Стабильный фармацевтический состав, содержащий мексидол

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к препаратам для профилактики и лечения различных форм ишемической болезни сердца, атеросклероза, а также острых нарушений кровообращения, церебральных инсультов. Стабильные фармацевтические составы содержат мексидол в различных лекарственных формах: растворы для инъекций, гранулированные порошки в капсулах и таблетки для перорального применения. Стабильные фармацевтические составы с мексидолом получают введением янтарной кислоты, а также выбором вспомогательных веществ и их соотношением. В новых лекарственных формах мексидола обеспечивается стабильность при хранении в течение не менее двух лет, а также отсутствие надцветки. 3 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к препаратам, пригодным для профилактики и лечения различных форм ишемической болезни сердца, атеросклероза, а также острых нарушений мозгового кровообращения, церебральных инсультов.

Мексидол - 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат - является антиоксидантом, наличие в структуре гидроксигруппы вызывает фото- и термоокислительную деструкцию молекулы.

Мексидол применяется в виде различных фармацевтических лекарственных форм (растворы для инъекций, таблетки, капсулы).

Ближайшим аналогом является лекарственная форма мексидола в виде 5% водного раствора, содержит 5 г мексидола, воды для инъекций до 100 мл (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13, 1997, т.2, с. 197). Недостатком этой лекарственной формы мексидола является нестабильное качество, в частности цветность раствора (эталон цветности 6б, ГФ XI, вып. 1, с. 194). Пероральные фармацевтические составы, содержащие мексидол (таблетки - патент РФ 2065299 1994 г. и капсулы - патенты РФ 2145855 1999 г. и 2144822, 1998 г. ), также имеют недостатки. Так, описанные в патенте РФ 2065299 таблетки содержат высокий процент вспомогательных веществ, маc.%: Мексидол - 16,7-41,6 Глина белая - 16,7-33,3 Крахмал картофельный - 16,7-33,3 Кальций стеариновокислый - 0,3-0,5 Кислота стеариновая - 0,3-0,5 Метилцеллюлоза - 0,3-0,5 Таблетка содержит оболочку, полимерной основой которой является метилцеллюлоза в количестве 25,0-50,0%, твин-80 8,3-25,0, диоксид титана 8,3-25,0.

Покрытие оболочкой существенно усложняет технологию изготовления лекарственной формы. Ядро таблетки содержит высокий процент таких вспомогательных веществ, как крахмал от 16,7 до 33,3% и глины белой от 16,7 до 33,3%. Сочетание крахмала и глины белой в указанном высоком содержании не обеспечивает стабильного качества таблеток, даже на стадии изготовления ядро таблеток желтеет.

В патенте РФ 2144822 описан состав капсульной массы, содержащей мексидол.

Мексидол - 50,0 Крахмал - 40,5-50,5 Поливинилпирролидон - 2,4-2,8
Магний стеариновокислый - 0,9-1,2
Тальк - 0,9-1,1
Содержимое капсул кремоватого цвета.

Как следует из формулы изобретения, содержание крахмала почти эквивалентно содержанию мексидола. Этот состав не обеспечивает качество капсульного порошка (кремоватый цвет).

В патенте 2145855 приведен состав порошка в капсулах, вес.%:
Мексидол - 30-60
Крахмал - 17,0-35
Поливинилпирролидон - 2,5-3,5
Микрокристаллическая целлюлоза - 7,7-12,2
Сахар молочный - 12,0-18,0
Данный состав также не обеспечивает стабильное качество порошка, суммарное содержание сахара молочного и крахмала от 29% до 53% приводит к пожелтению массы, несмотря на введение микрокристаллической целлюлозы.

Задачей настоящего изобретения является создание стабильных фармацевтических составов, содержащих мексидол в различных лекарственных формах: растворы для инъекций, гранулированные порошки в капсулах и таблетки для перорального применения.

Поставленная задача решается введением в фармацевтические композиции мексидола янтарной кислоты, а также выбором вспомогательных веществ и их соотношения, обеспечивающими стабильность лекарственных форм мексидола в течение не менее двух лет, а также отсутствие надцветки в лекарственных формах.

Введение не описанного ранее в составах мексидола стабилизатора янтарной кислоты, а также нового соотношения вспомогательных веществ: микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, дополнительно стабилизирует качество фармацевтических составов в виде гранулированных порошков, а также улучшает их технологические свойства при изготовлении.

Янтарная кислота, являясь эндогенным метаболитом, кроме стабилизации составов, выполняет определенную биологическую роль, участвует в энергетическом метаболизме клеточных мембран, повышает содержание восстановленного глутатиона - показателя антиоксидантной системы (Ивницкий Ю.Н., Головко А.И. , Софронов Г.Л. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. - С-П., 1998, с. 82).

Таким образом, введение янтарной кислоты в фармацевтические составы мексидола может также способствовать улучшению фармакотерапевтических свойств препарата.

Предлагаемые фармацевтические составы содержат следующие соотношения ингредиентов, мас.%:
Водный раствор для инъекций
Мексидол - 5,0-6,0
Янтарная кислота - 0,5-5,0
Трилон Б - 0,0-0,2
Вода для инъекций - До 100,0
Гранулированный порошок в капсулах
Мексидол - 50,0-60,0
Целлюлоза микрокристаллическая - 20,0-35,0
Крахмал - 15,0-20,0
Поливинилпирролидон низкомолекулярный - 4,0-6,0
Янтарная кислота - 0,5-5,0
Трилон Б - 0,0-0,2
Магний стеариновокислый - 0,8-1,0
Тальк - 0,6-1,1
Таблетки
Мексидол - 50,0-60,0
Целлюлоза микрокристаллическая - 14,0-25,0
Крахмал - 15,0-25,0
Поливинилпирролидон низкомолекулярный - 4,0-6,0
Янтарная кислота - 0,5-5,0
Трилон Б - 0,0-0,2
Натрия крахмала гликолят - 0,0-5,0
Магний стеариновокислый - 0,8-1,0
Тальк - 0,0-1,0
Колидон CL - 0,0-3,0
Предлагаемое соотношение действующего и вспомогательных веществ является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает отсутствие надцветки в лекарственных формах, стабильное качество препарата в течение 2 лет и терапевтическое действие.

Ниже приведены способы получения новых фармацевтических составов, содержащих мексидол.

Пример 1. В простерилизованный реактор загружают 850 мл стерильной воды для инъекций, при перемешивании засыпают 50,0 г мексидола и 5,0 г янтарной кислоты, массу нагревают до 30-35^oС, после растворения объем доводят до 1,0 л стерильной водой для инъекций. Раствор фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы по 2 мл и стерилизуют при 100^oС в течение 30 минут. Получают 490 ампул, содержащих бесцветный, прозрачный раствор, стабильный при хранении в течение 2 лет, соответствующий требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2. Получают аналогично примеру 1 исходя из 60,0 г мексидола и 50,0 г янтарной кислоты. Получают 490 ампул, содержащих прозрачный бесцветный раствор, стабильный при хранении в течение 2 лет, соответствующий требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 3. Получают аналогично примеру 1 исходя из 50,0 г мексидола, 5,0 г янтарной кислоты и 0,2 г трилона Б. Получают 490 ампул, содержащих прозрачный бесцветный раствор, стабильный при хранении в течение 2 лет, соответствующий требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 4. В смеситель загружают 125 г мексидола просеянного, 36 г целлюлозы микрокристаллической просеянной, 51,5 г крахмала картофельного сухого просеянного, 2,5 г кислоты янтарной измельченной и 12,5 г натрия гликолята крахмала, смесь перемешивают в течение 5-10 минут, затем прибавляют порциями 143,3 г 7% раствора поливинилпирролидона низкомолекулярного, тщательно перемешивая массу после каждого прибавления.

Влажную массу гранулируют через сито 20, гранулы сушат при 50-55^oС в течение 1 часа. Сухие гранулы измельчают на грануляторе через сито с диаметром отверстий 1,25 мм. Сухой гранулят в количестве 233,7 г загружают в смеситель, прибавляют 2,46 г магния стеариновокислого просеянного, 7,38 г коллидона CL и 2,46 г талька просеянного, перемешивают смесь в течение 5-7 минут.

Получают 245,26 г гранул для таблетирования, содержащих 122,63 г мексидола, не имеющих желтой надцветки.

Полученный состав стабилен в течение 2 лет и пригоден для таблетирования и соответствует требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 5. В смеситель загружают 100 г мексидола просеянного, 50 г целлюлозы микрокристаллической просеянной, 33,4 г крахмала картофельного сухого просеянного и 2,0 г кислоты янтарной. Смесь перемешивают в течение 7-10 минут, затем прибавляют порциями 106 г 10% раствора поливинилпирролидона низкомолекулярного, тщательно перемешивая массу после каждого прибавления. Влажную массу гранулируют через сито с диаметром отверстий 2,0 мм, помещают в сушильную камеру и сушат при 50-55^oС в течение 1 часа. Сухие гранулы измельчают на грануляторе через сито с диаметром отверстий 0,8 мм. Сухой гранулят в количестве 193,0 г загружают в смеситель, прибавляют 1,97 г магния стеариновокислого просеянного и 1,97 г талька просеянного, перемешивают смесь в течение 5-7 минут.

Получают 196,54 г гранулированного порошка, содержащего 98,27 г мексидола, не имеющего надцветки, стабильного в течение 2 лет и соответствующего требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 6. Аналогично примеру 4 получают 238,62 г сухого гранулята исходя из 125 г мексидола просеянного, 50,0 г целлюлозы микрокристаллической, 37,5 г крахмала картофельного, 12,5 г поливинилпирролидона низкомолекулярного в виде 8% раствора, 12,5 г кислоты янтарной и 5 г натрия гликолята крахмала.

Сухой гранулят опудривают смесью 4,92 г колидона CL и 2,46 г магния стеариновокислого.

Получают 245,50 г массы для таблетирования, содержащей 122,75 г мексидола, стабильной при хранении более 2 лет, не имеющей надцветки и соответствующей требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 7. Аналогично примеру 4 дополнительно загружают 0,1 г трилона Б, получают 194,18 г сухого гранулята из 100 г мексидола, 40,0 г целлюлозы микрокристаллической, 39,2 г крахмала картофельного сухого, 10,0 г кислоты янтарной и 8,0 г поливинилпирролидона низкомолекулярного в виде 8%-ного водного раствора. Сухой гранулят опудривают смесью 1,575 г магния стеариновокислого и 1,182 г талька.

Получают 245,50 г массы для таблетирования, содержащей 122,75 г мексидола, стабильной при хранении более 2 лет, не имеющей надцветки и соответствующей требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 8. Аналогично примеру 5 получают 194,18 г сухого гранулята из 100 г мексидола, 40,0 г целлюлозы микрокристаллической, 39,2 г крахмала картофельного сухого, 10,0 г кислоты янтарной и 8,0 г поливинилпирролидона низкомолекулярного в виде 8%-ного водного раствора. Сухой гранулят опудривают смесью 1,575 г магния стеариновокислого и 1,182 г талька.

Получают 196,54 г гранулированного порошка, содержащего 98,27 г мексидола, стабильного в течение 2 лет, пригодного для капсулирования и соответствующего требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 9. Аналогично примеру 5 дополнительно загружают 0,1 г трилона Б.

Получают 196,54 г гранулированного порошка, содержащего 98,27 г мексидола, стабильного в течение 2 лет, пригодного для капсулирования и соответствующего требованиям на фармацевтическое средство.

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав, содержащий мексидол и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что он дополнительно содержит янтарную кислоту в количестве 0,5-5,0% от массы композиции.

2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой раствор для инъекций, содержащий компоненты в следующем соотношении, мас.%:
Мексидол - 5,0 - 6,0
Янтарная кислота - 0,5 - 5,0
Трилон Б - 0,0 - 0,2
Вода для инъекций - До 100
3. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой гранулированный порошок для капсулирования, содержащий компоненты в следующем соотношении, мас.%:
Мексидол - 50,0 - 60,0
Янтарная кислота - 0,5 - 5,0
Трилон Б - 0,0 - 0,2
Целлюлоза микрокристаллическая - 25,0 - 35,0
Крахмал - 15,0 - 20,0
Поливинилпирролидон низкомолекулярный - 4,0 - 6,0
Магний стеариновокислый - 0,9 - 1,3
Тальк - 0,8 - 1,1
4. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что он предназначен для таблетирования и содержит компоненты в следующем соотношении, мас.%:
Мексидол - 50,0 - 60,0
Янтарная кислота - 0,5 - 5,0
Трилон Б - 0,0 - 0,2
Целлюлоза микрокристаллическая - 14,0 - 25,0
Крахмал - 15,0 - 25,0
Поливинилпирролидон низкомолекулярный - 4,0 - 6,0
Натрия крахмала гликолят - 0,0 - 5,0
Магний стеариновокислый - 0,8 - 1,0
Тальк - 0,0 - 1,0
Коллидон CL - 0,0 - 3,0я

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью "ЭкоФармИнвест"

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ФГУ РКНП РОСЗДРАВА)

Договор № РД0010115 зарегистрирован 07.07.2006

Извещение опубликовано: 20.08.2006        БИ: 23/2006

* ИЛ - исключительная лицензия        НИЛ - неисключительная лицензия