Антидиабетическая фармацевтическая композиция и способ ее получения
Антидиабетическая фармацевтическая композиция включает 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]-метокси]фенилметил]-тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния и/или тальк. Композиция может быть выполнена в форме таблетки, порошка или капсулы. Способ получения композиции заключается в образовании смеси указанных компонентов и непосредственном прессовании смеси. Новая фармацевтическая композиция характеризуется улучшенной стабильностью, в частности ее твердые лекарственные формы. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Объектом настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, содержащая 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион в качестве активного ингредиента, и способ ее получения.
Было обнаружено, что 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион и его фармацевтически приемлемые соли, полезны для лечения диабета 2 типа, действуя как сенсибилизатор инсулина, как раскрыто в РСТ публикации WO 97/41097.Активный ингредиент присутствует в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно в виде соли калия.Для получения лекарственных средств на основе 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]-тиазолидин-2,4-диона были предложены различные растворы.Цель настоящего изобретения заключается в разработке новой препаративной формы 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона с улучшенной стабильностью, в частности его твердых лекарственных форм.В действительности было установлено, что 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион и его фармацевтически приемлемые соли могут разлагаться в присутствии воды и в контакте с водой. Кроме того, наблюдали, что разложение может происходить в присутствии кислорода.Таким образом, согласно первому аспекту объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для получения лекарственных форм, в частности твердых лекарственных форм, содержащих в качестве активного ингредиента эффективное количество 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона или одной из его фармацевтически приемлемых солей.Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того факта, что стабильность 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона или любой из его фармацевтически приемлемых солей можно значительно улучшить в препаративных формах, содержащих 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемые соли и антиоксидант, если препаративную форму составить из наполнителей, которые не содержат воду.Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть данного изобретения, включают соли, такие как соли щелочных металлов, таких как Li, Na и К, соли щелочноземельных металлов, таких как Са и Мg, соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин и подобные, соли аммония или соли замещенного аммония, соли алюминия. Соли могут включать кислотно-аддитивные соли, где это целесообразно, которые представляют сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, галоидоводороды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и т.п.5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион вместе с обычным адъювантом, антиоксидантным носителем или разбавителем и, если требуется, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной солью, может быть составлен в фармацевтическую композицию и ее единичные дозированные формы и в такой форме могут использоваться в виде твердых композиций, таких как таблетки, или наполненные капсулы, или порошки для перорального введения, которые подлежат растворению непосредственно перед использованием, наполненных таким же образом, все для перорального применения; в форме суппозиториев для ректального введения; или вагинальных суппозиториев; или в виде стерильных порошков для инъекции для парентерального, трансдермального, назального применения, введения в легкие или глаза.В рамках настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения под порошками подразумевается любая смесь компонентов, гранулированная или негранулированная, предназначенная для помещения в раствор и/или в суспензию в воде, или, с другой стороны, предназначенная для проглатывания (приема внутрь) непосредственно или каким-либо другим приемлемым путем, как например, в смеси с пищевым продуктом.Согласно конкретному воплощению данного изобретения получение таблеток осуществляют непосредственным прессованием.Согласно другому конкретному воплощению изобретения композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемые наполнители.В соответствии с конкретным отличительным признаком данного изобретения указанный выше антиоксидант выбирают из -токоферола, -токоферола, -токоферола, экстрактов природного происхождения, обогащенных токоферолом, L-аскорбиновой кислоты и ее солей натрия или кальция, аскорбилпальмитата, пропилгаллата (PG), октилгаллата, додецилгаллата, бутилированного гидроксианизола (ВНА) и бутилированного гидрокситолуола (ВНТ).В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения изобретения антиоксидантом обычно является -токоферол.Согласно другому конкретному отличительному признаку изобретения разбавителем является лактоза и/или микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, тальк.Однако могут быть использованы и любые другие фармацевтически приемлемые разбавители, если они имеют низкое содержание воды.Специалист в данной области может легко определить количество разбавителей, которые, конечно, зависят от требуемой конечной фармацевтической формы.В общем, композиция настоящего изобретения, которая предназначена для получения таблеток, может содержать следующее количество разбавителей, выраженное в мас. частях на 100 частей 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона, или одной из его фармацевтически приемлемых солей:от 100 до 400000 мас. частей безводной лактозы;от 1 до 100 мас. частей антиоксиданта;от 50 до 500 мас. частей предварительно желированного крахмала;от 1000 до 10000 мас. частей микрокристаллической целлюлозы;от 10 до 500 мас. частей кросповидона;от 10 до 500 мас. частей диоксида кремния;от 10 до 500 мас. частей гидрированного растительного масла;от 10 до 500 мас. частей стеарата магния;от 10 до 500 мас. частей гидроксипропилметилцеллюлозы;от 10 до 500 мас. частей гидроксипропилцеллюлозы;от 1000 до 10000 мас. частей маннита;от 10 до 500 мас. частей стеариновой кислоты;от 10 до 500 мас. частей диоксида титана.В соответствии с предпочтительным вариантом изобретения, содержание воды в наполнителях очень низко. Более определенно, содержание воды в разбавителях очень мало, чтобы свести к минимуму содержание воды в фармацевтической композиции. Лактозу используют в безводной форме.Кроме того, все наполнители можно применять в сухой форме.Согласно второму аспекту объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме таблетки или порошка, отличающаяся тем, что она содержит ранее определенную композицию, предварительно связанную, при необходимости, с, по крайней мере, одной обычной добавкой, выбранной из подслащивающих средств, ароматизаторов, красителей и смазывающих агентов.Специалист в данной области может легко выбрать эти добавки и их количество.Другой способ получения фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением состоит в смешивании 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенил-метил]тиазолидин-2,4-диона, одного или нескольких антиоксидантов и других фармацевтических наполнителей, с последующим гранулированием в расплаве в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. Можно использовать гидрированное растительное масло, воск или другие связывающие агенты с низкой температурой плавления. Гранулами можно заполнить капсулы, спрессовать их в таблетки или использовать в виде других фармацевтических лекарственных форм.Более предпочтительным является способ получения, включающий непосредственное прессование таблеток, в котором 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенил-метил]тиазолидин-2,4-дион, один или несколько антиоксидантов и другие наполнители, подходящие для непосредственного прессования, смешивают с последующим таблетированием.Еще один предпочтительный вариант способа получения представляет влажное гранулирование, в котором гранулы получают путем получения общей влажной массы 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона, с одним или несколькими антиоксидантами и другими наполнителями.Предполагается, что время контакта с водой должно быть очень коротким.Наиболее предпочтительный способ включает непосредственное прессование, при котором 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион выдерживается в условиях низкого давления водяных паров.Подслащивающее вещество может представлять природный сахар, такой как сорбит, или синтетический продукт, такой как сахарин или аспартам.В том случае когда выбранным антиоксидантом является аскорбилпальмитат, пропилгаллат, которые представляют порошок, то их предпочтительно смешивать с соответствующим наполнителем, таким как -токоферола сукцинат, лактоза или микрокристаллическая целлюлоза.Настоящее изобретение далее более подробно иллюстрируется следующими неисчерпывающими примерами.Таблетки Примеров с 1 по 4 получают в соответствии со следующей методикой.Активный ингредиент смешивают с микрокристаллической целлюлозой в барабанном смесителе в течение 10 минут. Добавляют лактозу и продолжают смешение в течение еще двух минут. Добавляют смазывающие агенты и продолжают перемешивать в течение еще двух минут.ПРИМЕР 125 мг Таблетки 807227; калиевая соль 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион, калиевая соль, 003/97 9%Микрокристаллическая целлюлоза 20%Лактоза 66%Стеарат магния 0,5%Тальк 4,5%ПРИМЕР 250 мг Таблетки 807237; калиевая соль 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион, калиевая соль, 003/97 18%Микрокристаллическая целлюлоза 20%Маннит 57%Стеарат магния 0,5%Тальк 4,5%ПРИМЕР 350 мг Таблетки 731725; калиевая соль 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси] фенильдетил]тиазолидин-2,4-дион, калиевая соль 18%Лактоза 81,5%Стеарат магния 0,5%ПРИМЕР 425 мг Таблетки 728625; калиевая соль 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион, калиевая соль 0,09%Маннит 98%Стеарат магния 2%ПРИМЕР 55-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенил-метил] тиазолидин-2,4-дион,калиевая соль 0,09%Гидрированное растительное масло 6,25%Тальк 5%-токоферол 50% от 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3, 4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]-фенилметил]тиазолидин-2,4-дион, калиевая сольЛактоза DCL21/Маннит до 200 гГранулят получают в мешалке с большими сдвиговыми усилиями модель Baker Perkins 1L, используя водяную баню при 70С. Смешивание проводят при 3000 об/мин, рубильная машина 6000 об/мин и грануляцию осуществляют при приблизительно 70С. Горячий гранулят просеивают через сито 1,25 мкм, а холодный гранулят через сито 1000 мкм. Глидант добавляют с помощью кардной ленты в течение 2 мин. Таблетки получают, используя таблетирующую машину Diaf с пуансоном 9 мм.Чтобы защитить таблетки от воздействия света и улучшить их внешний вид, таблетки покрывают пленочным покрытием.Таблетки покрывают нижеследующим пленочным покрытием, имеющим следующий состав, где количество покрывающего материала выбрано 5 мг/см2, поскольку оно является удовлетворительным в отношении стабильности таблеток:Метилгидроксипропилцеллюлоза, Ph.Eur... ~4,34 мг/таблеткаДиоксид титана/ Ph.Eur... ~1,73 -Очищенная вода, Ph.Eur... сколько понадобитсяТальк, Ph.Eur. добавляют в качестве полирующего агента в конце процесса покрытия пленкой (0,05% мас./мас. от массы ядра таблетки). Абсорбированное количество не определяется количественно.ПРИМЕР 65-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион, калиевая соль 0,09%Повидон 7,5%Гидроксипропилцеллюлоза 1,5%Натрий кроскармелоза 1,56%Тальк 1,1%Стеарат магния 0,5%Лактоза 300 меш До 200 гГранулят получают при помощи высокопроизводительной мешалки модель Baker Perkins 1L. Сухое смешение проводят при 500 об/мин, рубильная машина 1500 об/мин и гранулирование 100 об/мин и 2000 об/мин. Влажный гранулят просеивают через сито 1,25 мкм и сухой гранулят через сито 1000 мкм. Глидант примешивают при помощи кардовой ленты в течение 2 мин. Таблетки получают на таблетирующей машине Diaf с 9-мм пуансоном.ПРИМЕР 7Композиция: Порошок для перорального приема, 1 мг/мл, 100 мл5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион, калиевая соль 0,1096 гМаннит 2,5 гГидроксипропил--циклодекстрин 10 гСледует разбавить 92 мл воды перед использованием.ПРИМЕР 8Композиция: Порошок для перорального приема, 10 мг/мл, 100 мл5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион, калиевая соль 0,1096 гМаннит 2,5 гГидроксипропил--циклодекстрин 10 гКарбонат натрия, безводный, Na2CO3 15 мгСледует разбавить 92 мл воды перед использованием.Пример 9 Композиции 1-6 получали в соответствии со способом настоящего изобретения и тестировали по методу ускоренного старения для определения стабильности.Состав композиций 1-6 представлен в Таблице 1. Данные по стабильности представлены в Таблице 2. Как видно из представленных данных, композиции 5 и 6, включающие лактозу, МКЦ и стеарат магния имеют превосходную стабильность, превышающую стабильность близких по составу композиций, которые не содержат комбинацию всех указанных наполнителей. Суммарное количество продуктов разложения для композиций 1-4 в от 1,3 до 6,7 раз выше, чем для композиций 5 и 6. Данные результаты не могли быть предсказаны на основании известных свойств указанных наполнителей и являются неожиданными.Формула изобретения
1. Антидиабетическая фармацевтическая композиция, включающая 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]-метокси]фенилметил]-тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль и лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния и/или тальк.2. Композиция по п.1 в форме таблетки, порошка или капсулы.3. Фармацевтическая композиция по п.1, связанная с, по крайней мере, одной обычной добавкой, выбранной из подслащивающих средств, ароматизаторов, красителей и смазывающих агентов.4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, включающая, %:5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси] фенилметил]тиазолидин-2,4-дион, калиевая соль 9Микрокристаллическая целлюлоза 20Лактоза 66Стеарат магния 0,5Тальк 4,55. Способ получения композиции по п.1 или 2, который включает стадию образования смеси 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли и лактозы, микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния и/или талька.6. Способ получения композиции по п.1, который включает следующие стадии: образование смеси по п.1 и непосредственное прессование смеси.