Азабициклы, модулирующие ингибирование клеточной адгезии, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

 

Изобретение относится к соединению формулы (I)

где R¹ представляет (i) R³-Z³- или (ii) R³-L³-Ar¹-L⁴-Z³-; R² представляет водород; R³ представляет алкил; арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями из галогена и C_1-4-алкила; арилалкил; R⁵ представляет водород; R⁷ и R^7a представляют водород; R⁸ представляет водород; R⁹ представляет алкил; необязательно замещенный галогеном арил; гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов азота и кислорода, или алкил, замещенный арилом или гетероарилом; А¹ представляет незамещенную C_1-3-алкиленовую связь с линейной цепью; Ar¹ представляет арилен, который может быть необязательно замещен С_1-4-алкокси; или гетероарилдиил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов азота и кислорода; L¹ представляет алкиленовую связь, которая необязательно замещена -N(R⁸)-С(=О)-R⁹, -N(R⁸)-C(=О)-OR⁹, -N(R⁸)-SO₂-R⁹; L³ представляет -NR⁵-C(=Z)-NR⁵-, -Z-, -NR⁵-, -NR⁵-C(=O)-O-, или -O-C(=О)-NR⁵-; L⁴ представляет алкиленовую связь; Z представляет атом кислорода; Z¹ представляет C(R⁷)(R^7a); Z³ представляет С(=O) или SO₂; Y представляет карбокси; при условии, что, когда R¹ представляет R³ или R³-С(=О), то R³ не может представлять алкил; или его соответствующий N-оксид или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на клеточную адгезию, включающая эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Применение соединения общей формулы I

где R¹ представляет R³ или R³-С(=О), где R³ представляет алкил, R², R⁵, R⁷, R^7a, R⁸, R⁹, А¹, Ar¹, L¹, L³, L⁴, Z, Z¹, Z³ и Y определены выше; или его соответствующего N-оксида или сложного эфира, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу; или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или его N-оксида или сложного эфира, для изготовления лекарственного средства для лечения пациента, страдающего состояниями или подверженного состояниям, которые можно облегчить введением ингибитора α4β1-опосредованной клеточной адгезии. Способ лечения пациента, страдающего состояниями или подверженного состояниям, которые можно облегчить введением ингибитора α4β1-опосредованной клеточной адгезии, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (I). Технический результат – получение новых соединений, обладающих ингибирующим действием на клеточную адгезию. 4 с. и 61 з.п. ф-лы, 3 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I):

где R¹ представляет (i) R³-Z³-или (ii) R³-L³-Ar¹-L⁴-Z³-;

R² - водород;

R³ - алкил; арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями из галогена и C_1-4-алкила; арилалкил;

R⁵ - водород;

R⁷ и R^7a - водород;

R⁸ - водород;

R⁹ - алкил; необязательно замещенный галогеном арил; гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов азота и кислорода, или алкил, замещенный арилом, гетероарилом или кислотной функциональной группой;

A¹ представляет незамещенную C_1-3-алкиленовую связь с линейной цепью;

Ar¹ - арилен, который может быть необязательно замещен C_1-4алкокси; или гетероарилдиил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов азота и кислорода;

L¹ представляет алкиленовую связь, которая замещена -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹; -N(R⁸)-SO₂-R⁹;

L³ представляет -NR⁵-C(=Z)-NR⁵-; -Z-; -NR⁵-; -NR⁵-C(=O)-O- или -O-C(=O)-NR⁵-;

L⁴ представляет алкиленовую связь;

Z - атом кислорода;

Z¹ представляет C(R⁷)(R^7a);

Z³ представляет C(=O) или SO₂;

Y карбокси;

при условии, что когда R¹ представляет R³ или R³-C(=O), то R³ не может представлять алкил;

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его, N-оксида, или его сложного эфира.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет группу R³-Z³-, где Z³ представляет (C=O) и R³ - арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями из галогена и C_1-4-алкила, или арилалкил.

3. Соединение по п.2, в котором R³ - фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями из галогена и C_1-4-алкила.

4. Соединение по п.2, в котором R³ - бензил, необязательно замещенный в кольце фенила одним или двумя заместителями из галогена.

5. Соединение по п.2, в котором R³ - 2-хлорфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-дихлорфенил или 2,6-дифторфенил.

6. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет группу R³-L³-Ar^l-L⁴-Z³, в которой Z³ представляет C(=O); Ar¹ - необязательно замещенный фенилен или гетероарилдиил; L³ представляет связь -NH-C(=O)-NH- и R³ - необязательно замещенный арил.

7. Соединение по п.6, в котором L⁴ - метилен; Ar¹ - необязательно замещенный п-фенил и R³ - необязательно замещенный фенил.

8. Соединение по п.7, в котором Ar¹ - п-фенилен или п-фенилен, замещенный в 3-м положении C_1-4алкокси, и R³ - фенил, замещенный в 2-м положении C_1-4алкилом.

9. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет группу R³-L³-Ar¹-L⁴-Z³, в которой Z³ представляет C(=O); L⁴ - неразветвленную или разветвленную C_1-6алкиленовую цепь; Ar¹ - необязательно замещенную 8-10-членную бициклическую систему

в которой кольцо

представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; кольцо

представляет собой 5- или 6-членного гетероцикла или два кольца соединяются вместе углерод-углеродной связью или углерод-азотной связью; L³ представляет NH и R³ - необязательно замещенный арил.

10. Соединение по п.9, в котором L⁴ - метилен и Ar¹ - необязательно замещенный бензоксазолил или необязательно замещенный бензимидазолил.

11. Соединение по п.10, в котором R³ - фенил, замещенный в 2-м положении C_1-4алкилом или галогеном.

12. Соединение по любому предшествующему пункту, в котором A¹ - метилен.

13. Соединение по любому предшествующему пункту, в котором A¹ - этилен.

14. Соединение по любому предшествующему пункту, в котором L¹ - этилен или пропилен, каждый из которых необязательно замещен -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹; -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

15. Соединение по п.1, в котором L¹ представляет группу

где R⁵ - водород и R¹⁵ - водород или низший алкил

или где R⁵ - водород, а R¹⁵ представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹; -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

16. Соединение по п.15, в котором L¹ представляет

группу

где R¹⁵ - водород, низший алкил,

-N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

17. Соединение по п.1, в котором L¹ представляет группу

где R⁵ - водород или низший алкил

и R^15a - низший алкил

или где R⁵ - водород, а R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения указанные в п.1).

18. Соединение по п.17, в котором L¹ представляет группу

где R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или

-N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

19. Соединение по п.17, в котором L¹ представляет группу

где R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или

-N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

20. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ia)

в которой R², R³, A¹, Ar¹, L⁴, Y и Z¹ имеют значения, указанные в любом подходящем предшествующем пункте,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

21. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ib)

в которой R², R³, A¹, L², Y и Z¹ имеют значения, указанные в любом подходящем предшествующем пункте;

X представляет NR⁵ или O;

Z⁴ представляет NR⁵ или O (где R⁵ имеет значения, указанные в любом подходящем предшествующем пункте);

R - водород или заместитель арильной группы,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действуем метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксда, или его сложного эфира.

22. Соединение по п.1, имеющее формулу (Id)

где R³, A¹, R², L¹, Y и Z¹ имеют значения, указанные в любом подходящем предшествующем пункте,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

23. Соединение по п.20, в котором R³ - фенил, замещенный в 2-м положении C_1-4алкилом.

24. Соединение по любому из пп.20 и 23, в котором Ar¹ - п-фенилен или п-фенилен, замещенный в 3-м положении C_1-4алкокси.

25. Соединение по п.21, в котором R³ - фенил, замещенный в 2-м положении C_1-4 алкилом или галогеном.

26. Соединение по п.21 или 25, в котором Z⁴ представляет NH.

27. Соединение по любому из пп.21, 25 и 26, в котором R - водород или C_1-4алкокси.

28. Соединение по любому из пп.20, 21, 23-27, в котором L⁴ представляет неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкиленовую цепь.

29. Соединение по п.28, в котором L⁴ - метилен.

30. Соединение по п.22, в котором R³ - фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями из галогена или C_1-4 алкила.

31. Соединение по п.22, в котором R³ - бензил, необязательно замещенный в фенильном кольце одним или двумя заместителями из галогена или метокси.

32. Соединение по п.22, в котором R³ - 2-хлорфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-дихлорфенил или 2,6-дифторфенил.

33. Соединение по любому из пп.20-32, в котором A¹ - метилен.

34. Соединение по любому из пп.20-32, в котором A¹ - этилен.

35. Соединение по любому из пп.20-34, в котором L¹ - этилен или пропилен, каждый из которых необязательно замещен -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹; -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

36. Соединение по любому из пп.20-34, в котором L¹ представляет группу

где R⁵ - водород или низший алкил

и R¹⁵ - водород или низший алкил

или где R⁵ - водород, а R¹⁵ представляет -N(R⁸)-С(=О)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

37. Соединение по п.36, в котором L¹ представляет группу

где R¹⁵ - водород, низший алкил,

-N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

38. Соединение по любому из пп.20-34, в котором L¹ представляет группу

где R⁵ - водород или низший алкил

и R^15a - низший алкил

или R⁵ - водород, а R^15a представляет -N(R⁸)-С(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

39. Соединение по п.38, в котором L¹ представляет группу

где R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или|

-N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

40. Соединение по п.38, в котором L¹ представляет группу

где R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или

-N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

41. Соединение формулы (Ia) по п.20, в котором R³ - 2-замещенный фенил; A¹ - метилен или этилен; Ar¹ - необязательно замещенный м- или п-фенилен или необязательно замещенный п-пиридиндиил; L¹ представляет

[где R¹⁵ представляет водород, -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹; L⁴ представляет неразветвленную или разветвленную C₁-алкиленовую цепь,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

42. Соединение формулы (Ia) по п.20, где R³ представляет 2-замещенный фенил; A¹ - метилен или этилен; Ar¹ - необязательно замещенный м- или п-фенилен или необязательно замещенный п-пиридиндиил; L¹ представляет

[где R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹; L⁴ - неразветвленную или разветвленную C_1-6алкиленовую цепь,

или его соответствующий N-оксид или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

43. Соединение формулы (Ib) по п.21, где R - метокси; R³ - необязательно замещенный арил, A¹ - метилен или этилен; L¹ представляет группу

[где R¹⁵ - водород, низший алкил, -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹]; L⁴ представляет неразветвленную или разветвленную С_1-4алкиленовую цепь;

X представляет O;

Z⁴ представляет NH;

и группа присоединена в положении 6 кольца,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

44. Соединение формулы (Ib) по п.21, где R - водород или метокси; R² - водород; R³ - необязательно замещенный арил; A¹ - метилен или этилен; L¹ представляет группу

[где R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹];

L⁴ представляет неразветвленную или разветвленную C_1-4алкиленовую цепь; X представляет O;

Z⁴ представляет NH;

и группа присоединена в положении 6 кольца,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

45. Соединение формулы (Ib) по п.21, где R³ - необязательно замещенный арил; A¹ - метилен или этилен; L¹ представляет группу

[где R¹⁵ - водород, низший алкил, -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹];

L⁴ представляет неразветвленную или разветвленную C_1-4алкиленовую цепь;

X представляет NR⁵;

Z⁴ представляет NH;

и группа присоединена в положении 5 или 6 кольца,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

46. Соединение формулы (Ib) по п.21, где R³ - необязательно замещенный арил; A¹ - метилен или этилен; L¹ представляет группу

[где R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹];

L⁴ представляет неразветвленную или разветвленную C_1-4алкиленовую цепь;

X представляет NR⁵;

Y - карбокси;

Z¹ - представляет CH₂;

Z⁴ представляет NH;

и группа присоединена в положении 5 или 6 кольца,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

47. Соединение формулы (Id) по п.22, где R³ - необязательно замещенный фенил или бензил; A¹ - метилен или этилен; L¹ представляет группу

[где R¹⁵ - водород, метил, -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹],

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

48. Соединение формулы (Id) по п.22, где R³ - необязательно замещенный фенил или бензил, A¹ - метилен или этилен, L¹ представляет группу

[где R^15a - представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹],

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

49. Соединение по любому из пп.42, 44, 46 и 48,

где L¹ представляет группу

50. Соединение по любому из пп.43, 45 и 47, где

L¹ представляет группу

51. Соединение по п.50, где R¹⁵ - водород.

52. Соединение по п.50, где R¹⁵ - низший алкил.

53. Соединение по п.50, где R¹⁵ представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹, где R⁸ - водород и R⁹ - низший алкил, арил, гетероарил или алкил, замещенный карбокси.

54. Соединение по п.50, в котором R¹⁵ представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹, где R⁸ - водород и R⁹ - низший алкил.

55. Соединение по п.50, в котором R¹⁵ представляет -N(R⁸)-SO₂-R⁹, где R⁸ - водород и R⁹ - низший алкил, арил или гетероарил.

56. Соединение по п.50, в котором R¹⁵ представляет -Н,

-СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃ или -CH₂CH₂C₂CH₃.

57. Соединение по п.49, в котором R^15а представляет -N(R⁸)-C(=O)—R⁹, где R⁸ - водород и R⁹ - низший алкил.

58. Соединение по п.49, в котором R^15а представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹, где R⁸ - водород и R⁹ - 2-хлорфенил.

59. Соединение по п.49, в котором R^15а представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ где R⁸ - водород и R⁹ выбирают из хинолин-4-ила, изохинолин-2-ила, 2,4-диметилпиридин-З-ила, 2,6-диметил-4-трифторметилпиридин-3-ила,

4-трифторметилпиридин-3-ила, 3,5-диметилизоксазол-4-ила и 4-трифторметилпиримидин-5-ила.

60. Соединение по п. 1, выбранное из

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-[2-метилфенил]уреидо)фенил] ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пропионовой кислоты,

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-о-толилуредо)фенил] ацетил}-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)масляной кислоты;

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)масляной кислоты;

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-ил)пентандиовой кислоты,

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пентандиовой кислоты;

4-[2-Карбокси-1-(1-{[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]-ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этилкарбамоил]-масляной кислоты;

N-[2-Карбокси-1-(1-{[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]-ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этил]сукцинамовой кислоты;

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-о-толилуреидо]фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3-[(5-метилизоксазол-3-карбонил)-амино]пропионовой кислоты;

2-(2-Хлор-6-метилбензоиламино)-3-[1-(2,6-дихлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]пропионовой кислоты;

2-(2,6-Дихлорбензоиламино)-3-[1-2,6-дихлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]пропионовой кислоты;

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3-фенилпропионовой кислоты;

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пентановой кислоты

и их соответствующих N-оксидов или сложных эфиров, которые могут быть превращены in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемых солей таких соединений, или их N-оксидов, или их сложных эфиров.

61. Соединение по п.1, или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира для использования при лечении пациента, страдающего состояниями или подверженного состояниям, которые можно облегчить введением ингибитора α4β1-опосредованной клеточной адгезии.

62. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на клеточную адгезию, включающая эффективное количество соединения формулы (I)

где R¹ представляет (i) R³-Z³- или (ii) R³-L³-Ar¹-L⁴-Z³-;

R³ - алкил; арил, замещенный одним или двумя заместителями из галогена и С_1-4-алкила; арилалкил;

или R¹ представляет R³, где R³ - алкил;

R², R⁵, R⁷, R^7а, R⁸, R⁹, A¹, Ar¹, L¹, L³, L⁴, Z, Z¹, Z³ и Y определены в п.1,

или его соответствующего N-оксида, или сложного эфира, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, или его N-оксида или сложного эфира и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

63. Композиция по п.62 для использования при лечении пациента, страдающего состояниями или подверженного состояниям, которые можно облегчить введением ингибитора α4β1-опосредованной клеточной адгезии.

64. Применение соединения общей формулы 1

где R¹ представляет R³ или R³-C(=O), где R³ - алкил;

R², R⁵, R⁷, R^7а, R⁸, R⁹, A¹, Ar¹, L¹, L³, L⁴, Z, Z¹, Z³ и Y определены в п.1,

или его соответствующего N-оксида, или сложного эфира, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, или его N-оксида, или сложного эфира для изготовления лекарственного средства для лечения пациента, страдающего состояниями или подверженного состояниям, которые можно облегчить введением ингибитора α4β1-опосредованной клеточной адгезии.

65. Способ лечения пациента, страдающего состояниями или подверженного состояниям, которые можно облегчить введением ингибитора α4β1-опосредованной клеточной адгезии, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (1)

где R¹ представляет (i)R³-Z³- или (ii)R³-L³-Ar¹-L⁴-Z³-;

R³ - алкил; арил, замещенный одним или двумя заместителями из галогена и C_1-4-алкила; арилалкил;

или R¹ представляет R³, где R³ - алкил;

R², R⁵, R⁷, R^7a, R⁸, R⁹, A¹, Ar¹, L¹, L³, L⁴, Z, Z¹, Z³ и Y определены в п.1,

или его соответствующего N-оксида или сложного эфира, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, или его N-оксида или сложного эфира.

Приоритет по пунктам и признакам:

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-[2-метилфенил]уредо)фенил]-ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пропионовая кислота по п.60 - 26.08.1998.

пп.1-67, кроме 3-(1-{[3-Метокси-4-(3-[2-метилфенил]-уредо)фенил]-ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пропионовой кислоты - 26.08.1999.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185, Рисунок 186, Рисунок 187, Рисунок 188, Рисунок 189, Рисунок 190, Рисунок 191, Рисунок 192, Рисунок 193, Рисунок 194, Рисунок 195, Рисунок 196, Рисунок 197, Рисунок 198, Рисунок 199, Рисунок 200, Рисунок 201, Рисунок 202, Рисунок 203, Рисунок 204, Рисунок 205, Рисунок 206, Рисунок 207, Рисунок 208, Рисунок 209, Рисунок 210, Рисунок 211, Рисунок 212, Рисунок 213, Рисунок 214, Рисунок 215, Рисунок 216, Рисунок 217, Рисунок 218, Рисунок 219, Рисунок 220, Рисунок 221, Рисунок 222, Рисунок 223, Рисунок 224, Рисунок 225, Рисунок 226, Рисунок 227, Рисунок 228, Рисунок 229, Рисунок 230, Рисунок 231, Рисунок 232, Рисунок 233, Рисунок 234, Рисунок 235, Рисунок 236, Рисунок 237