Лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, и способ ее изготовления

 

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к твердым лекарственным формам препарата, обладающего бактериостатическим действием, и может быть использовано при различных инфекциях, прежде всего - респираторных, урогенитальных, кожи и мягких тканей. Изобретение заключается в том, что ядро лекарственной формы содержит следующие компоненты - рокситромицин, гидроксипропилцеллюлоза, сахар молочный, крахмал картофельный, кальций стеариновокислый, тальк, а оболочка содержит следующие компоненты: один компонент, выбранный из группы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и метилцеллюлозу водорастворимую, твин-80, диоксид титана. Раскрывается также способ изготовления упомянутой лекарственной формы. Изобретение обеспечивает получение лекарственной формы, обладающей улучшенными фармакокинетическими и микробиологическими параметрами. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, обладающих бактериостатическим действием, в частности к макролидным антибиотикам, реализующим свое антибактериальное действие путем связывания с 50S-субъединицей рибосомы микробной клетки и нарушения синтеза белка, и может быть использовано при различных инфекциях, прежде всего - респираторных, урогенитальных, кожи и мягких тканей.

Известна твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением лекарственного средства для орального употребления, включающая терапевтически эффективное количество по крайней мере одного основного лекарственного средства, имеющего растворимость в воде менее чем 1 ч. на 30 ч. воды, водорастворимую альгинатную соль, комплексную соль альгиновой кислоты и эффективное количество органической карбоксильной кислоты для облегчения растворения основного лекарства. В качестве основного лекарственного средства форма содержит препарат, выбранный из группы макролидов - рокситромицин (см. RU 2142793).

Наиболее близкой к предложенной является лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, представляющая собой таблетку, спрессованную из гранул, каждая из которых включает ядро, содержащее в качестве активного вещества рокситромицин и в качестве вспомогательного вещества полипропиленгликоль, и оболочку, содержащую фталат или сукцинацетат гидроксипропилметилцеллюлозы или другие полимеры (RU 2085190, 27.07.97).

Способ получения подобных форм предусматривает увлажнение и смешивание активного действующего начала с вспомогательным средством, грануляцию полученной увлажненной смеси, покрытие гранул оболочкой, затем гранулят сушат, опудривают и таблетируют.

К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что препарат обладает низкой противовоспалительной активностью, а вспомогательные вещества, применяемые в этой форме, обладают высокой стоимостью и труднодоступны для массового изготовления лекарственных средств, а способ изготовления достаточно сложен.

Задачей изобретения является устранение всех вышеперечисленных недостатков.

Поставленная задача решается лекарственной формой, обладающей бактериостатическим действием, состоящей из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала рокситромицин и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, в которой ядро содержит в качестве вспомогательных веществ гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, тальк, кальций стеариновокислый и сахар молочный, мас.%:

Рокситромицин 30-85

Гидроксипропилцеллюлоза 4-10

сахар молочный 5-22

крахмал 5-35

кальций стеариновокислый 0,5-1,5

тальк 0,5-1,5

а оболочка содержит диоксид титана, твин-80 и один компонент, выбранный из группы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и метилцеллюлозу водорастворимую, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

гидроксипропилметилцеллюлоза, или гидроксипропилцеллюлоза

или метилцеллюлоза водорастворимая 30,0-84,0

твин-80 10,0-45,0

диоксид титана 5,0-25,0

Поставленная задача также решается способом изготовления лекарственной формы, обладающей бактериостатическим действием, в соответствии с которым смешивают рокситромицин, сахар молочный, крахмал картофельный, полученную смесь увлажняют раствором гидроксипропилцеллюлозы, повторно перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью гидроксипропилцеллюлозы, крахмала картофельного, кальция стеариновокислого и талька с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии, содержащей твин-80, диоксид титана и один компонент, выбранный из группы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и метилцеллюлозу водорастворимую.

Сущность изобретения состоит в следующем.

Рокситромицин - первый полусинтетический 14-членный макролид "новой" генерации. Является производным эритромицина А, в химическом отношении представляет собой эритромицин-9-О-2-метокси-этокси-метил оксим (см. ниже структурную формулу). Структурные особенности рокситромицина, отличающие его от эритромицина, придают ему более высокую кислотоустойчивость, улучшенные фармакокинетические и микробиологические параметры.

Подобно всем другим макролидным антибиотикам рокситромицин реализует свое антибактериальное действие путем связывания с 50S-субъединицей рибосомы микробной клетки и нарушения синтеза белка. При этом установлено, что его аффинитет к участку связывания меньше, чем у эритромицина. Однако этот "недостаток" компенсируется более высокими концентрациями рокситромицина в тканях и жидкостях организма, которые достигаются благодаря улучшенным параметрам его абсорбции и распределения.

Его содержание в лекарственной форме для получения терапевтической дозы должно быть от 30,0 до 85,0 мас.%.

В качестве вспомогательных веществ, формирующих таблетку, используют гидроксипропилцеллюлозу, молочный сахар, картофельный крахмал, стеариновокислый кальций и медицинский тальк, а в качестве веществ, формирующих оболочку, используют диоксид титана, твин-80 и один компонент, выбранный из группы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и метилцеллюлозу водорастворимую.

Данные добавки позволяют получить лекарственную форму с наилучшими характеристиками, они нетоксичны для организма, дешевы. Компоненты оболочки подобраны таким образом, чтобы обеспечить защиту препарата от внешнего воздействия и быстрое всасывание рокситромицина после введения внутрь.

Совокупность операций в способе и их режимы подобраны таким образом, чтобы максимально упростить способ изготовления лекарственных форм без ухудшения их качества. Сухая грануляция позволяет стандартизировать массу препарата по размерам частиц, что обеспечивает однородность получаемых таблеток по массе.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Получают таблетки рокситромицина, покрытые оболочкой 0,05 г, 0,10 г и 0,15 г.

Предварительно просеянные 106,0 кг рокситромицина, 21,2 кг сахара молочного, 18,0 кг крахмала картофельного сухого тщательно перемешивают и увлажняют 10% раствором гидроксипропилцеллюлозы в количестве 31,8 кг, перемешивают до равномерного увлажнения и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 50-55°С до остаточной влаги 3-4%.

Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят в количестве 142,0 кг опудривают добавлением предварительно просеянных гидроксипропилцеллюлозы 9,4 кг, крахмала картофельного сухого 11,6 кг, кальция стеариновокислого 1,65 кг и талька 1,65 кг. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки-ядра двояковыпуклой формы с диаметром (6±0,2 мм) для 0,05 г, (8±0,2 мм) для 0,100 г, (9±0,3 мм) для 0,150 г и массой 0,08 г, 0,16 г, 0,24 г в количестве 162,5 кг.

Для нанесения покрытия на таблетки ядра используют водную суспензию, содержащую 2,9 кг гидроксипропилметилцеллюлозы, 1,86 кг твина-80, 0,640 кг диоксида титана.

Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Получают 165,6 кг таблеток.

Масса таблетки в оболочке составляет 0,0825 г, 0,165 г, 0,2475 г

В таблице приведен состав полученных в соответствии с настоящим изобретением таблеток.

Данная лекарственная форма характеризуется высокой кислотоустойчивостью, улучшенными фармакокинетическими и микробиологическими параметрами.

Формула изобретения

1. Лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала рокситромицин и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит в качестве вспомогательных веществ гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, тальк, кальций стеариновокислый и молочный сахар, мас.%:

Рокситромицин 30-85

Гидроксипропилцеллюлоза 4-10

Сахар молочный 5-22

Крахмал 5-35

Кальций стеариновокислый 0,5-1,5

Тальк 0,5-1,5

а оболочка содержит диоксид титана, твин-80 и один компонент, выбранный из группы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и метилцеллюлозу водорастворимую при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Гидроксипропилметилцеллюлоза,

гидроксипропилцеллюлоза и

метилцеллюлоза водорастворимая 30,0-84,0

Твин-80 10,0-45,0

Диоксид титана 5,0-25,0

2. Способ изготовления лекарственной формы, обладающей бактериостатическим действием, заключающийся в том, что смешивают рокситромицин, сахар молочный, крахмал, полученную смесь увлажняют раствором гидроксипропилцеллюлозы, повторно перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью гидроксипропилцеллюлозы, крахмала, кальция стеариновокислого и талька с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии, содержащей твин-80, диоксид титана и один компонент, выбранный из группы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и метилцеллюлозу водорастворимую.

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 27.07.2007

Извещение опубликовано: 27.07.2007        БИ: 21/2007

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 10.10.2008

Извещение опубликовано: 10.10.2008        БИ: 28/2008

---