Производные фузидовой кислоты, стереоизомер, фармацевтические композиции, соединения

Авторы патента:

ДУВОЛЛЬ Туре (DK)

ФОН ДЕНЕ Вельф (DK)

C07J9 - Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, замещенные в положении 17 бета цепью из более двух атомов углерода, например холан, холестан, копростан

C07J13 - Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, имеющие углерод-углеродную двойную связь из положения 17 или к нему

A61K31/575 - замещенные в положении 17 бета цепью из трех или более атомов углерода, например холан, холестан, эргостерол, ситостерол

Владельцы патента RU 2257391:

ЛЕО ФАРМАСЬЮТИКАЛ ПРОДАКТС ЛТД. А/С (ЛЕВЕНС КЕМИСКЕ ФАБРИК ПРОДУКЦИОНСАКТИЕСЕЛЬСКАБ) (DK)

Представлены новые производные 17,20-дигидрофузидовой кислоты (Iа), где Q₁ и Q₂ одинаковые или различные -СО-, -СНОН- или -CHOR-, где R-C₁-С₄алкил, Q₃-СН₂-, Y-H, А-O- или -S-, R₁-С₁-C₄алкил, олефин С₂-С₄, С₁-С₆ацил, С₃-С₇-циклоалкилкарбонил, бензоил, применяемые в фармацевтических композициях для лечения инфекционных заболеваний, в частности, в композициях для местного применения для лечения инфекционных заболеваний кожи или глаз. 6 н. и 16 з.п.ф-лы, 7 табл.

Настоящее изобретение относится к новому ряду производных 17,20-дигидрофузидовой кислоты, к их солям и легко гидролизуемым эфирам, к получению указанных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений в медицине. В частности, указанные соединения обнаруживают антимикробную активность, и, таким образом, они полезны для лечения инфекционных заболеваний. Соединения настоящего изобретения можно использовать как при системном лечении инфекционных заболеваний, так и при местном лечении инфекций, поражающих кожу и глаза.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Антибактериальные свойства фузидовой кислоты хорошо известны. Также известно, что структурные изменения могут вызвать существенную или полную потерю такой активности (ср. Godtfredsen et al., J. Med. Chem., Vol.9, p.15-22, 1966). До сих пор вообще считалось, что двойная связь между углеродами С-17 и С-20, присоединяющими боковую цепь к тетрациклической кольцевой системе, обязательна для проявления любой антибактериальной активности. Восстановление двойной связи между С-24 и С-25 фузидовой кислоты до простой связи оказывает несущественное влияние на антибактериальную активность молекулы в то время, как дополнительное восстановление двойной связи между С-17 и С-20, приводящее к тетрагидрофузидовой кислоте, вызывает почти полную потерю активности. Ранее путем каталитического гидрирования фузидовой кислоты или ее изомера люмифузидовой кислоты получены два эпимера в ряду тетрагидрофузидовых кислот, имеющих конфигурацию 17(R), 20(S) и 17(R), 20(R), соответственно (ср. von Daehne et al., Adv. Appl. Microbiol., 25, p.95-146, 1979, и указанные в работе ссылки).

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью изобретения являются полусинтетические аналоги фузидовой кислоты, обладающие антимикробной активностью. Указанной цели достигают с помощью соединений настоящего изобретения, принадлежащих к ряду дигидро- и тетрагидрофузидовых кислот, имеющих обязательную конфигурацию 17(S), 20(S), показывающих in vitro высокую антимикробную активность и благоприятную устойчивость и фармакокинетические свойства, благодаря чему соединения изобретения можно использовать при лечении инфекционных заболеваний у людей и животных.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы Iа:

где

Q₁, Q₂ и Q₃ являются одинаковыми или различными и представляют, независимо, группу -(СО)-; группу -(СНОН)-; группу -(CHOR)-; группу -(CHSH)-; группу -(NH)-; группу -(CHNH₂)- или группу -(CHNHR)-, где R представляет алкильный радикал с 1-4 атомами углерода или ацильный радикал с 1-4 атомами углерода; и где Q₂ и О₃ также могут представлять, независимо, группу -(СН₂)-;

Y представляет водород, гидрокси, алкильный радикал с 1-4 атомами углерода или ацильный радикал с 1-4 атомами углерода; А представляет атом кислорода или серы;

R₁ представляет алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, олефиновую группу с 2-4 атомами углерода, (C₁-C₆)-ацильную группу, (С₂-С₇)-циклоалкилкарбонильную группу или бензоильную группу, причем R₁, необязательно, замещен одним или более атомами галогена и/или гидрокси-, алкокси- или азидогруппами;

и к их фармацевтически приемлемым солям и легко гидролизуемым эфирам.

В формуле Iа и последующих формулах, приведенных в описании, пунктирные линии между С-1 и С-2 и/или С-24 и С-25 показывают, что указанные атомы соединены или двойной связью, или простой связью.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I

где

Q₁ и Q₂ являются одинаковыми или различными и оба представляют группу -(СНОН)-, группу -(СО)- или группу -(CHSH)-;

А представляет атом кислорода или серы;

R₁ представляет алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, олефиновую группу с 2-4 атомами углерода, (C₁-C₆)-ацильную группу, (С₃-С₇)-циклоалкилкарбонильную группу или бензоильную группу, причем R₁, необязательно, замещен одним или более атомами галогена и/или гидрокси-, алкокси- или азидогруппами;

их фармацевтически приемлемые соли и легко гидролизуемые эфиры.

Предпочтительно, Q₁ и Q₂ выбраны из группы, состоящей из -(СО)- и -(СНОН)-.

Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, где Q₁ и Q₂ - оба представляют группу или один из Q₁ и Q₂ представляет -(СО)-; А представляет кислород; R₁ представляет (С₁-С₄)-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из азидо, гидрокси и галогена, выбранного из фтора, хлора и брома, или R₁ представляет ацильную группу с 1-4 атомами углерода или бензоильную группу, обе необязательно замещенные одним или более атомами галогена, предпочтительно, выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора. R₁, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из этила, 2,2,2-трифторэтила, 2,2,2-трихлорэтила, 2-азидоэтила, 2-гидроксиэтила, пропила и изопропила, 1,3-дифторизопропила, ацетила, пропионила, хлорацетила и трифторацетила, или R₁ выбран из предпочтительной группы, состоящей из этила, 2,2,2-трихлорэтила, 2-азидоэтила, изопропила, трет-бутила и ацетила. Также предпочтительными являются соединения формулы I и формулы Iа, где связь между С-24 и С-25 является двойной связью.

Примерами соединений изобретения, которые можно получить способами, описанными ниже, являются:

17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

17(S),20(S), 24,25-тетрагидрофузидовая кислота,

11-дегидро-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

3-дегидро-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-пропионилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-(3'-хлорпропионилокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-(2'-метилпропионилокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-циклопропилкарбонилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-хлорацетокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-бромацетокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-бензоилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-(4'-фторбензоилокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-циклогексилкарбонилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-акрилоилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-изопропилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-этилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-(2^',2',2'-трихлорэтилтио)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-трет-бутилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-метоксиметилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-изопропилтио-17(S),20(S),24,25-тетрагидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-ацетилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-бензоилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-этокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-(2',2',2'-трифторэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-пропокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-изопропокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-(1',3'-дифторизопропокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-метоксиметокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-(2',2',2'-трихлорэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-(2'-азидоэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

16-деацетокси-16β-(2'-гидpoкcиэтoкcи)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота,

и их фармацевтически приемлемые соли и легко гидролизуемые эфиры.

В отличие от природной фузидовой кислоты (1), где С-17 и С-20 соединены двойной связью, все описанные здесь соединения формулы I и формулы Iа имеют простую связь между С-17 и С-20. Конфигурация двух рассматриваемых асимметричных атомов углерода является 17(S) и 20(S). Такой эпимер является одним из четырех возможных эпимеров, различающихся только конфигурацией С-17 и С-20; и биологические испытания показывают, что это единственный эпимер, обнаруживающий сильную активность.

Соединения изобретения можно использовать как таковые или в форме солей или легко гидролизуемых эфиров (как описано далее). Соли соединений являются, в частности, фармацевтически приемлемыми солями, такими как соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов, например, натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, а также соли серебра и соли оснований, таких как аммиак или подходящие нетоксичные амины, такие как низшие алкиламины, например, триэтиламин, низшие гидроксиалкиламины, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламины, например, дициклогексиламин, или бензиламины, например, N,N'-дибензилэтилендиамин и дибензиламин. Соли серебра соединений особенно полезны для местного лечения.

Выражение "легко гидролизуемые эфиры" в данном описании используется для обозначения алканоилоксиалкиловых, аралканоилоксиалкиловых, ароилоксиалкиловых эфиров, например, ацетоксиметиловых, пивалоилоксиметиловых, бензоилоксиметиловых эфиров, и соответствующих 1'-oкcиэтилпpoизвoдныx, или алкоксикарбонилоксиалкиловых эфиров, например, метоксикарбонилоксиметиловых эфиров и этоксикарбонилоксиметиловых эфиров, и соответствующих 1'-оксиэтилпроизводных, или лактониловых эфиров, например, фталидиловых эфиров, или диалкиламиноалкиловых эфиров, например, диэтиламиноэтиловых эфиров. Выражение "легко гидролизуемые эфиры" включает эфиры соединений изобретения, гидролизуемые in vivo. Такие эфиры можно получить с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, ср. патент GB №1490852, включенный в настоящее описание в качестве ссылки.

Используемые в описании перечисленные далее термины, если нет иных указаний, имеют значения, указанные далее, ср. также рекомендации ИЮПАК, 1994, http://www.chem.qmw.ас.uk/iupac/class/.

"Алкил" обозначает любую одновалентную группу, образованную от алкана путем удаления атома водорода от любого атома углерода, и включает подклассы нормальных алкильных (н-алкил) и первичных, вторичных и третичных алкильных групп, соответственно, с определенным числом атомов углеродов, в том числе, например, (C₁-C₄)-алкил, (C₁-С₃)-алкил, (С₁-С₂)-алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Aлканом называется ациклический разветвленный или неразветвленный углеводород общей формулы C_nH_2n+2, где n представляет целое число, и, следовательно, полностью состоящий из атомов водорода и насыщенных атомов углерода.

Термин "олефиновая группа" относится к линейному или разветвленному ациклическому углеводороду с одной или несколькими углерод-углеродными двойными связями Е- или Z-стереохимии, где это приемлемо, с определенным числом атомов углерода. Термин включает, например, (С₂-С₄)-олефиновую группу, предпочтительно, (С₂-С₄)-алкенил; (С₂-С₃)-олефиновую группу, предпочтительно, (С₂-С₃)-алкенил; винил; аллил; 1-бутенил; 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил. Кроме того, термин "олефиновая группа" относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь. Такой термин будет включать, например, кротил и пропаргил. Олефиновые группы, содержащие только одну углерод-углеродную двойную связь, называемые здесь алкенилами, являются предпочтительными.

Термин "арил" относится к группам, образованным от моноциклических и полициклических ароматических углеводородов посредством удаления атома водорода от атома углерода кольца, например, о-толилу, фенилу, нафтилу. Число атомов углерода в арильной группе, как правило, составляет 6, 7, 8, 9 или 10.

Термин "ацил" в широком смысле относится к радикалу формулы R-CO-, где R представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения, например, (C₁-C₆)-ацилу.

Термин "алкокси" в широком смысле относится к радикалу формулы -OR, где R представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения, например, (С₁-С₅)-алкокси, (C₁-С₃)-алкокси, метокси, н-пропокси, трет-бутокси и т.п.

"Галоген" означает одинаковые или различные фтор, хлор, бром и йод; причем в соединениях настоящего изобретения более полезны фтор, хлор и бром.

Термин "алканоил" в широком смысле относится к радикалу формулы -R-CO-, где R представляет алкил, имеющий указанные выше значения, например, (С₁-С₈)-алканоил, ацетил, пропионил, изопропионил, бутирил. Термин "аралканоил" в широком смысле относится к радикалу формулы -R(CH₂)_n-CO-, где R представляет собой арил, имеющий указанные выше значения, и n представляет целое число, выбранное, предпочтительно, из 1, 2, 3 и 4. Термин "ароил" в широком смысле относится к радикалу формулы R-CO-, где R представляет арильную группу, имеющую указанные выше значения.

Термин "алканоилоксиалкил" или "ароилоксиалкил" в широком смысле относится к радикалу формулы -CH₂-O-CO-R, где R представляет (C₁-C₆)-алкильную группу или (С₆-С₈)-арильную группу. Арил и алкил имеют значения, указанные выше.

Термины "алкоксикарбонил-" и "арилоксикарбонил-" относятся к группе -CO-OR, или "ацилокси-" относится к группе R-CO-O-, где R представляет алкил или арил, имеющие значения, указанные выше.

В соединениях по изобретению существует несколько хиральных центров из-за присутствия асимметричных атомов углерода. Наличие нескольких асимметричных атомов углерода приводит к ряду стереоизомеров R- или S-конфигурации при каждом хиральном центре. Общие формулы I и Iа и (если нет иных указаний) все другие формулы в данном описании следует понимать как охватывающие все такие стереоизомеры в чистых формах и в виде смесей (например, смеси стереоизомеров), за исключением тех случаев, когда конфигурация указана специально.

В соединениях формул I и Iа предпочтительная стереохимическая конфигурация, как правило, следующая: когда Q₁ и Q₂ относятся к группе , конфигурация при С-3 и С-11 в соединениях формулы I и Iа является 3α и 11α, соответственно. Атом С-16, к которому присоединена группа А, имеет (S)-конфигурацию, далее обозначаемую 16β. В формулах в описании простые линии обозначают связи приблизительно в плоскости рисунка; связи с атомами выше плоскости показаны жирной клиновидной линией, узкий конец которой исходит отатома в плоскости рисунка; и связи с атомами ниже плоскости показаны короткими параллельными (в виде клина) линиями. Заместители выше плоскости обозначаются β, и на них указывает жирная клиновидная линия, заместители ниже плоскости обозначаются α, и на них указывает линия из коротких параллельных линий (в виде клина).

Биологическая активность

Исследования in vitro свидетельствуют о высокой эффективности соединений изобретения против некоторых бактерий, в том числе, стафилококков, стрептококков, коринбактерий и микобактерий. Биологические испытания показывают, что антибактериальная активность 17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (10) (соединение 101) сравнима с активностью фузидовой кислоты (1), как можно видеть из таблицы 1, показывающей величины MIC двух указанных соединений в отношении ряда бактерий. Биологические испытания проводят на титрационных микропланшетах с использованием жидкой среды, содержащей бульон.

Таблица 1
Название бактерий/штамма	Пояснение	Величины MIC (концентрации в мкг/мл, требуемые для 90%-ного ингибирования)
Соединение 101	Фузидовая кислота (1)
S. aureus/l Aus-pe	FusS. MRSA	1	1
S. aureus/АТСС 29213	FusS, MSSA	1	1
S. aureus/22 DK	FusS. MSSA	I	0,5
S.aureus/54USA-br	FusR, MSSA	8	8
E.faecalis/V583 P. Cour.	VanR	16	16
C. diphteria/62001		0,063	0,063
Streptococcus – gr. A/67011		64	16
Streptococcus – gr. B/61		>64	32
Streptococcus - gr. C/68		4	2
Streptococcus - gr. G/59		8	4
Staphylococcus/291-2*	FusS	1	1
Staphylococcus/379-2*	FusR	64	64
P. acnes/1060		0,5	0,125
N. gonorrhoea/C1		4	1
N. meningitidis/K1		1	0,25
M. tuberculosis/R 498		16	>16

FusS = чувствительный к фузидовой кислоте; FusR = устойчивый к фузидовой кислоте; MRSA = метициллинустойчивый Staphylococcus aureus; MSSA = метициллинчувствите-льный Staphylococcus aureus; VanR = ванкомицинустойчивый. * Коагулазоотрицательные.

Другие соединения изобретения также обнаруживают высокую in vitro активность против некоторых бактерий. Антибактериальная активность некоторых таких соединений относительно фузидовой кислоты видна из таблицы 2, показывающей величины MIC соединений изобретения.

Используемый способ рекомендован Europan Pharmacopoeia, 3rd Ed. (1977), для испытания эффективности антибиотиков. Он представляет собой метод диффузии в агаре, где в углубления в агаре добавляют одинаковые объемы испытываемого раствора. Зоны ингибирования являются функцией концентрации используемого аналога фузидовой кислоты. Все анализы проводят с фузидовой кислотой (1) в качестве стандартного вещества. Результаты в таблице 2 отличаются от результатов в таблице 1 из-за использования различных экспериментальных методов.

Таблица 2
	Величины MIC (концентрации в мкг/мл, требуемые для 90%-ного ингибирования)
Штамм	Фузидовая кислота (1)	101	102	105	113	123	128
S-aureus	0,013	0,002	0,016	0,22	16	0,02	0,26
АТСС6538Р
S. aureus*	0,012	0,003	0,12	0,24	16	0,005	>64
Leo id. CJ232
S. aureus**	0,01	0,001	0,009	0,063	16	0,007	>64
LeoidCJ234(R)
S. aureus	0,01	0,001	0,02	0,19	16	0,02	0,19
ATCC2977
Strep. epidermis	0,01	0,001	0,015	008	>64	0,5	0,5
A. ATCC12228
Strep. faccalis	4,9	3,7	MIC>64	>64	>64	16	16
ATCC10541
Strep. faecium***	2,7	1,2	3,9	3,9	>64	16	16
Leo id.E119(P)
Strep. sp. Gr.B	4,9	3,5	3,4	>64	4	16	16
Leo id.EF6
MRSA, MRSA и рифампицинустойчивый, **Пенициллинустойчивый

Кроме того, соединения изобретения обладают некоторыми преимуществами, по сравнению с соответствующими соединениями, содержащими двойную связь 17, 20, такими как фузидовая кислота.

- Соединения формул I и Ia химически более устойчивы, вероятно, из-за меньшей активности насыщенной связи 17, 20 и отсутствия сопряжения карбоновой кислоты с углерод-углеродной двойной связью.

- Соединения формул I и Iа менее легко разлагаются под действием солнечного света.

- Соединения формул I и Iа более устойчивы в растворе. Раствор соединения формулы 10, приведенной ниже, в этаноле, хранившийся при 0°С в течение 1 месяца, сохраняет >80% начальной активности в то время, как соответствующий раствор фузидовой кислоты сохраняет только 70% начальной активности.

- Соединения формул I и Iа более липофильны и, таким образом, более подходят для препаратов для местного применения.

- Будучи полусинтетическими, соединения формул I и Iа можно получить из относительно неочищенной исходной фузидовой кислоты, которая в таком случае не подходит для целей медицины.

В данном описании используются приведенные далее общепринятые сокращения.

АсОН = уксусная кислота

Аc₂O = уксусный ангидрид

Ас = ацетил

Вu = н-бутил

^tВu, tBu = трет-бутил

Et = этил

Эфир = диэтиловый эфир

Me = метил

MOM = метоксиметил

МОМО = метоксиметил-O

Ph = фенил

TBAF = фторид тетра-н-бутиламмония

TBS = трет-бутилдиметилсилил

TBSCl = трет-бутилдиметилсилилхлорид

ТГФ = тетрагидрофуран

ТСХ = тонкослойная хроматография

TMS = триметилсилил

Получение соединений изобретения

17S,20S-дигидрофузидовую кислоту (10) можно получить, исходя из встречающейся в природе фузидовой кислоты, последовательно по схеме 1, описанной ниже. Сначала фузидовую кислоту (1) превращают в лактон (2) путем деацетилирования с последующим подкислением. Двойную связь между С-17 и С-20 в (2) восстанавливают NaBH₄ в водном метаноле с цис-атакой с α-стороны молекулы с образованием лактона (3). Инверсию по С-20 получают с количественным выходом посредством нагревания лактона (3) в присутствии 28% водного раствора гидроксида натрия. Затем последовательно защищают гидроксигруппы при С-3 и С-11 в лактоне (4) как простые метоксиметиловые (MOM) эфиры. Восстановление содержащего защитные группы лактона (5) LiAlH₄ дает диол (6), который сначала селективно защищают попервичной гидроксигруппе при С-21 дифенилметилсилильной группой, а затем ацетилируют гидроксигруппу при С-16. После десилилирования (7) с использованием фторида тетрабутиламмония (TBA⁺F), забуференного уксусной кислотой, свободную гидроксильную группу в (8) можно окислить сначала до альдегида периодинаном (periodinane) Десс-Мартина, а затем до карбоновой кислоты (9) хлоритом натрия. Соединение (10) получают на конечной стадии путем отщепления МОМ-групп в (9) обработкой триметилсилилбромидом (TMSBr) в безводном дихлорметане.

Соединение формулы 10 представляет собой соединение изобретения (соединение 101) и также общее исходное соединение для аналогов, соответствующих формуле I, как описано далее.

Схема 1

а) водн. р-р NaOH, в EtOH, кипячение с обратным холодильником; АсОН b) водн. р-р NaBH₄, в МеОН; АсОН; с) водн. р-р NaOH (28%), в EtOH, кипячение с обратным холодильником; d) диизопропилэтиламин, MOMCl, СН₂Сl₂, кипячение с обратным холодильником; е) LiAlH₄, ТГФ, кипячение с обратным холодильником; f) (i) Ph₂MeSiCl, Et₃N, CH₂Cl₂, 0°C;

(ii) Ас₂О/пиридин; g) TBA⁺F^-, АсОН, ТГФ, кипячение с обратные холодильником; h) (i) периодинан Десс-Мартина, СН₂Сl₂/пиридин;

(ii) NaClO₂, трет-BuOH; i) TMSBr, CH₂Cl₂.

Соединение 101 можно получить другим способом с использованием TBS-защитной группы для маскирования функциональной 3-гидроксигруппы в соединении 4, оставляя 11-гидроксигруппу незащищенной. Затем соединение 11 с TBS-защитной группой (схема 2) соответствующим способом реагирует, как показано на схеме 1. Конечного отщепления TBS-группы достигают обработкой соединения 16 разбавленной фтористоводородной кислотой с образованием соединения формулы 10 (соединение 101).

Схема 2

а) имидаэол, TBSCl, CH₂Cl₂; b) LiAlH₄, ТГФ, кипячение с обратным холодильником; с) Ph₂MeSiCl, Et₃N, CH₂Cl₂, 0°C; d) Ac₂O/пиридин; е) TBA⁺F^-, AcOH, ТГФ, кипячение с обратным холодильником; f) (i) периодинан Десс-Мартина, СН₂Сl₂/пиридин; (ii) NaClO₂, трет-BuOH; g) водн. HF, ацетонитрил/ТГФ.

Соединения общей формулы I можно получить способом, включающим первую стадию, на которой соединения общей формулы II превращают в 16-бромсоединения формулы III, как описано ниже.

В приведенных формулах Q'₁ и Q'₂ представляют группу –(CO)-,

группу или группу ,

причем R₃ представляет обычную защитную группу, такую как алканоил, аралканоил, алканоилоксиалкил или ароил, или тризамещенный силильный радикал, замещенный алкильной, оксиалкильной, арильной или оксиарильной группами; R₂ представляет линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, например, метил, этил, трет-бутил, незамещенный или замещенный аралкильный радикал, например, бензил, нитробензил, алканоилметильный или ароилметильный радикал, например, ацетонил или фенацил, алканоилоксиалкильный или ароилоксиалкильный радикал, например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или бензоил-оксиметил, алкоксиметильный радикал или цианометильный радикал, силильный радикал, замещенный группами из числа алкила, алкенила, оксиалкила, оксиалкенила, арила или оксиарила, например, триэтилсилил, триизопропилсилил, дифенилметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трет-бутоксидифенилсилил; пунктирные линии между С-24 и С-25 имеют значение, указанное выше.

Превращение осуществляют взаимодействием соединения формулы II с тетрабромметаном/трифенилфосфином или с N,N-диметилформамидатбромидом в инертном растворителе, например, эфире, тетрагидрофуране или диметилформамиде, и при комнатной или более низкой температуре (ср. von Daehne, W., and Rasmussen, P., 1975, патент Великобритании №1523803).

Соединения формулы II получают, исходя из соединений, указанных на схеме 1, способами, известными из литературы (ср. патент Великобритании №1490852 и патент Великобритании №1523803), или аналогичными способами. Например, исходные соединения формулы III можно получить из соединения формулы 10 или, удобнее, из соединения формулы 9, как показано на схеме 3.

Схема 3

а) N,N-диметилформамид-бис-трет-бутилацетат, бензол, кипячение с обратным холодильником; b) 2 н. водный раствор NaOH, EtOH; кипячение с обратным холодильником; с) CBr₄, PPh₃, CH₂Cl₂.

На следующей стадии промежуточные соединения формулы III вводят в реакцию с соединениями формулы IV с образованием, с инверсией конфигурации при С-16, соединений формулы V:

где в приведенных формулах Q₁', Q₂', A, R₁, R₂ и пунктирная линия между С-24 и С-25 имеют значения, указанные выше. Превращения осуществляют в соответствии с методиками, известными из литературы (ср. von Daehne, W., and Rasmussen, P., 1975, патент Великобритании №1523803). Когда А в формуле V представляет кислород, и R₁ отличается от ацила, взаимодействующие соединения формулы IV используют, предпочтительно, в качестве растворителей, и реакцию осуществляют в присутствии соли серебра или ртути, например, карбоната серебра, трифторацетата серебра или ацетата ртути, или основания, например, карбоната калия, бикарбоната натрия или (C₁-C₅)-алкоголята натрия, предпочтительно, метилата натрия или этилата натрия, и при комнатной или несколько более высокой температуре. Если А в формуле V представляет серу, и R₁ отличается от ацила, реакцию осуществляют в инертном органическом растворителе, предпочтительно, этаноле или диметилформамиде, в присутствии основания, например, гидроксида калия или гидрида натрия, и при комнатной или несколько более высокой температуре.

Когда А в формуле V представляет кислород, и R₁представляет ацил, реакцию проводят в присутствии соответствующих солей серебра соединений формулы IV в инертном растворителе, например, бензоле, и при комнатной или несколько более высокой температуре. Когда А в формуле V представляет серу, и R₁ представляет ацил, взаимодействующие соединения формулы IV используют, предпочтительно, в виде их калиевых или натриевых солей, и реакцию осуществляют в инертном растворителе, например, диметилформамиде, и при комнатной температуре.

Соединения формулы V, где А представляет кислород, и R₁ представляет (С₁-С₆)-ацильную группу или бензоильную группу, можно получить из соединений формулы II реакцией с реакционноспособным производным карбоновой кислоты формулы IV, например, хлорангидридом или ангидридом. Реакцию осуществляют в присутствии основания, предпочтительно, пиридина, в инертном растворителе, например, диметилформамиде или пиридине, и при температуре ниже комнатной.

На конечной стадии соединения формулы V можно превратить в соединения формулы I гидролизом либо в присутствии основания, такого как гидроксид или карбонат натрия или калия, в водном метаноле или этаноле, либо в присутствии кислоты, такой как соляная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, в водном тетрагидрофуране, в зависимости от природы Q₁', Q₂', R₁ и R₂.

Соединения формулы V, где Q₁' и Q₂' представляют группу

или -(СО)-, и R₂ представляет радикал легко гидролизуемого эфира, являются соединениями изобретения без дальнейшего превращения.

Соединения формулы V, где Q₁' и/или Q₂' представляют группу

или -(СО)-, и R₃ представляет алканоильный, алкоксиалкильный, аралканоильный или ароильный радикал, можно превратить в соединения изобретения гидролизом в водном метаноле, этаноле или ТГФ в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, уксусная кислота и п-толуолсульфоновая кислота, или в безводных апротонных органических растворителях, например, дихлорметане, в присутствии кислоты Льюиса, например, триметилсилилбромида. Если R₃ представляет радикал алкокси или арилокси, соединения формулы V можно превратить в соединения изобретения гидролизом в водном метаноле или этаноле и в присутствии основания, такого как гидроксид или карбонат натрия или калия.

Соединения формулы V, где каждый из Q₁' и Q₂' представляют группу

или -(СО)-, и R₂ представляет незамещенный или замещенный бензильный радикал, цианометил, алканоилметил или ароилметил, также можно превратить в соединения формулы I восстановлением. В случае, если R₂ представляет бензильный или цианометильный радикал, то предпочтительно каталитическое гидрирование, в то время как если R₂ представляет ацетонильный, фенацильный или трихлорэтильный радикал, то можно использовать восстановление цинком в уксусной кислоте. Когда R₂ представляет замещенный силильный радикал, можно использовать кислотный гидролиз с использованием разбавленных кислот, таких как соляная кислота, уксусная кислота или толуолсульфоновая кислота, или отщепление с помощью фторида, например, фтороводорода в ацетонитриле или фторида тетрабутиламмония в ТГФ.

Соединения общей формулы I, где А представляет кислород, можно получить альтернативным способом, включающим первую стадию, на которой соединения общей формулы VI превращают в 16-ацилокси- или 16-O-алкилсоединения формулы VII, как описано ниже.

где в формулах Q₁', Q₂', R₁ и пунктирная линия между С-24 и С-25 имеют значения, указанные выше; и R₄ представляет обычную защитную группу, такую как алканоил, аралканоил, алканоилоксиалкил или ароил, или тризамещенный силильный радикал, замещенный алкильными, оксиалкильными, арильными или оксиарильными группами.

R₄, предпочтительно, представляет силильную защитную группу, такую как дифенилметилсилил или трет-бутоксидифенилсилил, или ацильную защитную группу, такую как ацетил или пивалоил.

В случае соединений формулы VII, где R₁ представляет алкильный радикал, как указано выше, превращение осуществляют взаимодействием соединения формулы VI с алкилгалогенидом или алкилтрифлатом, согласно общим способам получения простых эфиров, известным специалистам в данной области техники.

В случае соединений формулы VII, где R₁ представляет ацильную группу, превращение осуществляют взаимодействием соединения формулы VI с хлорангидридом или соответствующими ангидридами в присутствии слабого основания, согласно общим способам ацилирования, известным специалистам в данной области техники. Соединения формулы VII можно превратить в соединения формулы I, удаляя сначала защитную группу R₄ известными способами и затем осуществляя взаимодействия по тем же реакционным стадиям f и g, описанным на схеме 2, или родственными способами.

Соединения формулы I, где Q₁ и/или Q₂ представляет -(СО)-, также можно получить из соответствующих соединений формулы I, где Q₁ и Q₂ оба представляют группу

методами окисления, известными специалистам в данной области техники.

Изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, в котором нагреванием лактона указанной формулы 3 в присутствии концентрированного раствора гидроксида натрия достигают количественной инверсии С-20.

Легко гидролизуемые эфиры соединений формул I и Iа можно получить способами, известными из литературы.

Соединения изобретения, где С-24 и С-25 соединены простой связью, можно получить из соответствующих ненасыщенных аналогов восстановлением, например, каталитическим гидрированием с использованием катализаторов, таких как палладий или платина. Соединения, такие как гельволевая кислота и цефалоспорин P₁, можно использовать в качестве исходных веществ при получении других соединений общей формулы Iа.

Соединения формулы II получают, исходя из соединений, указанных на схеме 1, способами, известными из литературы (ср. патент Великобритании №1490852 и патент Великобритании №1523803), или аналогичными способами. Исходные соединения формулы III можно получить, например, из соединения формулы 10 или, удобнее, из соединения формулы 9, как показано на схеме 3.

Другой целью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, полезные при лечении инфекционных заболеваний у людей и в ветеринарной практике.

С учетом указанной цели композиция изобретения содержит в качестве активного компонента, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы I и формулы Iа (называемых далее активным ингредиентом), включая их приемлемые соли и легко гидролизуемые эфиры, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями.

В указанной композиции доля терапевтически активного вещества и вещества-носителя может изменяться до 0,5 до 95% мас. Композиции можно получить в различных фармацевтических формах, таких как грануляты, таблетки, пилюли, драже, суппозитории, капсулы, таблетки с замедленным высвобождением, суспензии, инъекции, и ими можно наполнять флаконы или тюбики или подходящие емкости. Для получения композиций, содержащих соединения настоящего изобретения, можно использовать фармацевтические органические или неорганические твердые или жидкие носители и/или разбавители, подходящие для перорального, энтерального, парентерального или местного введения, такие как вода, желатин, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные и животные масла и жиры, бензиловый спирт, камедь, полиалкиленгликоль, вазелин, масло какао, ланолин и другие эмульгаторы, в качестве вспомогательных веществ можно использовать соли для изменения осмотического давления или буферные вещества для обеспечения подходящей величины рН композиции.

Кроме того, композиция может содержать другие терапевтически активные компоненты, которые, соответственно, можно вводить вместе с соединениями изобретения при лечении инфекционных заболеваний, такие как другие подходящие антибиотики, в частности, такие антибиотики, которые могут усилить активность и/или предупредить развитие резистентности. К таким антибиотикам относятся пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины, рифамицины, эритромицины, линкомицин, клиндамицин и фторхинолоны. К другим соединениям, которые можно выгодно комбинировать с соединениями изобретения, в частности, для местного применения, относятся, например, кортикостероиды, такие как гидрокортизон или триамцинолон. С другой стороны, такой(ие) другой(ие) активный(ые) компонент(ы) можно вводить с композицией изобретения как сопутствующее(ие) средство(а) (или одновременно, или последовательно).

В случае гранулятов, таблеток, капсул или драже фармацевтическая композиция изобретения содержит, соответственно, от 25% до 98% активного вещества изобретения, и в суспензиях для перорального введения соответствующее количество активного ингредиента составляет, соответственно, от 2% до 20%.

Когда соединения вводят в форме солей фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, предпочтительными солями являются, например, соли, легко растворимые в воде или слабо растворимые в воде, для того, чтобы получить определенную и соответствующую скорость абсорбции.

Как указывалось выше, соединения формул I и Iа и их соли можно ввести в фармацевтические формы, представляющие собой суспензии, мази и кремы. Фармацевтический препарат для перорального лечения также может находиться в форме суспензии активного ингредиента как такового или в форме умеренно растворимой в воде фармацевтически приемлемой соли, причем препарат содержит от 20 до 100 мг активного вещества на мл носителя. Фармацевтический препарат для местного лечения может находиться в форме мази или крема, содержащих активный ингредиент в количестве от 0,5 до 50% от массы препарата. Препараты для местного введения благоприятны из-за устойчивости к солнечному свету и относительно липофильной природы соединений настоящего изобретения.

Еще одной целью изобретения является выбор дозы соединения изобретения, которую можно вводить с тем, чтобы достичь нужной активности без одновременных побочных эффектов. В системной терапии людей соединения и их соли удобно вводить (взрослым) в дозировочных единицах, содержащих не менее 50 мг и вплоть до 1000 мг, предпочтительно - от 200 до 750 мг, в расчете на соединение формулы I.

Термином "дозировочная единица" обозначается унитарная, т.е. однократная, доза, которую можно ввести пациенту и с которой можно легко обращаться и упаковать ее, сохраняющая как физически, так и химически устойчивую стандартную форму, содержащую или активное вещество как таковое, или его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.

В форме дозированной единицы соединение можно вводить один или несколько раз в сутки с соответствующими интервалами, однако, также зависящими от состояния пациента и в соответствии с предписаниями лечащего врача.

Таким образом, при системном лечении суточная дозировка будет, предпочтительно, составлять от 0,5 до 3 г активного ингредиента.

Термин "употребляемая единица" в связи с местным применением означает унитарную, т.е. единичную, дозу, которую можно вводить пациенту местно, при нанесении на квадратный сантиметр инфицированного участка от 0,1 мг до 10 мг, предпочтительно - от 0,2 мг до 1 мг, нужного активного ингредиента.

Если композицию вводят путем инъекции, в качестве стандартной дозы может выступать запаянная ампула, флакон или подобная емкость, содержащая парентерально приемлемый водный или масляный раствор или дисперсию активного вещества для инъекций.

Препараты для парентерального введения особенно полезны при лечении состояний, при которых желателен быстрый ответ на лечение. При длительном лечении пациентов, страдающих от инфекционных заболеваний, таблетки или капсулы могут являться подходящей формой фармацевтического препарата благодаря пролонгированному действию, получаемому при пероральном приеме лекарственного средства, в частности, в форме таблеток с замедленным высвобождением.

При лечении инфекционных заболеваний такие таблетки могут содержать, что выгодно, другие активные компоненты, указанные в описании ранее.

Еще одной целью изобретения является способ лечения пациентов, страдающих от инфекционных заболеваний, включающий введение пациенту от 0,03 г до 0,7 г на кг массы тела в сутки в 1-3 дозах, предпочтительно - от 0,5 г до 3 г в сутки, соединения формулы I или Iа, или эквивалентного количества соли, как указывалось выше, соединения формулы I или Iа. Предпочтительно, активный ингредиент назначают в форме дозировочных единиц, как указано выше.

Далее изобретение будет описано в приведенных препаративных примерах и примерах.

ПРЕПАРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ И ПРИМЕРЫ

Общие положения

Все температуры плавления являются нескорректированными. Для спектров (75,6 МГц) ¹³С ядерного магнитного резонанса (ЯМР) величины химического сдвига (δ) (в м.д.) оценены, если нет иных указаний, для растворов в дейтерийхлороформе относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (δ=0,00) или дейтерийхлороформа (δ=76,81 для ¹³С ЯМР). Хроматографию осуществляют на силикагеле с использованием этилацетата и низкокипящего петролейного эфира в качестве элюента. Безводные растворители получают путем хранения аналитически чистых растворителей над молекулярными ситами в течение нескольких дней перед применением.

ПРЕПАРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ

Препаративный пример 1: лактон 16-деацетил-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (4)

Лактон (3) (20,2 г, 44 ммоль) растворяют в 100 мл этанола и добавляют 28% водный раствор гидроксида натрия (100 мл). Полученный желтый раствор нагревают при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляют до достижения комнатной температуры и смесь подкисляют до рН 4 концентрированной уксусной кислотой, получая в результате почти бесцветный раствор. Добавляют постепенно воду (приблизительно 100 мл) при непрерывном перемешивании до выпадения в осадок бесцветного кристаллического вещества.

Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре, кристаллы собирают фильтрованием, получая 20,0 г лактона 16-деацетил-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (4). Перекристаллизация из смеси метанол/вода дает 18,5 г вещества, т.пл. 167-169°С.

¹³С ЯМР (CDCl₃): 181,0, 132,9, 122,9, 84,2, 71,4, 68,7, 49,7, 48,7, 46,8, 42,4, 41,4, 40,0, 38,8, 37,4, 36,6, 36,1, 33,9, 33,0, 32,9, 30,4, 30,0, 25,7, 25,7, 23,8, 22,6, 21,0, 17,8, 17,5, 16,0.

Препаративный пример 2: лактон 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетил-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (5)

Лактон (4) (34,4 г, 75 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (350 мл) в атмосфере аргона в высушенной в сушильном шкафу двухгорловой круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником. Добавляют N,N-диизопропилэтиламин (52,3 мл, 300 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре перед добавлением метоксиметилхлорида (22,8 мл, 300 ммоль), который добавляют постепенно с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником до завершения реакции, которую контролируют ТСХ (примерно 4 часа). Реакционную смесь оставляют до достижения комнатной температуры и переносят в делительную воронку с 650 мл дихлорметана. Органический раствор последовательно промывают водой (500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл), дважды водой (2×200 мл) и дважды рассолом (2×500 мл). Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, получая желтое масло, кристаллизующееся при стоянии. Кристаллическое вещество перекристаллизовывают из метанола (200 мл). Бесцветные кристаллы собирают фильтрованием, получая 31,5 г лактона 3,11-бис-O-метоксиметил-16-деацетил-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (5), т.пл. 123-125°С. Кристаллизация маточной жидкости дает еще 6,5 г того же соединения, т.пл. 119-121°С.

¹³С ЯМР (CDCl₃): 180,9, 132,8, 123,0, 97,6, 95,3, 84,3, 77,7, 77,2, 55,8, 55,4, 50,1, 48,5, 47,1, 42,6, 41,6, 40,0, 39,4, 37,1, 36,9, 36,4, 34,0, 32,3, 30,2, 30,1, 26,8, 25,9, 25,7, 23,3, 23,1, 21,3, 17,8, 17,7, 16,1.

Препаративный пример 3: 16β,21-диол (6)

Алюмогидрид лития (3,8 г, 100 ммоль) суспендируют в безводном ТГФ (175 мл) в атмосфере аргона в высушенной в сушильном шкафу двухгорловой круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником. К суспензии при перемешивании добавляют раствор лактона (5) (26,7 г, 48,9 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) с такой скоростью, которая вызывает слабое кипение. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при энергичном перемешивании в течение 3 часов и затем оставляют до достижения комнатной температуры. Избыток алюмогидрида лития разрушают этилацетатом (125 мл) и затем постепенно добавляют воду (125 мл). Полученную суспензию подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 5.

Суспензию переносят в делительную воронку с этилацетатом (1000 мл) и водой (750 мл). Оба слоя тщательно встряхивают и затем разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (1000 мл) и объединенные органические слои промывают дважды рассолом (2×500 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 26,6 г по существу чистого названного в заголовке диола (6) в виде бесцветного порошка. Аналитически чистый образец получают перекристаллизацией из метанола, т.пл. 120-131°С.

¹³С ЯМР (CDCl₃): 131,5, 124,5, 97,3, 95,3, 78,0, 77,3, 74,7, 64,8, 55,7, 55,4, 50,5, 49,1, 48,5, 43,5, 41,3, 40,5, 39,5, 36,9, 36,6, 32,0, 31,8, 31,4, 30,0, 26,8, 25,9, 25,7, 23,5, 22,9, 21,5, 18,6, 17,7, 16,1.

Препаративный пример 4: 16β,21-диол с защитной 21-дифенилметилсилильной группой (7)

Диол (6) (5,5 г, 10 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (50 мл) и триэтиламине (2,8 мл, 20 ммоль) в атмосфере аргона в высушенной в сушильном шкафу двухгорловой круглодонной колбе и охлаждают до -10°С. К охлажденному раствору в течение 15 мин добавляют раствор дифенилметилхлорсилана (2,3 мл, 11 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) так, чтобы температура не превышала 0°С, и продолжают перемешивание в течение 15 мин. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и разбавляют 100 мл дихлорметана. Органический раствор последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и рассолом (100 мл). Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают растворители при пониженном давлении, получая 9 г бесцветного сиропа. Сырую смесь без очистки ацетилируют, растворяя ее в пиридине (15 мл) и уксусном ангидриде (15 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в закупоренной колбе. По окончании указанного времени смесь концентрируют в вакууме, получая бледно-желтое масло. По существу чистое названное в заголовке соединение (7), 6,2 г, получают в виде бесцветного сиропа после колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и низкокипящего петролейного эфира.

¹³С ЯМР (CDCl₃): 170,1, 134,2, 129,5, 127,6, 124,6, 97,1, 95,0, 77,6, 77,1, 77,0, 64,9, 55,5, 55,1, 50,0, 48,3, 42,5, 40,9, 40,6, 38,9, 36,7, 36,3, 36,2, 31,7, 31,2, 30,3, 29,8, 26,6, 25,6, 25,5, 23,1, 22,8, 21,2, 21,1, 17,8, 17,5, 15,9, 14,0, -3,3.

Препаративный пример 5: 16-ацетат 16β,21-диола (8)

16β,21-диол с защитной 21-дифенилметилсилильной группой (7) (6,2 г, 7,9 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и ледяной уксусной кислоте (0,75 мл). К полученному раствору добавляют гидрат тетраметиламмонийфторида (4 г, 15,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем реакционную смесь переносят в делительную воронку с 200 мл этилацетата. Органический раствор промывают дважды водой (2×100 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая бесцветный сироп. Чистое названное в заголовке соединение (8), 4,3 г, получают в виде бесцветного сиропа после хроматографии с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и низкокипящего петролейного эфира.

¹³С ЯМР (CDCl₃): 170,3, 131,7, 124,4, 97,4, 95,3, 77,9, 77,3, 64,9, 55,8, 55,4, 50,4, 48,6, 43,7, 41,3, 40,8, 39,1, 37,0, 36,6, 36,5, 31,9, 31,6, 30,9, 30,1, 26,8, 25,9, 25,7, 23,4, 23,1, 21,6, 21,3, 18,3, 17,8, 16,1.

Препаративный пример 6: 3,11-бис-О-метоксиметил-17(S),20(S}-дигидрофузидовая кислота (9)

Периодинан Десс-Мартина (3,7 г, 8,7 ммоль), растворенный в безводном дихлорметане (60 мл), добавляют к раствору 16-ацетата 16β,21-диола (8) (4 г, 6,7 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. По прошествии указанного времени в реакционную смесь выливают 1 н. раствор бикарбоната натрия (50 мл) и 1 н. раствор тиосульфата натрия (50 мл), и два слоя энергично перемешивают в течение 10 мин. Полученные два слоя переносят в делительную воронку с этилацетатом (100 мл). Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 3,7 г бесцветного сиропа. Неочищенный альдегид (3,7 г, 6,2 ммоль) без очистки растворяют в трет-бутаноле (50 мл). К полученному раствору добавляют 2-метил-2-бутен (1,48 мл, 16,8 ммоль), 1 н. раствор дигидрофосфата натрия (16 мл) и хлорит натрия (1,44 г, 16 ммоль) в воде (20 мл) и полученную реакционную смесь энергично перемешивают в течение приблизительно 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют до рН 4 уксусной кислотой и переносят в делительную воронку с этилацетатом (200 мл). Два слоя встряхивают и разделяют. Водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты дважды промывают рассолом (2×100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 3,4 г бледно-желтой пены. Очистка колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси этилацетата, низкокипящего петролейного эфира и следового количества муравьиной кислоты дает 2,9 г чистого названного в заголовке соединения кислоты 9 в виде полукристаллического вещества.

¹³С ЯМР (CDCl₃): 182,2, 170,1, 132,4, 123,2, 97,6, 95,3, 77,9, 77,3, 76,4, 55,8, 55,4, 49,9, 49,1, 45,2, 44,5, 40,9, 40,6, 38,8, 36,9, 36,6, 36,5, 32,6, 31,9, 31,5, 30,1, 26,8, 25,7, 25,2, 23,4, 23,2, 21,2, 20,6, 17,7, 17,6, 16,1.

Препаративный пример 7: трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (17)

3,11-бис-О-метоксиметил-17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту (9) (6,2 г, 10,8 ммоль) растворяют в безводном бензоле (40 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником и в течение 4 часов добавляют трет-бутилацетат N,N-диметилформамида (10,4 мл, 43,2 ммоль), растворенный в безводном бензоле (20 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 1 часа, охлаждают, переносят в делительную воронку и разбавляют этилацетатом (150 мл). Органический раствор промывают водой (30 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и рассолом (30 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая бесцветную пену, которую очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая названный в заголовке трет-бутиловый эфир 17 в виде бесцветного пенистого вещества.

¹³С ЯМР (CDCl₃): 174,3, 170,5, 131,9, 123,8, 97,6, 95,3, 79,8, 77,9, 77,3, 77,2, 55,8, 55,4, 49,7, 49,2, 47,3, 43,8, 40,9, 40,7, 39,0, 36,9, 36,7, 36,3, 32,5, 32,0, 31,5, 30,1, 28,0, 26,8, 25,7, 25,2, 23,4, 23,2, 21,5, 21,2, 17,8, 17,7, 16,1.

Препаративный пример 8: трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетил-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (18)

трет-бутиловый эфир 17 (4 г, 6,8 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) и 4 н. водном растворе гидроксида натрия (10 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают и подкисляют до рН 4 соляной кислотой. Добавляют воду (50 мл) и этилацетат (50 мл) и смесь переносят в делительную воронку. Разделяют слои и водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая названный в заголовке трет-бутиловый эфир (18).

Препаративный пример 9: трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16α-бром-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (19)

трет-бутиловый эфир (18) (2 г, 3,4 ммоль) и тетра-бромметан (1,32 г, 4 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) и охлаждают до 0°С. К охлажденному раствору добавляют небольшими порциями твердый трифенилфосфин (1,05 г, 4 ммоль). Через 1 час реакцию гасят, добавляя триэтиламин (3 мл). Добавляют диэтиловый эфир (50 мл) для осаждения трифенилфосфиноксида, который затем отфильтровывают. Органический раствор переносят в делительную воронку и промывают водой (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и рассолом (20 мл). Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, получая названный в заголовке трет-бутиловый эфир (19).

Препаративный пример 10: лактон 3-О-ТВS-16-деацетил-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (11)

Лактон (4) (15,25 г, 33,2 ммоль) растворяют в безводном ДМФ (75 мл) в атмосфере аргона в высушенной в сушильном шкафу двухгорловой круглодонной колбе. К раствору добавляют имидазол (4,5 г, 66,4 ммоль) и затем TBSCl (10 г, 66,4 ммоль). Полученную бледно-желтую реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой и рассолом. Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая желтое масло, кристаллизующееся при стоянии. Кристаллическое вещество перекристаллизовывают из метанола (100 мл). Бесцветные кристаллы собирают фильтрованием, получая 14,7 г лактона 3-O-ТВS-16-деацетил-17(S),20(S)-дигидрофузидо-вой кислоты (11), т.пл. 138,5-140°С.

Препаративный пример 11: 16β,21-диол (12)

Алюмогидрид лития (2,5 г, 65 ммоль) суспендируют в безводном ТГФ (125 мл) в атмосфере аргона в высушенной в сушильном шкафу двухгорловой круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником. К суспензии при перемешивании добавляют раствор лактона 11 (18,4 г, 32,1 ммоль) в безводном ТГФ (75 мл) с такой скоростью, которая вызывает слабое кипение. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при энергичном перемешивании в течение 4 часов и затем оставляют до достижения комнатной температуры. Избыток алюмогидрида лития разрушают этилацетатом (125 мл) и затем постепенно добавляют воду (125 мл). Полученную суспензию подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 5. Суспензию переносят в делительную воронку с этилацетатом (500 мл) и водой (400 мл). Оба слоя тщательно встряхивают и затем разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (500 мл) и объединенные органические слои дважды промывают рассолом (2×500 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 19 г почти чистого названного в заголовке диола (12) в виде бесцветного порошка. Диол кристаллизуют из смеси метанол/вода и собрают фильтрованием бесцветное кристаллическое вещество, получая после сушки вымораживанием 14,7 г диола (12), т.пл. 122-124°С.

Препаративный пример 12: 16β,21-диол с защитной 21-дифенилметилсилильной группой (13)

Диол (12) (14,05 г, 24,4 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (125 мл) и триэтиламине (6,8 мл, 48,8 ммоль) в атмосфере аргона в высушенной в сушильном шкафу двухгорловой круглодонной колбе и охлаждают до -20°С. К охлажденному раствору в течение 1 часа добавляют раствор дифенилметилхлорсилана (25,7 мл, 26,8 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл). Продолжают перемешивание в течение 15 мин. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и разбавляют 500 мл дихлорметана. Органический раствор последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (250 мл), водой (250 мл) и рассолом (250 мл). Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают растворители при пониженном давлении, получая 17 г бесцветного сиропа. Неочищенный бледно-желтый сироп очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и низко кипящего петролейного эфира, получая 14,7 г 16β, 21-диола с защитной 21-дифенилметилсилильной группой (13) в виде бесцветной пены.

Препаративный пример 13: соединение 14

16β,21-диол с защитной 21-дифенилметилсилильной группой (13) (9 г, 11,0 ммоль) ацетилируют, растворяя в пиридине (30 мл) и уксусном ангидриде (15 мл). Полученную смесь перемешивают 20 часов при комнатной температуре в закупоренной колбе. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая 11 г бледно-желтого масла. Колоночная хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и низкокипящего петролейного эфира дает 7,9 г чистого ацетилированного соединение (14).

Препаративный пример 14: 16-ацетат 16β, 21-диола (15)

Соединение 14 (7,5 г, 9,2 ммоль) растворяют в 100 мл ТГФ. К раствору добавляют уксусную кислоту (3,2 мл) и TBAF (4,69 г, 18,4 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. По прошествии указанного времени добавляют воду (100 мл) и этилацетат (200 мл) и оба слоя переносят в делительную воронку. Слои разделяют и водный слой снова экстрагируют EtOAc (200 мл). Объединенные органические слои промывают дважды водой (2×100 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая бесцветный сироп. Чистое названное в заголовке соединение (15), 5,7 г, получают в виде бесцветного сиропа после колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и низкокипящего петролейного эфира.

Препаративный пример 15: 3-O-TBS-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (16)

А. К раствору 16-ацетата 16β,21-диола (15) (5,4 г, 8,75 ммоль) в безводном ТГФ (125 мл), охлажденному до 0°С, небольшими порциями в течение 1 часа добавляют периодинан Десс-Мартина (3,72 г, 8,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при 0°С. По прошествии указанного времени в реакционную смесь выливают 1 н. раствор бикарбоната натрия (90 мл) и 1 н. раствор тиосульфата натрия (90 мл) и два слоя энергично перемешивают в течение 10 мин. Оба слоя переносят в делительную воронку с дихлорметаном (400 мл). Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 5,4 г сиропа. Чистый альдегид, 5,0 г, получают в виде бесцветного сиропа после колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и низкокипящего петролейного эфира.

В. Альдегид из препаративного примера 15А (5,18 г, 8,4 ммоль) без очистки растворяют в трет-бутаноле (50 мл). К полученному раствору добавляют 2-метил-2-бутен (3,55 мл, 33,6 ммоль), 1 н. раствор дигидрофосфата натрия (34 мл) и хлорит натрия (3,84 г, 34 ммоль) в воде (20 мл) и полученную реакционную смесь энергично перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют до рН 4 уксусной кислотой и переносят в делительную воронку с этилацетатом (200 мл). Два слоя встряхивают и разделяют. Водный слой повторно дважды экстрагируют этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические экстракты дважды промывают рассолом (2×100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 6 г бледно-желтой пены. Очистка колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси этилацетата, низкокипящего петролейного эфира и следового количества муравьиной кислоты дает 4,2 г чистой названной в заголовке кислоты (16) в виде полукристаллического вещества.

Примеры

Пример 1: 17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (10) (соединение 101)

Соединение формулы 9 (2 г, 3,3 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (50 мл) в атмосфере аргона в высушенной в сушильном шкафу двухгорловой круглодонной колбе и охлаждают до -20°С. К раствору добавляют молекулярные сита ( 6 г), и постепенно при непрерывном перемешивании вводят триметилбромсилан (2,7 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают до завершения реакции (приблизительно 5 часов). Затем реакционную смесь переносят в делительную воронку с этилацетатом и водой, два слоя встряхивают и разделяют. Водный слой трижды экстрагируют этилацетатом (3×20 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл). Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 1,4 г соединения 101 в виде бесцветного твердого вещества. Перекристаллизация из смеси метанол/вода дает 1,2 г бесцветного кристаллического вещества. Т.пл. 195-195,5°С.

¹³С ЯМР (CD₃OD): 173,1, 131,8, 126,2, 78,3, 72,6, 69,4, 50,8, 50,6, 46,6, 41,9, 41,8, 39,6, 38,2, 38,0, 37,1, 36,2, 35,2, 33,1, 31,1, 27,2, 25,9, 23,7, 23,6, 22,6, 21,2, 17,9, 16,5.

Пример 1а: Альтернативный способ получения 17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (10) (соединение 101)

Соединение формулы 16 (3,6 г, 5,7 ммоль) растворяют в ТГФ (15 мл) и 40% водном растворе фтороводорода (10 мл) в круглодонной тефлоновой колбе. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух суток. Затем реакционную смесь нейтрализуют до рН 8 27% раствором гидроксида натрия и окончательно доводят рН до 4 уксусной кислотой. Затем реакционную смесь переносят в делительную воронку с этилацетатом и водой, два слоя встряхивают и разделяют. Водный слой трижды экстрагируют этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл). Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 4 г соединения 101 в виде бесцветного твердого вещества. Очистка колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси этилацетата, низко кипящего петролейного эфира и следового количества муравьиной кислоты дает 3,1 г чистой названной в заголовке 17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (10) (соединение 101) в виде кристаллического вещества. Перекристаллизация из смеси метанол/вода дает 2,9 г бесцветного кристаллического вещества. Т.пл. 195-196°С.

¹³С ЯМР (CD₃OD): 173,1, 131,8, 126,2, 78,3, 72,6, 69,4, 50,8, 50,6, 46,6, 41,9, 41,8, 39,6, 38,2, 38,0, 37,1, 36,2, 35,2, 33,1, 31,1, 27,2, 25,9, 23,7, 23,6, 22,6, 21,2, 17,9, 16,5.

Пример 2: 17(S),20(S),24,25-тетрагидрофузидовая кислота (соединение 102)

Раствор соединения 101 (280 мг, 0,54 ммоль) в этаноле (3 мл) гидрируют при давлении водорода 1 атм в присутствии 5% палладия на карбонате кальция (30 мг). Реакционную смесь энергично перемешивают до поглощения теоретически рассчитанного количества водорода и удаляют катализатор фильтрованием. К фильтрату по каплям добавляют воду, получая 255 мг кристаллической 17 (S),20 (S),24,25-тетрагидрофузидовой кислоты. Т.пл. 138,5-140°С.

¹³С ЯМР (DMSO-d₆): 210,7, 176,6, 169,1, 131,2, 123,7, 75,3, 69,0, 57,7, 48,9, 43,8, 43,6, 43,3, 41,8, 41,7, 37,7, 37,2, 34,4, 32,6, 30,1, 27,9, 25,3, 24,8, 22,7, 20,6, 20,4, 20,1, 17,4, 16,3, 16,0.

Пример 3: 11-дегидро-17(S),20(S)–дигидрофузидовая кислота (соединение 103)

А. 3-О-формил-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота

17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту (260 мг, 0,5 ммоль) растворяют в растворе смешанных ангидридов, полученном из уксусного ангидрида и муравьиной кислоты (2:1, об./об.) при 5°С→50°С, содержащем муравьиный ангидрид, дихлорметан (4,4 мл) и диметиламинопиридин (30 мг), и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь концентрируют в вакууме, маслянистый остаток растворяют в этилацетате (25 мл) и раствор промывают водой (10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 250 мг 3-О-формил-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты в виде маслянистого вещества, которое кристаллизуется при стоянии.

В. 3-O-формил-11-дегидро-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота

К неочищенной 3-О-формил-17(S),20(S}-дигидрофузидовой кислоте со стадии А, растворенной в уксусной кислоте (2,5 мл), добавляют раствор хромовой кислоты (65 мг, 0,65 ммоль) в воде (0,65 мл) и полученную зеленую реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (40 мл), промывают водой (20 мл) и дважды рассолом (2×10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 255 мг 3-O-формил-11-дегидро-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты в виде бесцветного масла.

С. 11-дегидро-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота

К раствору неочищенной 3-О-формил-11-дегидро-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты со стадии В в метаноле (3 мл), охлажденному до 0°С, добавляют твердый карбонат калия (130 мг) и полученную суспензию энергично перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляют до рН 3 2 н. соляной кислотой, разбавляют этилацетатом (40 мл), переносят в делительную воронку и промывают водой (15 мл) и дважды рассолом (2×10 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая бледно-желтый маслянистый продукт реакции, который очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смесей низкокипящего петролейного эфира, этилацетата и следового количества муравьиной кислоты. Из метанола и воды получают полукристаллическую 11-дегидро-17(S),20(S)-дигидро-фузидовую кислоту.

¹³С ЯМР (CD₃OD): 180,5, 172,1, 77,9, 72,5, 69,2, 50,8, 50,6, 47,2, 46,2, 41,8, 40,2, 39,6, 38,2, 38,0, 37,0, 36,0, 34,5, 33,0, 31,1, 29,1, 25,7, 23,7, 23,6, 23,1, 23,0, 22,6, 20,8, 17,7, 16,5.

Пример 4: 3-дегидро-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 104)

17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту (260 мг, 0,5 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют небольшими порциями твердый периодинан Десс-Мартина (250 мг, 0,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (40 мл) и переносят в делительную воронку. Органический раствор энергично встряхивают с 10% водным раствором тиосульфата натрия (15 мл), промывают водой (10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая бесцветный сироп. Очистка колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смесей петролейного эфира, этилацетата и муравьиной кислоты дает 215 мг 3-дегидро-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты.

Пример 5: 16-деацетокси-16β-пропионилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 105)

А. 3,11-бис-O-метоксиметил-16-деацетокси-16β-пропионил-окси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота

Соединение 18 (288 мг, 0,5 ммоль) растворяют в смеси дихлорметана (2 мл), пропионового ангидрида (2 мл) и пиридина (2 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают в вакууме, получая бесцветное масло - по существу чистую 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-пропионилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту.

В. 16-деацетокси-16β-пропионилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота

К раствору трет-бутилового эфира со стадии А в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 2 н. соляную кислоту (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (25 мл) и переносят в делительную воронку. Слои разделяют и органический слой промывают дважды водой (2×5 мл) и дважды рассолом (2×5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 16-деацетокси-16β-пропионилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту.

¹³С ЯМР (CDCl₃): 180,9, 173,4, 132,4, 123,3, 76,2, 71,4, 68,8, 49,4, 45,2, 44,3, 40,7, 40,6, 38,3, 37,2, 36,4, 36,2, 34,4, 32,8, 32,6, 30,4, 30,0, 27,4, 25,7, 25,4, 23,9, 22,6, 20,9, 17,7, 17,3, 15,9, 8,9.

Пример 6: 16-деацетокси-16β-(3'-хлорпропионилокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 106)

А. трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-(3'-хлорпропионилокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты

К соединению 18 (588 мг, 1 ммоль), растворенному в пиридине (3 мл), добавляют 3-хлорпропионилхлорид (0,29 мл, 3 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают в вакууме, получая бесцветное масло - по существу чистый трет-бутиловый эфир 3,11-бис-O-метоксиметил-16-деацетокси-16β-(3'-хлорпропионилокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты.

В. 16-деацетокси-16β-(3'-хлорпропионилокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота

К раствору трет-бутилового эфира со стадии А в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 2 н. соляную кислоту (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (25 мл) и переносят в делительную воронку. Слои разделяют, и органический слой промывают дважды водой (2 × 5 мл) и дважды рассолом (2 × 5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 16-деацетокси-16β-(3'-хлорпропионилокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту.

Примеры 7-14: 16-деацетокси-16β-ацилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединения 107-114)

А. 16β-ацетоксипроизводные трет-бутилового эфира 3,11-бис-O-метоксиметил-16-деацетокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты

Следуя методике, приведенной в примере 6А, и заменяя 3-пропионилхлорид хлорангидридами, перечисленными в таблице 3, получают 16β-ацилоксипроизводные трет-бутилового эфира 3,11-бис-O-метоксиметил-16-деацетокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты, указанные в таблице 3.

Таблица 3

Пример	Хлорангидрид	Получ. соединение, R
7А	2'-метилпропионилхлорид	СН(СН₃)₂
8А	циклопропилкарбонилхлорид	С₃Н₅
9А	хлорацетилхлорид	CH₂Cl
10A	бромацетилхлорид	СН₂Вr
11а	бензоилхлорид	С₆Н₅
12A	4-фторбензоилхлорид	С₆Н₄F
13A	циклогексилкарбонилхлорид	С₆Н₁₁
14A	акрилоилхлорид	СН=СН₂

В. 16β-ацилоксипроизводные 16-деацетокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты

Следуя методике, приведенной в примере 6В, и заменяя трет-бутиловый эфир 3,11-бис-O-метоксиметил-16-деацетокси-16β-(3'-хлорпропионилокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты на 16β-ацилоксиэфиры 3,11-бис-O-метоксиметил-16-деацет-окси-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты, перечисленные в таблице 2, получают 16-деацетокси-16β-ацилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовые кислоты, указанные в таблице 4.

Таблица 4

Пример	Полученное соединение
№	R
7В	107	2'-метилпропионил
8В	108	циклопропилкарбонил
9В	109	хлорацетил
10В	110	бромацетил
11В	111	бензоил
12В	112	4'-фтopбeнзoил
13В	113	циклогексилкарбонил
14В	114	акрилоил

Данные ¹³C ЯМР для соединений 107-113

Соединение 107, ¹³С ЯМР (CD₃OD): 180,7, 175,9, 132,3, 123,4, 76,3, 71,4, 68,8, 49,4, 45,2, 44,0, 40,8, 40,6, 38,3, 37,2, 36,4, 36,2, 34,5, 33,6, 32,7, 32,6, 30,4, 30,0, 25,7, 25,3, 23,9, 22,7, 20,9, 19,1, 18,1, 17,8, 17,5, 15,9.

Соединение 108, ¹³С ЯМР (СНСl₃): 180,3, 173,9, 132,3, 123,4, 76,4, 71,4, 68,9, 49,4, 45,2, 44,3, 40,7, 40,6, 38,3, 37,2, 36,4, 36,2, 34,5, 32,7, 32,6, 30,4, 30,0, 25,7, 25,4, 23,9, 22,7, 21,0, 17,7, 17,4, 15,9, 12,7, 8,0.

Соединение 109, ¹³С ЯМР (СО₃СD): 180,1, 168,0, 133,2, 124,7, 79,9, 72,5, 69,1, 50,8, 50,7, 46,7, 46,2, 41,8, 41,7, 41,6, 39,7, 38,1, 38,0, 37,1, 35,9, 34,4, 33,1, 31,1, 26,4, 25,9, 23,7, 23,6, 22,5, 17,8, 17,7, 16,5.

Соединение 110, ¹³С ЯМР (СНСl₃): 180,5, 166,4, 154,3, 132,4, 123,3, 78,7, 71,5, 68,8, 49,5, 49,3, 45,2, 44,5, 40,7, 40,6, 38,4, 37,2, 36,4, 36,2, 34,3, 32,7, 32,5, 30,4, 29,9, 25,7, 25,4, 23,8, 22,7, 20,9, 17,7, 17,4, 15,9.

Соединение 111, ¹³С ЯМР (CD₃OD): 179,8, 167,2, 134,1, 133,1, 131,6, 131,0, 129,4, 124,9, 78,7, 72,5, 69,2, 50,8, 50,7, 46,7, 45,9, 42,2, 41,9, 39,8, 38,1, 38,0, 37,1, 36,1, 34,4, 33,1, 31,1, 26,3, 25,9, 23,7, 23,6, 22,5, 18,1, 17,8, 16,5.

Соединение 112,¹³С ЯМР (CD₃OD): 179,8, 166,2, 167,3, 133,8, 133,1, 128,0, 124,8, 116,3, 78,9, 72,5, 69,2, 50,8, 50,7, 46,7, 46,0, 42,1, 41,9, 39,8, 38,1, 38,0, 37,1, 36,1, 34,4, 33,1, 31,1, 26,4, 25,9, 23,7, 23,6, 22,5, 18,2, 17,8, 16,5.

Соединение 113, ¹³С ЯМР (СНСl₃): 180,0, 174,9, 132,3, 123,4, 76,1, 71,4, 68,8, 49,4, 49,3, 45,2, 44,0, 42,7, 40,9, 40,5, 38,4, 37,2, 36,4, 36,1, 34,5, 32,7, 30,4, 30,0, 29,1, 28,1, 25,8, 25,7, 25,3, 25,1, 23,9, 22,6, 20,9, 17,8, 17,5, 15,9.

Пример 15: 16-деацетокси-16β-изопропилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 115)

А. трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-6-деацетокси-16β-изопропилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты

К раствору гидроксида калия (250 мг) и изопропилмеркаптана (0,75 мл, 8 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляют трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16α-бром-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (19) (700 мг, 1 ммоль) и суспензию перемешивают в течение четырех суток. По прошествии указанного времени добавляют воду (приблизительно 10 мл) для завершения осаждения нужного соединения. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной смесью этанола и воды (2:1) и сушат, получая трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-изопропилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты.

В. 16-деацетокси-16β-изопропилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота

К раствору полученного выше трет-бутилового эфира в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 2 н. соляную кислоту (5 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (25 мл) и переносят в делительную воронку. Слои разделяют и органический слой промывают дважды водой (2×5 мл) и дважды рассолом (2×5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 16-деацетокси-16β-изопропилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту.

Примеры 16-19: 16β-тиоэфиры 16-деацетокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (соединения 116-119)

А. Трет-бутиловые эфиры 16β-тиоэфиров 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты

Следуя методике, приведенной в примере 15А, и заменяя изопропилмеркаптан на меркаптаны, перечисленные в таблице 5, получают трет-бутиловые эфиры 16β-тиоэфиров 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты, указанные в таблице 5.

Таблица 5

Пример	Меркаптан	Получ. соединение, R
16А	этилмеркаптан	СН₂СН₃
17А	2,2,2-трихлорэтилмеркаптан	СН₂ССl₃
18А	трет-бутилмеркаптан	С(СН₃)₃
19А	метоксиметилмеркаптан	СН₂OСН₃

В. 16β-тиоэфиры 16-деацетокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты

Следуя методике, приведенной в примере 15В, и заменяя трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-изопропилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты на трет-бутиловый эфир 16β-тиоэфиров 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты, перечисленные в таблице 5, получают 16-деацетокси-16β-алкилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовые кислоты, перечисленные в таблице 6.

Таблица 6

Пример	Полученное соединение
№	R
16В	116	СН₂СН₃
17В	117	СН₂ССl₃
18В	118	С(СН₃)₃
19В	119	СН₂ОСН₃

Пример 20: 16-деацетокси-16β-изопропилтио-17(S),20(S),24,25-тетрагидрофузидовая кислота (соединение 120)

Следуя методике, приведенной в примере 2, и заменяя 17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту на 16-деацетокси-16β-изопропилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту, получают 16-деацетокси-16β-изопропилтио-17(S),20(S),24,25-тетрагидрофузидовую кислоту.

Пример 21: 16-деацетокси-16β-ацетилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 121)

А. трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетил-16β-ацетилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16α-бром-17 (S), 20 (S)-дигидрофузидовой кислоты (19) (700 мг, 1 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) добавляют твердый тиоацетат калия (228 мг, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (50 мл), переносят в делительную воронку и промывают дважды водой (2×10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетил-16β-ацетилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты.

В. 16-деацетокси-16β-ацетилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота

К раствору трет-бутилового эфира со стадии А в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 2 н. соляную кислоту (5 мл) и энергично перемешивают при 60°С в течение четырех часов. Реакционную смесь оставляют до достижения комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (25 мл) и переносят в делительную воронку. Слои разделяют и органический слой промывают дважды водой (2×5 мл) и дважды рассолом (2×5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 16-деацетокси-16β-ацетилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту в виде бесцветной пены.

Пример 22: 16-деацетокси-16β-бензоилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 122)

А. трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-бензоилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты

Следуя методике, приведенной в примере 17А, но заменяя тиоацетат калия на тиобензоат калия, получают трет-бутиловый эфир 3,11-бис-O-метоксиметил-16-деацетокси-16β-бензоилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты.

В. 16-деацетокси-16β-бензоилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота

Следуя методике, приведенной в примере 17В, но заменяя трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-ацетилтио-17(S),20 (S)-дигидрофузидовой кислоты на трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-бензоилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты, получают 16-деацетокси-16β-бензоилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту.

Пример 23: 16-деацетокси-16β-этокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 123)

К суспензии фенацилового эфира 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16α-бром-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (750 мг, 1 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют карбонат серебра (550 мг, 2 ммоль) и, после защиты от света, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывают и дважды промывают этанолом (2×2 мл). К объединенным фильтрату и промывным жидкостям добавляют 5 н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют до достижения комнатной температуры и подкисляют 4 н. соляной кислотой. Основную часть этанола удаляют в вакууме и к остатку добавляют этилацетат (50 мл) и воду (20 мл). Оба слоя энергично перемешивают в течение 30 мин, переносят в делительную воронку и разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл) и рассолом (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая маслянистый остаток. Неочищенный продукт реакции растворяют в безводном дихлорметане в атмосфере аргона и охлаждают до 0°С. К охлажденной смеси добавляют молекулярные сита (1 г) и триметилбромсилан (1,1 мл, 1,8 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 5 часов. По прошествии указанного времени смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл) и переносят в делительную воронку. Оба слоя встряхивают и разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл) и объединенные органические экстракты промывают рассолом (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 16-деацетокси-16β-этокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту.

¹³С ЯМР (CD₃OD): 181,2, 132,8, 125,1, 82,9, 72,5, 69,4, 66,4, 50,8, 47,5, 46,6, 41,9, 39,3, 39,1, 38,2, 37,9, 37,1, 36,1, 34,4, 33,1, 31,1, 26,5, 25,9, 23,8, 23,6, 22,7, 17,8, 17,3, 16,5, 15,2.

Примеры 24-29: 16-деацетокси-16β-алкилокси-17 (S),20(S)-дигидрофузидовые кислоты (соединения 124-129)

Заменяя этанол в методике, приведенной в примере 21, на спирты, перечисленные в таблице 6, получают 16-деацетокси-16β-алкилокси-17 (S), 20(S)-дигидрофузидовые кислоты, перечисленные в таблице 7.

Таблица 7

Пример	Спирт	Полученное соединение
№	R
24	2,2,2-трифторэтанол	124	CH₂CF₃
25	пропанол	125	СН₂СН₂СН₃
26	изопропанол	126	СН(СН₃)₂
27	1,3-дифторизопропанол	127	CH(CH₂F)₂
28	метоксиметанол	128	СН₂OСН₃
29	2,2,2-трихлорэтанол	129	СН₂ССl₃

Соединение 126: ¹³С ЯМР (СD₃ОD): 181,1, 132,9, 125,0, 99,3, 83,6, 72,5, 69,4, 56,3, 50,9, 50,6, 47,7, 46,7, 41,9, 41,3, 39,3, 38,2, 37,9, 37,0, 36,2, 34,2, 33,1, 31,1, 26,5, 25,9, 23,8, 23,5, 22,7, 17,8, 17,3, 16,5.

Пример 30: 16-деацетокси-16β-(2'-азидоэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 130)

А. трет-Бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-(2'-гидроксиэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16α-бром-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (19) (1400 мг, 2 ммоль) в смеси моно- и диацетатэтиленгликоля (1:1, 8 мл) добавляют карбонат серебра (1,1 г, 4 ммоль). Смесь защищают от света и затем перемешивают в течение трех суток при комнатной температуре. После удаления растворителей при пониженном давлении жидкий остаток разбавляют метанолом (40 мл), добавляют карбонат калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрируют в вакууме, полученный маслянистый остаток растворяют в диэтиловом эфире (40 мл) и воде (40 мл) и раствор нейтрализуют разбавленной соляной кислотой. Слои разделяют и водный слой повторно экстрагируют диэтиловым эфиром (20 мл). Объединенные органические слои промывают водой (20 мл) и рассолом (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента этилацетата и низкокипящего петролейного эфира, получая трет-бутиловый эфир 3,11-бис-O-метоксиметил-16-деацетокси-16β-(2'-гидроксиэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты.

В. трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-(2'-бромэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-(2'-гидроксиэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (670 мг) со стадии А добавляют фенил-N,N-диметилформимидатбромид (740 мг, 3,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После разбавления диэтиловым эфиром (30 мл) смесь переносят в делительную воронку и промывают трижды водой (3×10 мл) и рассолом (10 мл), органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Бледно-розовый остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента этилацетата и низкокипящего петролейного эфира, получая трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-(2'-бpoмэтoкcи)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты.

С. трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-(2'-азидоэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты

Раствор трет-бутилового эфира 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-(2'-бромэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты со стадии В (370 мг, 0,5 ммоль) и азида лития (125 мг, 2,5 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем раствор разбавляют диэтиловым эфиром (40 мл) и промывают трижды водой (3×10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-(2'-азидоэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты.

D. 16-деацетокси-16β-(2'-азидоэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота

К раствору трет-бутилового эфира 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-(2'-азидоэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты (300 мг, 0,4 ммоль) в тетра-гидрофуране (5 мл) добавляют 2 н. соляную кислоту (5 мл) и смесь нагревают при 60°С в течение четырех часов. Реакционную смесь оставляют до достижения комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (25 мл) и переносят в делительную воронку. Слои разделяют и органический слой промывают дважды водой (2×5 мл) и дважды рассолом (2×5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 16-деацетокси-16β-(2'-азидоэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту.

Пример 31: 16-деацетокси-16β-(2'-гидроксиэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 131)

Следуя методике, приведенной в примере 30D, и заменяя трет-бутиловый эфир 3,11-бис-O-метоксиметил-16-деацетокси-16β-(2'-азидоэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты на трет-бутиловый эфир 3,11-бис-О-метоксиметил-16-деацетокси-16β-(2'-гидpoкcиэтoкcи)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты из примера 30А, получают 16-деацетокси-16β-(2'-гидроксиэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту.

Пример 32: натриевая соль 17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты

17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту (400 мг, 0,77 ммоль) растворяют в метаноле (0,4 мл) и ацетоне (1,2 мл) и нейтрализуют 4 н. раствором гидроксида натрия. Постепенно добавляют диэтиловый эфир до выпадения в осадок бесцветных кристаллов. Бесцветные кристаллы (350 мг) отфильтровывают и сушат на воздухе.

¹³С ЯМР (CD₃OD), 173,1, 131,8, 126,2, 78,3, 72,6, 69,4, 50,8, 50,6, 46,6, 41,9, 41,8, 39,6, 38,2, 38,0, 37,1, 36,2, 35,2, 33,1, 31,1, 27,2, 25,9, 23,7, 23,6, 22,6, 21,2, 17,9, 16,5.

Пример 33: диэтаноламиновая соль 17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты

17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту (450 мг, 0,87 ммоль) растворяют в ацетоне (1 мл) и диэтаноламине (0,1 мл, 1 ммоль) и оставляют при комнатной температуре на 24 часа. По прошествии указанного времени добавляют постепенно диэтиловый эфир и полученный раствор оставляют при 2°С на несколько суток, получая 380 мг полукристаллического вещества.

Пример 34: крем

Натриевая соль 16-деацетокси-16β-этокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты 1 г

Петролатум 7,5 г

Вазелиновое масло 7,5 г

Спермацет 2,5 г

Монопальмитат сорбитана 2,5 г

Монопальмитат полиоксиэтиленсорбитана 2,5 г

Вода 26,5 г

Итого 50 г

Нагревают петролатум, парафин, спермацет, монопальмитат сорбитана и монопальмитат полиоксиэтиленсорбитана до 70°С и постепенно при непрерывном перемешивании добавляют воду. Перемешивание продолжают до тех пор, пока крем не остынет. Натриевую соль 16-деацетокси-16β-этокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты растирают с основой крема и гомогенизируют с использованием шаровой мельницы. Кремом заполняют алюминиевые мягкие тубы.

Пример 35: мазь

Натриевая соль 16-деацетокси-16β-этокси

-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты 1 г

Вазелиновое масло 6,9 г

Цетанол 0,2 г

Безводный ланолин 2,3 г

Петролатум 39,6 г

Итого 50 г

Расплавляют при 70°С парафин, цетанол, ланолин и петролатум. После охлаждения до температуры ниже 40°С растирают натриевую соль 16-деацетокси-16β-этокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты. Мазью заполняют лакированные мягкие алюминиевые тубы.

Пример 36: капсулы

Натриевая соль 16-деацетокси-16β-ацетилтио-

17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты 25 г

Микрокристаллическая целлюлоза 14,5 г

Стеарат магния 0,5 г

Итого 40 г

Ингредиенты просеивают через сито 60 меш и смешивают в течение 10 мин. Смесью наполняют твердые желатиновые капсулы, используя капсулы для заполнения массой 400 мг.

Пример 37: таблетки

Натриевая соль 16-деацетокси-

16β-(2',2',2'-трифторэтокси)-

17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты 25 г

Avicel™ 12 г

STA-Rx 1500 12 г

Стеарат магния 1 г

Итого 50 г

Натриевую соль 16-деацетокси-16β-(2', 2',2'-трифторэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты, Avicel™ и STA-Rx 1500 смешивают, просеивают через сито 0,7 мм и затем смешивают со стеаратом магния. Смесь прессуют в таблетки массой 500 мг.

Пример 38: суспензия

Натриевая соль 16-деацетокси-16β-ацетлтио-

17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты 1 г

Лимонная кислота 0,09 г

Моногидрофосфат натрия 0,14 г

Сахароза 5 г

Tween™ 80 0,01 г

Сорбат калия 0,04 г

Na-карбоксиметилцеллюлоза 0,1 г

Вода qs до 100 мл суспензии

Кристаллические вещества микронизируют и суспендируют в растворе лимонной кислоты, моногидрофосфата натрия, сахарозы, сорбата калия и Tween™ 80 в 10 мл воды, при необходимости, при легком нагревании. Растворяют Na-карбоксиметилцеллюлозу в 4 мл кипящей воды. После охлаждения полученный раствор добавляют к другим ингредиентам. Суспензию гомогенизируют в смесителе и, наконец, добавляют воду до общего объема 100 мл.

Пример 39: мазь

А: натриевая соль 16-деацетокси-

16β-(2',2',2'-трифторэтокси)-

17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты 1 г

В: одно соединение из числа гидрокортизона,

триамцинолона или фторцинолона 0,5 г

Вазелиновое масло 6,9 г

Цетанол 0,2 г

Безводный ланолин 2,3 г

Петролатум 39,1 г

Итого 50 г

Расплавляют при 70°С парафин, цетанол, ланолин и петролатум. После охлаждения до температуры ниже 40°С растирают А и В. Мазью заполняют лакированные мягкие алюминиевые тубы.

Пример 40; мазь

А: натриевая соль 16-деацетокси-

16β-(2',2',2'-трифторэтокси)-

17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты 1,5 г

В: тетрациклин 1,5 г

Вазелиновое масло 13,8 г

Цетанол 0,4 г

Безводный ланолин 4,6 г

Петролатум 78,2 г

Итого 100 г

Пример 41: гель для глаз

17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота 10 г

Бензалконийхлорид 0,1 г

Карбомер 5 г

Маннит 50 г

Эдетат натрия 0,5 г

Гидроксид натрия q.s.

Стерильная вода до 100 мл

Растворяют эдетат натрия и маннит в воде для инъекций в сосуде из нержавеющей стали, снабженном устройством для перемешивания и встроенным гомогенизатором. Добавляют карбомер 934Р, вакуумируют сосуд и автоклавируют дисперсию при слабом перемешивании и гомогенизации с высокой скоростью.

Охлаждают до 70°С, останавливают смеситель и гомогенизатор. Добавляют микронизированную 17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту, стерилизуют - вакуумируют сосуд и позволяют 17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоте погрузиться в дисперсию при слабом перемешивании. Смесь гомогенизируют с высокой скоростью в течение 10 минут при 70°С. Охлаждают до температуры ниже 30°С при перемешивании и проводят гомогенизацию при малой скорости. Добавляют стерильный раствор бензалконийхлорида в воде для инъекций при слабом перемешивании. Нейтрализуют карбомер 934Р, добавляя стерильный раствор 1,050 кг гидроксида натрия в воде для инъекций. Осуществляют перемешивание и гомогенизацию при малой скорости в течение 5 минут. При необходимости доводят рН до 5,4-5,8. Перекачивают гель для глаз для хранения в емкости с использованием давления азота и системы для перекачки с малой скоростью гомогенизации. Гель хранят при комнатной температуре до расфасовки. Гелем для глаз заполняют в асептических условиях стерильные тубы для заполнения массой 3,5 г.

1. Производное фузидовой кислоты общей формулы Iа

где Q₁ и Q₂ являются одинаковыми или различными и представляют независимо группу -(СО)-; группу -(СНОН)- или группу -(CHOR)-, где R представляет алкильный радикал с 1-4 атомами углерода;

Q₃ представляет группу -(СН₂)-;

Y представляет водород;

А представляет атом кислорода или серы;

R₁ представляет алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, олефиновую группу с 2-4 атомами углерода, (С₁-С₆)-ацильную группу, (С₃-С₇)-циклоалкилкарбонильную группу или бензоильную группу, причем R₁ необязательно замещен одним или более атомами галогена и/или гидрокси-, (С₁-С₅)-алкокси- или азидогруппами;

где пунктирная линия между С-1 и С-2 и/или С-24 и С-25 обозначает, что данные атомы соединены двойной или одинарной связью,

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1 общей формулы I

где Q₁ и Q₂ являются одинаковыми или различными и оба представляют группу -(СНОН)- или группу -(СО)-;

А представляет атом кислорода или серы;

R₁ представляет алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, (C₁-C₆)-ацильную группу, (С₃-С₆)-циклоалкилкарбонильную группу или бензоильную группу, причем R₁ необязательно замещен одним или более атомами галогена и/или гидрокси-, метокси- или азидогруппами;

и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п.1 или 2, где Q₁ и Q₂ оба представляют группу .

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где стереохимия, когда Q₁ и Q₂ относятся к группе у атомов С-3 и С-11 представляет собой 3α-ОН и 11α-OH соответственно, и атом С-16, к которому присоединена группа А, имеет конфигурацию -(S), обозначаемую 16β.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где один из Q₁ или Q₂, представляет -(СО)-.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где А представляет кислород.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₁ представляет (С₁-С₄)-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из азидо, гидрокси и галогена, и галоген выбран из фтора, хлора и брома.

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₁ представляет (С₁-С₄)-алкильную группу, замещенную одним или несколькими галогеногруппами, выбранными из фтора и хлора.

9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₁ выбран из группы, состоящей из этила, 2,2,2-трифторэтила, 2,2,2-трихлорэтила, 2-азидоэтила, 2-гидроксиэтила, пропила и изопропила, 1,3-дифторизопропила, трет-бутила, ацетила, пропионила, хлорацетила и трифторацетила.

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₁ выбран из группы, состоящей из этила, 2,2,2-трихлорэтила, 2-азидоэтила, изопропила, трет-бутила и ацетила.

11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где связь между С-24 и С-25 является двойной связью.

12. Соединение формулы I, выбранное из группы, в которую входят 17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 101),

17(S),20(S),24,25-тетрагидрофузидовая кислота (соединение 102),

11-дегидро-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 103),

3-дегидро-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 104),

16-деацетокси-16β-пропионилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 105),

16-деацетокси-16β-(3'-хлорпропионилокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 106),

16-деацетокси-16β-(2'-метилпропионилокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 107),

16-деацетокси-16β-циклопропилкарбонилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 108),

16-деацетокси-16β-хлорацетокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 109),

16-деацетокси-16β-бромацетокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 110),

16-деацетокси-16β-бензоилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 111),

16-деацетокси-16β-(4'-фторбензоилокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 112),

16-деацетокси-16β-циклогексилкарбонилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 113),

16-деацетокси-16β-акрилоилокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 114),

16-деацетокси-16β-изопропилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 115),

16-деацетокси-16β-этилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 116),

16-деацетокси-16β-(2',2’,2'-трихлорэтилтио)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 117),

16-деацетокси-16β-трет-бутилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 118),

16-деацетокси-16β-метоксиметилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 119),

16-деацетокси-16β-изопропилтио-17(S),20(S),24,25-тетра-гидрофузидовая кислота (соединение 120),

16-деацетокси-16β-ацетилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 121),

16-деацетокси-16β-бензоилтио-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 122),

16-деацетокси-16β-этокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 123),

16-деацетокси-16β-(2',2',2'-трифторэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 124),

16-деацетокси-16β-пропокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 125),

16-деацетокси-16β-изопропокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 126),

16-деацетокси-16β-(1’,3'-дифторизопропокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 127),

16-деацетокси-16β-метоксиметокси-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 128),

16-деацетокси-16β-(2',2',2'-трихлорэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 129),

16-деацетокси-16β-(2'-азидоэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 130),

16-деацетокси-16β-(2'-гидроксиэтокси)-17(S),20(S)-дигидрофузидовая кислота (соединение 131),

и их фармацевтически приемлемые соли.

13. Соединение по п.12, выбранное из группы, состоящей из натриевой соли 17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты и диэтаноламиновой соли 17(S),20(S)-дигидрофузидовой кислоты.

14. Стереоизомер соединения формулы I или Iа в чистой форме или смесь таких стереоизомеров.

15. Фармацевтическая композиция для лечения микробных заболеваний, содержащая соединение по любому из пп.1-14 одно или вместе с фармацевтически приемлемым нетоксичным носителем и/или вспомогательным веществом и, необязательно, вместе с одним или несколькими другими терапевтически активными компонентами.

16. Фармацевтическая композиция для лечения микробных заболеваний, содержащая 17(S),20(S)-дигидрофузидовую кислоту формулы Iа одну или вместе с фармацевтически приемлемым нетоксичным носителем и/или вспомогательным веществом, одну или вместе с фармацевтически приемлемыми нетоксичными носителями и/или вспомогательными веществами и, необязательно, вместе с одним или несколькими терапевтически активными компонентами.

17. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16 в форме препарата для местного применения.

18. Фармацевтическая композиция по п.17 в форме мази.

19. Соединение по любому из пп.1-14, полезное для изготовления лекарства для системного лечения микробных заболеваний.

20. Соединение по любому из пп.1-14, полезное для изготовления лекарства для местного лечения микробных заболеваний кожи и/или глаз.

21. Соединение по п.20, где лекарство также содержит один или несколько других терапевтически активных компонентов.

22. Соединение по п.20 или 21, где лекарство предназначено для сопутствующего введения с одним или несколькими другими терапевтически активными компонентами.

Изобретение относится к 3-метиленстероидному производному, имеющему общую формулу (1), где R1-H, или вместе с R3 образует -эпоксид, либо R1 отсутствует при наличии 5-10 двойной связи; R2 (C1-C5) алкил; R3 H, СН 3 или вместе с R1 образует -эпоксид, либо R3 отсутствует при наличии 5-10 двойной связи; R4-H, низший алкил; Y представляет [Н, Н] [ОН, Н], [ОН, (С2-С5)алкенил], [ОН, (C2 -C5) алкинил] или (C1-С6) алкилиден, либо =NOR5, где R5-Н, низший алкил; пунктирные линии представляют необязательную двойную связь, либо его пролекарства для лечения артритов и/или аутоиммунных заболеваний.

Двойные металлцианидные катализаторы для получения полиэфирполиолов // 2235589

Соединенные с желчными кислотами производные пропаноламина, лекарственное средство // 2234512

Изобретение относится к замещенным производным пропаноламина с желчными кислотами формулы I и их фармацевтически приемлемым солям и физиологически функциональным производным, где GS - группа желчной кислоты формулы II, R1 – связь с X, ОН, R2 – связь с X, ОН, -О-(C1-С6)алкил, -NH-(С2-С6)-алкил-SO3Н, -NH-(С1-С6)-алкил-СООН, R1 и R2 одновременно не означают связь с Х, Х – l, m, n – 0,1; L – (C1-C6)-алкил, AA1, АА2 независимо аминокислотный остаток, возможно одно- или многократно замещенный аминогруппой.

Замещенные желчными кислотами фенилалкеноилгуанидины, лекарственное средство // 2232769

Изобретение относится к замещенным фенилалкеноилгуанидинам, их фармацевтически приемлемым солям и физиологически функциональным производным. .

Способы получения сложных эфиров станолов/стеринов // 2230750

Изобретение относится к улучшенному способу прямой этерификации станолов/стеринов взаимодействием станола/стерины и кислоты, взятых в стехиометрическом соотношении, в присутствии достаточного количества катализатора, который может быть кислотным или основным, и в присутствии достаточного количества обесцвечивающего агента, предпочтительно активированного угля.

Способ получения экдистероидов // 2230749

Изобретение относится к области получения биологически активных веществ из растительного сырья, а именно к способу одновременного получения 20-гидроксиэкдизона, инокостерона, экдизона, макистерона А, имеющих следующие структурные формулы: 20-гидроксиэкдизон - R1=ОН, R2=Н, R3=ОН, R4=Н.

Способ получения вододиспергируемой композиции оризанола и продукт // 2225414

Изобретение относится к способу получения вододиспергируемой композиции оризанола, в которой стерин находится в легкоприменимой форме. .

Способ получения триметилсилиловых эфиров гидроксилсодержащих соединений // 2221806

Способы получение дискретных сложных эфиров станола/стерола, соединение // 2220150

Стероиды, способ регулирования мейоза // 2182909

Изобретение относится к стероидам стеринового ряда общей формулы I, где R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород и неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил; R3 выбирают из группы, включающей водород, метилен, гидрокси, оксо, =NOR26, где R26 представляет водород и гидрокси и С1-С4-алкил, связанные с одним и тем же атомом углерода скелета стерина, или R3 вместе с R9 или R14 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R3 и R9 или R14; R4 выбирают из группы, включающей водород и оксо, или R4 вместе с R13 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R4 и R13; R5 выбирают из группы, включающей водород и гидрокси, или R5 вместе с R6 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R5 и R6; R6 представляет водород или R6 вместе с R5 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R6 и R5 или R14; R9 представляет водород или R9 вместе с R3 или R10 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R9 и R3 или R10; R10 представляет водород или R10 вместе с R9 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R10 и R9; R11 выбирают из группы, включающей гидрокси, ацилокси, оксо, = NOR28, где R28 представляет водород, галоген, или R11 вместе с R12 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R11 и R12; R12 представляет водород или R12 вместе с R11 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R12 и R11; R13 представляет водород или R13 вместе с R4 или R14 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R13 и R4 или R14; R14 представляет водород или R14 вместе с R3, R6 или R13 обозначает дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R14 и R3, или R6, или R13; R15 представляет водород; R16 выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, оксо или 16 вместе с R17 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R16 и R17; R17 представляет водород или гидрокси или R17 вместе с R16 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R17 и R16; R18 и R19 представляют водород; R25 выбирают из группы, включающей водород, и С1-С4-алкил; А представляет атом углерода или атом азота; когда А представляет атом углерода, R7 выбирают из группы, включающей водород, гидрокси и фтор, и 8 выбирают из группы, включающей водород, С1-С4-алкил, метилен и галоген, или R7 вместе с R8 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R7 и R8; R20 представляет С1-С4-алкил; R21 выбирают из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4-гидроксиалкил, С1-С4-галогеналкил, содержащий вплоть до трех атомов галогена; когда А представляет атом азота, R7 обозначает неподеленную пару электронов, и R8 выбирают из группы, включающей водород и оксо; R20 и R21 представляют С1-С4-алкил с условием, что соединение общей формулы (I) не имеет любых кумулированных двойных связей и с дополнительным условием, что соединение не является одним из известных холестеновых соединений.

17-дезокси-1,3,5(10)-эстратриен, способы лечения, способ синтеза 7альфа-метилэстрона, соединения, фармацевтическая композиция // 2233288

17-дифторметилен-эстратриены, соединения и способ их получения // 2155770

Изобретение относится к 17-дифторметилен-эстратриенам, к способу их получения и к их применению для получения фармацевтических продуктов (лекарственных средств). .

Способ получения 14 @ -оксиандрост-4-ен-3,17-диона // 801517

Способы получения фармацевтических композиций алкалоидов спорыньи с пролонгированным действием, характеризующихся улучшенной биодоступностью, и содержащие указанные алкалоиды композиции // 2256454

Изобретение относится к фармацевтике. .

Фармацевтическая композиция (варианты), не содержащая белков и пептидов, для нейтрализации и/или удаления эндотоксинов из организма // 2248796

Изобретение относится к лечению эндотоксемии, вызываемой эндотоксинами, в частности к лечению при отравлениях эндотоксинами введением в организм различных составов, которые нейтрализуют и/или удаляют эндотоксины из организма, а также для профилактики с использованием этих составов.

Способ лечения стеатогепатитов // 2248793

Изобретение относится к медицине, в частности к гепатологии, и может быть использовано для лечения стеатогепатитов. .

Стероидное соединение, фармацевтические композиции // 2240325

Соединенные с желчными кислотами производные пропаноламина, лекарственное средство // 2234512

Замещенные желчными кислотами фенилалкеноилгуанидины, лекарственное средство // 2232769

Способ получения экдистероидов // 2230749