Парентеральная композиция для лечения эпилепсии
В заявке описана парентеральная композиция, включающая 10-гидрокси-10,11-тетрагидрокарбамазепин и воду, к раствору может быть добавлен обеспечивающий изотоничность агент. Парентеральная композиция пригодна для лечения припадков, являющихся результатом, например, приступа эпилепсии. Данная лекформа может быть приготовлена необязательно с добавлением органического сорастворителя. 2 с. и 4 з.п. ф-лы.
Настоящее изобретение относится к композициям для парентерального введения (парентеральным композициям) на основе 5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамидов.
5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамиды известны в качестве противосудо-рожных средств, пригодных для лечения припадков, являющихся следствием, например, приступа эпилепсии.
Известны оральные формы 5H-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамидов, и они пригодны для повторного введения в течение продолжительного срока лечения при необходимости обеспечить постоянную концентрацию действующего вещества в крови. Однако в непредвиденных ситуациях оральное введение лекарственного средства страдающим эпилепсией пациентам может оказаться невозможным, а в некоторых случаях может не обеспечивать необходимую немедленную реакцию.
Как описано в патенте США 5466683, общий недостаток производных карбамазепина заключается в их низкой растворимости в воде (патент США 5466683, колонка 1, строки 34-39). Согласно этому патенту приемлемая растворимость в воде достигается только путем химической транформации карбамазепина, приводящей к получению его новых водорастворимых аналогов.
Таким образом, существует необходимость в разработке композиций для парентерального введения, в частности пригодных для внутривенного введения, которые содержат противосудорожное средство на основе 5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамидов.
При создании изобретения было установлено, что на основе 5Н-ди-бенз(b,f)азепин-5-карбоксамидов может быть приготовлена водная форма парентеральной композиции, необязательно с добавлением органического сорастворителя.
Объектом изобретения является парентеральная композиция, содержащая в качестве действующего вещества 5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамид и растворитель, представляющий собой воду и необязательно органический сорастворитель, и не включающая никаких других солюбилизирующих добавок.
Под солюбилизирующими добавками понимают любые соединения, которые способствуют растворению молекул лекарственного средства путем введения молекулы лекарственного средства в полость, образованную в солюбилизирующей добавке с образованием комплексов включения. Указанными солюбилизирующими добавками являются, в частности, циклодекстрины, прежде всего бета-циклодекстрин.
Парентеральная композиция может быть пригодна для внутривенного введения. Немедленная реакция, характерная для этой формы применения, является очень важной в непредвиденных ситуациях. Кроме того, поскольку в этом случае отсутствует стадия абсорбции, необходимая доза или концентрация действующего вещества в крови может быть достигнута с более высокой точностью и существенно быстрее.
Действующие вещества и их синтез известны в данной области. Действующие вещества могут быть незамещенными или могут быть замещены в положении 10 или 11. В положении 10 или 11 может быть один или два заместителя, выбранных из группы, включающей оксагруппу, галоген или гидроксигруппу, предпочтительно окса- или гидроксигруппу.
Если в положении 10 присутствует окса- или гидроксигруппа, то положение 11 предпочтительно является незамещенным, и наоборот.
Предпочтительные соединения выбирают из группы, включающей карбамазепин (Tegretol®), 10-оксакарбазепин (Trileptal®) и 10-гидрокси-10,11-тетрагидрокарбамазепин (далее обозначенное в настоящем описании как соединение А). Соединение А имеет хиральный центр и может применяться в виде рацемической смеси.
При создании изобретения было обнаружено, что соединение А, которое ранее не имелось в продаже, может быть приготовлено в виде коммерчески доступной, хорошо переносимой и стабильной композиции, предназначенной для внутривенного введения, которая сохраняет стабильность, например, в течение периода времени, составляющего от 3 месяцев до 2 или даже 3 лет.
Растворимость предпочтительных действующих веществ в воде, например соединения А, может составлять до 4,5 мг/мл, предпочтительно от 3,2 до 4,2 мг/мл, более предпочтительно 2,5 мг/мл при 25°С преимущественно при значении рН от 4,0 до 7,0. На основе действующих веществ, растворимость которых находится в указанном диапазоне, целесообразно готовить композиции без добавления органического сорастворителя или каких-либо других солюбилизирующих добавок.
В парентеральных композициях, пригодных для внутривенного введения, растворителем действующего вещества является либо вода, либо он представляет собой раствор на водной основе. В контексте настоящего описания понятие "водная основа" обозначает раствор, состоящий из воды и смешивающегося с водой органического растворителя или растворителей. Если применяют органический сорастворитель, то предпочтительно использовать его в количествах до 10 мас.%, например от 0,5 до 10, более предпочтительно от 1 до 10 мас.%. Приемлемыми растворителями являются смешивающиеся с водой растворители, обычно применяемые в данной области, например пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400 и этанол. Предпочтительно органические сорастворители используются только в тех случаях, когда действующее вещество недостаточно растворимо в воде для получения однократной дозируемой формы, содержащей его терапевтически эффективное количество. Предпочтительно, когда растворитель представляет собой только воду.
В качестве альтернативного варианта в дополнение к органическому сорастворителю может оказаться целесообразным применять солюбилизирующую добавку, например циклодекстрины. Циклодекстрины могут оказаться ценными солюбилизирующими добавками в случае, когда действующее вещество выбирают из группы, включающей 10-оксакарбазепин (Trileptal®) и соединение А.
Парентеральная композиция может быть такая, как, например, композиция для внутривенного введения (в.в.), включающая 5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамид, например соединение А, и растворитель, представляющий собой воду.
Предпочтительно парентеральные композиции, которые пригодны для внутривенного введения, приготавливают таким образом, чтобы они имели такое же осмотическое давление, что и общая вода организма. Таким образом, парентеральная композиция по изобретению включает обеспечивающий изотоничность агент, который выполняет функцию поддержания такого же осмотического давления в композиции, что и у общей воды организма.
Таким образом, еще одним объектом изобретения является парентеральная композиция, включающая в качестве действующего вещества 5Н-ди-бенз(b,f)азепин-5-карбоксамид, например соединение А, и растворитель, состоящий полностью из воды или из воды и органического сорастворителя и обеспечивающий изотоничность агент.
Обеспечивающий изотоничность агент может представлять собой любое соединение, которое обычно применяется в данной области, например маннит, хлорид натрия, декстран и глюкозу. В качестве обеспечивающих изотоничность агентов следует упомянуть, в частности, хлорид натрия и глюкозу.
Обеспечивающие изотоничность агенты могут применяться в количествах, при которых осмотическое давление у парентеральной композиции соответствует таковому у общей воды организма. Точное количество, необходимое для достижения требуемого действия, может зависеть от таких факторов, как концентрация действующего вещества в парентеральной композиции, и оно может быть установлено специалистом с помощью обычных экспериментов без проведения дополнительных исследований, а только на основе практических знаний.
Выбор обеспечивающего изотоничность агента предпочтительно осуществляют с учетом определенных свойств, например стабильности действующего вещества. Установлено, что определенные обеспечивающие изотоничность агенты, например хлорид натрия, могут усиливать образование продуктов окислительного разложения действующего вещества. Это может оказаться проблематичным в случае, когда парентеральная композиция представляет собой раствор, имеющий только водную основу, а продукт или продукты разложения действующего вещества, например соединения А, нерастворим(ы) в воде.
С целью уменьшить вероятность образования продуктов окислительного разложения, прежде всего в том случае, когда композиция представляет собой раствор, имеющий только водную основу, из парентеральной композиции предпочтительно следует тщательно удалять воздух в процессе упаковки. Однако даже тогда, когда удалению воздуха из заполненных контейнеров уделяется особое внимание, в парентеральных композициях, которые содержат большие объемы (крупнообъемные композиции), например более 100 мл, в частности примерно 250 мл действующего вещества, например соединения А, и в состав которых входит хлорид натрия в качестве обеспечивающего изотоничность агента, продукты окислительного разложения могут быть обнаружены после относительно непродолжительных периодов хранения. При создании изобретения неожиданно было установлено, что в случае парентеральных композиций, содержащих небольшие объемы (малообъемные композиции), например примерно 100 мл, или менее действующего вещества, например соединения А, при тщательном продувании заполненного контейнера азотом или другим инертным газом можно исключить образование продуктов окислительного разложения. Когда из композиции тщательно удаляют кислород, содержание растворенного кислорода может составлять менее 2 мг/мл, например 1 мг/мл или менее.
При создании изобретения также неожиданно было установлено, что даже в случае парентеральных композиций, содержащих большие объемы действующего вещества, например соединения А, образование продуктов окислительного разложения можно исключить путем научно обоснованного выбора типа и количества обеспечивающего изотоничность агента. Такой выбор может осуществляться вне зависимости от того, соблюдаются ли такие меры предосторожности, как удаление из системы воздуха. Предпочтительно обеспечивающий изотоничность агент представляет собой глюкозу. Применение глюкозы является особенно предпочтительным, когда инъецируемый раствор представляет собой раствор, имеющий только водную основу, а действующее вещество, например соединение А, может подвергаться окислительному разложению с образованием практически не растворимого в воде соединения, которое даже может быть окрашено.
Количество используемой глюкозы должно зависеть от концентрации применяемого действующего вещества. В предпочтительных композициях глюкоза может применяться в количестве до 5 мас.%, например от 0,5 до 5 мас.% в пересчете на массу парентеральной композиции, более предпочтительно в количестве 4,75 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения парентеральная композиция представляет собой имеющий только водную основу раствор соединения А и глюкозы.
В такой предпочтительной парентеральной композиции соединение А присутствует в концентрации от 2 до 4,5, более предпочтительно от 2 до 3,5, например в концентрации 2,5 мг/мл. Глюкоза предпочтительно присутствует в количестве до 5 мас.%, например от 0,5 до 5 мас.% в пересчете на массу парентеральной композиции, более предпочтительно в количестве 4,75 мас.%.
С целью обеспечить требуемую стабильность и терапевтическую эффективность парентеральные композиции по изобретению могут содержать другие эксципиенты, которые обычно применяют в парентеральных композициях, предназначенных для внутривенного введения. Такие эксципиенты могут представлять собой антиоксиданты и подкисляющие агенты и любые другие эксципиенты, которые обычно применяют для приготовления парентеральных композиций, предназначенных для внутривенного введения.
Антиоксиданты могут применяться с целью защиты действующего вещества от окислительного разложения, особенно в ускоренных условиях термической стерилизации. Антиоксиданты могут представлять собой любое из соединений, известных в данной области. Аналогично вышесказанному количество применяемого антиоксиданта может быть определено с помощью обычных экспериментов. В качестве альтернативы применению антиоксидантов антиокислительное действие может быть достигнуто путем создания условий, при которых не допускается контакт кислорода (воздуха) с раствором действующего вещества. Для этого контейнер, содержащий раствор, обычно продувают, например, азотом.
Описывается способ приготовления парентеральной композиции, как она определена выше.
Такой способ можно осуществлять обычным путем, применяемым для приготовления парентеральных композиций, например внутривенных композиций.
Парентеральную композицию можно приготавливать, например, в инертном реакционном сосуде из нержавеющей стали, необязательно в атмосфере инертного газа, например азота. Процесс приготовления такой композиции включает стадию добавления обеспечивающего изотоничность агента, например глюкозы, необязательно в форме моногидрата, к водному или к имеющему водную основу раствору действующего вещества, например соединения А, и необязательно содержащему другие эксципиенты.
Предпочтительно в реакционный сосуд загружают воду или воду вместе со смешивающимся с водой органическим растворителем и нагревают до температуры примерно 80°С. Действующее вещество, например соединение А, может быть добавлено к растворителю с перемешиванием при повышенной температуре.
После этого к раствору действующего вещества может быть добавлен обеспечивающий изотоничность агент. Если в качестве обеспечивающего изотоничность агента используют глюкозу, то ее предпочтительно применять в форме моногидрата с целью повышения растворимости. Когда используют глюкозу, то во избежание какого-либо разложения глюкозы ее можно добавлять к охлажденному раствору действующего вещества, например соединения А. Образовавшаяся композиция затем может быть разбавлена водой или имеющим водную основу растворителем с целью доведения ее до конечного объема, необходимого для инъекции.
Образовавшуюся парентеральную композицию предпочтительно выдерживают в атмосфере инертного газа и переносят в контейнеры, например, с помощью включающей канюлю системы, также в атмосфере инертного газа. Способ заполнения контейнеров описан ниже.
При необходимости отличные от воды растворители и другие реагенты могут быть выбраны из хорошо известных в данной области реагентов и растворителей, которые имеют чистоту, необходимую для медицинских препаратов.
Парентеральную композицию по изобретению пакуют в контейнеры. Для этой цели могут быть выбраны контейнеры, выполненные из материала, не вступающего в реакцию или практически не вступающего в реакцию с парентеральной композицией.
Можно использовать стеклянные контейнеры, хотя предпочтительно применять пластиковые контейнеры, например пластиковые баллоны для инфузии.
Стеклянные контейнеры могут быть изготовлены, например, из натриево-кальциевого и боросиликатного стекла. Натриево-кальциевое стекло относится к типу II согласно фармакопее США, а боросиликатное стекло относится к типу I согласно фармакопее США. Предпочтительными стеклянными контейнерами являются контейнеры, изготовленные фирмой Pharma Hameln, ФРГ.
Более предпочтительными по сравнению со стеклянными контейнерами являются пластиковые контейнеры и прежде всего пластиковые баллоны для инфузии, поскольку они являются относительно легкими и небьющимися и поэтому более удобны при хранении. Они особенно предпочтительны для парентеральных композиций большого объема.
Пластиковые контейнеры, как правило, могут быть изготовлены из термопластичных полимеров. Пластичные материалы могут дополнительно включать добавки, например пластификаторы, наполнители, антиоксиданты, антистатики и другие ингредиенты, применение которых известно в данной области для конкретных целей. Пластики, пригодные для применения согласно настоящему изобретению, предпочтительно устойчивы к действию высоких температур, необходимых для термической стерилизации. Предпочтительными пластиковыми контейнерами являются пластиковые баллоны для инфузии, изготовленные из пластичных материалов, не относящихся к поливинилхлориду (ПВХ), и они известны в данной области.
Основной характеристикой контейнерных систем является их способность защищать раствор от разложения под действием ультрафиолета (УФ). При необходимости соответствующая защита от УФ может быть обеспечена с помощью желтого стекла, приготовленного на основе оксида железа, или непрозрачного покрытия, надетого на контейнер.
Могут применяться контейнеры с широким диапазоном размеров. В зависимости от размера контейнеры принято относить к категории малообъемных, т.е. имеющих объем 100 мл или менее, и крупнообъемных, т.е. имеющих объем выше 100 мл, как правило, 250 мл. С учетом относительно низкой растворимости действующих веществ в воде (растворимость, например, соединения А составляет от 3,2 до 4,2 мг/мл при 25°С и значении рН от 5,8 до 6,0) для обеспечения в одном контейнере эффективного количества действующего вещества предпочтительно применять крупнообъемную парентеральную композицию, например имеющую объем более 100, в частности 250 мл. Очевидно, что могут применяться и малообъемные парентеральные композиции, но в них может оказаться необходимым использовать органический сорастворитель или другую солюбилизирующую добавку, что является менее предпочтительным по сравнению с композицией, имеющей только водную основу.
Согласно изобретению может быть приготовлена однократная дозируемая форма действующего вещества, например соединения А, в растворе, имеющем только водную основу, заключенная в контейнер, причем такая дозируемая форма включает эффективное количество этого действующего вещества. В более предпочтительном варианте осуществления однократная дозируемая форма содержит 600 мг соединения А в 240 мл воды. В случае, когда однократная дозируемая форма содержит 600 мг соединения А в 240 мл воды, предпочтительно, чтобы обеспечивающим изотоничность агентом являлась глюкоза, предпочтительно в количестве 4,75 мас.%.
Несмотря на то, что в малообъемных парентеральных композициях может оказаться предпочтительным применять органические сорастворители, преимуществом малообъемных парентеральных композиций является их удобство при хранении и простота применения. Кроме того, в контейнерах, которые используются для малообъемных парентеральных композиций, меньше объем пространства над жидкостью, который необходимо заполнить, и соответственно содержатся меньшие количества кислорода (воздуха) по сравнению с более крупными контейнерами, необходимыми для крупнообъемных парентеральных композиций. Следовательно, из контейнеров, которые применяются для малообъемных парентеральных композиций, легче удалять воздух, например, с помощью азота или других инертных газов.
Характерной особенностью малообъемных парентеральных композиций является то, что в растворах для внутривенного введения, запечатанных в контейнер и продутых азотом для удаления воздуха, действующее вещество, например соединение А, может не подвергаться окислительному разложению в процессе длительного хранения, например, до 24 месяцев. Этот эффект достигается вне зависимости от выбора обеспечивающего изотоничность агента, например, NaCl или глюкозы. В то же время в крупнообъемных парентеральных композициях окислительное разложение действующего вещества, например соединения А, может происходить даже после продувки азотом, если в качестве обеспечивающего изотоничность агента применяется не глюкоза, а, например, NaCl. При применении в качестве обеспечивающего изотоничность агента глюкозы как в крупно-, так и малообъемных парентеральных композициях действующее вещество, например соединение А, может не подвергаться окислительному разложению в процессе длительного хранения, например, до 24 месяцев, независимо от того, заполнен контейнер азотом или нет.
Контейнеры, которые используются для хранения парентеральных композиций по изобретению, могут применяться для введения однократной дозы действующего вещества. Устройства, предназначенные для доставки парентеральной композиции из контейнера в организм пациента, могут представлять собой любые устройства, которые применяются в данной области для доставки терапевтических агентов в виде парентеральных композиций из контейнеров, таких как указанные выше крупно- или малообъемные контейнеры.
Хотя время контакта между устройством и парентеральной композицией, как правило, может быть коротким, тем не менее этот контакт может быть очень тесным, и поэтому должна обеспечиваться совместимость устройства с инъецируемой композицией. Таким образом, это устройство может быть изготовлено из того же материала, что и материал, из которого изготовлен контейнер, либо из иных материалов, которые обычно используются в таких устройствах, если непродолжительный контакт с ними является допустимым.
Хотя, как уже отмечалось ранее, определенные действующие вещества, например соединение А, в сочетании с глюкозой в качестве обеспечивающего изотоничность агента могут оказаться нечувствительными к окислительному разложению, в качестве меры предосторожности процесс заполнения контейнеров можно проводить в атмосфере инертного газа, например азота.
Процесс заполнения контейнеров парентеральной композицией должен осуществляться в стерильных условиях по технологии, хорошо известной в данной области. Предпочтительно процесс осуществляют в зоне, имеющей чистоту С (класс 10,000). Парентеральную композицию, полученную по описанной выше методике, можно подвергать фильтрации под давлением азота через стерильный фильтр с размером пор, например, 0,22 мкм, и собирать в контейнеры. После чего контейнеры можно закрывать и запечатывать с помощью непрозрачного покрытия, например из алюминиевой фольги, и выдерживать в автоклаве при температуре выше примерно 121°С в течение примерно 15 мин.
Парентеральные композиции по изобретению, упакованные в контейнеры, как описано выше, являются стабильными как в процессе стерилизации при повышенной температуре в автоклаве, так и при продолжительном хранении.
Парентеральные композиции, содержащие действующее вещество, например соединение А, и глюкозу, могут сохранять стабильность при хранении при температуре 25°С в течение по меньшей мере 24 месяцев, независимо от того, подвергались ли они продувке азотом или нет.
Малообъемные парентеральные композиции, содержащие действующее вещество, например соединение А, и NaCl в качестве обеспечивающего изотоничность агента, могут сохранять стабильность в процессе стерилизации при повышенной температуре и при хранении при температуре от 2 до 8°С в течение по меньшей мере 10 месяцев, в то время как малообъемные парентеральные композиции, содержащие действующее вещество, например соединение А, и глюкозу в качестве обеспечивающего изотоничность агента, могут сохранять стабильность в процессе стерилизации при повышенной температуре и при хранении при температуре 25°С в течение по меньшей мере 24 месяцев.
Парентеральные композиции по изобретению обладают противосудорожным действием и пригодны для начальной противосудорожной терапии у пациентов, страдающих припадками, которые являются, например, результатом новой стадии эпилепсии, эпилептического статуса, цереброваскулярных нарушений, травмы головы и синдрома отмены алкоголя. Они также пригодны для заместительной терапии, когда невозможно применение обычного курса лечения с использованием оральных противосудорожных средств, например в случаях, когда пациенты не могут глотать, у них наблюдается рвота, когда они находятся в бессознательном состоянии или подвергнуты хирургическому вмешательству.
Внутривенно могут вводиться дозы до 10 мг/кг. Точная необходимая доза и продолжительность лечения должны зависеть от серьезности состояния, подлежащего лечению, и режима введения. Предпочтительное действующее вещество, т.е. соединение А, может вводиться в дозе 600 мг до 4 раз в день. Предпочтительная однократная доза может составлять 600 мг/240 мл. Предпочтительно доза может быть введена со скоростью 240 мл за 30 мин. Поскольку доза может вводиться внутривенно, количество введенного в организм вещества и его концентрация в крови могут быть точно определены с помощью известных методик in vitro и in vivo.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.
Пример 1
Соединение А растворяют при перемешивании в воде для инъекций (ВДИ) в атмосфере азота при 60-80°С в концентрации 2,5 мг/мл. После охлаждения до комнатной температуры добавляют безводную глюкозу для инъекций и растворяют при перемешивании, продувая азотом, до получения концентрации глюкозы в воде 4,75%. После фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм раствор продувают азотом, заполняют им стеклянные пузырьки (имеющие II класс качества), запечатывают резиновой пробкой и алюминиевой крышкой и стерилизуют автоклавированием при 121°С в течение 15 мин.
Раствор в пузырьках сохраняет стабильность, и в нем не появляются окрашенные частицы по меньшей мере в течение 2 лет при хранении при температуре 2-8°С.
Пример 2
Соединение А растворяют при перемешивании в ВДИ при 60-80°С в концентрации 2,5 мг/мл. После охлаждения до комнатной температуры добавляют глюкозу для инъекций (безводную) и растворяют при перемешивании до получения концентрации глюкозы в воде 4,75%. После фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм раствором заполняют стеклянные пузырьки, запечатывают резиновой пробкой и алюминиевой крышкой и стерилизуют автоклавированием при 121°С в течение 15 мин.
Раствор в пузырьках сохраняет стабильность, и в нем не появляются окрашенные частицы по меньшей мере в течение 3 месяцев при хранении при температуре 2-8°С.
Пример 3
Соединение А растворяют при перемешивании в ВДИ в атмосфере азота при 60-80°С в концентрации 2,5 мг/мл. После охлаждения до комнатной температуры добавляют хлорид натрия и растворяют при перемешивании, продувая азотом, до получения концентрации хлорида натрия в воде 0,9%. После фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм раствор продувают азотом, заполняют им стеклянные пузырьки, запечатывают резиновой пробкой и алюминиевой крышкой и стерилизуют автоклавированием при 121°С в течение 15 мин.
При осмотре пузырьков после 3 месяцев хранения при температуре 2-8°С в них обнаружено присутствие окрашенных в красный цвет частиц.
Пример 4
Соединение А растворяют при перемешивании в ВДИ при 60-80°С в концентрации 2,5 мг/мл. После охлаждения до комнатной температуры добавляют хлорид натрия и растворяют при перемешивании до получения концентрации хлорида натрия в воде 0,9%. После фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм раствором заполняют стеклянные пузырьки, запечатывают резиновой пробкой и алюминиевой крышкой и стерилизуют автоклавированием при 121°С в течение 15 мин. В растворе, содержащемся в пузырьках, после 6 недель хранения при температуре 2-8°С обнаружено присутствие окрашенных в красный цвет частиц.
Формула изобретения
1. Парентеральная композиция, включающая 10-гидрокси-10,11-тетрагидрокарбамазепин и воду.
2. Парентеральная композиция по п.1, дополнительно включающая обеспечивающий изотоничность агент.
3. Парентеральная композиция по п.1 или 2, где обеспечивающий изотоничность агент представляет собой глюкозу.
4. Парентеральная композиция по п.3, в которой глюкоза присутствует в количестве 4,75% в пересчете на общую массу этой парентеральной композиции.
5. Парентеральная композиция по п.1, предназначенная для лечения эпилепсии.
6. Способ лечения эпилепсии у пациента, включающий введение парентеральной композиции по любому из предыдущих пунктов.
