Фармацевтическая композиция для получения таблеток нитроглицерина

 

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к производству лекарственных средств, содержащих нитроглицерин, и применяемых для купирования острых приступов стенокардии. Изобретение заключается в том, что фармацевтическая композиция для получения таблеток включает активное вещество, вспомогательное вещество, антифрикционное вещество, связующее, содержит в качестве активного вещества субстанцию нитроглицерина с глюкозой, в качестве вспомогательного вещества - маннит, лудипресс и аэросил и дополнительно в качестве дезинтегратора - микрокристаллическую целлюлозу при определенном соотношении компонентов. Изобретение обеспечивает создание композиции для получения таблеток с равномерным распределением активного вещества и менее подверженным воздействию сил трения при условии полного соответствия качества требования фармакопеи. 3 табл.

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к производству лекарственных средств, содержащих нитроглицерин и применяемых для купирования острых приступов стенокардии.

Нынешнее время - время стрессов, когда человек остро реагирует на различные жизненные ситуации, характеризуется увеличением количества людей, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), стенокардией, инфарктом миокарда и др. Для купирования острых приступов стенокардии существует целый класс лекарственных препаратов, но самым известным и наиболее эффективным являются нитропрепараты и, в частности, нитроглицерин. Лекарственные препараты, содержащие нитроглицерин, выпускаются в виде таблеток, капсул, капель, мазей, трансдермальных лекарственных форм, аэрозолей и т.д. Наиболее распространенной и часто используемой лекарственной формой является сублингвальная таблетка.

В научно-технической и патентной документации приведены характеристики ряда фармацевтических композиций для получения таблеток нитроглицерина. Описание наиболее известных композиций приведены в патентах США п. №3789119 НКИ 424/78 МКИ А 61 К 27/12, США п. №3873727 НКИ 514/727 МКИ А 61 К 27/12, США п. №4091091 НКИ 424/80 МКИ А 61 К 9/20, ЕП п. №1019039 МКИ А 61 К 31/21, 9/00, 9/20, Россия п. №2145878 МКИ А 61 К 47/36, 47:12, 31:21, 9/20, A 61 J 3/10.

В п. №1019039 ЕП МКИ А 61 К 31/21, А 61 К 9/00, 9/20, 16.09.1998 описана фармацевтическая композиция для получения таблеток прямым прессованием на роторном таблетпрессе, содержащая нитроглицерин, лактозу моногидрат, мелкодисперсную двуокись кремния, стеарат кальция, прежелатинированный крахмал, глицерилмоностеарат.

Недостатком композиции является неравномерность распределения активного вещества - нитроглицерина в таблетках. Кроме того, при длительном хранении под действием сил трения таблетки начинают осыпаться, что приводит к изменению концентрации активного вещества, использование таких таблеток в большинстве случаев не приносит положительных результатов.

Наиболее близкой к предлагаемому изобретению является композиция, описанная в патенте 2145878, Россия, МКИ А 61 К 47/36, 47:12, 31:21, 9/20, A 61 J 3/10, 16.04.1997.

Фармацевтическая композиция содержит активное вещество нитроглицерин, вспомогательные вещества - глюкозу, лактозу, антифрикционное вещество - стеарат магния, связующее - крахмал при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

Нитроглицерин 0,6-0,89

Глюкоза 5,24-70,72

Лактоза 23,07-85,42

Крахмал 5,0-8,13

Стеарат магния 0,2-1,0

Недостатком композиции является неравномерность распределения активного вещества - нитроглицерина в таблетках. При длительном хранении под действием сил трения таблетки начинают осыпаться, это приводит к изменению концентрации активного вещества и может привести к неоднородности дозирования основного вещества в каждой таблетке и серьезным последствиям в процессе лечения.

Целью данного изобретения является создание новой композиции для получения таблеток нитроглицерина с равномерным распределением активного вещества по таблеткам и менее подверженным воздействию сил трения при условии полного соответствия качества требованиям фармакопеи.

Поставленная цель достигается за счет того, что фармацевтическая композиция для получения таблеток, включающая активное вещество, вспомогательное вещество, антифрикционное вещество, связующее содержит в качестве активного вещества субстанцию нитроглицерина с глюкозой, в качестве вспомогательных веществ - маннит, стеарат магния, лудипресс и аэросил, и дополнительно в качестве дезинтегратора - микрокристаллическую целлюлозу.

Сущность изобретения заключается в том, что маннит, обладая свойствами проводника, обеспечивает равномерное распределение нитроглицерина по массе композиции, являясь своего рода проводником активного вещества, аэросил, выполняя роль смазки, а лудипресс - разбавителя, придают композиции свойства, позволяющие проводить прямое прессование. Микрокристаллическая целлюлоза является дезинтегратором, ее добавление к композиции позволяет значительно снизить время распадаемости таблетки при ее использовании. Таким образом, предлагаемая композиция обладает хорошими свойствами прессуемости, что позволяет исключить очень трудоемкую и дорогостоящую стадию гранулирования, значительно сокращая и упрощая технологический процесс.

Предлагаемое изобретение поясняется примерами.

Пример 1

Для получения 1000 шт. таблеток на шаровой мельнице в течение 2 мин измельчили маннит (ВФС 42-3421-99) и аэросил (ГОСТ 14922-77). Затем смешали 5,0 г субстанции нитроглицерина с глюкозой (ФС 42-3698-99 производитель АО “НИК-ФАРМ”) с предварительно измельченными 2,0 г аэросила и 7,0 г маннита, добавили 4,0 г микрокристаллической целлюлозы (ФС 42-3028-99), 7,0 г прежелатинированного крахмала (Фармакопея США 24 издания), 47,7 г лудипресса (НД 42-8803-98) и в последнюю очередь для опудривания добавили 0,3 г антифрикционного (противоприлипающего) вещества стеарата магния (ТУ 6-09-1533-90). Смешение ингредиентов проводили по правилам смешения от меньшего к большему. Полученную смесь перемешали еще раз в течение 5 мин.

Измерили характеристики полученной порошкообразной массы на стандартной виброворонке (тип ВП-12А) по показателям: сыпучесть (г/с), насыпная масса (г/см³). Данные результатов измерения приведены в таблице 1. Затем на таблеточном прессе “Корш” с диаметром пуансонов 6 мм плоскоцилиндрической формы отпрессовали таблетки.

Полученные таблетки исследовали по показателям: “Описание”, “Средняя масса”, “Распадаемость”, “Прочность”, “Истираемость”, “Однородность дозирования”.

Раздел “Описание” - внешний вид таблеток определили визуально. По внешнему виду это таблетки белого цвета, плоскоцилиндрической формы. Определение средней массы провели по ГФ X1, вып.2 средняя масса должна быть 0,07±10%.

Распадаемость определили в очищенной воде по методике ГФХ 1, вып.2.

Прочность (сопротивление раздавливанию) определили в приборе ТВТ комплекта “Эрвека” и рассчитали как среднее значение не менее чем из 5 штук таблеток.

Истираемость определили в фриабиляторе типа ТАР лабораторного комплекта “Эрвека” при скорости вращения 20 об/мин в течение 10 мин. Однородность дозирования определили методом фотометрии в видимой области спектра после экстрагирования нитроглицерина из каждой таблетки и проведения реакции с фенолдисульфоновой кислотой в среде ледяной уксусной кислоты.

Данные результатов измерения основных характеристик полученных таблеток приведены в таблице 2.

Как видно из данных, представленных в таблице 2, полученные таблетки удовлетворяют всем требованиям Государственной Фармакопеи, предъявляемым к сублингвальным таблеткам: распадаемость - менее 30 с, прочность - 2,5-3,5 кг, истираемость - до 0,1%, однородность дозирования - 0,0005 г /1 табл. ±15%.

Пример 2. То же, что и в примере 1, но компоненты взяты при следующем соотношении, г.:

Нитроглицерин с глюкозой 0,005

Маннит 0,006

Прежелатинированный крахмал 0,006

Микрокристаллическая целлюлоза 0,001

Лудипресс 0,045

Аэросил 0,001

Стеарат магния 0,0003

При уменьшении количества компонентов меньше меньших значений происходит ухудшение прессуемости таблеток. Таблетки не обладают достаточной прочностью (менее 1,5 кг) и истираемостью более 3%.

Пример 3. То же, что и в примере 1, но компоненты взяты в следующем соотношении компонентов, г.:

Нитроглицерин с глюкозой 0,005

Маннит 0,008

Прежелатинированный крахмал 0,007

Микрокристаллическая целлюлоза 0,005

Лудипресс 0,050

Аэросил 0,002

Стеарат магния 0,0003

При увеличении количества компонентов больше больших значений происходит ухудшение качества таблеток (время распадаемости увеличивается до 1,5 мин, прочность 4,0-4,5 кг, истираемость до 0,4%).

Образцы таблеток, полученные по примерам (1-3), были заложены на хранение и анализировались по показателям, предусмотренным Государственной Фармакопеей.

Данные качества таблеток в процессе хранения представлены в таблице 3.

Как видно из представленных данных, предлагаемая композиция позволяет получать таблетки, полностью отвечающие требованиям фармакопеи. Таблетки сохраняют все свойства в течение 1 года: по внешнему виду, распадаемости (менее 60 с), средней массе и отклонениям от нее (0,07±10%), истираемости (менее 3%), однородности дозирования (0,0005±10%), прочности (не более 3,5 кг), соответствуют предъявляемым требованиям.

Формула изобретения

Фармацевтическая композиция для получения таблеток нитроглицерина, включающая активное вещество, вспомогательное вещество, антифрикционное вещество, связующее, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного вещества субстанцию нитроглицерина с глюкозой, в качестве вспомогательного вещества - маннит, лудипресс и аэросил и дополнительно в качестве дезинтегратора - микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, г:

Нитроглицерин с глюкозой 0,005

Магния стеарат 0,0003

Прежелатинированный крахмал 0,006-0,008

Маннит 0,006-0,009

Лудипресс 0,045-0,05

Аэросил 0,002

Микрокристаллическая целлюлоза 0,001-0,005