Вещества, подавляющие рефлюкс

 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для подавления транзиторных релаксаций сфинктера нижнего отдела пищевода. Изобретение представляет собой применение агониста рецептора GABA_B, либо фармацевтически приемлемой соли, либо оптического изомера указанного агониста рецептора в качестве средства для подавления транзиторных релаксаций сфинктера нижнего отдела пищевода. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения за счет снижения числа рецидивов. 2 с. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл.

Область изобретения Настоящее изобретение относится к применению агонистов рецепторов GABA_B для подавления транзиторных релаксаций сфинктера нижнего отдела пищевода, для лечения желудочно-пищеводного рефлюкса и/или для лечения регургитации у детей.

Предпосылки изобретения Рефлюкс У некоторых людей сфинктер нижнего отдела пищевода (СНОП) имеет склонность расслабляться более часто, чем у других людей. Вследствие этого жидкость из желудка может поступать в пищевод, так как в это время механический барьер временно отсутствует. Это явление далее обозначено как "рефлюкс".

Желудочно-пищеводный рефлюкс (ЖПР) является наиболее распространенным заболеванием верхнего желудочно-кишечного тракта. Существующие методы лечения направлены на уменьшение секреции кислоты в желудке либо на снижение воздействия кислоты на пищевод путем улучшения очистки пищевода, повышения тонуса сфинктера нижнего отдела пищевода и опорожнения желудка. Считалось, что основной механизм, лежащий в основе рефлюкса, зависит от гипотонического сфинктера нижнего отдела пищевода. Однако недавние научные исследования (например, Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, 517-535) показали, что большинство случаев рефлюкса происходит при транзиторных релаксациях сфинктера нижнего отдела пищевода (ТРСНОП), т.е. при релаксациях, которые не вызываются глотками. Было также показано, что у пациентов с ЖПР секреция кислоты в желудке обычно в норме.

Следовательно, требуются соединения, которые уменьшили бы влияние ТРСНОП и, таким образом, предотвратили бы рефлюкс. Так как рефлюкс чаще всего возникает в дневное время и после приема пищи, оптимальная продолжительность действия соединения должна составлять приблизительно 12 часов.

В заявках WO 87/04077 и US 5,036,057 описана фармацевтическая композиция, содержащая местное обезболивающее и предназначенная для подавления релаксации сфинктера нижнего отдела пищевода.

Агонисты рецепторов GАВА_B GABA (4-аминобутановая кислота) является эндогенным нейромедиатором в центральной и периферической нервной системе. Традиционно рецепторы GABA подразделяются на рецепторные подвиды - GАВА_A и GABA_B. Рецепторы GАВА_B (см. обзор Kerr, D.I,B. and Ong, J. (1995) Pharmac. Ther. vol. 67, pp. 187-246) относятся к семейству связанных с G-белками рецепторов. Агонисты рецепторов GABA_B описываются как средства, применяемые при лечении нарушений деятельности центральной нервной системы, таких как мышечная релаксация при спастичности позвоночных мышц, при нарушениях деятельности сердечно-сосудистой системы, астме, при нарушении сократительной способности кишки, как например при синдроме раздраженной толстой кишки, а также в качестве прокинетических и противокашлевых средств. Агонисты рецепторов GАВАв, также были описаны в качестве средств для лечения рвоты (WO 96/11680).

Среди аналогов GABA наиболее изучен агонист рецепторов GАВА_B, - баклофен (4-амино-3-(4-хлорфенил)бутановая кислота) (Патент Швеции СН 449,046) В заявках ЕР 0356128; ЕР 0181833; ЕР 0399949; ЕР 0463969 и FR 2,722,192 описаны другие агонисты или частичные агонисты рецепторов GABA_B. Обзор химии модуляторов GАВА_B приведен в Froesti, W. and Mickel, S.J. в The GABA Receptors, pp. 271-296 (Eds. S.J. Enna and N.G.Bowery, Humana Press Inc., Totowa, NJ, U.S.A. 1997).

Из уровня техники известно, что, используя клетки, трансфицированные клонированным геном рецептора, можно улучшить скрининг лекарств. По сравнению с традиционным скринингом такие трансфицированные клетки могут обеспечить некоторые преимущества, среди них наиболее важным является предположительная избирательность. Другим преимуществом трансфицированных клеток является то, что они позволяют оценить активность воздействия лекарств на клонированные рецепторы человека. Таким образом, благодаря тому, что рецептор GАВАв был недавно клонирован (Kaupmann et al., nature 386(6622), 239-246, 20 March 1997), появилась возможность создания лекарств, оказывающих более избирательное воздействие на рецептор GАВА_B. В указанной статье приводятся два подвида рецепторов крысы, которые обозначены GАВА_BR1 и GABA_BR1b, однако было убедительно показано, что можно выделить несколько других подтипов.

Сущность изобретения Неожиданно было обнаружено, что агонисты рецепторов GАВА_B можно использовать для подавления транзиторных релаксаций сфинктера нижнего отдела пищевода, и, таким образом, для лечения желудочно-пищеводного рефлюкса.

Следовательно, согласно данному изобретению предлагается применение агонистов рецепторов GАВА_B, с целью производства лекарственного средства для подавления транзиторных релаксаций сфинктера нижнего отдела пищевода (ТРСНОП), или, в частности, для лечения желудочно-пищеводного рефлюкса. В настоящем изобретении под термином "агонист" следует понимать как включающий в себя и полных, и частичных агонистов, в то время как термин "частичный агонист" следует понимать как вещество, способное частично, но не полностью, активировать рецептор GАВА_B.

Указанное подавление ТРСНОП также предполагает, что данные соединения могут использоваться для лечения регургитации у детей. Эффективное лечение регургитации у детей могло бы стать важным методом воздействия на болезнь легкого, возникающую при аспирации регургитированного содержимого желудка, а также важным методом воздействия на задержку развития, обусловленную избыточной потерей поступивших питательных веществ.

В предпочтительной форме изобретения указанным агонистом рецепторов GАВА_B является замещенное производное аминопропиловой кислоты, где кислотная часть представлена карбоксильной группой, фосфиновой группой, фосфонистой группой или сульфиновой группой.

Примерами соединений, которые обладают агонистическим или частичным агонистическим сродством к рецепторам GАВА_B, и, таким образом, могут использоваться в соответствии с изобретением, являются: 4-аминобутановая кислота (GABA),
4-амино-3-(4-хлорфенил)бутановая кислота (баклофен),
4-амино-3-фенилбутановая кислота,
4-амино-3-гидроксибутановая кислота,
4-амино-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксифенилбутановая кислота,
4-амино-3-(тиен-2-ил)бутановая кислота,
4-амино-3-(5-хлортиен-2-ил)бутановая кислота,
4-амино-3-(5-бромтиен-2-ил)бутановая кислота,
4-амино-3-(5-метилтиен-2-ил)бутановая кислота,
4-амино-3-(2-имидазолил)бутановая кислота,
4-гуанидино-3-(4-хлорфенил)бутановая кислота,
3-амино-2-(4-хлорфенил)-1-нитропропан,
(3-аминопропил)фосфонистая кислота,
(4-аминобут-2-ил)фосфонистая кислота,
(3-амино-2-метилпропил)фосфонистая кислота,
(3-аминобутил)фосфонистая кислота,
(3-амино-2-(4-хлорфенил)пропил)фосфонистая кислота,
(3-амино-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксипропил)фосфонистая кислота,
(3-амино-2-(4-фторфенил)пропил)фосфонистая кислота,
(3-амино-2-фенилпропил)фосфонистая кислота,
(3-амино-2-гидроксипропил)фосфонистая кислота,
(Е)-(3-аминопропен-1-ил)фосфонистая кислота,
(3-амино-2-циклогексилпропил)фосфонистая кислота,
(3-амино-2-бензилпропил)фосфонистая кислота,
[3-амино-2-(4-метилфенил)пропил]фосфонистая кислота,
[3-амино-2-(4-трифторметилфенил)пропил]фосфонистая кислота,
[3-амино-2-(4-метоксифенил)пропил]фосфонистая кислота,
[3-амино-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксипропил]фосфонистая кислота,
(3-аминопропил)метилфосфиновая кислота,
(3-амино-2-гидроксипропил)метилфосфиновая кислота,
(3-аминопропил)(дифторметил)метилфосфиновая кислота,
(4-аминобут-2-ил)метилфосфиновая кислота,
(3-амино-1-гидроксипропил)метилфосфиновая кислота,
(3-амино-2-гидроксипропил)(дифторметил)фосфиновая кислота,
(Е)-(3-аминопропен-1-ил)метилфосфиновая кислота,
(3-амино-2-оксопропил)метилфосфиновая кислота,
(3-аминопропил)гидроксиметилфосфиновая кислота,
(5-аминопент-3-ил)метилфосфиновая кислота,
(4-амино-1,1,1,-трифторбут-2-ил)метилфосфиновая кислота,
(3-амино-2-(4-хлорфенил)пропил)сульфиновая кислота,
3-аминопропилсульфиновая кислота.

Среди указанных соединений, имеющих сродство или частичное сродство к рецепторам GАВА_B, предпочтительным является любое из следующих соединений:
4-амино-3-(4-хлорфенил)бутановая кислота (баклофен),
(3-аминопропил)метилфосфиновая кислота,
(3-амино-2-гидроксипропил)метилфосфиновая кислота,
4-аминобутановая кислота (GABА),
(3-амино-2-(4-хлорфенил)пропил) сульфиновая кислота,
(3-аминопропил)(дифторметил)фосфиновая кислота,
(3-амино-2-оксопропил)метилфосфиновая кислота,
4-амино-3-(5-хлортиен-2-ил)бутановая кислота,
(3-аминопропил)фосфонистая кислота.

В данное изобретение также включается использование в указанных целях фармацевтически приемлемых солей лигандов GАВА_B. Наиболее известные GАВА_B лиганды, такие как, например, баклофен, (3-аминопропил)метилфосфиновая кислота и (3-амино-2-(S)-гидроксипропил)метилфосфиновая кислота, имеют амфотерную природу и могут присутствовать в форме внутренних солей. Они могут также образовывать соли, полученные присоединением кислоты и соли, полученные присоединением оснований. Подобными солями являются в частности фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением кислоты, а также фармацевтически приемлемые соли, образованные основаниями. Кислоты, пригодные для образования подобных солей, включают в себя, например, минеральные кислоты, такие как хлористоводородную, бромистоводородную, серную или фосфорную кислоту, либо такие органические кислоты, как сульфоновые кислоты и органические карбоновые кислоты. Примерами солей, образованных основаниями и GАВА_B лигандами являются соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, либо соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния, а также соли аммония, такие как соли, содержащие аммиак или органические амины.

Применение оптических изомеров GАВА_B лигандов в указанных целях также включается в данное изобретение. Ввиду наличия асимметричного атома углерода многие известные GАВА_B лиганды, такие как, например, баклофен и (3-амино-2-(S)-гидроксипропил)метилфосфиновая кислота, являются хиральными соединениями. В зависимости от наличия асимметричных атомов GАВА_B лиганды могут находиться в форме смесей изомеров, в частности рацематов, либо в форме чистых изомеров, особенно энантиомеров.

В другом аспекте данное изобретение предоставляет способ подавления транзиторных релаксаций сфинктера нижнего пищевода, при котором млекопитающим, включая человека, в случае необходимости в подобном лечении вводят эффективное количество агониста рецепторов GАВА_B, как было определено выше.

В данное изобретение также включается фармацевтическая композиция для подавления транзиторных релаксаций сфинктера нижнего пищевода. В частности, указанная фармацевтическая композиция пригодна для лечения желудочно-пищеводного рефлюкса и/или для лечения регургитации у детей. В указанной фармацевтической композиции активным ингредиентом может быть любой из приведенных выше агонистов рецепторов GАВА_B.

Суточная доза
При использовании в качестве вещества для подавления ТРСНОП и вещества для подавления рефлюкса агонист рецепторов GАВА_B можно использовать в дозах, подходящих для других состояний, при которых могут применяться агонисты рецепторов GАВА_B. Обычная суточная доза активного вещества изменяется в широких пределах и зависит от различных факторов, таких как, например, индивидуальные потребности каждого пациента и путь введения. В целом дозировка может находиться в пределах от 1 мкг до 100 мг в день на килограмм веса тела, желательно от 10 мкг до 10 мг в день на килограмм веса тела.

Фармацевтические препараты
Для клинического применения из соединений по изобретению готовятся фармацевтические препараты для орального, ректального, парантерального и иного введения. Фармацевтический препарат содержит соединение по изобретению в комбинации с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым ингредиентом. Носитель может быть иметь форму твердого, полутвердого или жидкого разбавителя либо капсулы. Эти фармацевтические препараты являются дальнейшим объектом изобретения. Обычное содержание активных соединений находится в пределах 0,1-95% от веса препарата, предпочтительное количество в препарате для парентерального применения составляет от 0,2 до 20% по весу, а предпочтительное количество в препарате для орального введения составляет от 1 до 50% по весу.

При приготовлении фармацевтических препаратов, содержащих соединение по настоящему изобретению в форме дозировочных единиц для орального введения, выбранное соединение может быть смешано с твердыми порошковыми ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин, или с иными подходящими ингредиентами, а также с разрыхлителями и смазывающими средствами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и воски на основе полиэтиленгликоля. Затем эта смесь формуется в гранулы или прессуется в таблетки.

Мягкие желатиновые капсулы могут изготавливаться на основе капсул, содержащих смесь активного соединения или соединений по изобретению, растительного масла, жира или иного носителя для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы могут содержать активное соединение в гранулах. Твердые желатиновые капсулы могут также содержать активное соединение в сочетании с твердыми порошковыми ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.

Дозировочные единицы для ректального введения могут быть приготовлены: 1) в форме суппозиториев, которые содержат активное вещество в смеси с нейтральной жировой основой; 2) в форме желатиновой ректальной капсулы, которая содержит активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или иным носителем, подходящим для желатиновых ректальных капсул; 3) в форме готовой к употреблению микроклизмы; или 4) в форме сухого препарата для приготовления микроклизмы, который можно растворить в подходящем растворителе непосредственно перед введением.

Жидкие препараты для орального введения могут быть приготовлены в форме сиропов или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих активный ингредиент в количестве от 0,2 до 20% по весу, при этом оставшаяся часть состоит из сахара или сахарных спиртов и смеси этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. При необходимости такой жидкий препарат может содержать красящие вещества, корригенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу либо иные загустители. Жидкие препараты для орального введения можно также приготовить в форме сухого порошка, который перед употреблением требуется растворять в подходящем растворителе.

Растворы для парантерального введения можно приготовить в виде растворов соединений по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе, предпочтительно с концентрацией от 0,1 до 10% по весу. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие ингредиенты и/или буферные ингредиенты и приготовляться в виде дозировочных единиц в форме ампул или флаконов. Растворы для парантерального введения могут также готовиться в виде сухих препаратов, которые непосредственно перед употреблением растворяют в подходящем растворителе.

Скрининг соединений, обладающих активностью против ТРСНОП
В изобретение также включается применение клеток, трансфицированных последовательностью нуклеотидов, кодирующей GАВА_B рецептор, для целей скрининга при идентификации веществ, подавляющих транзиторные релаксации сфинктера нижнего отдела пищевода. Указанный GАВА_B рецептор может быть любым из генов, относящихся к подтипу GАВА_B рецепторов, такой как GABA_BR1a или GABA_BR1b, либо не клонированным к настоящему времени подтипом рецептора GАВА_B. Указанная нуклеотидная последовательность может быть получена от различных видов, однако предпочтительным источником являются млекопитающие, и наиболее предпочтительным - люди.

Следовательно, в дальнейшем изобретение предоставляет способ скрининга соединений, которые являются веществами, подавляющими транзиторные релаксации сфинктера нижнего отдела пищевода, при котором используют нуклеотидные последовательности, кодирующие GАВА_B рецептор. В предпочтительной форме данный метод включает в себя стадии, на которых: а) трансфицируют культивируемую клетку нуклеотидной последовательностью, кодирующей GABA_B рецептор, с тем, чтобы обеспечить экспрессию GABA_B рецептора на поверхность клетки; б) приводят в контакт тестируемое соединение с указанной клеткой; и в) определяют, произошло ли связывание тестируемого соединения и/или активация тестируемым соединением GABA_B рецептора. Указанным GABA_B рецептором может быть, например, рецептор GABA_BR1а или GABA_BR1b.

Примеры
Материалы и методы
Использовались взрослые особи поисковых собак породы Лабрадор обоих полов (5 самцов, 3 самки) весом 20-30 кг. С целью интубации была произведена эзофагостомия шейного отдела пищевода. После выздоровления эти собаки использовались в контрольных опытах до тех пор, пока не достигалась стабильная и устойчивая контрольная ответная реакция. Перед тем, как собакам вводились ангонисты GABA_B рецептора, эти собаки использовались в других опытах, однако им всегда отводился промежуточный период не менее двух дней, в течение которого никакие лекарства не вводились. Для гарантии стабильности и воспроизводимости результатов каждый четвертый опыт, проводимый на каждой собаке, являлся контрольным.

Опыты начинались около 8 часов утра, до этого времени животные не ели в течение приблизительно 17 часов. Собака помещалась на стенд Павлова, к которому она была предварительно приучена. Для регистрации глотания через рассечение пищевода в глотку в обратном направлении вводился тонкий силиконовый катетер с дистальным отверстием. Катетер омывался воздухом, расход которого составлял приблизительно 2 мл/мин. Многоканальный блок был расположен таким образом, чтобы можно было регистрировать значения давления в проксимальной части желудка, СНОП и на четырех участках дистального пищевода. Для надежного измерения давления в СНОП блок был снабжен штуцером длиной 6 см. Каналы, идущие к желудку и к СНОП, омывались дистиллированной дегазированной водой, расход которой составлял 0,45 мл/мин, а расход воды на каналы, идущие к пищеводу, составлял 0,1 мл/мин. Для достижения оптимальных условий омывания применялся пневмогидравлический насос с малым уровнем подачи. Внутриканальное давление измерялось при помощи внешних преобразователей давления. Усиление и выборка сигналов осуществлялись при помощи программного обеспечения LabWindows/CVI (версия 3.1). Калибровка по давлению производилась в интервале от 0 до 100 мм рт.ст. при помощи многоканальных блоков, расположенных на уровне чуть более низком, чем преобразователи давления. Собака располагалась таким образом, что среднее внутрижелудочное (в.ж.) давление приближалось бы к 0 мм рт.ст. В 3 см от верхнего края СНОП помещался сурьмяный рН-электрод, и выборка сигналов производилась так, как было описано выше. Анализ выбранных сигналов выполнялся при помощи программного обеспечения LabWindows.

Измерение нулевой линии производилось в течение не менее 10 мин, затем внутривенно в течение 2 мин подавался носитель (0,9% NaCl; 0,5 мл/кг) или агонист GАВА_B рецептора. Через 10 минут после окончания ввода в.ж. через многоканальный блок вводилось питательное вещество, расход которого составлял 100 мл/мин (30 мл/кг). GABA подавалась в виде непрерывной внутривенной инфузии, которая начиналась за 10 мин до введения питательного вещества; и в некоторых случаях внутрижелудочно за 30 минут до введения питательного вещества подавался R. S. -баклофен. Питательное вещество содержало 10% пептона (вес/объем), 5% интралипида (в объемном отношении) и 5% D-глюкозы (вес/объем) и было подкислено НС1 до рН 3,0. Немедленно после инфузии производилось вдувание воздуха в количестве 40 мл/мин, которое от момента начала инфузии питательного вещества производилось в течение 90 мин. Затем из собаки были экстубированы каналы и, чтобы убедиться, что не произошло смещение, производилось измерение нулевой линии.

ТРСНОП идентифицировались по следующим критериям; разница давлений СНОП и в. ж. давлений составляла менее 2 мм рт.ст., продолжительность составляла более 0,5 с и релаксация не вызывалась первичной перистальтикой (то есть фарингеальным сигналом). Скорость падения давления была более 10 мм рт.ст./с. В большинстве случаев, но не всегда, ТРСНОП можно было также обнаружить на слух по характерным звукам в области эзофагостомии (то есть при отрыжке). Общее количество ТРСНОП рассчитывалось в течение первого 45-минутного периода и в течение времени всего опыта (90 мин). Влияние агонистов GАВА_B рецепторов выражалось относительно индивидуальных контрольных данных (n≥5). Каждый агонист тестировался по меньшей мере на двух различных собаках.

Результаты и обсуждение
Фактически ТРСНОП никогда не возникали в голодном состоянии, но всегда после введения питательного вещества и вдувания воздуха. Проявления ТРСНОП среди собак значительно различались, однако изменения, относящиеся к данной собаке, были незначительны.

В зависимости от дозы агонист рецепторов GАВА_B снижал проявление ТРСНОП. Подавление в течение 45 мин было сильнее, чем подавление, рассчитанное для периода всего опыта (90 мин). Так как растяжение желудка является основным стимулирующим фактором ТРСНОП, значение, относящееся к первым 45 мин, определенно является наиболее существенным показателем при введении подавляющих соединений. Уменьшение ТРСНОП приводит к усилению растяжения желудка подаваемым газом и, следовательно, к возникновению нового критического состояния. В начале опыта этот побочный эффект проявляется в наименьшей степени (см. ниже).

Эффект подавления ТРСНОП агонистами рецепторов GАВА_B примечателен отсутствием поведенческих побочных эффектов за исключением R.S-баклофена в большой дозе, который вызывает некоторый седативный эффект, проходящий примерно через один час после введения.

В контрольных опытах, при введении питательных веществ и вдувании воздуха, в.ж. давление возрастало от 0 до примерно 4 мм рт.ст. Введения веществ, имеющих сродство к рецептору GАВА_B, в дозах, которые почти полностью подавляли ТРСНОП, сопровождались большими приращениями в.ж. давления (10-13 мм рт. ст. ). Подобные высокие в.ж. давления иногда являлись причиной возникновения рвоты в конце опыта. Они возникали из-за того, что у собак, при устранении ТРСНОП, не было выхода газов из желудка.

Результаты (см. таблицу в конце описания), свидетельствуют о том, что агонисты рецепторов GАВА_B подавляют возникновение ТРСНОП после приема жидкой пищи с последующим вдуванием воздуха. Данный эффект не является следствием седативного эффекта или сонливости. Сделан вывод о том, что соединения, имеющие сродство к рецепторам GАВА_B, могут применяться в качестве терапевтических средств при лечении желудочно-пищеводного рефлюкса.

Формула изобретения

1. Применение агониста рецептора GАВА_B, либо фармацевтически приемлемой соли, либо оптического изомера указанного агониста рецептора в качестве средства для подавления транзиторных релаксаций сфинктера нижнего отдела пищевода.

2. Применение по п.1 для лечения желудочно-пищеводного рефлюкса.

3. Применение по п.1 для лечения регургитации у детей.

4. Применение по любому из пп.1-3, где указанным агонистом рецептора GАВА_B является замещенное производное аминопропиловой кислоты, в котором кислотная часть представлена карбоксильной группой, фосфиновой группой, фосфонистой группой или сульфиновой группой.

5. Применение по любому из пп.1-4, где указанным агонистом рецептора GАВА_B является 4-амино-3-(4-хлорфенил)бутановая кислота (баклофен).

6. Применение по любому из пп.1-4, где указанным агонистом рецептора GАВА_B является (3-аминопропил)метилфосфиновая кислота.

7. Применение по любому из пп.1-4, где указанным агонистом рецептора GАВА_B является (3-амино-2-гидроксипропил)метилфосфиновая кислота.

8. Применение по любому из пп.1-4, где указанным агонистом рецептора GАВА_B является 4-аминобутановая кислота (GABA).

9. Применение по любому из пп.1-4, где указанным агонистом рецептора GАВА_B является (3-амино-2-(4-хлорфенил)пропил)сульфиновая кислота.

10. Применение по любому из пп.1-4, где указанным агонистом рецептора GАВА_B является (3-аминопропил)(дифторметил)фосфиновая кислота.

11. Применение по любому из пп.1-4, где указанным агонистом рецептора GАВА_B является (3-амино-2-оксопропил)метилфосфиновая кислота.

12. Применение по любому из пп.1-4, где указанным агонистом рецептора GАВА_B является 4-амино-3-(5-хлортиен-2-ил)бутановая кислота.

13. Применение по любому из пп.1-4, где указанным агонистом рецептора GАВА_B является (3-аминопропил)фосфонистая кислота.

14. Способ подавления транзиторных релаксаций сфинктера нижнего отдела пищевода, при котором млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в подобном лечении, вводят эффективное количество агониста рецептора GАВА_B, или фармацевтически приемлемой соли, или оптического изомера указанного агониста рецептора GАВА_B.

15. Способ по п.10 для лечения желудочно-пищеводного рефлюкса.

16. Способ по п.10 для лечения регургитации у детей.

17. Способ по любому из пп.14-16, отличающийся тем, что указанным агонистом рецепторов GАВА_B является замещенное производное аминопропиловой кислоты, где кислотная часть представлена карбоксильной группой, фосфиновой группой, фосфонистой группой или сульфиновой группой.

18. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что указанным агонистом рецептора GАВА_B является 4-амино-3-(4-хлорфенил)бутановая кислота (баклофен).

19. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что указанным агонистом рецептора GАВА_B является (3-аминопропил)метилфосфиновая кислота.

20. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что указанным агонистом рецептора GАВА_B является (3-амино-2-гидроксипропил)метилфосфиновая кислота.

21. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что указанным агонистом рецептора GАВА_B является 4-аминобутановая кислота (GABA).

22. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что указанным агонистом рецептора GАВА_B является (3-амино-2-(4-хлорфенил)пропил)сульфиновая кислота.

23. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что указанным агонистом рецептора GАВА_B является (3-аминопропил)(дифторметил)фосфиновая кислота.

24. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что указанным агонистом рецептора GАВА_B является (3-амино-2-оксопропил)метилфосфиновая кислота.

25. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что указанным агонистом рецептора GАВА_B является 4-амино-3-(5-хлортиен-2-ил)бутановая кислота.

26. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что указанным агонистом рецептора GАВА_B является (3-аминопропил)фосфонистая кислота.

РИСУНКИ

Рисунок 1