Glp-1 производные

 

Изобретение относится к производным GLP-1 родительского пептида, имеющим один или два липофильных заместителя, которые присоединены необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к аминокислотному остатку, который не является N-концевым или С-концевым аминокислотным остатком, где родительский пептид имеет последовательность: HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG, или имеет в сумме до десяти аминокислотных остатков, замененный на любой α-аминокислотный остаток, который может быть кодирован с помощью генетического кода. Технический результат: пролонгирование профиля действия относительно GLP-1 (7-37). Описаны также фармацевтические композиции, содержащие указанные производные, а также их применение для получения лекарственного средства с пролонгированным профилем действия для лечения ожирения. 8 с. и 66 з.п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Производное GLP-1 родительского пептида, имеющее только один липофильный заместитель, который присоединен необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к аминокислотному остатку, который не является N-концевым или С-концевым аминокислотным остатком, где родительский пептид имеет последовательность HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG или имеет в сумме до десяти аминокислотных остатков, замененный на любой α-аминокислотный остаток, который может быть кодирован с помощью генетического кода.

2. Производное по п. 1, которое представляет Lys²⁶(Nε-тетрадеканоил)-GLP-1(7-37).

3. Производное по п. 1, которое представляет Lys³⁴(Nε-тетрадеканоил)-GLP-1(7-37).

4. Производное по п.1, которое представляет Lys²⁶(Nε-тeтpaдeкaнoил)Arg³⁴-GLP-1(7-37).

5. Производное по п.1, которое представляет Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Nε-тетрадеканоил)-GLP-1(7-37).

6. Производное по п.1, которое представляет Arg^26,34Lys³⁶(Nε-тетрадеканоил)-GLP-1(7-37).

7. Производное по п.1, которое представляет Arg³⁴Lys²⁶(Nε-(ω-кapбoкcинoнaдeкaнoил))-GLP-1(7-37).

8. Производное по п.1, которое представляет Arg³⁴Lys²⁶(Nε-(ω-карбоксигептадеканоил))-GLP-1(7-37).

9. Производное по п.1, которое представляет Arg^26,34Lys³⁶(Nε-(ω-карбоксигептадеканоил))-GLP-1(7-37).

10. Производное по п.1, которое представляет Arg^26,34Lys³⁶(Nε-(ω-карбоксиундеканоил))-GLP-1(7-37).

11. Производное по п.1, которое представляет Arg³⁴Lys²⁶(Nε-(ω-карбоксиундеканоил))-GLP-1(7-37).

12. Производное по п.1, которое представляет Arg³⁴Lys²⁶(Nε-(ω-карбоксигептаноил))-GLP-1(7-37).

13. Производное по п.1, которое представляет Arg^26,34Lys³⁶(Nε-(ω-карбоксигептаноил))-GLP-1(7-37).

14. Производное по п.1, которое представляет Arg³⁴Lys²⁶(Nε-(ω-карбоксипентадеканоил))-GLP-1(7-37).

15.Производноепоп.1,котороепредставляетArg³⁴Lys²⁶(Nε-литохолил)-GLP-1(7-37).

16. Производное по п.1, которое представляет 17. Производное по п.1, которое представляет 18. Производное GLP-1 родительского пептида, имеющее только два липофильных заместителя, один из которых необязательно присоединен через аминокислоту или дипептидный спейсер к С-концевому аминокислотному остатку и другой присоединен необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к аминокислотному остатку, который не является N-концевым или С-концевым аминокислотным остатком, где родительский пептид имеет последовательность HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG или имеет в сумме до десяти аминокислотных остатков, замененных на любой α-аминокислотный остаток, который может быть кодирован с помощью генетического кода.

19. Производное GLP-1 родительского пептида, имеющее только два липофильных заместителя, которые присоединены необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к аминокислотным остаткам, которые не являются N-концевым или С-концевым аминокислотным остатком, где родительский пептид имеет последовательность HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG или имеет в сумме до десяти аминокислотных остатков, замененных на любой α-аминокислотный остаток, который может быть кодирован с помощью генетического кода.

20. Производное по п.19, которое представляет Lys^26,34-бис(Nε-тетрадеканоил)-GLP-1(7-37).

21. Производное по п.19, которое представляет Lys^26,34-бис(Nε-(ω-карбоксинонадеканоил))-GLP-1(7-37).

22. Производное по п.19, которое представляет Arg^26,34-бис(Nε-(ω-карбоксиундеканоил))-GLP-1(7-37).

23. Производное по п.19, которое представляет Arg^26,34-бис(Nε-(ω-карбоксигептаноил))-GLP-1(7-37).

24. Производное по п.19, которое представляет Lys^26,34-бис(Nε-(ω-карбокситридеканоил))-GLP-1(7-37).

25. Производное по п.19, которое представляет
26. Производное по п.19, которое представляет
27. Производное GLP-1(7-C), где С выбирают из группы, включающей 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 и 45, и это производное имеет только один липофильный заместитель, который присоединен необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к С-концевому аминокислотному остатку.

28. Производное GLP-1 родительского пептида, где (a) родительский пептид представляет аналог GLP-1 (А-В), где А представляет целое число 1 - 7 и В представляет целое число 38 - 45, где аналог имеет в сумме до десяти аминокислотных остатков, замененных на любой остаток α-аминокислоты, который может быть кодирован с помощью генетического кода, и (b) производное имеет один липофильный заместитель, присоединенный необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к С-концевому аминокислотному остатку, и второй необязательный липофильный заместитель, присоединенный необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к одному из других остатков аминокислот.

29. Производное по п.28, которое представляет Arg^26,34Lys³⁸-(Nε-(ω-карбоксинонадеканоил))-GLP-1(7-38).

30. Производное по п.28, которое представляет Arg^26,34Lys³⁸-(Nε-(ω-карбоксигептадеканоил))-GLP-1(7-38).

31. Производное по п.28, которое представляет Arg^26,34Lys³⁸-(Nε-(ω-карбоксиундеканоил))-GLP-1(7-38).

32. Производное по п.28, которое представляет Arg^26,34Lys³⁸-(Nε-(ω-карбоксигептаноил))-GLP-1(7-38).

33. Производное по п.28, которое представляет
34. Производное по п.28, которое представляет
35. Производное по п.28, которое представляет Arg^26,34Lys³⁸(Nε-(ω-карбоксипентадеканоил))-GLP-1(7-38).

36. Производное по п.28, которое представляет
37. Производное по п.28, которое представляет Arg^26,34Lys³⁸(Nε-(ω-карбоксипентадеканоил))-GLP-1(7-38).

38. Производное по п.28, которое представляет
39. Производное по п.28, которое представляет Arg^{18,23,26,30,34}Lys³⁸(Nε-гексадеканоил)-GLP-1(7-38).

40. Производное по п.28, которое представляет Arg^26,34Lys³⁸(Nε-(ω-карбокситридеканоил))-GLP-1(7-38).

41. Производное по п.28, которое представляет
42. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27 и 28, где родительский пептид выбирают из группы, состоящей из
Arg²⁶GLP-1(7-37); Arg³⁴-GLP-1(7-37); Lys³⁶-GLP-1(7-37); Arg^26,34Lys³⁶-GLP-1(7-37); Arg^26,34Lys³⁸-GLP-1(7-38); Arg^26,34Lys³⁹-GLP-1(7-39); Arg^26,34Lys⁴⁰-GLP-1(7-40); Arg²⁶Lys³⁶-GLP-1(7-37); Arg³⁴Lys³⁶-GLP-1(7-37); Arg²⁶Lys³⁹-GLP-1(7-39); Arg³⁴Lys⁴⁰-GLP-1(7-40); Arg^26,34Lys^36,39-GLP-1(7-39); Arg^26,34Lys^36,40GLP-1(7-40); Gly⁸Arg²⁶-GLP-1(7-37); Gly⁸Arg³⁴-GLP-1(7-37); Gly⁸Lys³⁶-GLP-1(7-37); Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶-GLP-1(7-37); Gly⁸Arg^26,34Lys³⁹-GLP-1(7-39); Gly⁸Arg^26,34Lys⁴⁰-GLP-1(7-40); Gly⁸Arg²⁶Lys³⁶-GLP-1(7-37);Gly⁸Arg³⁴Lys³⁶-GLP-1(7-37);Gly⁸Arg²⁶Lys³⁹-GLP-1(7-39); Gly⁸Arg³⁴Lys⁴⁰-GLP-1(7-40); Gly⁸Arg^26,34Lys^36,39-GLP-1(7-39); Gly⁸Arg^26,34Lys^36,40-GLP-1(7-40);
43. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27 и 28, где родительский пептид выбирают из группы, состоящей из:
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38);
Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(7-39);
Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(7-40);
Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(7-41);
Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(7-42);
Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(7-43);
Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(7-44);
Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(7-45);
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(1-38);
Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(1-39);
Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(1-40);
Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(1-41);
Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(1-42);
Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(1-43);
Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(1-44);
Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(1-45);
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(2-38);
Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(2-39);
Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(2-40);
Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(2-41);
Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(2-42);
Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(2-43);
Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(2-44);
Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(2-45);
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(3-38);
Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(3-39);
Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(3-40);
Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(3-41);
Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(3-42);
Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(3-43);
Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(3-44);
Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(3-45);
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(4-38);
Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(4-39);
Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(4-40);
Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(4-41);
Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(4-42);
Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(4-43);
Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(4-44);
Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(4-45);
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(5-38);
Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(5-39);
Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(5-40);
Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(5-41);
Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(5-42);
Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(5-43);
Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(5-44);
Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(5-45);
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(6-38);
Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(6-39);
Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(6-40);
Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(6-41);
Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(6-42);
Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(6-43);
Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(6-44);
Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(6-45);
Arg²⁶Lys³⁸GLP-1(1-38); Arg³⁴Lys³⁸GLP-1(1-38); Arg^26,34Lys^36,38GLP-1(1-38); Arg²⁶Lys³⁸GLP-1(7-38); Arg³⁴Lys³⁸GLP-1(7-38); Arg^26,34Lys^36,38GLP-1(7-38); Arg²⁶Lys³⁹GLP-1(1-39); Arg³⁴Lys³⁹GLP-1(1-39); Arg^26,34Lys^36,39GLP-1(1-39); Arg²⁶Lys³⁹GLP-1(7-39); Arg³⁴Lys³⁹GLP-1(7-39) и Arg^26,34Lys^36,39GLP-1(7-39).

44. Производное GLP-1 родительского пептида, где, по крайней мере, один аминокислотный остаток родительского пептида имеет липофильный заместитель, и родительский пептид выбирают из группы, состоящей из
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38);
Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(7-39);
Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(7-40);
Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(7-41);
Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(7-42);
Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(7-43);
Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(7-44);
Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(7-45);
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(1-38);
Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(1-39);
Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(1-40);
Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(1-41);
Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(1-42);
Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(1-43);
Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(1-44);
Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(1-45);
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(2-38);
Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(2-39);
Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(2-40);
Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(2-41);
Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(2-42);
Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(2-43);
Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(2-44);
Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(2-45);
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(3-38);
Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(3-39);
Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(3-40);
Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(3-41);
Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(3-42);
Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(3-43);
Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(3-44);
Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(3-45);
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(4-38);
Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(4-39);
Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(4-40);
Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(4-41);
Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(4-42);
Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(4-43);
Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(4-44);
Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(4-45);
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(5-38);
Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(5-39);
Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(5-40);
Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(5-41);
Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(5-42);
Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(5-43);
Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(5-44);
Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(5-45);
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(6-38);
Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(6-39);
Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(6-40);
Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(6-41);
Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(6-42);
Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(6-43);
Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(6-44);
Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(6-45);
Arg²⁶Lys³⁸GLP-1(1-38);
Arg³⁴Lys³⁸GLP-1(1-38);
Arg^26,34Lys^36,38GLP-1(1-38);
Arg²⁶Lys³⁸GLP-1(7-38);
Arg³⁴ Lys³⁸GLP-1(1-38);
Arg^26,34Lys^36,38GLP-1(7-38);
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38);
Arg²⁶Lys³⁹GLP-1(1-39);
Arg³⁴Lys³⁹GLP-1(1-39);
Arg^26,34Lys^36,39GLP-1(1-39);
Arg²⁶Lys³⁹GLP-1(7-39);
Arg³⁴Lys³⁹GLP-1(7-39);
Arg^26,34Lys^36,39GLP-1(7-39); при условии, что, если присутствует один липофильный заместитель и этот заместитель присоединен к N-концевому или С-концевому аминокислотному остатку родительского пептида, то этот заместитель представляет алкильную группу или группу, которая имеет ω-карбоксильную группу.

45. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28 и 42-44, где липофильный заместитель имеет 4 - 40 углеродных атомов, более предпочтительно 8 - 25 углеродных атомов.

46. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28 и 42-45, где липофильный заместитель присоединен к аминокислотному остатку таким образом, что карбоксильная группа липофильного заместителя образует амидную связь с аминогруппой аминокислотного остатка.

47. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28 и 42-45, где липофильный заместитель присоединен к аминокислотному остатку таким образом, что аминогруппа липофильного заместителя образует амидную связь с карбоксильной группой аминокислотного остатка.

48. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28 и 42-47, где липофильный заместитель присоединен к родительскому пептиду через спейсер.

49. Производное по п.48, где спейсер представляет неразветвленную алкановую α,ω-дикарбоновую кислоту, имеющую 1 - 7 метиленовых групп, предпочтительно две метиленовые группы, которые образуют мостик между аминогруппой родительского пептида и аминогруппой липофильного заместителя.

50. Производное по п.48, где спейсер представляет аминокислотный остаток, исключая Cys, или дипептид, такой, как Gly-Lys.

51. Производное по п.50, где карбоксильная группа родительского пептида образует амидную связь с аминогруппой Lys или дипептида, содержащего Lys остаток, и другая аминогруппа Lys спейсера или спейсера-дипептида, содержащего Lys остаток, образует амидную связь с карбоксильной группой липофильного заместителя.

52. Производное по п.50, где аминогруппа родительского пептида образует амидную связь с карбоксильной группой аминокислотного остатка или дипептидного спейсера и аминогруппа аминокислотного остатка или дипептидного спейсера образует амидную связь с карбоксильной группой липофильного заместителя.

53. Производное по п.50, где карбоксильная группа родительского пептида образует амидную связь с аминогруппой спейсера-аминокислотного остатка или дипептидного спейсера, и карбоксильная группа спейсера-аминокислотного остатка или дипептидного спейсера образует амидную связь с аминогруппой липофильного заместителя.

54. Производное по п.50, где карбоксильная группа родительского пептида образует амидную связь с аминогруппой спейсера, который является Asp или Glu, или дипептидного спейсера, содержащего Asp или Glu остаток, и карбоксильная группа спейсера образует амидную связь с аминогруппой липофильного заместителя.

55. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель включает частично или полностью гидрированный скелет циклопентанфенантрена.

56. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель представляет прямую или разветвленную алкильную группу.

57. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель представляет ацильную группу жирной кислоты с прямой или разветвленной цепью.

58. Производное по п.57, где ацильную группу выбирают из группы, включающей СН₃(СН₂)_nСО-, где n = 4 - 38, предпочтительно СН₃(СН₂)₆СО-, СН₃(СН₂)₈СО-, СН₃(СН₂)₁₀СО-, СН₃(СН₂)₁₂СО-, СН₃(СН₂)₁₄СО-, СН₃(СН₂)₁₆СО-,
СН₃(СН₂)₁₈СО-, СН₃(СН₂)₂₀СО- и СН₃(СН₂)₂₂СО-.

59. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель представляет ацильную группу алкановой α,ω-дикарбоновой кислоты с прямой или разветвленной цепью.

60. Производное по п.59, где ацильную группу выбирают из группы, включающей НООС(СН₂)_mСО-, где m = 4 - 38, предпочтительно 4 - 24, более предпочтительно выбирают из группы, включающей НООС(СН₂)₁₄СО-, НООС(СН₂)₁₆СО-, НООС(СН₂)₁₈СО-, НООС(СН₂)₂₀СО- и НООС(СН₂)₂₂СО-.

61. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель со спейсером представляет группу формулы
СН₃(СН₂)_р((СН₂)_qСООН)СНNH-СО(СН₂)₂СО-,
где р и q представляют целые числа и p+q представляет целое число от 8 до 33, предпочтительно от 12 до 28.

62. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель со спейсером представляет группу формулы
CН₃(СН₂)_rСО-NHCН(СООН)(СН₂)₂СО-,
где r представляет целое число от 10 до 24.

63. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель со спейсером представляет группу формулы
CH₃(CH₂)sCO-NHCH((CH₂)₂COOH)CO-,
где s представляет целое число от 8 до 24.

64. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель со спейсером представляет группу формулы
-NHCH(СООН)(СН₂)₄NH-СО(СН₂)_uСН_3,,
где u представляет целое число от 8 до 18.

65. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель со спейсером представляет группу формулы
-NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-COCH((CH₂)₂COOH)NH-CO(СН₂)_wСH₃,
где w представляет целое число от 10 до 16.

66. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель со спейсером представляет группу формулы
-NHCH(COOH)(CН₂)₄NH-CO(CH₂)₂СH(COOH)NH-CO(СН₂)_хСН₃,
где х представляет целое число от 10 до 16.

67. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель со спейсером представляет группу формулы
-NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-CO(CH₂)₂CH(COOH)NH-CO(СН₂)_уСН₃,
где у представляет целое число от 1 до 22.

68. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-67, в котором в сумме до шести аминокислотных остатков заменено на любой остаток α-аминокислоты, который может быть кодирован с помощью генетического кода.

69. Производное по любому из пп.1-68 для получения лекарственного средства, которое имеет пролонгированный профиль действия по сравнению с GLP-1(7-37).

70. Производное по любому из пп. 1-68 для получения лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета.

71. Производное по любому из пп. 1-68 для получения лекарственного средства для лечения инсулинзависимого сахарного диабета.

72. Производное по любому из пп. 1-68 для получения лекарственного средства для лечения ожирения.

73. Фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированным профилем действия по сравнению с GLP-1(7-37), включающая производное по любому из пп. 1-68 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

74. Применение производного GLP-1 родительского пептида для получения лекарственного средства с пролонгированным профилем действия для лечения ожирения, где, по крайней мере, один аминокислотный остаток GLP-1 родительского пептида имеет липофильный заместитель, необязательно присоединенный через спейсер и где родительский пептид имеет в сумме до пятнадцати, предпочтительно до десяти, аминокислотных остатков, замененных на любой α-аминокислотный остаток, который может быть кодирован с помощью генетического кода, при условии, что, если присутствует только один липофильный заместитель и этот заместитель присоединен к N-концевому или С-концевому аминокислотному остатку родительского пептида, то этот заместитель является алкильной группой или группой, которая имеет ω-карбоксильную группу.

Приоритет по пунктам и признакам:
30.08.1996 - по пп.1-74;
08.11.1996 - по пп.1-74 (уточнение радикалов);
20.12.1996 - по пп.1-74 (уточнение радикалов).

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105