Применение аналогов сибутрамина для профилактики сахарного диабета

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается профилактики сахарного диабета и его последствий. Для этого предлагается использовать сибутрамин и аналоги сибутрамина. Изобретение позволяет снижать невосприимчивость к инсулину у лиц, не страдающих диабетом, предупреждать пониженную толерантность к глюкозе, уменьшать количество вводимого инсулина у лиц, страдающих диабетом, а также нормализовать массу тела. 12 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил.

 

Изобретение относится к способу снижения невосприимчивости к инсулину у людей, у которых не имелось пониженной толерантности к глюкозе (ПТГ) и инсулин-независимого сахарного диабета (ИНСД).

В настоящее время индивидуума, содержание глюкозы в плазме натощак у которого свыше чем 7,8 ммоль/л, определяют как страдающего сахарным диабетом (хотя данное значение в настоящее время пересматривается и вскоре может быть установлено на более низком уровне, между 6 и 7 ммоль/л). Однако существует стандартный способ определения, страдает ли индивидуум сахарным диабетом или нет, и важным представляется, если индивидуум натощак имеет содержание глюкозы в плазме несколько ниже, чем указанное выше содержание. Данный способ называется пероральным тестом толерантности к глюкозе (ПТТГ).

ПТТГ проводят следующим образом. После ночного голодания в течение 10-16 часов регистрируют содержание глюкозы в крови натощак. Глюкозу (75 г) вводят перорально в воде (250-300 мл). Следующую регистрацию содержания глюкозы в крови проводят через 2 часа. Сахарный диабет диагностируют, если содержание глюкозы натощак составляет более чем 7,8 ммоль/л, или если содержание через 2 часа составляет более чем 11,1 ммоль/л. Пониженную толерантность к глюкозе (ПТГ) диагнотцируют, если содержание глюкозы натощак составляет менее чем 7,8 ммоль/л, а содержание через 2 часа находится в интервале 7,8-11,1 ммоль/л. Нормальную толерантность к глюкозе определяют, если как содержание глюкозы натощак, так и содержание через 2 часа составляют менее 7,8 ммоль/л.

Большинство людей не страдает сахарным диабетом и имеют нормальную толерантность к глюкозе. У части этих людей в будущем имеется риск возникновения пониженной толерантности к глюкозе и/или развития сахарного диабета. Одним точно подтвержденным фактором риска является тучность, при которой умеренная невосприимчивость к инсулину является обычным феноменом. Это часто компенсируется в тучном организме увеличением содержания инсулина в плазме. Однако организм способен увеличивать секрецию инсулина лишь до определенного уровня, так что если невосприимчивость к инсулину у тучного индивидуума продолжает усугубляться, в конце концов организм окажется неспособным к компенсации за счет повышенной секреции инсулина. С данного времени содержание глюкозы в плазме начнет увеличиваться, представляя собой ПТГ или инсулин-независимого сахарного диабета (ИНСД).

Очевидно, данное постепенное ухудшение в сторону возникновения ПТГ и ИНСД является нежелательным как для здоровья индивидуума, так и с точки зрения дороговизны лечения. Таким образом, было бы предпочтительно ограничить невосприимчивость к инсулину у данных лиц на максимально долгий срок.

Термин "толерантность к глюкозе" включает в себя глюкозное голодание в мышечной ткани и секрецию глюкозы печенью.

Термин "невосприимчивость к инсулину" означает пониженную биологическую реакцию на инсулин. Невосприимчивость к инсулину может включать эффекты как на секрецию глюкозы печенью, так и на периферический захват глюкозы, и может иметь место по причине пониженного количества инсулиновых рецепторов, пониженной тирозинкиназной активности инсулиновых рецепторов и/или аномалий, не связанных с рецепторами.

Неожиданно было выяснено, что введение определенных арилциклобутилалкиламинов эффективно снижает невосприимчивость к инсулину.

В соответствии с настоящим изобретением предложен способ снижения невосприимчивости к инсулину у лиц, у которых не имелось пониженной толерантности к глюкозе и инсулин-независимого сахарного диабета, но у которых имеется повышенный риск развития таких состояний, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы I

включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R₁ и R₂ независимо представляют собой водород или метил, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Человек может быть тучным или нетучным.

Получение и применение соединений формулы I, таких как N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин (или N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин) и их соли, в лечении депрессий описаны в описании патента Великобритании 2098602. Применение соединений формулы I, таких как N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и его соли, в лечении болезни Паркинсона описано в Европейском патенте номер 282206. Применение N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламина и его солей в лечении функциональных расстройств головного мозга описано в патенте США 4939175. Применение N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламингидрохлорида в лечении тучности описано в Европейском патенте номер 397831. Особенно предпочтительной формой данного соединения является N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламингидрохлорида моногидрат (сибутрамина гидрохлорида моногидрат), который описан в Европейском патенте номер 230742. Применение N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламина и его солей для улучшения при невосприимчивости к инсулину у лиц, страдающих пониженной толерантностью к глюкозе и инсулин-независимым сахарным диабетом, описано в публикации междунарожной заявки WO 95/20949. В ней не описывается или не предполагается, что соединения по изобретению обладают инсулин-сенсибилизирующей активностью, а также в ней не описывается или не предполагается, что соединения по изобретению окажутся способными снижать невосприимчивость к инсулину у лиц, у которых не имеется ПТГ и ИНСД.

Для специалиста в данной области может представляться ценным, что соединения формулы I могут существовать в виде солей фармацевтически приемлемых кислот. Примеры таких кислот включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты [например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси], сукцинаты, бензоаты и соли аминокислот, такой как глютаминовая кислота. Соединения формулы I и их соли могут существовать в форме сольватов (например, гидратов).

Для специалиста в данной области может представляться ценным, что соединения формулы I могут содержать хиральный центр. Когда соединение формулы I содержит один хиральный центр, оно может находиться в двух энантиомерных формах. Настоящее изобретение включает применение индивидуальных энантиомеров и смесей энантиомеров. Энантиомеры могут быть разделены в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области, например, путем образования диастереомерных солей или комплексов, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации; путем образования диастереомерных производных, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации, газо-жидкостной или жидкостной хроматографии; избирательной реакции одного энантиомера с энантиомер-специфичным реагентом, например, ферментативного окисления или восстановления, с последующим разделением модифицированного и немодифицированного энантиомеров; или газо-жидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например, с хиральной неподвижной фазой, например, на силикагеле с присоединенным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Ценным представляется то, что если желаемый энантиомер преобразуется в другое соединение в ходе одной из описанных выше методик выделения, дальнейшая стадия необходима для выделения желаемой энантиомерной формы. Альтернативно, отдельные энантиомеры могут быть синтезированы путем асимметрического синтеза с применением оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем преобразования одного энантиомера в другой с помощью асимметрической трансформации.

Отдельные соединения формулы I представляют собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин, N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин и 1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин, включая рацематы, индивидуальные энантиомеры, их смеси и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительное соединение формулы I представляют собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин или его соль, например гидрохлорид. Предпочтительной формой данного гидрохлорида является его моногидрат.

Соединение формулы I может быть введено в любой известной фармацевтической дозированной форме. Количество подлежащего введению соединения будет зависеть от ряда факторов, включая возраст пациента, тяжесть состояния и анамнез заболевания пациента, и всегда лежит в пределах компетенции лечащего врача, но предусмотрено, что, как правило, дозировка подлежащего введению соединения будет составлять в пределах от 0,1 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг в сутки, вводимых в одной или нескольких дозах.

Предпочтительными композициями для применения по изобретению являются пероральные дозированные формы, и они представляют собой известные фармацевтические формы для такого введения, например таблетки, капсулы, гранулы, сиропы и водные или масляные суспензии. Наполнители, применяемые для получения данных композиций, представляют собой наполнители, известные в области фармацевтики. Таблетки могут быть приготовлены из смеси активного соединения с наполнителями, например с фосфатом кальция; с дезинтеграторами, например с кукурузным крахмалом; со смазывающими веществами, например со стеаратом магния; со связывающими веществами, например с микрокристаллической целлюлозой или поливинилпирролидоном, и с другими необязательными ингредиентами, известными в данной области, позволяющими таблетировать смесь в соответствии с известными методиками. При желании на таблетки может быть нанесено покрытие, применяя известные методики и наполнители, которые могут включать энтеросолюбильное покрытие, применяя, например, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Таблетки могут быть приготовлены по известному специалистам в данной области способу таким образом, чтобы обеспечить длительное высвобождение соединений по изобретению. При желании такие таблетки могут быть снабжены энтеросолюбильными покрытиями в соответствии с известными методиками, например путем применения ацетофталата целлюлозы. Аналогично, в соответствии с известными методиками могут быть приготовлены капсулы, например твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с добавлением или без добавления наполнителей и, при желании, известным способом снабженные энтеросолюбильными покрытиями. Содержание капсулы может быть составлено с применением известных методик таким образом, чтобы обеспечить длительное высвобождение активного соединения. Таблетки или капсулы могут для удобства содержать от 1 до 50 мг активного соединения каждая.

Другие дозированные формы для перорального введения включают, например, водные суспензии, содержащие активное соединение в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего агента, такого как карбоксиметилцеллюлоза, и масляной суспензии, содержащей соединение по изобретению в подходящем растительном масле, например в арахисовом масле. Активное соединение может быть включено в состав гранул с добавлением или без добавления наполнителей. Гранулы могут быть непосредственно проглочены пациентом или они могут быть добавлены к подходящему жидкому носителю (например, к воде) до проглатывания. Гранулы могут содержать дезинтегранты, например шипучую пару, образованную кислотой и карбонатом или бикарбонатом для способствования дисперсии в жидкой среде.

Терапевтически активные соединения формулы I могут быть включены в состав композиции, которую пациент держит во рту с тем, чтобы активное соединение вводилось через слизистую оболочку рта.

Дозированные формы, подходящие для ректального введения, представляют собой известные фармацевтические формы для такого введения, например суппозитории на основе кокосового масла или полиэтиленгликоля.

Дозированные формы, подходящие для парентерального введения, представляют собой известные фармацевтические формы для такого введения, например стерильные суспензии или стерильные растворы в подходящем растворителе.

Дозированные формы для местного применения могут содержать основу, в которой фармакологически активные соединения по изобретению диспергированы таким образом, что соединения находятся в контакте с кожей в целях трансдермального введения соединений. Подходящая композиция для трансдермального введения может быть приготовлена путем смешивания фармакологически активного соединения с местным носителем, таким как минеральное масло, вазелин и/или воск, например парафиновый воск или пчелиный воск, совместно с потенциальным ускорителем трансдермального введения, такого как диметилсульфоксид или пропиленгликоль. Альтернативно, активные соединения могут быть диспергированы в фармацевтически приемлемой основе для крема, геля или мази. Количество активного соединения, содержащегося в составе для местного применения, должно быть таким, чтобы за промежуток времени, в течение которого состав для местного применения нанесен на кожу, доставлялось терапевтически эффективное количество соединения.

Терапевтически эффективное соединение формулы I может быть включено в состав, который распыляют в виде аэрозоля в ротовой или носовой полости пациента. Такие аэрозоли могут вводиться из баллона с насосом или из баллона под давлением, содержащего летучий вытеснитель.

Терапевтически эффективные соединения формулы I могут также вводиться путем непрерывной инфузии либо из внешнего источника, например, путем внутривенной инфузии, либо из источника соединения, расположенного внутри организма. Внутренние источники включают имплантированные резервуары, содержащие подлежащее инфузии соединение, которое непрерывно высвобождается, например, путем осмоса, и имплантаты, которые могут представлять собой (а) жидкость, такую как масляная суспензия подлежащего инфузии соединения, например, в форме чрезвычайно мало водорастворимого производного, такого как додеканоат или липофильный сложный эфир, или (б) твердое вещество в форме имплантированной подложки, например, из синтетического полимера или воскообразного вещества, для подлежащего инфузии соединения. Подложка может представлять собой одно тело, содержащее все соединение или ряд тел, причем каждое содержит подлежащее доставке соединение. Количество активного соединения, находящегося во внутреннем источнике, должно быть таким, чтобы в течение продолжительного промежутка времени доставлялось терапевтически эффективное количество соединения.

В некоторых составах выгодным может оказаться применение соединений по изобретению в форме частиц крайне малого размера, например, таких, которые получают с помощью водоструйной мельницы.

В композициях по изобретению активное соединение может, при желании, быть ассоциировано с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами.

Последующие испытания in vitro и in vivo подтвердили, что соединения формулы I эффективно снижают невосприимчивость к инсулину и могут обладать инсулин-сенсибилизирующим действием. Специалисту в данной области представится ценным, что 10 мг сибутрамина в форме моногидрата гидрохлорида эквивалентны 8,37 мг сибутрамина в виде свободного основания.

Исследование 1 - на мышечных клетках L6 in vitro

Мышечные клетки L6 получали из European Culture Collection (Porton Down) и применяли в пассажах 7-11. Клетки поддерживали на стандартной среде для культур тканей DMEM и потребление глюкозы оценивали, применяя [³Н]-2-дезоксиглюкозу (2ДГ) с добавлением или без добавления инсулина (10^-8 М), как ранее описывалось (Walker PS et al., Glucose transport activity in L6 muscle cells is regulated by the coordinate control of subcellular glucose transporter distribution, biosynthesis, and mRNA transcription, JBC, 1990; 265(3), 1516-1523, and Klip A et al., Stimulation of hexose transport by metformin in L6 muscle cells in culture. Endocrinology, 1992; 130(5), 2535-2544).

Потребление 2ДГ выражали как процентное изменение по сравнению с контролем. Значения выражают как среднее ± СОС в сериях по 4 лунки за эксперимент. Различия между сериями лунок оценивали с помощью t-теста Стъюдента, значения вероятности р<0,05 считали значительными. В отсутствие добавленного инсулина клетки L6, инкубированные в течение 24 часов с соединением формулы I, в котором как R₁, так и R₂ представляют собой Н, проявляли значительное увеличение потребления 2ДГ (от 100±2,1 в контролях до 116,9±3,8, 123,9±4,3 и 134±7,3 при 10^-8, 10^-7 и 10^-6 М, соответственно). В присутствии добавленного инсулина (10^-8 М) наблюдали значительные увеличения потребления 2ДГ после 24-часовой инкубации с соединением формулы I, в котором как R₁, так и R₂ представляют собой метил, (сибутрамингидрохлорида моногидратом) при 10^-8 М (от 149,9±4,3 до 165,3±2,6), с соединением формулы I, в котором R₁ представляет собой метил, a R₂ представляет собой Н, при 10^-7 М (от 147,3±3,0 до 160,7±4,5) и с соединением формулы I, в котором как R₁, так и R₂ представляют собой Н, при 10^-7 М и 10^-6 М (от 149,1±3,9 до 161,8±3,3 и 165,2±3,6, соответственно).

Данным исследованием показано, что в присутствии или в отсутствие добавленного инсулина соединения формулы I увеличивают потребление глюкозы мышечными клетками L6.

Исследование 2 - на мышах ob/ob in vivo

Исследования проводили на тучных мышах ob/ob (Aston Strain), которые представляют собой модель тяжелой невосприимчивости к инсулину и также страдают гипергликемией. Происхождение и характеристики данной животной модели были ранее описаны (Flatt PR, Bailey CJ, Development of glucose intolerance and impaired plasma insulin response to glucose in obese hyperglycaemic (ob/ob) mice, Horm. Metab. Res. 1981; 13: 556-560, and Bailey CJ et al., Influence of genetic background and age on the expression of the obese hyperglycaemic syndrome in Aston ob/ob mice. Int. J. Obesity, 1982; 6: 11-21). Мышей ob/ob индивидуально размещали в клетки из полипропилена при температуре 21±1°С и 55% влажности. Мыши имели свободный доступ к стандартному гранулированному корму для крыс и мышей (Compound Rat and Mouse Diet, Special Diet Services, Witham, Essex) и водопроводной воде в любое время. Животных содержали в обратном свето-темновом цикле. Освещение было выключено между 09.00 ч и 17.00 ч в остром эксперименте и между 10.00 ч и 18.00 ч в хроническом эксперименте. В это время лаборатория освещалась красными лампами. Животных акклиматизировали к данным условиям, по крайней мере, за две недели до начала эксперимента. Всем животным в течение 7 суток давали деионизированную воду (в начале темнового времени). Ежедневно измеряли массу тела и потребление пищи. Непосредственно перед ежедневным введением носителя (деионизированной воды 10 мл/кг п/о) или соединения формулы I, в котором как R₁, так и R₂ представляют собой метил, (сибутрамингидрохлорида моногидрата; 10 мг/кг п/о) на 1 сутки (контроль) и после 14 и 28 суток лечения (на 15 сутки и 29 сутки, соответственно) отбирали образцы крови. Образцы крови также отбирали через 14 дней после отмены сибутрамингидрохлорида моногидрата (на 43 сутки исследования). Содержание глюкозы в плазме определяли по глюкозооксидазному методу (Analox GM7) и содержание инсулина в плазме определяли по радиоиммунному анализу (Amerlex, Amersham).

Между значениями массы тела и потребления пищи после введения носителя и сибутрамингидрохлорида моногидрата значительных различий не наблюдалось. Содержание глюкозы в плазме ob/ob, обрабатываемых сибутрамингидрохлоридом моногидратом, снижалось после 14 и 28 суток лечения со значительным отличием от контроля на 28 сутки (р<0,01, см. таблицу 1). Через 14 суток после отмены лекарственного средства содержание глюкозы в плазме осталось неизменным в группе, обработанной носителем, но значительно возрастало в группе, обработанной сибутрамингидрохлорида моногидратом по сравнению с контрольными значениями. В значениях содержания инсулина в плазме значительных изменений не наблюдалось, хотя содержание инсулина в плазме падало в группе, обработанной сибутрамингидрохлорида моногидратом и возрастало при отмене соединения.

Исследование 3 - на мышах ob/ob in vivo

Молодых мышей ob/ob (Aston Strain) случайно разделяли на 3 группы следующим образом: контрольные, получающие лечение плацебо (фосфатно-буферный раствор, 2,5 мл/кг/сутки п/о); обрабатываемые сибутрамингидрохлорида моногидратом (5 мг/кг/сутки п/о); и контрольные с дублированным рационом, получающие тот же суточный рацион, что и потребленный животными из группы, обрабатываемой сибутрамингидрохлорида моногидратом, накануне. Период привыкания длился в течение 1 недели с последующими 6 неделями лечения. Каждые 1-2 суток осуществляли контроль за массой тела и потреблением пищи, а образцы крови для определения содержания глюкозы и инсулина в плазме отбирали из хвостовой вены с недельными интервалами не натощак в 11 часов. Через 5 недель лечения проводили в/б тест на толерантность к глюкозе (D-глюкоза, 2 г/кг в 40% (маc/об) растворе в дистиллированной воде) и тест на инсулин-индуцированную гипогликемию (Actrapid, Novo-Nordisk, 2,5 ЕД/кг в/б). Пищу не давали только на время данных тестов (приблизительно 4 часа). Отбор контрольных образцов крови и тестовые методы проводили через 18 часов после последнего введения лекарственного средства.

Лечение прекращали через 6 недель и мышей наблюдали в течение следующих 6 недель. Мыши с дублированным рационом продолжали получать дублированный рацион по отношению к рациону животных из группы с отменой сибутрамингидрохлорида моногидрата. Второй тест на инсулин-индуцированную гипогликемию проводили через 4 недели после того, как лечение было прекращено. Содержание глюкозы в плазме определяли по автоматизированному глюкозооксидазному методу (Beckman), а содержание инсулина в плазме определяли по радиоиммунному анализу (Amerlex, Amersham). Во время лечения сибутрамингидрохлоридом моногидратом наблюдалось значительное снижение массы тела и содержания инсулина в плазме по сравнению с группой обработки носителем. Во в/б тесте на толерантность к глюкозе наблюдалось значительное снижение содержания инсулина в плазме (р<0,05; смотри фигуру 1) и содержания глюкозы в плазме (р<0,05; смотри фигуру 2) при лечении сибутрамингидрохлоридом моногидратом по сравнению с группой обработки носителем. В тесте на инсулин-индуцированную гипогликемию также наблюдалось значительное улучшение (р<0,05; смотри фигуру 3; через 5 недель) при лечении сибутрамингидрохлоридом моногидратом по сравнению с группой обработки носителем. Данные результаты показывают, что соединения формулы I в относительно низких дозировках способны обеспечивать улучшение в восприимчивости к инсулину, поскольку имеет место улучшенная утилизация глюкозы при меньшем количестве инсулина. Группа

с дублированным рационом проявляла сходное снижение массы тела с группой лечения сибутрамингидрохлоридом моногидратом, но улучшения в пероральном тесте на толерантность к глюкозе не наблюдалось. Таким образом, группа с дублированным рационом не проявляла улучшения в восприимчивости к инсулину.

Во время периода отмены сибутрамингидрохлорида моногидрата масса тела и содержание инсулина в плазме оставались значительно ниже по сравнению с группой обработки носителем в течение всего 6-недельного периода отмены.

В таблице и на фиг.1-3 "сибутрамин" означает "сибутрамингидрохлорида моногидрат".

Данные, полученные в ходе данных трех исследований, показывают, что соединения формулы I способны усиливать как фоновое, так и инсулин-стимулированное потребление глюкозы мышечными клетками L6 и что в отсутствие изменений либо в массе тела, либо в потреблении пищи соединение формулы I, в котором как R₁, так и R₂ представляют собой метил, способно снижать содержание глюкозы в плазме мышей ob/ob. Эти данные, вместе взятые во внимание, предполагают инсулин-сенсибилизирующее действие соединений формулы I. Данные также показывают способность соединений формулы I снижать невосприимчивость к инсулину.

Существует несколько синдромов, таких как черный акантоз, синдром Донахью, липоатрофия и синдром поликистоза яичников, при которых невосприимчивость к инсулину проявляется как часть их симптомокоплекса. Приведенные выше данные предполагают, что соединение формулы I могут находить применение в уменьшении невосприимчивости к инсулину у лиц, страдающих данными состояниями. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает далее применение соединения формулы I в производстве лекарственного препарата для уменьшения невосприимчивости к инсулину у лиц, страдающих черным акантозом, синдромом Донахью, липоатрофией или синдромом поликистоза яичников или другими состояниями, при которых имеет место невосприимчивость к инсулину.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения черного акантоза, синдрома Донахью, липоатрофии или синдрома поликистоза яичников или других состояний, при которых имеет место невосприимчивость к инсулину, включающий введение соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем нуждающемуся в этом пациенту.

Пациентов, страдающих ИНСД, зачастую лечат пероральными средствами, стимулирующими секрецию инсулина, такими как 1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуанидинфумарат (BTS67582) или сульфонилмочевины, включая толбутамид, толазамид, хлорпропамид, глибенкламид, глимепирид, глипизид и гликлазид, или инсулин-сенсибилизирующими средствами, включая метформин, циглитазон, троглитазон и пиоглитазон. Дальнейшее применение соединения формулы I в производстве лекарственного препарата для комбинированной терапии пациентов, страдающих ИНСД, для нормализации их массы тела и устранения симптомов сахарного диабета включает соединение формулы I, пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, или инсулин-сенсибилизирующее средство.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ нормализации массы тела и устранения симптомов сахарного диабета у пациентов, страдающих ИНСД, включающий введение соединения формулы I в сочетании с пероральным средством, стимулирующим секрецию инсулина, или инсулин-сенсибилизирующим средством в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем нуждающемуся в этом пациенту.

Предпочтительно, пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой 1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуанидинфумарат (BTS 67582) или сульфонилмочевину, выбранную из толбутамида, толазамида, хлорпропамида, глибенкламида, глимепирида, глипизида и гликлазида.

Предпочтительно, инсулин-сенсибилизирующее средство выбирают из метформина, циглитазона, троглитазона и пиоглитазона.

Соединение формулы I и пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, или инсулин-сенсибилизирующее средство могут вводиться либо сочетанно, либо конкурентно, например, в виде разовых дозированных форм, подлежащих одновременному, раздельному или последовательному применению. Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает продукт, содержащий соединение формулы I и пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, или инсулин-сенсибилизирующее средство, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для нормализации массы тела и устранения симптомов сахарного диабета у пациентов, страдающих ИНСД. Отношение содержания соединения формулы I и содержания перорального средства, стимулирующего секрецию инсулина, или инсулин-сенсибилизирующего средства является таким, чтобы количество каждого применяемого активного ингредиента было таким, чтобы обеспечивало терапевтически эффективный уровень, но будет не выше, чем количество, рекомендованное для безопасного применения.

Действие, заключающееся в уменьшении невосприимчивости к инсулину, проявленное соединениями формулы I, показывает, что соединения формулы I могут быть применены в производстве лекарственного препарата, который может быть применен в качестве инсулин-сенсибилизирующего средства. Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы I в производстве лекарственного препарата, который представляет собой инсулин-сенсибилизирующее средство.

У некоторых пациентов, которым был диагностирован инсулин-зависимый сахарный диабет, также может иметь место определенный уровень невосприимчивости к инсулину. Таким образом, выгодным может оказаться лечение данных пациентов соединениями формулы I для снижения у них невосприимчивости к инсулину. Это будет означать, что данным пациентам будут требоваться более низкие дозировки инсулина для поддержания симптомов сахарного диабета на таком же или лучшем уровне, поскольку доза инсулина будет ассоциироваться с большей эффективностью для снижения содержания глюкозы в крови. Такая терапия будет обеспечивать долгосрочное улучшение в плане снижения вредных эффектов, которые могут вызваны продолжительным лечением высокими дозами инсулина. Кроме того, некоторые пациенты, страдающие ИНСД, также получают лечение инсулином и имеют невосприимчивость к инсулину. Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает способ и применение соединения формулы I в производстве лекарственного препарата для снижения количества инсулина, ежедневно требуемого лицу, страдающему инсулин-зависимым сахарным диабетом или ИНСД. Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает способ и применение соединения формулы I в производстве лекарственного препарата для профилактики долгосрочных вредных эффектов, вызванных продолжительным лечением высокими дозами инсулина лиц, страдающих инсулин-зависимым сахарным диабетом или ИНСД.

1. Способ снижения невосприимчивости к инсулину у людей, которые не имеют пониженной толерантности к глюкозе и инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД), но которые имеют повышенный риск развития таких состояний, отличающийся тем, что включает введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы I

включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R₁ и R₂ независимо представляют собой водород или метил, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что человек не является тучным.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что человек является тучным.

4. Способ по любому предшествующему пункту, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метил-бутиламингидрохлорид.

5. Способ по любому предшествующему пункту, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метил-бутиламингидрохлорид в форме моногидрата.

6. Применение соединения формулы I

включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R₁ и R₂ независимо представляют собой водород или метил, в качестве средства для уменьшения резистентности к инсулину у людей, которые не имеют пониженной толерантности к глюкозе и инсулиннезависимого сахарного диабета, но которые имеют повышенный риск развития таких состояний.

7. Применение по п.6, в котором человек не является тучным.

8. Применение по п.6, в котором человек является тучным.

9. Применение по пп.6, 7 или 8, где соединение формулы I представляет собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метил-бутиламин-гидрохлорид.

10. Применение по пп.6, 7 или 8, где соединение формулы I представляет собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин-гидрохлорид в форме моногидрата.

11. Применение фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I

включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R₁ и R₂ независимо представляют собой водород или метил, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в качестве средства для снижения резистентности к инсулину у людей, которые не имеют пониженной толерантности к глюкозе и инсулиннезависимого сахарного диабета, но которые имеют повышенный риск развития таких состояний.

12. Применение по п.11, в котором соединение формулы I представляет собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метил-бутиламингидрохлорид.

13. Применение по п.11, в котором соединение формулы I представляет собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлор-фенил)циклобутил]-3-метил-бутиламингидрохлорид в форме моногидрата.

14. Применение соединения формулы I в качестве инсулинсенсибилизирующего средства.

15. Применение соединения формулы I в качестве средства для снижения количества инсулина, ежедневно требуемого человеку, страдающему инсулинзависимым сахарным диабетом или ИНСД.

16. Применение соединения формулы I в качестве средства для профилактики отдаленных последствий, вызванных длительным лечением высокими дозами инсулина лиц, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом или ИНСД.

17. Применение соединения формулы I в качестве средства для профилактики пониженной толерантности к глюкозе и инсулиннезависимого сахарного диабета у людей, у которых имеется повышенный риск их развития.

18. Применение по п.17, в котором человек не является тучным.

19. Продукт, содержащий соединение формулы I и пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, или инсулинсенсибилизирующее средство в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для нормализации массы тела и устранения симптомов сахарного диабета у пациентов, страдающих ИНСД.

20. Продукт по п.19, в котором пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой 1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуанидинфумарат (BTS 67582) или сульфонилмочевину, выбранную из толбутамида, толазамида, хлорпропамида, глибенкламида, глимепирида, глипизида и гликлазида.

21. Продукт по п.19, в котором инсулинсенсибилизирующее средство выбирают из метформина, циглитазона, троглитазона и пиоглитазона.

22. Продукт, содержащий фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I и пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, или инсулинсенсибилизирующее средство в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

23. Продукт по п.22, в котором пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой 1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуанидинфумарат (BTS 67582) или сульфонилмочевину, выбранную из толбутамида, толазамида, хлорпропамида, глибенкламида, глимепирида, глипизида и гликлазида.

24. Продукт по п.22, в котором инсулинсенсибилизирующее средство выбирают из метформина, циглитазона, троглитазона и пиоглитазона.

25. Способ снижения количества инсулина, ежедневно требуемого человеку, страдающему инсулинзависимым сахарным диабетом или ИНСД, отличающийся тем, что включает введение соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем нуждающемуся в этом человеку.

26. Способ профилактики отдаленных последствий, вызванных длительным лечением высокими дозами инсулина лиц, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом или ИНСД, отличающийся тем, что включает введение соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем нуждающемуся в этом человеку.

27. Способ по п.26, в котором человек не является тучным.

28. Способ профилактики пониженной толерантности к глюкозе и инсулиннезависимого сахарного диабета у людей, у которых имеется повышенный риск их развития, отличающийся тем, что включает введение соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем нуждающемуся в этом человеку.