Изобретение относится к новому биологически активному 4-метил-2-пиридиламиду малеиновой кислоты формулы
Соединение получено взаимодействием 4-метил-2-аминопиридина с малеиновым ангидридом. Соединение представляет собой белое кристаллическое вещество с Тпл=146°С, растворимое в воде, этаноле, ДМФА, ДМСО. Соединение обладает гипертензивной активностью, достоверно повышая артериальное давление наркотизированных кошек при внутривенном введении в дозе 5 мг/кг (≈0,1 ЛД50) на 60,4±8,23 мм рт. ст. и действует в течение 90 мин. ЛД50 при внутривенном введении белым мышам составила 44,7 (39-50) мг/кг. 1 табл., 1 ил.
![]()
Заявляемое соединение относится к области органической химии, классу гетериламидов дикарбоновых кислот, а именно новому биологически активному 4-метил-2-пиридиламиду малеиновой кислоты (I) формулы
который может найти применение в качестве лекарственного гипертензивного препарата. Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению является 2-пиридиламид малеиновой кислоты формулы
полученный и описанный ранее [Колотова И.В., Козьминых В.О., Долженко А.В., Козьминых Е.Н., Котегов В.П., Година А.Т., Сыропятов Б.Я., Новоселова Г.Н., Хим.-фарм. журнал, Т.35, №3, С.26-30 (2001); Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О., Сыропятов Б.Я., Хим.-фарм. журнал, Т.36., №3, С.17-19 (2001)].
Соединение II проявляет гипертензивное действие, которое, однако, менее продолжительно и выражено значительно слабее, чем у соединения I.
Известен и применяется в лечебной практике гипертензивный препарат мидодрина гидрохлорид [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), М.: “Издательство Новая Волна”, T.1, С.438, (2000)], который взят нами в качестве эталона сравнения гипертензивного действия.
Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее 4-метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты (I), обладающего гипертензивным действием. Поставленная цель достигается получением 4-метил-2-пиридиламида малеиновой (I) кислоты ацилированием 4-метил-2-аминопиридина малеиновым ангидридом.
Методика получения 4-метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты. Раствор 0,98 г (0,01 моль) малеинового ангидрида в 30 мл диоксана и раствор 1,08 г (0,01 моль) 4-метил-2-аминопиридина в 30 мл диоксана сливают, перемешивая, при температуре 20°С. Через 1 ч выпавший осадок отфильтровывают, высушивают и кристаллизуют из этанола. Выход 1,50 г (71%). Тпл.=146°С.
Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР1Н ("РЯ-2310" (60 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: синглет трех протонов метильной группы при 2,28 м.д., синглет двух протонов группы СН=СН при 6,18 м.д., мультиплет трех протонов системы пиридинового кольца в области 6,68-7,95 м.д., уширенный сигнал протона амидной группы CONH при 7,12 м.д. и уширенный сигнал одного протона карбоксильной группы в области 12,88 м.д.
Острую токсичность при внутривенном введении определяли на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество и препарат сравнения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол. T.41, №4, C.497-502 (1978)].
Соединение I исследовали на наличие гипертензивной активности. Опыты по изучению гипертензивной активности проводили на здоровых кошках обоего пола, наркотизированных барбиталом натрия (мединал) в дозе 400 мг/кг, внутрибрюшинно. Заявляемое вещество и препарат сравнения вводили животным в дозе ≈0,1 ЛД50, внутривенно. Артериальное давление измеряли прямым методом в сонной артерии. В каждой серии опытов было использовано пять животных. Степень гипертензивной активности исследуемого соединения выражали в мм рт. ст. относительно исходного уровня в различные отрезки времени и статистически обрабатывали разностным методом с использованием коэффициента Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., С.312-313, (2000)]. Выраженность и продолжительность гипертензивного эффекта сравнивали у заявляемого соединения и эталонного препарата в эквитоксических дозах.
Результаты испытаний представлены в таблице. Динамика гипертензивного эффекта заявляемого соединения в сравнении с действием мидодрина гидрохлорида показана на чертеже.
Как видно из таблицы, исследуемое соединение проявляет высокую гипертензивную активность, значительно превышающую действие эталонного препарата, и превосходит препарат сравнения по продолжительности гипертензивного действия. Следует отметить, что заявляемое соединение менее токсично по сравнению с мидодрином.
Чертеж показывает, что заявляемое соединение I превосходит эталонный препарат не только по силе и длительности эффекта, но и по скорости его развития.
Таким образом, 4-метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты (I) проявляет достоверно более высокую гипертензивную активность, действует более продолжительно, в 2,5 раза менее токсичен, чем препарат сравнения. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве гипертензивного лекарственного средства с длительным эффектом.
Таблица
Острая токсичность, выраженность и продолжительность гипертензивного эффекта заявляемого соединения (I), его аналога по структуре (II) и мидодрина гидрохлорида |
| Соединение | ЛД50,
мг/кг | Степень повышения
артериального
давления, мм рт. ст. | Продолжительность
гипертензивного
эффекта, мин |
| I | 44,7 | 60,4±8,23 | 90 |
| | (39-50) | (р<0,01) | |
| II | - | 35,6±4,45 (р<0,01) | 15 |
| Мидодрин | 18,4 | 24,8±4,1 | 45 |
| | (13-25) | (р<0,01) | |
4-Метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты
обладающий гипертензивной активностью.
Похожие патенты:
Изобретение относится к транс-олефиновому активатору глюкокиназы, представляющему собой соединение, выбранное из группы, состоящей из олефинового амида формулы где R1 и R2 означают независимо друг от друга водород, галоген, нитрогруппу, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфонилметил; R означает -(CH2)m-R3 или низший алкил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода; R3 означает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода; R4 означает или незамещенное или однозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное с помощью углеродного атома кольца с указанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из серы или азота, где один гетероатом, являясь азотом, расположен рядом со связующим кольцевым углеродным атомом, и указанное однозамещенное гетероароматическое кольцо замещено при углеродном атоме кольца, несмежном с упомянутым связующим атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и m означает 0 или 1; n означает 0, 1, 2, 3 или 4; R 7 означает водород или низший алкил и означает транс-конфигурацию относительно двойной связи, или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям, представляющим собой амид формулы I: в которой * обозначает асимметричный углеродный атом; R1 и R2 независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, гидроксиамино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, (низш.)алкил, -OR5, -C(O)OR 5, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфинил; R3 обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.)алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов; R4 обозначает (O)NHR40 или незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с приведенной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по кольцевому углеродному атому, отличному от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(СН2)n-OR6 , -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH 2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8 и -(CH2)n-NHR6 или его фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к новым производным бензола или пиридина формулы (I) где R обозначает Н, С1-С7алкил и галоген; R1 обозначает Н или галоген при условии, что в 4-м положении R1 не обозначает бром или иод; R2 обозначает Н или CF3; R3 обозначает Н или С1-С7алкил; R4 обозначает Н, галоген, С1-С7алкил и др.; R5 обозначает Н или С1-С7алкил; Х обозначает -C(O)N(R5)-, -N(R5)-C(O)- или -С(O)O-; Y обозначает -(СН2)n-, -О-, -S-, -SO2-, -C(O)- или N(R5’)-; R5’ обозначает (низш.)алкил; Z обозначает =N-, -CH= или -С(С1)=; n обозначает число от 0 до 4; и их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к новым производным 3-фенилпиридина формулы (I) в которой R обозначает водород, С1-С7алкил, С1-С7алкокси, галоген или CF3, R1 означает H или галоген, или R и R1 могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-; R2 означает H, галоген, CF3, R3 означает H или С1-С7алкил, R4 означает H или пиперазин-1-ил; R5 означает H или С1-С7алкил, Х означает -C(O)N(R5)-, -(СН2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)С(О)- или N(R5)(CH2)m-; n – целое число от 0 до 4, m означает 1 или 2, а также к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) в которой: R1 выбирают из одной из следующих групп: - Н; - (C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом; R2 выбирают из: - (С3-С8)циклоалкила, - (С6-С14)арила, незамещенного или замещенного галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкилтиогруппой, (C5-C6)гетероарила, содержащего атом азота, который может быть замещен одной или более (C1-C5) алкильной и (C1-C5)алкилтио группами, R3 обозначает водород, и А выбирают из групп: - СН2-, - СН2-СН2-, - CHR4-, R4 выбирают из: - Н; - (C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом, а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли, которая может быть использована для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинрезистентности, поскольку обладает антидиабетическим и гипогликемическим действием; соединениям общей формулы I, 2-м способам их получения.
Изобретение относится к области органической химии, классу амидов дикарбоновых кислот, а именно к новому биологически активному 4-метил-2-пиридиламиду тетрахлорфталевой кислоты формулы Соединение получено взаимодействием 4-метил-2-аминопиридина с ангидридом тетрахлорфталевой кислоты.
Изобретение относится к новым 1,3-дизамещенным мочевинам общей формулы I, обладающим способностью ингибировать действие фермента-ацил-КоА: холестерол-ацилтрансферазы, который отвечает за катализ внутриклеточной этерификации холестерина, и способу их получения.
Изобретение относится к новым тиосемикарбазонам формулы I где R4 представляет Н или СН3, R5 представляет CHR, бензил или орто- или паразамещенный бензил, R представляет Н, СН3, СН2СН3, СН2СН2-СН3 или СН(СН3)2, R' представляет остаток фосфорной кислоты, соль фосфорной кислоты или -S-S-R" группу, R'' представляет СН2СН2NHR6, СН2СН2ОН, СН2COOR7, орто- или паразамещенный C1-С3 алкилфенил или орто- или паразамещенный нитрофенил, R6 представляет Н, C1-C4 ацильную группу, трифторацетильную, бензоильную или замещенную бензоильную группу, R7 представляет Н, C1-C4 алкил, фенил, замещенный фенил, бензил или замещенный бензил.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединений формулы (I), где R4 представляет Н или СН3, включающему взаимодействие соединения формулы 2-С, в котором R1 представляет группу NO2, с тиосемикарбазидом с получением тиосемикарбазона формулы ТS1, с последующим восстановлением полученного соединения.
Изобретение относится к новому N1-[2,2-диметил-1S-(пиридин-2-илкapбaмoил)пропил] -N4-гидpoкcи-2R-изoбyтил-3S-метоксисукцинамиду или его фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам.
Изобретение относится к новым 1-(п-тиенилбензил)-имидазолам формулы (I) в которых указанные остатки имеют следующее значение: R(1) означает галоген, (С1-С4)-алкоксил, (С1-С8)-алкоксил, причем 1 атом углерода может быть заменен на гетероатом О; R(2) означает СНО; R(3) означает арил; R(4) означает водород, галоген; Х означает кислород; Y означает кислород или -NH-; R(5) означает (C1-С 6)-алкил; R(6) означает (С1-С5)-алкил; в любых их стереоизомерных формах и их смесях в любых соотношениях, и их физиологически приемлемым солям.
Изобретение относится к органической химии, конкретно к производным бензодиазепина. .
Изобретение относится к новым бифенилсульфонилцианамидам формулы (I), где:R(1) означает1) С1-С 8алкил,4) -CnH2n-nn-Y, nn=0 или 2 иn=0-4; примем n не равно 0 или 1, если nn равно 2;5) CnH2n-nn-Y, nn=0 или 2 иn=1-4; причем n не равно 1, если nn равно 2;причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке C nH2n-nn замещен аминогруппой или NR(22)R(23), R(2)2) С1-С8алкил, 4) С2-С12алкенил,5) С2 -С8алкинил,6) -CnH2n-nn -Z,nn=0 или 2 иn=0-4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;7) -CnH2n-nn -Z,nn=0 или 2 иn=1-4; причем n не равно 1, если nnравно 2;причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке CnH2n-nn замещен остатком из ряда 1) фенил,3) NR(22)R(23),5) COOR(16); R(3) и R(4) водород;R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают H, C1-C8алкил; SO 2-C1-C4алкил, F, Cl, Br, J, OR(10), где R(10) означает H, C1-C4 алкил при необходимости замещенный метокси или этоксигруппой; R(9) - означает OR(13),R(13) означает H, С1 -С8,Х означает карбонил, -CO-СО- или сульфонил; Y и Z независимо друг от друга означают1) фенил, 1-нафтил, 2-нафтил,2) один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1-5, одинаковыми или различными остатками из ряда фенила,F, Cl, Br, J, CF3, SOq R(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO2, COR(9); или два остатка образуют метилендиоксигруппу,3) фурил, тиенил, пиридил, бензимидазолил, индолил, бензотиофенил, дигидрохиназолинил, 5) С3-С10циклоалкил предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, инданил,6) один из остатков, определенных в п.5, замещенный фенилом;R(16) означает 1, водород,2) С1-С4алкил, 3) С1-С4алкил, замещенный С 1-С4алкокси;R(19) и R(20) независимо означаютН, С1-С4алкил;R(22) и R(23) означают независимо друг от другаН или CO-OR(24); R(24) означает –CnH2n-фенил с n=1-4; q означает 2,а также их физиологически приемлемые соли.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к внутренним болезням, и касается средств, обладающих гиполипидемическим, антиоксидантным и гипогликемическим действием, применению их для лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний и способов лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний.
Изобретение относится к области фармацевтики и касается средства для улучшения периферического кровообращения. .
Изобретение относится к новым производным имидазола формулы I в которой символы имеют следующие значения: R(1) означает -СаН2а-фенил, причем фенильная часть незамещена; а означает нуль; R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, F, Cl, Br, I, CO-R(6) или O-R(7); R(6) означает водород; R(7) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; R(4) означает S(O)p-R(16); р означает 2; R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, а также к их физиологически переносимым солям.
Изобретение относится к новым производным имидазола формулы I в которой символы имеют следующие значения R(1) - С аН2а-фенил, причем фенильная часть незамещена, а - нуль, или R(2) и R(3) независимо друг от друга CO-R(6), О-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(17), R(17) - алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, R(6) - водород, R(4) и R(5) независимо друг от друга водород, F, Cl, Br, I, SOp-R(16) или О-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(33), p - 2, R(16) - алкил c 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, R(33) - алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, а также их физиологически приемлемые соли, при условии, что по меньшей мере один из остатков R(2) или R(3) означает O-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(17).
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии. .
Изобретение относится к области медицины и касается комбинированной фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезным действием, выполненной в виде твердой лекарственной формы, которая содержит в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида и в качестве вспомогательных веществ крахмал, лубрикант и, необязательно, микрокристаллическую целлюлозу.
