Комбинация селективного антагониста 5-нт1a и селективного антагониста или частичного агониста н5-нт1b

Авторы патента:

A61K31/535 - содержащие шестичленные кольца по крайней мере с одним атомом азота и по крайней мере с одним атомом кислорода в качестве гетероатомов, например 1,2-оксазины

A61K31/495 - содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин (A61K 31/48 имеет преимущество)

A61K31/352 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например каннабинолы, метантелин

Изобретение относится к медицине. Описана комбинация первого компонента (а), являющегося селективным антагонистом 5НТ_1A формулы I, где R₁, R₂, R₃ и R₄ указаны в формуле изобретения, со вторым компонентом (b), являющимся селективным антагонистом или частичным агонистом Н5 - НТ_1B формулы II, где Y, Х, R₁, R₂, R_3, R₄ и R₅ имеют значения, указанные в формуле изобретения. Компоненты (а) и (b) находятся в форме свободных оснований, сольватов или их фармацевтически приемлемых солей. Описаны способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие указанные комбинации, и способы лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, тревога и ОСD, с помощью указанной комбинации. Комбинация селективного антагониста 5НТ_1A и селективного антагониста или частичного агониста Н5-НТ_1В представляют собой новую рациональную основу для скорого начала лечебного действия. 8 с. и 12 з.п. ф-лы, 2 ил.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Комбинация первого компонента (а), являющегося селективным антагонистом 5-НТ_1А, имеющего формулу I

где R₁ представляет собой н-пропил или циклобутил; R₂ представляет собой изопропил, третичный бутил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; R₃ представляет собой водород; R₄ представляет собой водород или метил, и находящегося в форме R-энантиомера, со вторым компонентом (b), являющимся селективным антагонистом или частичным агонистом h5-HT_1B, имеющим формулу II

где Х представляет собой СН₂, О;
Y представляет собой CONH, NHCO;
R₁ представляет собой Н, (С₁-С₆)- алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил;
R₂ представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, галоген;
R₃ представляет собой

R₄ и R₅ независимо представляют собой Н или (С₁-С₄)-алкил,
в виде рацемата, R-энантиомера или S-энантиомера, причем указанные компоненты (а) и (b) находятся в форме свободных оснований, их сольватов или фармацевтически приемлемых солей.

2. Комбинация по п. 1, где первый компонент (а) представляет собой соединение, выбранное из
(R)-3-(N-циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-метил-карбамоил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
(R)-8-фтор-3-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-5-карбамоил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
(R)-5-карбамоил-3-(N-трет-бутил-N-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
(R)-5-карбамоил-3-(N-циклобутил-N-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
(R)-5-карбамоил-3-(N-циклобутил-N-изопропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
(R)-5-карбамоил-3-(N-циклобутил-N-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
(R)-5-карбамоил-3-(N-циклогексил-N-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
(R)-5-карбамоил-3-(N-циклопентил-N-изобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
где указанное соединение может находиться в форме свободных оснований, сольватов или фармацевтически приемлемых солей.

3. Комбинация по п. 1, где первый компонент (а) представляет собой соединение (R)-5-карбамоил-3-(N, N-дициклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана в форме свободного основания, сольватов или фармацевтически приемлемых солей.

4. Композиция по любому из пп. 1-3, где второй компонент (b) является соединением формулы II, где Х представляет собой СН₂.

5. Комбинация по п. 4, где второй компонент (b) является соединением формулы II, где Y представляет собой NHCO.

6. Комбинация по п. 5, где второй компонент (b) является соединением формулы II, где R₃ представляет собой морфолино.

7. Комбинация по любому из пп. 1-6, где второй компонент (b) является соединением формулы II, где R₁ представляет собой водород, метил или этил, а R₂ представляет собой водород, метил, этил, метокси или бром.

8. Комбинация по любому из пп. 1-3, где второй компонент (b) представляет собой соединение, выбранное из
(R)-N-[8-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[8-(4-этилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[5-метокси-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[5-этил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[5-этил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -(4-морфолинокарбонил)бензамида;
(R)-N-[5-метокси-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинокарбонилбензамида;
(R)-N-[5-бром-8-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[5-бром-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[5-бром-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-трифторметилбензамида;
(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(N)-(4-морфолинофенил)-8-(4-метилпиперазин)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамида;
(R)-N-(4-морфолинофенил)-8-(4-метилпиперазин)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамида;
(S)-N-(4-морфолинофенил)-8-(4-метилпиперазин)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамида;
(R)-N-(4-морфолинокарбонилфенил)-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамида;
(S)-N-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил] -4-морфолинобензамида;
(S)-N-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил] -4-(4-пиперидон-1-ил)бензамида;
(S)-N-[8-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил] -4-(диметиламинокарбонил)бензамида;
N-[4-(4-морфолинил)фенил] -8-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамида,
где указанные соединения могут находиться в форме свободных оснований, гидратов или фармацевтически приемлемых солей.

9. Комбинация по п. 8, где второй компонент (b) представляет собой соединение, выбранное из (R)-N-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида, (R)-N-[5-метокси-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида и (R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида.

10. Комбинация по п. 1, где компонент (а) представляет собой (R)-5-карбамоил-3-(N, N-дициклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, а компонент (b) представляет собой соединение (R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида, причем указанные соединения (а) и (b) находятся в форме свободных оснований, сольватов или фармацевтически приемлемых солей.

11. Комбинация по любому из пп. 1-10 для изготовления лекарственного средства для лечения аффективных расстройств.

12. Комбинация по п. 11 для изготовления лекарственного средства для лечения депрессии.

13. Способ лечения аффективных расстройств путем введения пациенту, страдающему от них, комбинации по любому из пп. 1-10.

14. Способ лечения депрессии путем введения пациенту, страдающему от нее, комбинации по любому из пп. 1-10.

15. Фармацевтическая композиция для лечения аффективных расстройств, где активные ингредиенты представляют собой комбинацию, определяемую в любом из пп. 1-10, возможно, в сочетании с адъювантами, разбавителями, эксципиентами и/или инертными носителями.

16. Фармацевтическая композиция по п. 15 для лечения депрессии.

17. Способ получения фармацевтической композиции по п. 15, заключающийся в том, что селективный антагонист 5-НТ_1А по любому из пп. 1-3 или 10 смешивают с селективным антагонистом или частичным агонистом 5-НТ_1В по любому из пп. 1 или 4-10.

18. Способ получения комбинации путем сочетания селективного антагониста 5-НТ_1А по любому из пп. 1-3 или 10 и селективного и антагониста 5-НТ_1В по любому из пп. 1 или 4-10, вводимых в двух отдельных различных фармацевтических композициях.

19. Набор, содержащий комбинацию первого компонента (А), являющегося селективным антагонистом 5-НТ_1А по любому из пп. 1-3 или 10, и второго компонента (b), являющегося селективным антагонистом или частичным агонистом 5-НТ_1В по любому из пп. 1 или 4-10.

20. Способ ускорения начала лечебного действия посредством совместного введения первого компонента (а), являющегося селективным антагонистом 5-НТ_1А по любому из пп. 1-3 или 10, и второго компонента (B), являющегося селективным антагонистом или частичным агонистом 5-НТ_1В по любому из пп. 1 или 4-10.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91

Изобретение относится к производным тетрагидроимидазо[2,1 -а]изохинолина формулы (I), где Х представляет собой группу (А) или (В), R1, R2 и R3 являются водородом, С1-6алкилом или галогеном, a R4, R5, R6 и R7 являются водородом

Антидепрессант амитриптилин-ферейн // 2203044

Изобретение относится к области медицины и касается антидепрессанта на основе амитриптилина

2,4-диоксо-5-арилиденимино-1,3-пиримидины // 2198166

Изобретение относится к новым 2,4-диоксо-5-арилиденимино-1,3-пиримидинам общей формулы I, где R независимо выбран из группы: Н, ОН, низший алкоксил, галоген, нитро, ди(низший)алкиламино, n = 1-3, или два близлежащих R вместе бензольным кольцом, к которому они присоединены, при n = 2, 4 образуют бензо, дибензо и при n = 2 образуют 3,4-диоксолановое кольцо

Производные 16-гидрокси-11-(замещенный фенил)-эстра-4,9- диена, соединение, фармацевтическая композиция // 2187510

Изобретение относится к производным 16-гидрокси-11-(замещенный фенил)-эстра-4,9-диена, соответствующим формуле I, где R1 - C1-6 - алкил, трифлат или фенил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из циано, галогена и С1-4-алкила, R2 - водород, или карбокси -1-оксо-С1-6-алкил; R3 - водород, галоген или С1-6- алкил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-6-алкокси, R4 - водород, или С1-6-алкил, и Х, О или NOH; или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату; описаны способы их получения и содержащая их фармацевтическая композиция, предназначенная для использования в медицинской терапии, в особенности при лечении или профилактике глюкокортикоидзависимых заболеваний или симптомов

Применение топирамата или его производных для получения лекарственного средства для лечения маниакально- депрессивных биполярных расстройств // 2185824

Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии

5,5-дизамещенные-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0] нонаны // 2184732

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений серы и касается тиабициклических производных формулы I, обладающих антидепрессивной активностью, где R= H, Na, Me, CH2=CHCH2, CH2Ph или CH3CH2CH2CH2, X=CONH2; NH2HCl; NHBoc; CH2NH2 или C(OEt)2NH2HCl

Способ получения пиперидиниламинометил-трифторметиловых циклических эфиров // 2184116

Изобретение относится к новому способу получения диастереомерной смеси пиперидиниламинометил-трифторметиловых циклических эфиров формул Iа и Ib и их фармацевтически приемлемых солей, где R1 является C1-С6 алкилом, R2 является C1-С6 алкилом, галоген C1-С6 алкилом или фенилом или замещенным фенилом, R3 является водородом или галогеном; m = 0, 1 или 2, в котором указанная смесь является высокообогащенной соединением формулы Iа

Сочетание ингибитора усвоения 5-нт с селективным 5-нт1a антагонистом // 2183955

Изобретение относится к области медицины и касается комбинации первого компонента (а), который представляет собой ингибитор повторного усвоения 5-НТ со вторым компонентом (б), который является селективным 5-НТ1А антагонистом формулы (I), где R1 представляет собой н-пропил или циклобутил; R2 представляет собой изопропил, трет-бутил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; R3 представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода или метил; в форме (R)-энантиомера в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей, к его получению, к фармацевтическим препаратам для лечения аффективных нарушений, содержащим указанное сочетание

Три-, тетра-, пента- и полипептиды и их терапевтическое применение в качестве антидепрессивного агента // 2182910

Комбинация, фармацевтическая композиция и способ лечения пациентов, страдающих депрессией // 2181287

Производные 1-[(1-замещенного-4-пиперидинил)метил]-4- пиперидина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества // 2214400

Изобретение относится к новым производным 1-[(1-замещенного-4-пиперидинил)метил]-4-пиперидина ф-лы (I), где Ar представляет собой группу формулы (Ar-1) или (Ar-2), где R1 представляет собой галоген, R2 представляет водород или низший алкил, R3 представляет водород, низший алкил или низший алканоил, R4 представляет водород или низший алкил, R5 и R6 являются одинаковыми или различными и представляют водород или низший алкил, n имеет значение 1, 2 или 3, А представляет собой группу формулы (А-1), (А-2) или (А-3): -Z-N(Q1)(Q2) (A-1), где Z представляет собой -СО-, CS или -SO2-, Q1 и Q2 являются одинаковыми или различными и представляют водород, низший алкил, циклоалкил, незамещенный или замещенный фенил или фенил(низший алкил) или Q1 и Q2 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексагидроазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое или пиперазиновое кольцо; -CO-R7 (A-2), где R7 представляет водород, низший алкил, низший алкокси, низший алкоксикарбонил, замещенный низший алкил; -(CH2)p-CH(R8)-COR9 (A-3), где р имеет значения 0, 1, 2, 3, 4 5; R8 представляет водород или низший алкил; R9 представляет низшие алкил или алкокси, или фармацевтически приемлемым солям

Бензотиазольные ингибиторы протеинтирозинкиназ // 2212407

Изобретение относится к новым производным бензотиазола общей формулы (I) или его соль, где р обозначает 1; X1 и Х2 вместе образуют =О; R1 обозначает водород, галоид, алкил, алкокси; R2 обозначает водород; R3 обозначает -Z4-R6, -Z13-NR7R8; Z4 обозначает -Z11-C(О)-Z12-, -Z11-C(О)-О-Z12-; Z11 и Z12 представляют простую связь или алкилен; Z13 обозначает -Z11-C(О)-Z12-; R4 обозначает водород; R5 обозначает фенил, замещенный группами Z1, Z2, выбранными из алкила, галоида, нитро, -ОН, гидроксиалкил, -C(О)Z6, -C(О)OZ6-Z4-NZ7Z8, где Z4 представляет простую связь; бифенил, замещенный алкилом; нафталинил, который необязательно может быть замещен -ОН; хинолинил, замещенный алкилом; гетероциклоалкокси; Z6 обозначает алкил, который может быть необязательно замещен группой -Z4-NZ7Z8, морфолинилом; Z7, Z8 каждый независимо обозначает алкил; R6 обозначает алкил необязательно замещенный циано, метокси, фенилом, -Z4-NZ7Z8, и т.д.; R7 обозначает водород, алкил; R8 обозначает алкил необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из -ОН, низшего алкила, алкинила, -SZ6, метокси, -Z4-NZ7Z8; и т

Донор оксида азота, активирующий растворимую форму гуанилатциклазы, ингибирующий агрегацию тромбоцитов и обладающий спазмолитическим и сосудорасширяющим действием // 2208438

2,2,6,6-тетракис(трифторметил)-4-этиламино-5,6-дигидро-1,3, 5-оксадиазин ("синтазин"), способ его получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2203892

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новому фторпроизводному 1,3,5-оксадиазина, обладающему выраженным противоопухолевым действием в отношении клеток аденокарциномы молочной железы

Производные бензофурилпирона, содержащие их лекарственные средства и фармацевтическая композиция // 2199536

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым производным бензофурилпирона

Бициклические производные пиримидина и фармацевтическая композиция на их основе // 2198884

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым бицеклическим производным пирамидина

Бифенильные производные и фармацевтическая и косметическая композиции, содержащие их // 2193552

Изобретение относится к области органической химии

Фармацевтические композиции, содержащие производные гидроксамовой кислоты // 2191005

Изобретение относится к новому средству и к фармацевтическим композициям на его основе для защиты митохондриального генома и/или митохондрий от повреждений или для лечения заболеваний, связанных с этими повреждениями

Соли соединений, лекарственное средство, композиция, способ профилактики, способ лечения // 2190615

Изобретение относится к солям сульфоксидным производным, именно к гидрохлориду или фумарату 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил] этил} спиро[бензо(с)тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-(2S)-оксида, которые обладают хорошей всасываемостью при приеме внутрь и демонстрируют отличную антагонистическую активность как в отношении рецепторов NK1, так и в отношении рецепторов NK2

Производные бензофуразана или бензо-2,1,3-тиадиазола и способ лечения // 2189984

Изобретение относится к производным бензофуразана или бензо-2,1,3-тиадиазола формулы I, в которой R1 представляет кислород или серу, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из -СR=, М представляет =СR4-, где R4 независимо представляет R, R8 представляет водород, R5 выбирают из группы, состоящей из -СR=CR1-, -CR=CX-, -(СRR1)n-, R7 выбирают из группы, состоящей из -(CRR1)n-, -C(O)-, -CRX-, -CXX1-, R6 выбирают из группы, состоящей из -(CRR1)m-, -C(O)-, -CRX -, -CXX1-, -S- и -O-