Способ получения замещенных дипиразоло[1,2-а; 1',2'-d][1,2, 4,5]тетразин-1,7-дионов (варианты)

 

Предложено два варианта получения 5,11-замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а; 1’,2’-d] [1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов

Ia: R¹=R²=R³=R⁴=С₆Н₅; Iб: R¹=R²=С₆Н₅; R³=п-СН₃С₆Н₄; R⁴=ОСН₃. Первый вариант характеризуется тем, что замещенные 4,5-диацил-1-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионы подвергают декарбонилированию в среде инертных апротонных растворителей при температуре 100-150°С. Второй вариант характеризуется тем, что замещенные 1,2-диацил-1-метиленгидразиноэтилены подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом в среде инертных апротонных растворителей при 50-70°С с последующим повышением температуры реакционной массы до 100-150°С для декарбонилирования образующихся на первой стадии замещенных 4,5-диацил-1-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов. Технический результат - получение новых соединений, которые могут найти применение в препаративной химии и обладать биологической активностью, например противоопухолевой активностью. 2 с.п. ф-лы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения неизвестных ранее 5,11-замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов (I) общей формулы

где Ia: R¹=R²=R³=R⁴=С₆Н₅;

Iб: R¹=R²=С₆Н₅, R³=п-СН₃С₆Н₄; R⁴=ОСН₃.

Ближайшими аналогами по структуре являются 5,11-диарилпергидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионы формулы II (см. Н.Dorn, R. Ozegowski, R.Radeglina, J. Pract. Chem., 1977, 319, 177, H.Dorn, Т. Kreher. Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2939-2942):

Из литературных источников известны следующие способы получения замещенных пергидро-1,2,4,5-тетразинов, содержащих заместители у всех атомов цикла:

1) Димеризация замещенных 1-метилен-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-илоксидов (см. Н.Dorn, R. Ozegowski, R.Radeglina, J. Pract. Chem., 1977, 319, 177; H.Dorn, T. Kreher, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2939-2942):

2) Взаимодействие замещенных 1-метилен-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-илоксидов с 3-пиразолидиноном (см. Н.Dorn, R. Ozegowski, R.Radeglina, J. Pract Chem., 1977, 319, 177; H.Dorn, Т. Kreher, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2939-2942)

3) Взаимодействие алкилгидразинов с алифатическими альдегидами (см. K.Jensen, S. Hammerum, Acta Chem. Scand., 1972, 26, 1258; S. Hammerum, Tetrahedron Lett., 1972, 13, 949; S. Hammerum, Acta Chem. Scand., 1973, 27, 779)

4) Взаимодействие диметилгидразина с 3-фенил-2-пропиналем в присутствии триэтиламина (см. а.с. 686336 (СССР), МКИ С 07 D 257/08, А 61 К 31/395, БИ, 1980, №38)

Существенным недостатком приведенных методов является их ограниченность: они не позволяют разнообразить природу заместителей в цикле. Ни одним из известных методов не могут быть получены 5,11-замещенные 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло [1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионы (I).

Целью данного изобретения является разработка способа синтеза новых соединений, которые могут найти применение в препаративной органической химии, а также обладать полезными свойствами, например противоопухолевой активностью по аналогии с известными пергидро-1,2,4,5-тетеразинами (см. а.с. 686336 (СССР), МКИ С 07 D 257/08; А 61 К 31/395, БИ, 1980, №38).

Указанная цель достигается синтезом 5,11-замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов (I) общей формулы

где Ia: R¹=R²=R³=R⁴=С₆Н₅;

Iб: R¹=R²=С₆Н₅; R³=п-СН₃С₆Н₄; R⁴=ОСН₃.

Отличие соединений I по сравнению с ближайшими аналогами - соединениями II - заключается в наличии четырех ацильных заместителей в положениях С², С³, С⁸ и С⁹, в наличии двойных связей С²=С³ и С⁸=С⁹, а также в наличии двух заместителей R¹ и R² у атомов С⁵ и С¹¹.

Указанная цель достигается двумя вариантами способа получения соединений I. По первому варианту замещенные 4,5-диацил-1-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионы (III) подвергают декарбонилированию в среде инертных апротонных растворителей (например, в толуоле, или о-, м-, п-ксилолах, или псевдокумоле, или декане и др.) при температуре 100-150°С.

Контроль за окончанием реакции (выбор оптимального временного режима) для каждого конкретного соединения при указанной температуре осуществляется методом тонкослойной хроматографии: фиксируется исчезновение пятна исходного 2,3-дигидро-2,3-пирролдиона.

Следующие примеры иллюстрируют первый вариант заявляемого способа.

Пример 1. Синтез 2,3,8,9-тетрабензоил-5,5,11,11-тетрафенил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-диона (Iа).

Раствор 2,0 г 4,5-дибензоил-1-дифенилметиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона в 15 мл абсолютного п-ксилола выдержали при температуре 138-139°С в течение 20 минут. Охладили, выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из смесей диэтиловый эфир - гексан (1:1). Получили 1,0 г (53%) 2,3,8,9-тетрабензоил-5,5,11,11-тетрафенил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d[1,2,4,5]тетразин-1,7-диона. Т. пл. 170-172°С (с разл.)

Вычислено, %: С 78,93, Н 4,42, N 6,14. Найдено, %: С 79,20, Н 4,58, N 6,06. ИК спектр (ваз. масло, ν, см^-1): 1680 (NCO), 1660 (АrСО), 1600(С=С).

Пример 2. Синтез 3,9-диметоксикарбонил-2,8-дитолуоил-5,5,11,11-тетрафенил-1,5,7,11-тетрагадродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-диона (Iб).

Раствор 2,0 г 1-дифенилметиленамино-5-метоксикарбонил-4-п-толуоил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона в 6 мл абсолютного псевдокумола выдержали при температуре 138-139°С в течение 30 минут. Охладили, выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из смеси диэтиловый эфир - гексан (1:1). Получили 0,8 г (42%) 3,9-диметоксикарбонил-2,8-дитолуоил-5,5,11,11-тетрафенил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-диона. Т.пл. 207-209°С (с разл.).

Вычислено, %: С 73,57; Н 4,75, N 6,60 Найдено, % С 73,69, Н 4,66; N 6,72. ИК спектр (ваз. масло, ν, см^-1): 1760 (СООСН₃), 1690 (NCO, п-СН₃С₆Н₄СО), 1600 (С=С). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆, δ, м. д.): 2,35 (с, 6Н, СН₃), 3,43 (с, 6Н, СН₃О), 6,95-7,75 (гр.с, 28Н, АrН)

Тетразины I - бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в диэтиловом эфире, хлороформе, нерастворимые в алканах, воде. Структура заявляемых соединений подтверждена методом РСА на примере тетразина формулы I, где R¹=R²=С₆Н₅, R³=(СН₃)₃С, R⁴=СН₃ООС.

Для проведения реакций выбран оптимальный температурный режим. При снижении температуры синтеза уменьшается скорость декарбонилирования исходных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов III, вследствие чего удлиняется время реакции или декарбонилирование не происходит, что делает синтез целевых продуктов I невозможным.

Повышение температуры проведения реакции приводит к осмолению реакционной массы и к уменьшению выхода целевых соединений I, что иллюстрируется следующим примером.

Пример 3. Синтез 3,9-диметоксикарбонил-2,8-дитолуоил-5,5,11,11-тетрафенил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-диона (Iб).

Раствор 2,0 г 1-дифенилметиленамино-5-метоксикарбонил-4-п-толуоил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона в 6 мл абсолютного псевдокумола выдержали при температуре 166-168°С в течение 30 минут. Охладили, добавили 3 мл гексана, выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из смеси диэтиловый эфир - гексан (1:1). Получили 0,25 г (13%) целевого продукта. Т.пл. 207-209°С (с разл.).

Первый вариант заявляемого способа получения замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов безопасен, прост в исполнении, однако он не во всех случаях обеспечивает высокий выход целевых продуктов I в пересчете на доступные товарные реактивы. Фактором, существенно снижающим такой выход, является наличие стадии синтеза и выделения в чистом виде замещенных 4,5-диацил-2-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов (соединения III), которые получаются с выходами не более 40-60%. Эту стадию можно исключить, проводя получение исходных соединений II и целевых тетразинов I однореакторным методом. В этом заключается второй вариант заявляемого способа получения тетразинов I.

Указанная цель данного изобретения согласно второму варианту достигается тем, что замещенные 1,2-диацил-1-метиленгидразиноэтилены (соединения IV) подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом в среде инертных апротонных абсолютных растворителей (например, хлороформ, дихлорэтан, толуол и др.) при 50-70°С с последующим повышением реакционной массы до 100-150°С и проведением декарбонилирования образующихся на первой стадии замещенных 4,5-диацил-2-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов (III), как это было описано выше в первом варианте заявляемого способа

Следующие примеры иллюстрируют второй вариант заявляемого способа получения соединений I.

Пример 4. Синтез 3,9-диметоксикарбонил-2,8-дитолуоил-5,5,11,11-тетрафенил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-диона (Iб).

К раствору 1,05 г метилового эфира 2-дифенилметиленгидразино-4-оксо-4-п-толил-2-бутеновой кислоты в 5 мл абсолютного хлороформа добавили 0,24 мл оксалилхлорида (дихлорангидрида щавелевой кислоты), кипятили 100 минут, прилили 4 мл абсолютного п-ксилола, отогнали хлороформ и выдержали реакционную массу при 128-130°С в течение 30 минут. Охладили, выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из смеси диэтиловый эфир - гексан (1:1). Получили 0,34 г (35%) целевого продукта. Т.пл. 207-209°С (с разл.).

Выход тетразина в данной реакции рассчитывали, основываясь на допуске, что промежуточный 2,3-дигидро-2,3-пирролдион образуется из исходного метиленгидразиноэтилена с выходом 100%. Реально 2,3-дигидро-2,3-пирролдионы (соединения III) в чистом виде выделяются с выходом ~40-60% от теоретического. Таким образом, второй вариант заявляемого способа синтеза замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов более предпочтителен по сравнению с первым вариантом в тех случаях, когда 4,5-диацил-2-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионы (соединения III) выделяются в чистом виде с маленьким выходом, или когда имеются существенные временные ограничения, поскольку синтез заявляемых тетразинов I занимает значительно меньшее количество времени при использовании второго варианта способа их получения.

Объединение двух технических решений в одну заявку связано с тем, что два предлагаемых способа решают одну и ту же задачу - синтез замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов принципиально одним и тем же путем.

Предполагаемый эффект заявляемых соединений состоит в возможном наличии у них полезных биологических свойств и возможности использования их в органическом синтезе.

Формула изобретения

1. Способ получения 5,11-замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов

Ia: R¹=R²=R³=R⁴=С₆Н₅;

1б: R¹=R²=С₆Н₅; R³=п-СН₃С₆Н₄; R⁴=ОСН₃, характеризующийся тем, что замещенные 4,5-диацил-1-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионы подвергают декарбонилированию в среде инертных апротонных растворителей при температуре 100-150°С.

2. Способ получения 5,11-замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а; 1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов

Ia: R¹=R²=R³=R⁴=С₆Н₅;

1б: R¹-R²=С₆Н₅; R³=п-СН₃С₆Н₄; R⁴=ОСН₃,

характеризующийся тем, что замещенные 1,2-диацил-1-метиленгидразиноэтилены подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом в среде инертных апротонных растворителей при 50-70°С с последующим повышением температуры реакционной массы до 100-150°С для декарбонилирования образующихся на первой стадии замещенных 4,5-диацил-1-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов.