Назальная композиция и способ профилактики и лечения простуды и гриппа вирусного происхождения

 

Назальная композиция включает пироглутаминовую кислоту в концентрации от 0,01 до 20% от массы композиции и другую органическую кислоту в количестве от 0,01 до 10% от массы композиции. Органическая кислота обладает значением константы диссоциации (рКа) от 3,0 до 5,0. Комбинация указанных пироглутаминовой и органической кислот обеспечивает на поверхности ткани носовой полости значение рН от 3,5 до 5,5. Композиция является эффективной для предотвращения появления симптомов простуды и гриппа вирусного происхождения или их значительного смягчения, если субъект уже страдает от таких симптомов. 2 с. и 4 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к композициям и связанным с ними способам профилактики и лечения простудных и гриппоподобных симптомов, возникших вследствие вирусной инфекции респираторного тракта. Данные соединения и способ их применения являются эффективными для предотвращения появления симптомов простуды и гриппа или их значительного смягчения, если субъект уже страдает от таких симптомов.

Известно, что много разных вирусов и вирусных штаммов вызывают симптомы, ассоциированные с респираторной вирусной инфекцией. Обычная простуда представляет собой комплексный синдром, вызываемый более чем 200 различными по антигенным свойствам вирусами, относящимися к пяти вирусным семействам. Данные семейства включают риновирус, миксовирус, парамиксовирус, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус и коронавирус. Наиболее важной группой является риновирус, Gwaltney J.M., Common Cold, pp. 489-493, Mandell G.L., Douglas, R.G. Jr., Bennett, J.E., Principles and Practice of Infectious Diseases, 3^rd ed., Churchill Livingstone, New York, 1990. Точное определение специфической причины является сложным и не практикуется, поскольку имеется некоторое количество предрасполагающих факторов, вклад которых в проявление симптомов не является полностью понятым. Такие симптомы включают, не ограничиваясь этим, физическую усталость, психологический стресс и общее физическое здоровье.

Не принимая во внимание вирус и ассоциированные факторы, приводящие к возникновению симптомов простуды и гриппа, предложено некоторое число средств для облегчения симптомов обычной простуды. Продукты от кашля/простуды, которые продаются в настоящее время, обычно содержат один или несколько следующих активных компонентов: средства против заложенного носа, такие как псевдоэфедрин, оксиметазон, антигистаминовые средства, такие как доксиламин, противокашлевые средства, такие декстрометорфан, отхаркивающие средства, такие как гуаифенезин, и антипиретики, такие как ацетаминофен. В попытке улучшить существующие средства от простуды эксперты в данной области предложили несколько альтернативных видов фармакотерапии и впоследствии провели испытания при простуде для тестирования их эффективности. Примеры таких способов терапии включают: применение интерферона-α₂, Douglas et al. Prophylactic Efficacy of Intranasal Alpha₂-Interferon Against Rhinovirus Infection in the Family Setting, The New England Journal of Medicine, 314, pp. 65-70, 1986; антагониста брадикинина, Higgins et al. A Study of Efficacy of the Bradykinin Antagonist, NPC567, in Rhinovirus Infection in Human Volonteers, Antiviral Research vol. 14, pp. 339-344, 1990; глюкокортикоида, Farr et al., A Randomized Controlled Trial of Glucocorticoid Prophylaxis Against Rhinovirus Infection, Journal of Infectious Disease, vol.162, pp. 1173-1177, 1990; недокромила, Barrow et al. The Effect of Intranasal Nedocromil Sodium on Viral Upper Respiratory Tract Infections in Human Volunteers, Clinical and experimental llergy, vol.20, pp. 45-51, 1990; комбинации интерферона-α₂, ипратропиума и напроксена, Gwaltney. Combined Antiviral and Antimediator Treatment of Rhinovirus Colds, The Journal of Infectious Diseases, vol. 166, pp. 776-782, 1992; солей цинка, Potter et al., DIAS Rounds, Zinc Lozenges for Treatment of Common Colds, The Annals of Pharmacotherapy, vol.27, pp. 589-582, 1993.

Также было выдано некоторое количество патентов, относящихся к композициям для профилактики и лечения обычной простуды и способам их лечения. Примерами таких патентов являются: патенты США 5240694, 5442097 и 5492689; все выданные Gwaltney, относящиеся к лечению с применением комбинаций антивирусных и противовоспалительных соединений; патенты США Re 33465 и 5409905; оба выданные Eby, относящиеся к лечению с применением солей цинка; патент США 5626831, выданный Van Moerkerken, относящийся к способам лечения с применением перорально вводимых соединений аминокарбоновых кислот; патенты США 4619934 и 4552899, оба выданные Sunshine, относящиеся к лечению кашля и простуд с применением композиций, включающих нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как НСПВС, с материалами с антигистаминным действием, такими как хлорфенирамин.

Лечение гриппа включает вакцинацию и применение специфических антивирусных лекарственных средств. Последние раскрыты в обзоре A. Elliott и J. Ellis, 2000, Pharmaceutical Journal, 265, 446-451. Амантидин и римантидин применялись для лечения гриппозной инфекции. Мишенью для их действия является белок Ml вируса гриппа, и они препятствуют высвобождению генетического материала вируса в инфицированные клетки, предотвращая таким образом репликацию вируса. Сообщалось о некоторых побочных эффектах, включая неврологические и гастроинтестинальные нарушения, Belshe R.B., Smith M.H., Hall С.В., Betts, Hay R.J., Genetic Basis of Resistance to Rimantidine Merging During Treatment of Influenza Virus Infection, Journ. of Virology, 1988, 62, 1508-12; Hay A.J., The Action of Adamantamines Against Influenza A Viruse; Inhibition of M2 Ion Channel, Protein. Semin. Virol., 1992, 3, 21-30.

Другой подход к лечению гриппа относился к ингибированию молекулы фермента нейраминидазы вируса, значимой для репликации и инфекционности вируса. Одним из лекарственных средств для такого лечения является занамивир, разработанный Glaxo Wellcome, Monto A.S., Robinson D.P., Herlocher M.L., Hinson J.M., Elliot M.J., Crisp A., Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: A randomized control trial. JAMA, 1999, 282, 31-5. Побочные эффекты, о которых сообщалось, представляли собой синусит, понос, рвоту и вредное действие на легкие. Вторым лекарственным средством, ингибирующим нейраминидазу, является оселтамивир, лицензированный под торговым названием “Тамифлу” (Tamiflu), Treanor J.J., Hayden F.G., Vrooman P.S., Bararush R., Bettis R., Riff D. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor Oseltamivir in treating acute influenza: A randomized controlled Study. JAMA, 2000, 283, 1016-24.

В патенте США 4689223, выданном 25 августа 1987 года, переданном T&R Chemicals, описаны композиции носовых спреев от обычной простуды для лечения или профилактики симптомов, включающие сульфиты или бисульфиты, обладающие низкими, но не специфическими описанными значениями рН. ЕР 046409, опубликованный 24 февраля 1982 года, выданный Walliczek, описывает способы получения раствора комплексов меди для терапевтического лечения человека или животных; включен сюда в качестве ссылки. Способ описывает получение комплексов меди с аскорбиновой кислотой или нетоксичным аскорбатом, обладающим рН от 4 до 6. Комплекс может использоваться для получения растворов для местного лечения грибковых, воспалительных или вирусных заболеваний. Патент США 6080783, выданный 27 июня 2000 года, переданный Gum Tech International, Inc., включенный сюда в качестве ссылки, описывает вязкие гели для доставки малого эффективного гомеопатического количества цинка или другого металла к назальной мембране. Композиция поддерживает ион цинка в прямом контакте с мембраной носовой полости и быстро доставляет цинк к назальной мембране и в кровяное русло в данных мембранах для лечения простуд.

Известной характеристикой риновирусов является то, что они теряют инфекционность в кислых условиях. Известно, что даже значения рН, равные 5,0, снижают инфекционность риновируса, Hughes J.H., Acid Lability of Rhinovirus Type 14: Effect of pH, Time and Temperature, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1993, 144, 555-60. ЕР 310317, опубликованный 5 апреля 1989 года, выданный Bordt et al., переданный Beecham, описывает способ инактивации вирусов и бактерий посредством фармацевтических композиций, включающих вакцины, полученные путем инактивации вирусов или бактерий аскорбиновой кислотой или ее солями в присутствии кислорода и ионов тяжелых металлов. Патент США 4767788, Diana, выданный 30 августа 1988 года, переданный Sterling Drug, Inc., описывает способы разрушения вирусов, включая риновирусы слизистой носовой полости, глутаровой кислотой.

Несмотря на большое количество композиций и превентивных способов лечения, известных в данной области, остается потребность в создании соответствующего и эффективного способа профилактики и лечения симптомов простуды и гриппа.

Настоящее изобретение относится к композициям для респираторного тракта и способам применения таких композиций для профилактики и лечения простудных и гриппоподобных симптомов, возникших вследствие вирусной инфекции респираторного тракта. Композиции по настоящему изобретению включают пироглутаминовую кислоту и органическую кислоту, обладающую значением рКа примерно от 3,0 до 5,0, причем комбинация указанных пироглутаминовой и органической кислот обеспечивает поверхностный уровень рН ткани носовой полости примерно от 3,5 до 5,5. После применения в носовых тканях композиции создают для вирусов неблагоприятную окружающую среду. Такая окружающая среда предотвращает инфицирование хозяина вирусами, у которого проявляются вышеуказанные симптомы. Настоящее изобретение также включает лечение уже инфицированных субъектов для того, чтобы смягчить вышеуказанные симптомы простуды и гриппа. Также в качестве части изобретения заявляются способы уменьшения или элиминации возможности заражения такими вирусами при нахождении в общественных местах с высоким риском, включая школы и офисы.

Определения

Далее приведены определения, которые следует отнести к терминам, использованным для описания настоящего изобретения.

Под “композиции для респираторного тракта” имеются в виду композиции в форме, которая может доставляться воздушным путем через нос и рот. Данные композиции включают в качестве неограничивающих примеров пипетки, насосные распылители, распылители под давлением, пульверизаторы, устройства воздушной ингаляции и другие известные или те, которые предстоит разработать, упаковки и оборудование.

Под “простудными и гриппоподобными симптомами” имеются в виду симптомы, обычно ассоциированные с вирусными инфекциями респираторного тракта. Данные симптомы включают в качестве неограничивающих примеров заложенность носа, тяжесть в груди (chest congestion), чихание, насморк, усталость или недомогание, кашель, лихорадку, озноб, ломоту в теле, боль в горле, головную боль и другие известные простудные и гриппоподобные симптомы.

Под “респираторными вирусами” имеются в виду те вирусы, которые представляют собой каузальные агенты простудных и гриппоподобных симпотомов. Данные вирусы включают риновирус, миксовирус (вирус гриппа), парамиксовирус (вирус парагриппа), респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус и коронавирус.

Под “фармацевтически приемлемым носителем” имеется в виду любое твердое вещество, жидкость или газ, комбинированный с соединением в композиции по настоящему изобретению для доставки соединения в респираторный тракт пользователя. Данные носители, как правило, считаются безопасными для применения человеком.

Композиции по настоящему изобретению включают пироглутаминовую кислоту и органическую кислоту, обладающую значением рКа примерно от 3,0 до 5,0, причем комбинация указанных пироглутаминовой и органической кислот обеспечивает поверхностный уровень рН ткани носовой полости примерно от 3,5 до 5,5. После применения в носовых тканях композиции создают для вирусов неблагоприятную окружающую среду. Такая окружающая среда удерживает субъекта от инфицирования вирусами, ответственными за симптомы, в основном общепризнанные и указанные выше. Настоящее изобретение также относится к лечению уже инфицированных субъектов для того, чтобы смягчить вышеуказанные симптомы простуды и гриппа. Частью изобретения также являются способы уменьшения или элиминации возможности заражения такими вирусами лиц, подвергающихся высокому риску в окружении, включающем общественные здания, такие как школы и рабочие офисы.

Пироглутаминовая кислота

Назальные композиции по настоящему изобретению включают безопасное и эффективное количество пироглутаминовой кислоты или РСА. При использовании здесь под пироглутаминовой кислотой собирательно имеется в виду ее стереоизомеры и таутомеры. Пироглутаминовая кислота, также известная как пирролидонкарбоновая кислота, имеет два стереоизомера (d и l), и оба являются предпочтительными для применения здесь.

D-стереоизомер пироглутаминовой кислоты также известен под следующими названиями: D-пролин, 5-оксо-(+)-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, (+)-пироглутаминовая кислота, (R)-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, 5-оксо-D-пролин, D-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, D-пироглутаминовая кислота, D-пирролидинонкарбоновая кислота, и D-пирролидонкарбоновая кислота.

L-стереоизомер пироглутаминовой кислоты также известен под следующими названиями: L-пролин, 5-оксо-(-)-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (53)-2-оксопирролидин-5-карбоновая кислота, (S)-(-)-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, (S)-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, (S)-5-оксо-2-пирролидинкарбоновая кислота, (S)-пироглутаминовая кислота, 2-L-пирролидон-5-карбоновая кислота, 2-пирролидинон-5-карбоновая кислота, 5-карбокси-2-пирролидинон, 5-окco-L-пpoлин, 5-оксопролин, 5-пирролидинон-2-карбоновая кислота, глутимовая (Glutimic) кислота, глутиминовая (Glutiminic) кислота, L-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, L-5-карбокси-2-пирролидинон, L-5-оксо-2-пирролидинкарбоновая кислота, L-5-оксопролин, L-глутаминовая кислота, гамма-лактам, L-глутимовая (Glutimic) кислота, L-глутиминовая (Glutiminic) кислота, L-пироглутаминовая кислота, L-пирролидинонкарбоновая кислота, L-пир-ролидонкарбоновая кислота, оксопролин, РСА, пидоловая (Pidolie) кислота, пироглутаминовая кислота, пирролидинонкарбоновая кислота, пирролидон-5-карбоновая кислота и пирролидонкарбоновая кислота.

DL-форма пироглутаминовой кислоты (смесь D- и L-стереоизомеров) известна под следующими названиями: DL-пролин, 5-оксо-(.+-.)-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, (.+-.)-пироглутаминовая кислота, 5-оксо-DL-пролин, DL-2-пирролидинон-5-карбоновая кислота, DL-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, DL-пироглутамат, DL-пироглутаминовая кислота, DL-пирролидон-карбоновая кислота и оксопролин. DL-форма также доступна коммерчески от Ajinomoto под торговыми названиями Ajidew A 100 и Ajidew N 50 (Na-PCA).

Некоторые из вышеперечисленных стереоизомеров доступны коммерчески в UCIP, Франция, через Barnet Products Corp., Нью-Джерси. Такие соединения продаются под торговыми названиями, такими как Cuivridon (Cu-PCA), и L-FER Pidolate (Fe-PCA), и Pidolidone.

Композиции по настоящему изобретению включают примерно от 0,01 до 20% пироглутаминовой кислоты по массе от композиции, альтернативно примерно от 0,1 до 10%, примерно от 0,25 до 8% и особенно примерно от 1 до 5%.

Органические кислоты

В дополнение к РСА настоящее изобретение использует органические кислоты для создания композиции, неблагоприятной для вышеуказанных вирусов. Эти органические кислоты характеризуются константой диссоциации (рКа) примерно от 3,0 до 5. При комбинации с РСА композиция обладает повышенной буферной емкостью, обеспечивая поверхностное значение рН ткани, обработанной в носовых полостях или ходах, примерно от 3,5 до 5,5. Данные органические кислоты находятся в концентрациях примерно от 0,01 до 10,00%, альтернативно примерно от 0,05 до 5%, и особенно примерно от 0,1 до 2,50% от композиции.

Органические кислоты, которые могут использоваться по настоящему изобретению, выбраны из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, моно-, ди-, трикарбоновых кислот и их смесей. Конкретные моно-, ди- или трикарбоновые кислоты выбраны из группы, состоящей из салициловой, фумаровой, бензойной, глутаровой, молочной, лимонной, малоновой, уксусной, гликолевой, яблочной, адипиновой, янтарной, аспарагиновой, фталевой, винной, глутаминовой, глюконовой кислот и их смесей. Применение таких кислот особенно неожиданно для специалиста в данной области в том плане, что они создают данное неблагоприятное окружение для вирусов без значимого раздражения назальных тканей при контакте с композициями.

Средства применяются для доведения рН композиции по настоящему изобретению до значения менее 4,5. Поэтому, когда композиция применяется к назальным тканям, значение рН композиции на назальных тканях остается примерно от 3,5 до 5,5, но оно не такое низкое, чтобы вызвать раздражение назальных тканей. Такие средства доведения рН включают те, что обычно ассоциируются с применением в местных назальных композициях, включая бикарбонат натрия, фосфат натрия, гидроксид натрия, гидроксид аммония, станат натрия, триэтаноламин, цитрат натрия, и их комбинации. Они могут добавляться непосредственно в композицию или образовываться путем взаимодействия внутри композиции во время процесса доведения рН. Средства доведения рН в основном присутствуют в количестве примерно от 0,01 до 5,0% по массе от композиции.

В зависимости от требуемой формы и устройства доставки, которое будет использоваться, композиции по настоящему изобретению могут включать фармацевтически приемлемые носители, включая сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль, глицерин, не смешивающийся с водой растворитель; жидкие аэрозольные пропелленты, и их смеси. Предпочтительно данные носители являются изотоническими с плазмой крови человека. Также могут быть включены консерванты для предотвращения микробной контаминации дозирующих устройств или композиций, вводимых в нос. Такие консерванты включают те, что обычно ассоциированы с местными назальными композициями, включая бензалконий-хлорид, хлоргексидин-глюконат, фенилэтиловый спирт, феноксиэтанол, бензиловый спирт, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, тимерозал, ацетат фенилртути и их комбинации.

Носитель также может содержать поверхностно-активные вещества, способствующие уничтожению вируса, также помогая распылять композицию по респираторному тракту. Смолы, слизи, загустители, мукоадгезивные полимеры и их смеси могут включаться для замедления нормального физиологического вымывания раствора из носовой полости в ротоглотку. Когда композиции по настоящему изобретению находятся в форме жидкости, комбинация ингредиентов такова, что вязкость конечной композиции составляет менее чем 1000 сантипуаз при рН композиции около 3,5.

Летучие масла, отдушки и вкусовые добавки также могут включаться для обеспечения требуемых при использовании запаха и вкуса композиции. Также могут включаться гомеопатические ингредиенты. Подробный, но необязательно полный список таких средств находится в The Homoeopathic Pharmacopoeia of the United States, 1999 ed., опубликованный The Pharmacopoeia Convention of the American of Homeopathy, © 1982, Vol. 1-4.

Подходящие мукоадгезивные полимеры, которые используют в настоящем изобретении, чувствительные к рН. Под чувствительностью к рН понимают то, что после контакта с жидкостями или тканями слизистой композиция становится достаточно липкой или вязкой для адгезии к тканям и отсутствия быстрого вымывания с поверхности. Это происходит вследствие увеличения рН при контакте кислого продукта с менее кислыми тканями слизистой и тканевыми жидкостями. Это способствует поддержанию неблагоприятной для вирусов окружающей среды на поверхностях слизистой в течение более длительного времени по сравнению с применением обычного жидкого продукта. Например, в случае, когда композиция представляет собой жидкость, применяемую с использованием распылителя, после распыления в носовую полость композиция быстро образует гель, подобный пленке, который препятствует смыванию при чихании, сморкании субъекта или мукоцилиарной очистки.

Мукоадгезивные полимеры выбраны из группы, состоящей из карбоксиполиметилена; карбоксивинильных полимеров; гомополимеров акриловой кислоты, сшитой аллильным простым эфиром пентаэритрита; гомополимеров акриловой кислоты, сшитой аллильным простым эфиром сахарозы; гомополимеров акриловой кислоты, сшитой дивинилгликолем, и их смесей. Гомополимеры акриловой кислоты, сшитой аллильным простым эфиром пентаэритрита или аллильным простым эфиром сахарозы, доступны от B.F. Goodrich Company под торговым названием “карбопол” (Carbopol). Конкретные карбополы включают Carbopol 934, 940, 941, 956, 980 и их смеси. В осуществлении данного изобретения использован конкретно Carbopol 980. Полимеры данного типа имеют в качестве заместителей слабокислые карбоксильные группы. Такие полимеры в воде обычно имеют рН около 3 и в основном используются путем нейтрализации во время получения композиций с образованием вязких гелей. В основном данные полимеры применяются в концентрациях примерно от 0,01 до 2,5%. Гомополимеры акриловой кислоты, сшитые дивинилгликолем, доступны от B.F. Goodrich Company как поликарбофилы под торговым названием “Noveon”. По настоящему изобретению мукоадгезивные полимеры применяются в комбинации с кислотами для образования жидкости с низкой вязкостью, которая после нанесения на ткань и жидкость слизистой формирует гель in situ.

В композиции по настоящему изобретению также может присутствовать вода. Вода, применяемая по настоящему изобретению, должна быть предпочтительно деионизованной и не содержать органические загрязнения. Вода составляет примерно от 50 до 99,99%, альтернативно примерно от 80 до 99,95% и в особенности примерно от 95 до 99,9% по массе от вещества. Данное количество воды включает свободную воду, которая добавляется, плюс количество, которое вводится с другими материалами.

Когда композиция по настоящему изобретению представляет собой твердую форму, носитель может применяться в форме порошка без использования специфического носителя. Однако носители часто добавляются для того, чтобы способствовать обработке соединений, обеспечить приемлемую летучесть и размер частиц более чем 10 микрон для назального ингаляционного применения. Другие мелкозернистые или порошкообразные фармацевтически приемлемые наполнители могут комбинироваться с соединениями по настоящему изобретению для того, чтобы способствовать летучести, стабильности, манипуляциям, гидроскопичности; подходящему вкусу или запаху. Согласно настоящему изобретению твердый носитель составляет примерно от 0 до 99,99%, предпочтительно примерно от 1 до 99,9%, альтернативно примерно от 80 до 99% от композиции.

Хелатирующие агенты

Композиция может включать хелатирующие агенты для усиления противовирусной активности путем захвата ионов металлов вирусов. Хотя это не подтверждено теорией, можно предположить, что катионы металлов играют значительную роль в формировании окисляющих видов. Окислительные реакции и образование свободных радикалов могут способствовать клеточному повреждению при воспалительных заболеваниях. Хелатирующие агенты, которые могут использоваться по настоящему изобретению, являются стабильными и эффективными в неводной и водной среде и в интервале рН от 3 до 5. Конкретные хелатирующие агенты выбраны из группы, состоящей из фитиновой кислоты, двузамещенных натриевых и кальциевых солей этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДTУ), четырехзамещенной натриевой соли ЭДТУ, гексаметафосфата натрия (ГМФН=SHMP), ди(гидроксиэтил)глицина, 8-гидроксихинолина и их смесей. По настоящему изобретению данные хелатирующие агенты используются в концентрациях от 0,001 до 10,00%, альтернативно примерно от 0,005 до 5,0% и в особенности примерно от 0,01 до 2% по массе от композиции.

Соли металлов

Назальные композиции по настоящему изобретению могут включать безопасное и эффективное количество ионов металлов. Известно, что ионы металлов, таких как железо, серебро, медь и цинк, проявляют противовирусные свойства. Цинк и его возможное действие на насморк раскрыто в The Handbook of Curing the Common Cold, George A. Eby, published 1994, George Eby Research, Техас, USA. Предполагают, что механизмы его действия являются многофакторными. Показано, что ионы цинка являются как противовирусными, так и антибактериальными. Считают, что они ингибируют расщепление риновирусных полипептидов, предотвращая репликацию и образование инфекционных вирионов. Ионы цинка снижают способность риновирусов проникать через клеточные мембраны, частично за счет понижения экспрессии молекулы межклеточной адгезии ICAM. Также показано, что ионы цинка стимулируют Т-лимфоциты, включая продукцию естественного противовирусного средства - гамма-интерферона. Они стабилизируют плазматические мембраны, защищая клетки от цитотоксических агентов, и предотвращают вытекание клетки. Ионы металлов могут быть в форме солей или как комплексы с анионами.

Подходящие соли металлов включают в качестве неограничивающих примеров соли металлов, выбранные из группы, состоящей из Мn, Аg, Zn, Sn, Fe, Сu, Al, Ni, Co и их комбинаций. Предпочтительно соли металлов включают соли металлов, выбранные из группы, состоящей из Сu, Fe, Zn и их комбинаций.

Соли металлов включают в качестве неограничивающих примеров физиологически приемлемые соли металлов, выбранные из группы, состоящей из салицилатов, фумаратов, бензоатов, глутаратов, лактатов, цитратов, малонатов, ацетатов, гликолятов, тиосалицилатов, адипинатов, сукцинатов, глюконатов, аспартатов, глицинатов, тартратов, малатов, малеатов, аскорбатов, хлоридов, сульфатов, нитратов, фосфатов, фторидов, иодидов, пидолатов (Pidolate) и их комбинаций. В альтернативном случае соли металлов выбирают из группы, состоящей из ацетатов, аскорбатов, хлоридов, бензоатов, цитратов, глюконатов, глутаратов, лактатов, малатов, малонатов, салицилатов, сукцинатов и их комбинаций. В другой альтернативе соли металлов выбраны из группы, состоящей из ацетата цинка, хлорида цинка, аскорбата цинка, глюконата цинка, пидолата (Pidolate) цинка и их комбинаций. Конкретно включенная соль металла выбрана из группы, состоящей из солей уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, глюконовой кислоты, пироглутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, салициловой кислоты или металлических комплексов цинка, меди, олова, серебра, железа и их смесей.

Не ограничиваясь теорией, предполагается, что в композициях по настоящему изобретению пироглутаминовая кислота и соль металла образуют комплекс кислота-металл, который, как показано, обеспечивает синергическое немедленное и остаточное противовирусное действие.

В композициях по настоящему изобретению соль металла составляет примерно от 0,001 до 20% мас. от массы композиции, альтернативно примерно от 0,01 до 10% и в особенности, примерно от 0,05 до 2%. Альтернативно пироглутаминовая кислота и соль металла могут комплексоваться перед составлением композиций по настоящему изобретению, образуя таким образом комплекс пироглутаминовая кислота-металл. В этом случае комплекс предпочтительно присутствует в количестве примерно от 0,001 до 20% по массе от композиции, альтернативно примерно от 0,01 до 10% и в особенности примерно от 0,1 до 5%.

Примеры

Далее следуют неограничивающие примеры композиций по настоящему изобретению. Все ингредиенты приведены по массе по отношению к 100 граммам композиции.

Пример I.

Компонент % (мас./мас.)

РСА (пироглутаминовая кислота) 1,00

Аскорбиновая кислота 1,00

Фитиновая кислота 1,00

Мукоадгезивныйполимер¹ 1,00

Эвкалиптол 0,01

Фенилэтиловый спирт 0,50

Вода QS

1. Carbopol 980, доступен от B.F. Goodrich Company

Указания по производству

Диспергируйте Carbopol в охлажденной воде. Добавьте и растворите кислоты-ингредиенты при помешивании. Предварительно смешайте эвкалиптол с фенилэтиловым спиртом и добавьте и растворите при помешивании. Доведите рН до 3,5 добавлением гидроксида натрия.

Наполните пузырьки с пипеткой раствором и закройте крышкой. Впрыскивать 100 микролитров раствора в каждую ноздрю или носовой ход. Повторять три раза в сутки.

Пример II.

Компонент % (мас./мас.)

РСД (пироглутаминовая кислота) 1,00

Аскорбиновая кислота 1,00

Ацетат цинка 0,33

Мукоадгезивный полимер¹ 1,00

Эвкалиптол 0,01

Вода QS

1. Carbopol 980, доступен от B.F. Goodrich Company

Диспергируйте Carbopol в охлажденной воде. Добавьте и растворите кислотные ингредиенты и ацетат цинка при помешивании. Предварительно смешайте эвкалиптол с фенилэтиловым спиртом и добавьте и растворите при помешивании. Доведите рН до 3,5 добавлением гидроксида натрия.

Наполните пузырьки с пипеткой раствором и закройте крышкой. Впрыскивать по 100 микролитров раствора в каждую ноздрю или носовой ход. Повторять три раза в сутки.

Пример III.

Компонент % (мас. /мас.)

РСА (пироглутаминовая кислота) 1,00

Лимонная кислота 0,50

Фитиновая кислота 1,00

Мукоадгезивный полимер¹ 1,00

Эвкалиптол 0,01

Фенилэтиловый спирт 0,50

Вода QS

1. Carbopol 980, доступен от B.F. Goodrich Company

Указания по производству. Диспергируйте Carbopol в охлажденной воде. Добавьте и растворите кислотные ингредиенты при помешивании. Предварительно смешайте эвкалиптол с фенилэтиловым спиртом и добавьте и растворите при помешивании. Доведите рН до 3,5 добавлением гидроксида натрия.

Наполните пузырьки с пипеткой раствором и закройте крышкой. Впрыскивать 100 микролитров раствора в каждую ноздрю или носовой ход. Повторять три раза в сутки.

Пример IV.

Компонент % (мас. /мас.)

РСА (пироглутаминовая кислота) 1,00

Лимонная кислота 0,50

Ацетат цинка 0,33

Мукоадгезивный полимер¹ 1,00

Эвкалиптол 0,01

Фенилэтиловый спирт 0,50

Вода QS

1. Carbopol 980, доступен от B.F.Goodrich Company

Указания по производству. Диспергируйте Carbopol в охлажденной воде. Добавьте и растворите кислотные ингредиенты и ацетат цинка при помешивании. Предварительно смешайте эвкалиптол с фенилэтиловым спиртом и добавьте и растворите при помешивании. Доведите рН раствора до 3,5 добавлением гидроксида натрия.

Наполните пузырьки с пипеткой раствором и закройте крышкой. Впрыскивайте 100 микролитров раствора в каждую ноздрю или носовой ход. Повторять три раза в сутки.

Пример V.

Компонент % (мас./мас.)

РСА (пироглутаминовая кислота) 1,00

Цитрат натрия 0,75

Эвкалиптол 0,010

Этанол 1,00

Порошок лактозы QS

Указания по производству. Смешайте РСА и цитрат натрия вместе в V-миксере для образования гомогенной смеси. Измельчите смесь на мельнице переменной мощности. Смешайте измельченный материал с лактозой путем добавления в геометрической прогрессии. Растворите эвкалиптол в этаноле и распылите поверх порошка. Выпаривайте этанол путем сушки на противне. Смешайте РСА.

Заполните порошком насосы, дозирующие сухой порошок для назальной ингаляции. Применять по 10 миллиграмм порошка в каждую ноздрю или носовой ход.

Пример VI.

Компонент % (мас./мас.)

РСА (пироглутаминовая кислота) 1,00

Цитрат натрия 0,75

Триолеат сорбитана 0,40

Пропелленты 97,85

Указания по производству. Смешайте РСА и цитрат натрия вместе в V-миксере для образования гомогенной смеси. Измельчите смесь на мельнице переменной мощности. Растворите триолеат сорбитана в смеси пропеллентов. Диспергируйте смесь РСА/цитрат натрия в жидкости триолеат сорбитана/пропелленты. Наполните суспензией измерительные дозирующие ингаляторы под давлением при помощи стандартной техники заполнения. Назначать по 100 микролитров из измерительного дозирующего ингалятора в каждую ноздрю или носовой ход.

Формула изобретения

1. Слабораздражающая назальная композиция для профилактики и лечения простуды и гриппа вирусного происхождения, включающая пироглутаминовую кислоту в концентрации примерно от 0,01 до 20% от массы композиции, и органическую кислоту, обладающую значением константы диссоциации (рКа) от 3,0 до 5,0, в количестве от 0,01 до 10% от массы композиции, при этом комбинация указанных пироглутаминовой и органической кислот обеспечивает на поверхности ткани носовой полости значение рН от 3,5 до 5,5.

2. Композиция по п.1, где органическая кислота выбрана из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, моно-, ди-, трикарбоновых кислот, в частности салициловой, фумаровой, бензойной, глутаровой, молочной, лимонной, малоновой, уксусной, гликолевой, яблочной, адипиновой, янтарной, аспарагиновой, фталевой, винной, глутаминовой, глюконовой кислот и их смесей.

3. Композиция по п.1 или 2, включающая хелатирующий агент в концентрации примерно от 0,01 до 10% от массы композиции, выбранный из группы, состоящей из фитиновой кислоты, двузамещенных натриевых и кальциевых солей этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ), четырехзамещенной натриевой соли ЭДТУ, гексаметафосфата натрия (ГМФН), ди(гидроксиэтил)-глицина, 8-гидроксихинолина и их смесей.

4. Композиция по любому из пп.1-3, включающая соли металлов в концентрации от 0,01 до 10% от массы композиции, выбранные из группы, состоящей из ацетатов, аскорбатов, хлоридов, бензоатов, цитратов, глюконатов, глутаратов, лактатов, малатов, малонатов, салицилатов, сукцинатов и их комбинаций.

5. Композиция по любому из пп.1-4, включающая мукоадгезивное средство, выбранное из группы, состоящей из карбоксиполиметилена, полимеров карбоксивинила, гомополимеров акриловой кислоты, сшитой аллильным простым эфиром пентаэритрита, гомополимеров акриловой кислоты, сшитой аллильным простым эфиром сахарозы, гомополимеров акриловой кислоты, сшитой дивинилгликолем и их смесей, причем композиция имеет вязкость менее 1000 сП и рН 3,5.

6. Способ профилактики и лечения простуды и гриппа вирусного происхождения, включающий введение путем впрыскивания в носовые ходы субъекта композиции по п.1.