Способ получения морфолиний 3-метил- 1,2,4-триазолил-5-тиоацетата



Владельцы патента RU 2248353:

Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (UA)

Изобретение относится к технологии производства гетероциклических соединений, в частности к технологии производства морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, известного как субстанция фармацевтического назначения “тиотриазолин”. Описывается способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, включающий реакцию 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с морфолином в жидкой среде, при этом в качестве жидкой среды используют метилена хлорид. Технический результат – заявленный способ значительно повышает процент выхода целевого продукта, его качество и уменьшает производственные затраты. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к технологии производства гетероциклических соединений, в частности к технологии производства морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, известного как субстанция фармацевтического назначения - “тиотриазолин”, зарегистрированная МОЗ Украины 31 мая 1994 г., свидетельство № 94/85/1.

Известен способ получения гетероциклического соединения - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-α-тиомасляной кислоты по патенту Украины № 2436, C 07 D 249/12, по которому 3-метил-1,2,4-триазолил-5-α-тиомасляную кислоту растворяют в кипящем этаноле. К полученному раствору добавляют морфолин и раствор упаривают на кипящей водяной бане. Выделенный целевой продукт выкристаллизовывают из бутанола. Выход целевого продукта 79%.

Недостатками известного способа являются повышенная трудоемкость производства и низкий процент выхода целевого продукта.

Известен способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата по патенту Украины № 1988, C 07 D 413/12 в соответствии с технологическим регламентом ТР-64-00205096-011-99 (государственное предприятие “Завод химических реактивов” НТК “Институт монокристаллов” г.Харьков и НПО “Фарматрон” г.Запорожье).

В соответствии с указанным регламентом 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту загружают в реактор, заливают спиртом {гомогенная среда), перемешивают массу, нагревают до 60°С, добавляют морфолин, доводят до кипения и выдерживают при температуре кипения 1 час, затем массу охлаждают до прекращения кипения, добавляют активированный уголь, кипятят 15-20 минут, горячий раствор фильтруют, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают и сушат, получая технологический тиотриазолин (морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат).

Из технического тиотриазолина затем посредством перекристаллизации из спирта получают тиотриазолин (морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат) фармакопейного качества.

По идентичности получаемого целевого продукта этот способ принимаем за прототип.

Недостатками прототипа являются: низкий процент выхода целевого продукта и повышенные производственные затраты на его получение в две стадии с применением спирта.

В основу изобретения поставлена задача разработать способ получения целевого продукта фармакопейного качества при повышенном проценте его выхода, качества и сниженных затратах на производство.

Решение поставленной задачи обеспечивает способ получения морфолиний-3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, включающий реакцию 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с морфолином в жидкой среде, фильтрование, промывку и сушку образовавшегося осадка, за счет того, что в качестве жидкой среды используют метилена хлорид, при этом в метилен хлорид вносят морфолин, перемешивают и в полученную смесь добавляют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту, перемешивая до окончания реакции, затем образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метилена хлоридом и сушат.

Для обеспечения фармакопейного качества целевого продукта в реакции используют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту и морфолин в соотношении 1:(0,9-1,1) молей.

Технико-экономический эффект при использовании предлагаемого способа:

- значительное повышение процента выхода целевого продукта (тиотриазолина) за счет исключения его потерь в растворе уходящей в отход жидкой среды и качества продукта, соответствующего фармакопейной статье;

- уменьшение производственных затрат за счет замены спирта метиленом хлоридом, более дешевым, чем спирт, а также за счет исключения технологических операций по получению технологического тиотриазолина: очистки осадка с использованием активированного угля, использования энергии для нагрева реактивной среды в процессе ее реакции и повторной переработки технологического тиотриазолина в тиотриазолин фармакопейного качества.

Сущность изобретения поясняется нижеприведенным описанием предлагаемого способа, химико-технологической схемой, примерами и таблицей результатов по проведению опытов при определении оптимальных соотношений реагентов, участвующих в реакции при получении 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата предлагаемым способом.

Весь процесс осуществляется по схеме 1.

Схема 1

В соответствии с предлагаемым способом морфолин смешивают с метиленхлоридом, затем в полученную смесь вносят 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту, где она нерастворима. Под действием морфолина, смешавшегося с метиленхлоридом (гетерогенной средой), происходит трансформация осадка 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с образованием морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (целевой продукт), который также нерастворим в метиленхлориде, а избыток морфолина остается в растворе и легко с ним удаляется.

С момента внесения в смесь морфолина с метиленхлоридом, 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты, смесь тщательно перемешивают до полного окончания реакции, затем образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метиленхлоридом, сушат и расфасовывают.

Влияние количественного соотношения участвующих в реакции реагентов на процент выхода и качество целевого продукта отражены в нижеприведенных примерах опытов и таблице 1.

Пример 1

34,6 г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты смешивают с 20 мл метилена хлорида, содержащего 15,7 г (0,18 моля) морфолина, тщательно перемешивают в течение 15 минут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл метилена хлорида, сушат на воздухе. Вещество содержит примесь непрореагировавшей 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты. Содержание примеси определяют методом тонкослойной хроматографии согласно ВФС 42У-38-94. После перекристаллизации из этанола выход чистого продукта составляет 40,56 г (78%).

Пример 2

34,6 г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты смешивают с 20 мл метилена хлорида, содержащего 17,4 г (0,2 моля) морфолина, тщательно перемешивают в течение 15 минут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл метилена хлорида, сушат на воздухе. Выход целевого продукта 49,4 г (95%). Вещество соответствует фармакопейному качеству.

Пример 3

34,6 г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты смешивают с 20 мл метилена хлорида, содержащего 19,2 г (0,22 моля) морфолина, тщательно перемешивают в течение 15 минут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл метилена хлорида, сушат на воздухе. Выход целевого продукта 49,9 г (96%). Вещество содержит примесь морфолина, определяемую методом тонкослойной хроматографии.

Таблица 1
№№ примераРеагентыВыход морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата
3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислотыМорфолин
грамммольграмммольграмм%
1.34,60,215,70,1840,5678
2.34,60,217,40,249,495
3.34,60,219,20,2249,996

Как видно из таблицы 1 и описаний примеров, соотношение в молях участвующих в реакции реагентов 1:1 по второму примеру является оптимальным по выходу и качеству целевого продукта.

При уменьшении количества морфолина (пример 1) целевой продукт содержит примесь непрореагировавшей 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты. При увеличенном количестве морфолина (пример 3) выход целевого продукта 96%, но он содержит примесь морфолина.

По второму примеру выход целевого продукта 95%, он не имеет примесей и соответствует фармакопейному качеству, следовательно, этот вариант является оптимальным по выходу и качеству целевого продукта.

Пример 4

Для получения 10 кг морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата фармакопейного качества при использовании предлагаемого способа в промышленном производстве в реактор заливают 3 кг 480 г морфолина и 3950 мл метиленхлорида, тщательно их перемешивают, в полученный раствор загружают 6 кг 800 г 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты, включают мешалку и перемешивают всю смесь 15-20 минут до окончания процесса реакции реагентов.

Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 2000 мл метиленхлорида, сушат и полученный морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат (тиотриазолин) фармакопейного качества расфасовывают в герметичные упаковки.

1. Способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, включающий реакцию 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с морфолином в жидкой среде, отличающийся тем, что в качестве жидкой среды используют метилена хлорид.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что морфолин вносят в метилена хлорид, перемешивают и в полученную смесь добавляют и перемешивают 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту.

3. Способ по пп.1-2, отличающийся тем, что перемешивание смеси проводят до окончания реакции, после чего образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метилена хлоридом и сушат.

4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что в реакции используют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты и морфолина в соотношении 1: (0,9-1,1) молей.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным сложных эфиров карбаминовой кислоты общей формулы: их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов mGlu группы I, и могут быть использованы для лечения острых и/или хронических неврологических нарушений.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к производным бензодиазепина. .

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) в которой Ar1 означает пиразол, который может быть замещен одной или несколькими группами R1, R 2 или R3; Ar2 означает нафтил, тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно замещен 0-1 группами R2 ; Х означает С5-С8циклоалкенил, фенил, необязательно замещенный гидроксигруппой или С1-С 4алкоксигруппой, фуран, пиридинонил, пиразолил, пиридинил, необязательно замещенный гидроксигруппой или С1-С 4алкоксигруппой, пиперидинил; Y означает связь или насыщенную разветвленную или неразветвленную С1-С4 углеродную цепь, при этом одна метиленовая группа необязательно заменена на NH, или а Y необязательно независимо замещен оксогруппой; Z означает морфолин, о-группу, пиридинил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, пентаметиленсульфид, пентаметиленсульфон, вторичный или третичный амин, причем атом азота аминогруппы ковалентно связан со следующими группами, выбранными из ряда, включающего C1-С3алкил и С1-С5 алкоксиалкил; R1 означает С3-С10 алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован; R2 означает разветвленный или неразветвленный С 1-С6алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован, галоген; R3 означает фенил, пиримидинил, пиразолил, которые замещены одним разветвленным или неразветвленным С1-С6алкилом, и пиридинил, необязательно замещенный С1-С3алкоксигруппой или аминогруппой, W означает O и его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым производным азотсодержащих гетероциклических соединений формулы или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет Н, COCOR2, COOR3 или SO 2R3, R2 представляет С1-6 алкил, С1-6алкенил, С5-7циклоалкил, 2-тиенил, 3-тиенил, фенил или замещенный фенил, R3 представляет фенилалкил, представляет насыщенное пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо с одним атомом азота или бензоконденсированное насыщенное шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; представляет оксазол, оксадиазол или тиазол, А связан с атомом углерода пятичленного гетероароматического кольца и представляет COO(CH2)mAr, , где R1 имеет значения, указанные выше или представляет CONR4(CH2)mAr или (CH2 )mO(CH2)nAr, причем R1 не может быть COCOR2 или SO2R3 , R4 представляет Н или С1-4алкил, Ar представляет 2-, 3- или 4-пиридил, m равно 1-4, n равно 0-4.

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям соединения формулы (I) или сольватам указанной соли, в которых соединение формулы (I) находится в виде (R)-энантиомера, (S)-энантиомера или рацемата.

Изобретение относится к производным имидазола формулы (I), где X, Y, R, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к способу получения соединений формулы I: где R означает трет-бутоксикарбонил, бензоил или остаток прямой или разветвленной алифатической кислоты, R1 означает фенил или прямой или разветвленный алкил или алкенил и R2 означает водород или ацетил, который включает: а) одновременную защиту гидроксильных групп в положениях 7 и 10 10-деацетилбаккатина III трихлорацетильными производными с получением соединения формулы III:b) последующую этерификацию гидроксильной группы соединения формулы III в положении 13 взаимодействием с соединением формулы VII: где R означает трет-бутоксикарбонил, бензоил или остаток прямой или разветвленной алифатической кислоты и R1 означает фенил или прямой или разветвленный алкил или алкенил, с получением соединения формулы IV:с) удаление трихлорацетильных защитных групп соединения формулы IV с получением соединения формулы V:d) необязательное селективное ацетилирование гидроксильной группы в положении 10 соединения формулы V с получением соединения формулы VI: e) кислотный гидролиз оксазолидинового кольца соединения формулы VI с получением соединения формулы I.

Изобретение относится к производным имидазола формулы (1), где X, Y, R, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к азотсодержащим гетероциклическим производным формулы (I)A-B-D-E (I), где А означает 5- или 6-членный гетероарил, содержащий в цикле один или два атома азота; В означает этенилен; D означает фенилен; Е означает группу -N(COR)-SO 2-G, где G означает фенил; R означает 5- или 6-членный гетероарил или гетероарилметил, содержащие в цикле один или два атома азота, или группу -(CH2)n-N(R 5)R6, где n означает целое число от 1 до 5; R5 и R6 одинаковые или разные: водород, С1-С6алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, или R5 и R6 вместе с атомом азота могут образовывать 5-7-членную циклическую аминогруппу – N(R5 )R6, которая кроме атома азота может включать атом кислорода, серы или азота в качестве образующего цикл члена, или их N-оксидам

Изобретение относится к новым активаторам изоиндолин-1-он-глюкокиназы формулы 1 гдеА означает незамещенный фенил или фенил, одно- или двузамещенный галогеном или однозамещенный группой (низш.)алкилсульфонил, нитро;R1 означает С3-C9 циклоалкил;R2 означает незамещенный или однозамещенный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, связанный через атом углерода в цикле с указанной аминогруппой, причем пяти- или шестичленный гетероароматический цикл содержит от 1 или 2 гетероатома, выбранных из ряда сера, кислород или азот, один из которых является атомом азота, соседним с атомом углерода, связанным с аминогруппой, причем цикл является моноциклическим или конденсированным с фенилом по двум атомам углерода в цикле, указанный однозамещенный гетероароматический цикл является однозамещенным по атому углерода в цикле, который не является соседним с указанным атомом углерода, связанным с аминогруппой, а заместитель выбран из галогена или группы (низш.)алкил;* означает ассиметричный атом углерода в конкретном соединении, или его фармацевтически приемлемые соли, или N-оксиды

Изобретение относится к замещенным 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинам общей формулы 1, являющимися высокоэффективными ингибиторами каспазы-3, которые могут быть использованы для получения фармацевтической композиции, для лечения заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза, и для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве “фармакологических инструментов”

Изобретение относится к новым производным флавонов, ксантонов и кумаринов формулы 1: или их фармацевтически приемлемым солям либо сольватам, гдеR и R1 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой низший C1-C6 алкил или же R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов, которая может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О, причем упомянутая гетероциклическая группа факультативно замещена бензилом; Z представляет собой(A) ,где R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из следующих групп: (i) водород, (ii) замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов углерода, причем заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из низшего C1-C4 алкила и OR10 , где R10 представляет собой водород, насыщенный или ненасыщенный низший C1-C6 алкил или и (iii) углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения; или R2 и R3 в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов; и R4 представляет собой водород или место присоединения группы –OCH2-CCCH 2NRR1, либо(В) ,где R5 представляет собой водород или низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения, при условии, что если группа Z представляет собой ,то оба заместителя R и R1 не могут быть метилами или R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, не могут образовывать группы , или

Изобретение относится к 5-членным N-гетероциклическим соединениям или его солям, обладающим гипогликемической и гиполипидемической активностью формулы (I): где R1 представляет собой (1) C1-8 алкильную группу, (2) C6-14 арильную группу или (3) 5-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, или конденсированную гетероциклическую группу, образующуюся при конденсации 5-7-членной моноциклической гетероциклической группы с 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 атома азота, с бензольным кольцом или с 5-членным кольцом, содержащим 1 атом серы, каждый из вышеуказанных (1), (2) и (3) может быть замещен от 1 до 3 заместителями, которые указаны в формуле изобретения; X представляет собой связь или -NR6-, где R6 представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу; m представляет собой целое число от 0 до 3; Y представляет собой атом кислорода, -SO-, -SO2- или -NHCO-; кольцо А представляет собой бензольное кольцо, конденсированное C 9-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота и атома кислорода, каждое из которых может быть замещено 1-3 атомами заместителями, выбранными из C7-10 аралкилоксигруппы, гидроксигруппы и C1-4 алкоксигруппы; n представляет собой целое число от 1 до 8; кольцо B представляет собой азотсодержащее 5-членное гетерокольцо, которое может быть замещено C1-4 алкильной группой; X1 представляет собой связь, атом кислорода или -O-SO2-; R2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8 алкильную группу, C7-13 аралкильную группу или C6-14 арильную группу, или (3) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, которые указаны в формуле изобретения; W представляет собой связь или алкилен или алкенилен, содержащие от 1 до 20 атомов углерода; R3 представляет собой группу формулы: -OR8 (R8 представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу) или -NR9R10 (каждый из R9 и R10, которые могут быть либо одинаковые, либо различные, представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу)

Изобретение относится к новым гетероциклическим производным, соответствующим общим формулам I, II, Iа и Ib в которых заместители имеют указанные в описании значения, при этом такие соединения являются обратимыми ингибиторами катепсина S, К, F, L и В; способу их получения, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении цистеиновых протеаз; а также к способу модуляции аутоиммунного заболевания, лечения болезни Альцгеймера, лечения остеопороза

Изобретение относится к новым производным тетрагидроизохинолинов формулы [I] где R1 представляет собой атом водорода или низший алкил, R2 представляет собой алкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из алкоксикарбонила и карбокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, арилалкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, низшего алкокси, атома галогена и ацила, алкенил, алкинил, или моноциклический гетероциклилалкил, где указанный гетероцикл включает 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота, и необязательно имеет заместитель, выбранный из низшего алкила,R3 представляет собой атом водорода или низший алкокси, А представляет собой прямую связь или >N-R5 , где R5 представляет собой низший алкил, В представляет собой низший алкилен, и Y представляет собой арил или моноциклический или конденсированный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома азота, и необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, карбокси, арила, алкенила, циклоалкила и тиенила, или к его фармацевтически приемлемой соли

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2003-02-14 2013-03-20T22:51:27
Наверх