нагрев при подщелачивании осуществляют при температуре 90-105^oС в течение 1,0-2,5 ч.

9. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что повторную нейтрализацию раствора проводят с получением рН 5,9-6,5.