Калиевая соль (s)-омепразола, способ ее получения и фармацевтический препарат на ее основе

 

Настоящее изобретение относится к новой форме 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола, известного под международным непатентованным названием омепразол. Более конкретно, оно относится к новой кристаллической форме калиевой соли (S)-энантиомера 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола. Настоящее изобретение также относится к способам получения такой формы калиевой соли (S)-омепразола и содержащим ее фармацевтическим композициям. Указанное соединение ингибрирует секрецию желудочной кислоты и может найти применение в медицине для лечения желудочно-кишечных растройств. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 ил.

Настоящее изобретение относится к новой форме 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола, известного под международным непатентованным названием омепразол. Более конкретно, оно относится к новой кристаллической форме калиевой соли (S)-энантиомера 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола. Настоящее изобретение также относится к способам получения такой формы калиевой соли (S)-омепразола и содержащим ее фармацевтическим композициям.

Предпосылки изобретения и уровень техники

Соединение 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол, имеющее международное непатентованное название омепразол, и его терапевтически приемлемые соли описаны в ЕР 5129. Конкретные щелочные соли омепразола раскрыты в ЕР 124495. Омепразол представляет собой ингибитор протонного насоса, то есть эффективен для подавления секреции желудочной кислоты и полезен в качестве противоязвенного агента. В более общем смысле, омепразол можно применять для предупреждения и лечения связанных с желудочной кислотой заболеваний у млекопитающих и особенно у человека.

Омепразол представляет собой сульфоксид и является хиральным соединением, в котором атом серы является стереогенным центром. Таким образом, омепразол представляет собой рацемическую смесь двух отдельных его энантиомеров, (R)- и (S)-энантиомера омепразола, упоминаемых здесь как (R)-омепразол и (S)-омепразол. Абсолютные конфигурации энантиомеров омепразола определены при помощи рентгеновского изучения N-алкилированного производного (+)-энантиомера в несолевой форме. Было обнаружено, что (+)-энантиомер несолевой формы и (-)-энантиомер несолевой формы имеют R и S конфигурации соответственно. Условия измерения оптического вращения для каждого из этих энантиомеров описаны в WO 94/27988.

Некоторые соли отдельных энантиомеров омепразола и их получение раскрыты в WO 94/27988. Эти соединения имеют улучшенные фармакокинетические и метаболические свойства, что придает им улучшенные терапевтические показатели, такие как более низкая степень вариаций между отдельными субъектами.

В WO 96/02535 раскрыт способ получения отдельных энантиомеров омепразола и родственных по структуре соединений, а также их солей. В WO 96/01623 раскрыты фармацевтические лекарственные формы, содержащие, например, магниевые соли (R)- и (S)-омепразола.

В WO 96/54171 раскрыт способ получения тригидрата магниевой соли (R)-омепразола, где в качестве промежуточного соединения используется калиевая соль (S)-омепразола. Калиевая соль (S)-омепразола согласно предшествующему уровню техники кристаллизуется в виде сольвата с метанолом.

Некоторые соли (S)-омепразола, такие как калиевая соль, в общем случае являются подходящими соединениями для внутривенного введения благодаря присущим им свойствам, таким как высокая стабильность и высокая растворимость в воде. Сольваты с метанолом, однако, не пригодны для внутривенного введения, так как сопутствующее введение метанола может быть смертельным для того, кому вводят. Поэтому существует необходимость в калиевой соли (S)-омепразола, которая свободна от метанола.

Новая форма калиевой соли (S)-омепразола по настоящему изобретению упоминается далее как форма Б калиевой соли (S)-омепразола. Форма калиевой соли (S)-омепразола из предшествующего уровня техники, раскрытая в WO 98/54171, упоминается далее как Форма А калиевой соли (S)-омепразола.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму калиевой соли (S)-омепразола, полученной согласно настоящему изобретению, то есть формы Б.

Фиг.2 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму калиевой соли (S)-омепразола, полученной согласно примеру 2 в WO 98/54171, то есть формы А.

Описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что калиевая соль (S)-омепразола существует в нескольких структурно различных формах. Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить по существу чистую форму Б калиевой соли (S)-омепразола.

Форма Б калиевой соли (S)-омепразола является предпочтительной, так как она представляет собой гидратную форму, в то время как ранее известная форма А является сольватом с метанолом. Форма Б калиевой соли (S)-омепразола особенно подходит для внутривенного введения. Форма Б калиевой соли (S)-омепразола дополнительно отличается тем, что она является кристаллической и предпочтительно является высококристаллической.

Форма Б калиевой соли (S)-омепразола, полученная согласно настоящему изобретению, является по существу свободной от других форм калиевых солей (S)-омепразола, таких как соответствующая форма А, описанная в предшествующем уровне техники. Форма Б калиевой соли (S)-омепразола, полученная согласно настоящему изобретению, кроме того, по существу свободна от калиевых солей (R)-омепразола.

Форма Б калиевой соли (S)-омепразола отличается положениями и интенсивностями основных пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме, но может также отличаться традиционной FT-IR спектроскопией (инфракрасной спектроскопией с Фурье-преобразованием). Такими характеристиками не обладают никакие другие формы калиевой соли (S)-омепразола и соответственно форма Б калиевой соли (S)-омепразола является легко отличимой от любых других кристаллических форм калиевых солей (S)-омепразола, раскрытых в предшествующем уровне технике. Под выражением "любая форма" подразумеваются безводные формы, гидраты, сольваты, аморфные формы и полиморфы. Так примеры любых форм калиевой соли (S)-омепразола включают в себя, но не ограничены ими, безводные формы, моногидраты, дигидраты, полуторные гидраты, тригидраты, алкоголяты, такие как метилаты и этилаты, аморфные формы и полиморфы.

Форма Б калиевой соли (S)-омепразола может также отличаться по ее элементарной ячейке.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения формы Б калиевой соли (S)-омепразола, включающий в себя стадию, на которой превращают (S)-омепразол в соответствующую калиевую соль в толуоле или дихлорметане путем обработки источником калия, таким как гидроксид калия или метилат калия, с последующим выделением образовавшейся соли.

Неочищенный (S)-омепразол, используемый в этом способе, можно получать, например, путем окисления 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]-1Н-бензимидазола до (S)-омепразола окислителем и хиральным титановым комплексом, возможно в присутствии основания в органическом растворителе, таком как толуол или дихлорметан, как описано в предшествующем уровне техники, см. WO 98/54171.

Форму Б калиевой соли (S)-омепразола, полученную согласно настоящему изобретению, анализируют, характеризуют и дифференцируют от ранее известной формы А путем рентгеновской порошковой дифракции, методика которой по сути известна. Другим подходящим методом для анализа, характеристики и дифференцирования формы Б калиевой соли (S)-омепразола от соответствующей формы А является традиционная FT-IR.

Количество воды в форме Б калиевой соли (S)-омепразола определяют термогравиметрическим анализом (TGA), методика которого по сути известна.

Форма Б калиевой соли (S)-омепразола эффективна в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и является полезной в качестве противоязвенного агента. В более общем смысле, ее можно применять для лечения связанных с желудочной кислотой состояний у млекопитающих и особенно у человека, включая, например, рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит, язву желудка и язву двенадцатиперстной кишки. Более того, ее можно применять для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых ингибиторное действие на желудочную кислоту является желательным, например, у пациентов, находящихся на лечении нестероидными противоспалительными препаратами (НПВП), у пациентов с неязвенной диспепсией, у пациентов с симптоматическим гастроэзофагеальным рефлюксом, и у пациентов с ульцерогенной аденомой поджелудочной железы. Форму Б калиевой соли (S)-омепразола также можно применять у пациентов в случаях интенсивной терапии, у пациентов с острым кровотечением из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, до и после операции для предотвращения аспирации желудочной кислоты и для лечения стрессового изъязвления. Кроме того, форма Б калиевой соли (S)-омепразола может быть полезна при лечении псориаза, а также при лечении инфекций, вызванных Helicobacter, и связанных с ними заболеваний. Форму Б калиевой соли (S)-омепразола можно также применять для лечения воспалительных состояний у млекопитающих, включая человека.

Любой подходящий путь введения можно использовать для обеспечения пациента эффективной дозой формы Б калиевой соли (S)-омепразола по настоящему изобретению. Например, можно использовать пероральные или парентеральные препараты и тому подобное. Лекарственные формы включают в себя капсулы, таблетки, дисперсные системы, суспензии и тому подобное. Форма Б калиевой соли (S)-омепразола, являясь легко растворимой в воде, особенно подходит для парентеральных препаратов, таких как внутривенные.

Согласно данному изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму Б калиевой соли (S)-омепразола в качестве активного ингредиента, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и возможно другими терапевтическими ингредиентами. Композиции, содержащие другие терапевтические ингредиенты, особенно интересны при лечении инфекций, вызванных Helicobacter. В данном изобретении также предложено применение формы Б калиевой соли (S)-омепразола в изготовлении лекарства для применения в лечении связанного с желудочной кислотой состояния и способ лечения связанного с желудочной кислотой состояния, при котором субъекту, страдающему от указанного состояния, вводят терапевтически эффективное количество формы Б калиевой соли (S)-омепразола.

Композиции по данному изобретению включают в себя композиции, подходящие для перорального или парентерального введения. Эти композиции для удобства могут быть представлены в виде стандартных лекарственных форм и приготовлены с использованием любых методов, известных в фармации.

При практическом использовании данного изобретения наиболее подходящий путь введения, а также величина терапевтической дозы формы Б калиевой соли (S)-омепразола в каждом определенном случае будет зависеть от природы и тяжести заболевания, которое лечат. Доза и частота введения дозы может также изменяться в зависимости от возраста, массы тела и реакции отдельного пациента. Для пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона могут потребоваться особые условия, такие как необходимость в более высоких дозах, чем для среднего пациента. Для детей и пациентов с заболеваниями печени, а также пациентов, подвергающихся длительному лечению, как правило, полезными будут дозы, которые несколько ниже, чем средние. Таким образом, при некоторых состояниях может быть необходимо применение доз, выходящих за пределы диапазона, установленного ниже. Такие более высокие и более низкие дозы находятся в объеме настоящего изобретения.

Как правило, подходящая лекарственная форма может охватывать диапазон доз от 5 мг до 120 мг общей суточной дозы, вводимой в виде одной разовой дозы или поровну разделенных доз. Предпочтительный диапазон доз составляет от 5 мг до 100 мг и более предпочтительно от 10 мг до 80 мг. Подходящая для введения доза составляет от 20 мг до 40 мг для внутривенного введения, а также для перорального введения.

Соединение по данному изобретению можно комбинировать в качестве активного компонента в однородной смеси с фармацевтическим носителем согласно традиционным методам. Особенно подходящие пероральные препараты раскрыты в WO 96/01623 и ЕР 247983, описания которых полностью включены здесь путем ссылки.

Также можно применять комбинированные способы лечения, включающие форму Б калиевой соли (S)-омепразола и другие активные ингредиенты в раздельных лекарственных формах. Примеры таких активных ингредиентов включают в себя антибактериальные соединения, нестероидные противовоспалительные агенты, антацидные агенты, альгинаты и прокинетические агенты.

Следующие далее примеры дополнительно иллюстрируют получение соединения по настоящему изобретению, то есть формы Б калиевой соли (S)-омепразола, но не предполагается, что они ограничивают объем данного изобретения, как определено выше или как заявлено ниже.

Примеры

Форма Б калиевой соли (S)-омепразола

Раствор 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]-1Н-бензимидазола (67 ммоль) в толуоле (4 мл/г 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]-1Н-бензимидазола) залили водой (0,9 ммоль) и D-(-)-диэтилтартратом (14 ммоль) при 50°С. После перемешивания в течение 20 минут добавляли изопропилат титана (IV) (6,5 ммоль), и раствор перемешивали в течение приблизительно 50 минут. Температуру реакционной смеси снизили до 35°С и добавили N,N-диизопропилэтиламин (10 ммоль). Затем к раствору добавляли гидроперекись кумола (74 ммоль), поддерживая температуру приблизительно при 35°С.

Через 3 часа реакционную смесь разбавляли толуолом (2 мл/г 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]-1Н-бензимидазола) и добавляли метилат калия (26 ммоль) в виде взвеси в толуоле (8 мл/г КОМе). Полученные кристаллы отфильтровывали и сушили (36°С, вакуум) в течение ночи. Выход: 0,72 г (1,9 ммоль; 7% по отношению к КОМе).

Содержание растворителей, полученное титрованием по Карлу Фишеру и GC (газовой хроматографией) соответственно (% мас./мас.):

Вода 3,4

Метанол 0,01

TGA (термогравиметрический анализ)

Приблизительно 2% (мас./мас.) от содержания воды включено в кристаллическую решетку (то есть ~0,5 Н₂O на одну молекулу формы Б калиевой соли (S)-омепразола)

XRD (рентгеновская порошковая дифракция)

Рентгеновская порошковая дифрактограмма продукта, измеренная от 1 до 40°С, угол 2Θ, CuKα₁-излучение, демонстрирует следующий характеристический перечень пиков:

Дополнительно дифрактограмма содержит несколько слабых пиков, которые не были включены для ясности.

Пики, идентифицированные по значениям d, рассчитанным по формуле Брэгга, и интенсивностям, были получены из дифрактограммы для формы Б калиевой соли (S)-омепразола. Относительные интенсивности менее достоверны и вместо числовых величин используются следующие определения:

Относительная интенсивность,% Определение

25-100 ос (очень сильная)

10-25 с (сильная)

3-10 ср (средняя)

1-3 сл (слабая)

Формула изобретения

1. Форма Б калиевой соли (S)-омепразола, отличающаяся тем, что она является гидратной формой.

2. Форма Б калиевой соли (S)-омепразола по п.1, отличающаяся тем, что она является кристаллической.

3. Форма Б калиевой соли (S)-омепразола по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она дает картину рентгеновской порошковой дифракции, демонстрирующую, по существу, следующие значения d:

4. Способ получения формы Б калиевой соли (S)-омепразола, как она определена в любом из пп.1-3, который включает в себя стадию, на которой превращают (S)-омепразол в соответствующую калиевую соль в толуоле или дихлорметане путем обработки источником калия, таким, как гидроксид калия или метилат калия, с последующим выделением образовавшейся соли.

5. Способ по п.4, включающий в себя дополнительную стадию, на которой окисляют 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]-1Н-бензимидазол окислителем и хиральным титановым комплексом, возможно в присутствии основания в органическом растворителе, таком как толуол или дихлорметан, с получением (S)-омепразола.

6. Фармацевтический препарат, ингибирующий секрецию желудочной кислоты и содержащий форму Б калиевой соли (S)-омепразола, как она определена в любом из пп.1-3, в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом.

7. Фармацевтический препарат по п.6, отличающийся тем, что он пригоден для внутривенного введения и содержит форму Б калиевой соли (S)-омепразола в смеси с подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами для внутривенного введения.

8. Способ лечения желудочно-кишечных расстройств, при котором пациенту, страдающему от желудочно-кишечных расстройств, вводят терапевтически эффективное количество формы Б калиевой соли (S)-омепразола, как она определена в любом из пп.1-3.

РИСУНКИРисунок 1, Рисунок 2