Композиции местного применения, содержащие, по меньшей мере, один витамин d или один аналог витамина d и, по меньшей мере, один кортикостероид

Изобретение относится к фармацевтической гелевой композиции для нанесения на кожу. Композиция содержит, по меньшей мере, один витамин D или аналог витамина D, по меньшей мере, один кортикостероид, по меньшей мере, один растворитель и повышающий вязкость наполнитель. Композиция имеет вязкость в пределах от 5 мПа·с до 500 мПа·с. Композиция предназначена для лечения псориаза и ассоциированных состояний у человека. Композиция удобна для нанесения на кожу, обладает улучшенной абсорбцией, стабильна при хранении при 40°С в течение 3 месяцев. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Настоящее изобретение относится к композициям местного применения для нанесения на кожу, которые содержат, по меньшей мере, один витамин D или аналог витамина D и, по меньшей мере, один кортикостероид.

При лечении ряда заболеваний с применением аппликации на кожу, например при лечении псориаза, часто показано применение комбинированной терапии, объединяющей два или даже более различных фармакологически активных соединений. Так, для лечения псориаза, например, известно применение комбинированной терапии, включающей стероидное соединение, такое как кортикостероидное соединение, и аналог витамина D, такой как кальципотриол, где каждый из активных компонентов формулируют в отдельные препараты по причине нестабильности кортикостероидов при шелочных значениях рН и аналогов витамина D при кислотных значениях рН.

По этой причине врачи вынуждены назначать таким пациентам схему приема двухкомпонентного препарата, предусматривающую последовательное нанесение двух кремов/мазей, каждый из которых содержит один из компонентов, формулированных при обеспечивающей максимальную стабильность рН. Это может приводить к несовместимости препаратов, так что пациенты должны, например, наносить один крем/мазь утром, а другой вечером. Необходимо отметить, что соблюдение больным режима и схемы лечения, а также введение правильной дозы при таких обстоятельствах проблематичны. Richards, H.L et al. сообщают в J Am Acad Dermatol 1999 Oct.; 41(4): 581-3 об исследовании, проводимом на пациентах с псориазом с целью изучения выполнения ими режима и схемы лечения лекарственными средствами. Авторы сообщают, что плохое выполнение советов по лечению хронических состояний, таких как псориаз, составляет основную проблему для медицинских работников: тридцать девять процентов участников сообщает, что они не выполняли рекомендуемую схему лечения. Группа невыполняющих давала более высокую самооценку тяжести псориаза, была более молодой и имела более ранний возраст начала заболевания по сравнению с теми, кто выполнял схему лечения. Группа невыполняющих отмечала, что псориаз наиболее существенно сказывается в повседневной жизни.

В WO 00/64450 описывается фармацевтическая композиция для применения на коже, включающая комбинацию аналога витамина D и кортикостероида, которая упрощает схему лечения псориаза и близких кожных заболеваний и смягчает неудобства по сравнению с двухкомпонентными или поликомпонентными препаратами. Однако данная композиция обычно слишком масляная и оставляет при нанесении на коже жирную пленку из невпитавшихся наполнителей.

Поэтому цель настоящего изобретения состоит в разработке композиции, включающей оба активных компонента в составе, обладающем улучшенной абсорбцией при нанесении на кожу (и менее маслянистом) и удобном для нанесения, что способствует лучшему соблюдению больным режима и схемы лечения.

Следовательно, настоящее изобретение касается фармацевтической гелевой композиции для нанесения на кожу, которая включает, по меньшей мере, один витамин D или аналог витамина D и, по меньшей мере, один кортикостероид, указанная композиция дополнительно включает повышающий вязкость наполнитель в количестве, приводящем к вязкости, которая, с одной стороны, является достаточной по существу для предотвращения осаждения кортикостероида во время применения и хранения композиции и, с другой стороны, достаточной для того, чтобы способствовать равномерному распределению композиции по пораженной поверхности кожи.

Было обнаружено, что гелевая композиция по изобретению в особенности удобна для нанесения на волосистую часть кожи головы благодаря легкости, с которой она может быть нанесена, и значительно меньшей маслянистости, что делает композицию более приемлемой для пациентов, страдающих псориазом волосистой части кожи головы.

С другой стороны, изобретение касается применения вышеуказанной гелевой композиции для промышленного получения лекарственного средства для местного лечения псориаза и близких кожных заболеваний, например себопсориаза волосистой части кожи головы, у человека.

Следует понимать, что в данном контексте термин "достаточный" при употреблении в отношении вязкости означает вязкость, которая, с одной стороны, является достаточно высокой для уверенности в том, что кортикостероид (присутствующий в композиции в форме диспергированных частиц) не будет осаждаться из композиции, что, безусловно, может приводить к неравномерному распределению кортикостероида на пораженном участке. С другой стороны, вязкость аппликации должна быть достаточно низкой для того, чтобы пациент имел возможность легко извлекать требуемую дозу композиции из приемлемого контейнера (например, тюбика или тому подобного) и равномерно наносить ее на пораженный участок для гарантии равномерного дозирования активных компонентов.

При нанесении настоящей композиции на волосистую часть кожи головы особенно важно иметь уверенность в том, что вязкость является достаточно высокой в целях предупреждения в значительной степени "утекания" композиции с поверхности, где ее наносили, на другие участки, в частности на лицо. Также важно, чтобы композицию было легко наносить на поверхность кожи, покрытую волосами, для гарантии точного дозирования активных компонентов.

На практике это означает, что вязкость предпочтительно должна быть в интервале приблизительно от 5 мПа до 500 мПа, в особенности приблизительно от 10 мПа до 250 мПа, как, например, от 20 мПа до 100 мПа. Вязкость удобно определять чашечно/ротационным методом, включающим NV1 элемент на Haake VT 550 вискозиметре, установленный на 700 с^-1 и 20°С.

Согласно существующему в настоящее время наиболее предпочтительному варианту выполнения подходящая вязкость композиции может быть получена путем включения тиксотропного желатинизирующего агента в качестве повышающего вязкость наполнителя, такого, что композиция, при выдерживании, существует в форме геля. Тиксотропный агент обладает тем преимуществом, что его легко наносить, тогда как, при выдерживании, таком как после аппликации, вязкость возрастает так, что композиция обычно не растекается с пораженного участка кожи, на который она нанесена, к непораженным участкам. Например, подходящим тиксотропным желатинизирующим агентом является касторовое масло.

По альтернативному варианту выполнения повышающий вязкость наполнитель может быть выбран из воска, например, Cera Alba (белого воска) или Cera Flava (желтого воска), полиэтилена или микрокристаллического парафина, такого как Esma-P®.

Когда композиция представляет собой эмульсию, она может быть в виде эмульсии вода-в-масле или масло-в-воде, включающей подходящий эмульгатор, который может быть, например, выбран из полиоксиэтиленцетилового эфира, полиоксиэтиленстеарилового эфира или полиоксиэтиленолеилового эфира, или полиэтиленгликоль-диполигидроксистеарата.

Чтобы обойти проблему нестабильности некоторых аналогов витамина D в кислой среде (они имеют максимальную стабильность при значениях рН приблизительно выше 8) и нестабильности кортикостероидов в щелочной среде (они имеют максимальную стабильность при значениях рН порядка 4-6), предпочтительно также, чтобы композиция была по существу не водкой. Подразумевается, что термин "по существу не водный" означает, что композиция имеет содержание воды примерно ниже 5%, предпочтительно ниже 2%, как, например, ниже 1,5%.

Следовательно, композиция предпочтительно включает, по меньшей мере, один по существу не водный растворитель, выбранный за его способность растворять или солюбилизировать аналог витамина D. Растворитель удобно выбирать из группы, включающей:

(i) соединения общей формулы R³ (OCH₂C(R¹)H)xOR² (I), где х находится в пределах 2-60, R¹ в каждом из х звеньев независимо означает Н или СН₃, R² означает линейный или разветвленный С_1-20-алкил или бензоил и R³ означает Н или фенилкарбонилокси;

(ii) ди (линейные или разветвленные) -С_4-10-алкиловые эфире; С₄-С₈-дикарбоновых кислот;

(iii) линейные или разветвленные С_12-18-алкилбензоаты;

(iv) линейные или разветвленные С_2-4-алкиловые эфиры линейных или разветвленных С_10-18-алкановых или -алкеновых кислот;

(v) диэфиры пропиленгликоля с С_8-14-алкановыми кислотами и

(vi) разветвленные первичные С_18-24-алканолы.

Было обнаружено, что в таких комбинированных композициях, содержащих растворитель, выбранный из одной из вышеуказанных групп, находящиеся по существу в неводной среде активные компоненты могут сосуществовать без разложения, несмотря на их различные профили рН/стабильность. Тенденция вредного влияния активных соединений друг на друга, связанная с зависимостью от рН, сводится к минимуму или устраняется.

Предпочтительно, чтобы в приведенной выше формуле (I) фактор х (который указывает число звеньев, приведенных в круглых скобках) имел значение в пределах 4-50, более предпочтительно 4-40, в частности 4-30, в особенности 5-25, лучше в пределах 10-20, как, например, 15. Кроме того, предпочтительно, чтобы R означал СН₃.

Предпочтительно растворитель выбирают из соединений общей формулы Н(ОСН₂С(R¹)H)xOR² (II), где R¹, х и R² принимают вышеуказанные значения, и их смесей.

В качестве неограничивающих конкретных примеров растворителей вышеуказанных типов (i)-(vi) могут быть упомянуты следующие, включая торговое название:

Arlamol E (полиоксиэтилен(15)стеариловый эфир);

Arlamol DoA (диизооктиловый эфир адипиновой кислоты);

Arlasolve 200 (лолиоксиэтилен-20-изогексадециловый эфир);

Eutanol G (2-октилдодеканол);

Finsolv (изостеарилбензоат);

Finsolv P (бензоат полиоксипропилен-15-стеарилового эфира);

Изопропиловые эфиры линейных или разветвленных C_10-18 алкановых или алкеновых кислот, такие как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилизостеарат, изопропиллинолеат и изопропилмоноолеат;

Miglyol 840 (пропиленгликолевый диэфир каприловой и каприновой кислоты);

DPPG (пропиленгликольдипелагонат);

Procetyl AWS (СН₃(СН₂)₁₄СН₂(ОСН(СН₃)СН₂)₅-(ОСН₂)₂₀ОН).

Подразумевается, что в данном контексте термин "аналог витамина D'' означает синтетическое соединение, включающее скелет витамина D с модификациями боковых цепей и/или модификации самого скелета витамина D. Подразумевается, что данный термин не включает существующие в природе производные витамина D, такие как метаболиты.

Аналог витамина D, включенный в настоящую композицию, предпочтительно означает соединение, выбранное из группы, включающей: сеокальцитол; кальципотриол; кальцитриол; такальцитол, максакальцитол; парикальцитол; фалекальцитриол; 1α,24S-дигидроксивитамин D2 и 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-[((3-(2-гидрокси-2-пропил) фенил)метокси)метил]-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен, а также их смеси.

Более предпочтительны аналоги витамина D, выбранные из группы, включающей: кальципотриол, кальцитриол, такальцитол, максакальцитол и 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-[((3-(2-гидрокси-2-пропил) фенил )метокси) метил]-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен, а также их смеси. Синтетические аналоги витамина D более предпочтительны в композициях по изобретению, чем существующие в природе витамины D или производные витамина D, поскольку терапевтические действия последних могут оказаться менее селективными при лечении кожных заболеваний, таких как псориаз.

Дополнительными нелимитирующими примерами аналогов витамина D являются: альфакальцидол;

1α-гидроксивитамин D2;

1α-гидроксивитамин D5;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидрокси-1-гептил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(6-гидрокси-6-метил-1-гептил)-9,10-секопрегна-5(2),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(6-гидрокси-6-метилгепт-1(Е)-ен-1-ил-9,10)-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(6-этил-6-гидрокси-1-октил)-9,10)-секопрегна-5(Z),7(E),10 (19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(7-гидрокси-7-метил-1-октил)-9,10)секопрегна-5(2),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(7-гидрокси-7-метилокт-1(Е)-ен-1-ил-9,10)-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(6'-метил-1'-гептил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(3)-(5'-гидрокси-5'-метил-1'-гексилокси) -9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19) -триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4'-гидрокси-4'этил-1'-гексилокси) -9,10-секопрегна-5 (Z),7 (E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(6'-гидрокси-1'-гексилокси-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5'-гидрокси-5'-этил-1'-гептилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10,19-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5'-гидрокси-5'-метил-1'-гексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5'-метил-1'-гексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4'-гидрокси-4'-(1''-пропил)-1'-гептилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4'-гидрокси-4'-метил-1'-пентилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(3),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3'-гидрокси-3'-метил-1'-бутилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(3),3(R)-Дигидрокси-20(3)-(4-гидрокси-4-метил-1-пентил)-9,10-секопрегна-(5Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-(5-этил-5-гидрокси-1-гептил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-(5-этил-5-гидроксигепт-1(Е)-ен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(2),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(5'-гидрокси-5'-метилгекса-1'(Е),3'(Е)-диен-1'-ил)-9,10-секопрегна-5(2),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(5'-этил-5'-гидроксигепта-1'(Е),3'(Е)-диен-1'-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(6'-гидроксигекса-1'(Е),3'(Е)-диен-1'-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),1(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(5'-циклопропил-5'-гидроксипента-1'(Е),3'(Е)-диен-1'-ил)-9,10-секопрегна-5(Z)-7(Е),10,19-триен (5'(R)и 5'(S)изомеры);

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(6'-гидрокси-6'-метилгепта-1'(Е),3''(Е)-диен-1'-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-(2-гидрокси-2-пентил)-фенилметокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-(3-гидрокси-3-пропил)-фенилметокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4-гидрокси-4-метил-1-пентилоксиметил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4-гидрокси-4-метил-1-пент-2-инилоксиметил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4-гидрокси-4-трифторметил-5,5,5-трифтор-1-пент-2-инилоксиметил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-[3-(2-гидрокси-2-пропил)-феноксиметил]-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-[((3-(2-гидрокси-2-пропил)-фенил)метокси)метил]-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-[((3-(2-гидрокси-2-пропил)-5-метилфенил)метокси]-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-[((3-(2-гидрокси-2-пропил)-5-метоксифенил)метокси)-метил]-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-гидрокси-3-этил-1-пентилтиометил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-гидрокси-3-этил-1-пентилсульфонилметил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-((1-гидрокси-1-метил)этил)-фенилтиометил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3,3-дифтор-4-гидрокси-4-метил-1-пентилоксиметил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(6'-этил-6'-гидроксиокт-1'-ин-1'-ил)-9,10-секопрегна-5 (Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(7'-этил-7'-гидроксинон-1'-ин-1'-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(1,5-дигидрокси-5-этил-2-гептин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен; изомер А:

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидрокси-1-метокси-2-гептин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен; изомер А;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(1-этокси-5-этил-5-гидрокси-2-гептин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E)-10(19)-триен; изомер А;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(1-метокси-4-гидрокси-4-этил-2-гексин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен; изомер А;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(1-этокси-4-гидрокси-4-этил-2-гексин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен; изомер А;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(4-этил-4-гидрокси-1-гексин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-тетраен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(5-этил-5-гидрокси-1-гептин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-тетраен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(6-этил-6-гидрокси-1-октин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-тетраен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-этил-4,4-дифтор-5-гидроксигептилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4,4-дихлор-5-гидрокси-5-метилгексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4,4-дифтор-5-гидрокси-5-метилгексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4-фтор-4-метилпентилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4-этил-4-фторгексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-фтор-5-метилгексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R),20(3)-Тригидрокси-20-(4-этил-4-гидрокси-1-гексил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(3)-метокси-20-(4-этил-4-гидрокси-1-гексил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(3)-этокси-20-(4-этил-4-гидрокси-1-гексил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-[3-(2-гидрокси-2-метил-1-пропокси)проп-1Е-ен-1-ил]-9,10-секопрегна-5 (Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4-этил-4-гидрокси-1-гексилтио)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-[5-метил-5-гидрокси-1-гексилтио]-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-[3-(1-метил-1-гидроксиэтил)-бензилтио]-9,10-секопрегна-5(Z),7Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-метил-3-гидрокси-1-бутилтио)-9,10-секопрегна-5(Z)-7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидроксигепт-1(Е)-ен-3-ин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

24-оксо-1(S),3(R),25-Тригидрокси-20(S)-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10,19-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-оксо-4-гидрокси-4-этил-1-гексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-метил-18-(5-метил-5-гидроксигексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-метил-18-(4-этил-4-гидроксигексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-метил-18-(4-этил-4-гидроксигекс-2-инилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-метил-18-(4-гидрокси-4-метилпентилокси) -9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19) -триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-метил-18-(4-гидрокси-4-метилпент)-2-ин-1-илокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-метил-18-(3,1-гидрокси-1-метилэтил) фенилметилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(1-метокси-4-гидрокси-4-метил-1-пентил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен; изомер А;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(1-этокси-4-гидрокси-4-метил-1-пентил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен; изомер А;

1(S),3(R),25-Тригидрокси-(20(S)-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),23(Е)-тетраен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-(20(S)-(6'-гидрокси-6'-метил-4'(Е)-гептен-1'-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R),22(S),25-Тетрагидрокси-20(R),9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),23(Е)-тетраен;

22(S)-Этокси-1(S)-3(R),25-тригидрокси-10(R),9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(1,9),23(E)-тетраен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-(3-(1-гидрокси-1-метилэтил) феноксиметил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19),16-тетраен или соответствующий 20(R) изомер;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-(3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенилтиометил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19),16-тетраен или соответствующий 20(R) изомер;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-(4-гидрокси-4-метилпент-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19),16-тетраен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидроксигепт-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19),16-тетраен или соответствующий 20(S) изомер;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидроксигепта-1(Е),3(Е)-диен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),16-тетраен или соответствующий 20(S) изомер;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-циклопропил-3-гидроксипроп-1(E)-ен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),16-тетраен (24(S) изомер) или соответствующий 24 (R) изомер и 1(S),3(R)-Дигидрокси-20(1,5-дигидрокси-5-этил-2-гептин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-тетраен, оба 22-изомера.

Кортикостероид может быть стероидом местного применения группы I, II, III или IV. Кортикостероид предпочтительно выбирают из группы, включающей бетаметазон (9-фтор-11,17,21-тригидрокси-16-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион) и его сложные эфиры, такие как 21-ацетат, 17-адамантоат, 17-бензоат, 17-валерат и 17,21-дипропионат; алклометазон и его сложные эфиры, такие как дипропионат; клобетазол и его сложные эфиры, такие как пропионат; клобетазон и его сложные эфиры, такие как 17-бутират; дезоксиметазон; дифлукортолон и его сложные эфиры, дифлоразон и его сложные эфиры, такие как диацетат; флуоцинонид; флуметазон и его сложные эфиры, такие как пивалат; флуоцинолон и его сложные эфиры, такие как ацетонид; флутиказон и его сложные эфиры, такие как пропионат; флупредниден и его сложные эфиры, такие как ацетат; гальцинонид; гидрокортизон и его сложные эфиры, такие как -17-бутират; мометазон и его сложные эфиры, такие как фуроат; и триамцинолон и его сложные эфиры, такие как ацетонид; а также их смеси. Более предпочтительными примерами кортикостероидов являются бетаметазон и его сложные эфиры, такие как 17-валерат или 17,21-дипропионат, клобетазол и его сложные эфиры, такие как пропионат, триамцинолон или его простые и/или сложные эфиры, такие как ацетонид или ацетонид-21-N-бензоил-2-метил-β-аланинат или ацетонид-21-(3,3-диметилбутират), или гидрокортизон и его сложные эфиры, такие как 17-бутират.

Композиция по настоящему изобретению может быть получена способами, хорошо известными специалисту в области фармацевтического формулирования. Так, неводные композиции могут быть получены включением компонентов в основной наполнитель для мазей или лосьонов, такой как жидкий вазелин или Plastibase™ (основа, полученная из полиэтилена (средний MW около 21.000) и жидкого вазелина), или ESMA-P™ (микрокристаллический воск). Однако обычно предпочтительно выбирать основной наполнитель для мазей или лосьонов, который при нанесении придает коже, волосам и волосистой части кожи головы менее маслянистый вид, чем жидкий вазелин, такой как, например, гептаметилнонан.

В качестве примера, получение композиции по изобретению обычно осуществляют плавлением основного наполнителя (например, гептаметилнонана и/или гидрогенизированного касторового масла), добавлением раствора (обычно при концентрации в пределах 0,0005-2,5% м/м) аналога витамина D в требуемом количестве растворителя, например Arlamol® E, с последующим добавлением в основной наполнитель дисперсии кортикостероида, обычно с размером частиц от 0,1 до 20 мкм, и затем охлаждением смеси. Характерные пределы содержания различных компонентов в конечной композиции по изобретению составляют приблизительно от 0,005 до 0,3% м/м, предпочтительно 0,01-0,2% м/м, для кортикостероида, приблизительно от 0,0001 до 0,035% м/м для аналога витамина D, от 0,1 до 25% м/м, предпочтительно 0,5-10% м/м, для повышающего вязкость агента, необязательно, приблизительно от 0,5 до 10 % м/м для сурфактанта и примерно от 1 до 30% м/м для растворителя, остальное обычно приходится главным образом на основной наполнитель, такой как вышеупомянутый гептаметилнонан. Композиция может также содержать другие обычно используемые добавки, такие как антиоксиданты (например, α-токоферол).

В конкретном исполнении предназначенная для нанесения на волосистую часть кожи головы настоящая композиция может дополнительно включать поверхностно-активное вещество. Это может давать преимущество в случае, когда предполагается наносить композицию и оставлять на волосистой части кожи головы в течение периода времени, достаточного для гарантии того, что активные компоненты впитаются кожей волосистой части головы, после чего оставшуюся композицию можно смыть, получая "чистые" (не маслянистые) с виду волосы. Поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы сложных эфиров жирных кислот такого типа, который обычно считается подходящим для нанесения на волосистую часть кожи головы, включащей: например, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат или полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Однако некоторые аналоги витамина D имеют тенденцию к разложению в присутствии даже небольших количеств свободных жирных кислот, обнаруженных в сложных эфирах в виде примесей. Предпочтительными поверхностно-активными веществами для включения в композицию, содержащую такие аналоги витамина D, являются также простые эфиры, например простые эфиры, выбранные из группы, включающей октоксинол-н формулы С₈Н₁₇С₆Н₄(ОСН₂СН₂)_nОН, где n означает целое число от 1 до 70, ноноксинол-н формулы С₉Н₁₉С₆Н₄(ОСН₂СН₂)_рОН, где р означает целое числе от 4 до 40, и полиоксиэтилен-С_12-22-алкиловый эфир, например полиоксиэтиленлауриловый эфир, полиоксиэтиленцетиловый эфир, полиоксиэтиленстеариловый эфир или полиоксиэтиленолеиловый эфир.

Полученная композиция может быть, необязательно, загружена в подходящий контейнер, например металлический или пластиковый тюбик, бутылку или диспергатор, снабженный подходящим устройством, позволяющим отмерять точную дозу композиции.

Композиция по изобретению может также включать противогрибковое средство, например, выбираемое из группы, включающей миконазол, клотримазол, тербинафин, циклопирокс, бифоназол, нистатин, кетоконазол, эконазол и флуконазол.

Предпочтительно композиции по изобретению не содержат терапевтически эффективных соединений, выбираемых из группы, включающей ксантиновые производные: пентоксифиллин, пропентофиллин и торбафиллин, или другой ксантин или ксантиновое производное.

Изобретение также касается способа лечения псориаза и ассоциированных с ним кожных заболеваний, например, себопсориаза волосистой части кожи головы, включающего местное нанесение нуждающемуся в таком лечении пациенту эффективного количества композиции по изобретению. Указанный способ предпочтительно включает местное нанесение один или два раза в день терапевтически достаточной дозы указанной композиции. Композиция по изобретению предпочтительно содержит порядка 0,001-0,5 мг/г или мл, предпочтительно 0,001-0,25 мг/г или мл, витамина D или аналога витамина D и приблизительно 0,05-2 мг/г или мл, предпочтительно 0,1-1,5 мг/г или мл кортикостероида.

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые никоим образом не ограничивают рамки объема изобретения и приложенных пунктов.

Пример 1

Гелевый состав, содержащий кальципотриол и бетаметазон

Для получения 1 кг гелевого состава 30 г гидрогенизированного касторового масла расплавляют вместе с 749 г гептаметилнонана при 85-90°С и охлаждают, гомогенизируя, приблизительно до 60°С. Затем смесь охлаждают до 25-30°С при перемешивании. 643 мг бетаметазондипропионата суспендируют в 50 г гептаметилнонана и добавляют к гомогенизированной гелевой основе. 52,2 мг гидрата кальципотриола или 50 мг кальципотриола растворяют в 170 г полиоксипропилен-15-стеарилового эфира и добавляют к смеси обоих ингредиентов, состав гомогенизируют для гарантии гомогенного распределения активных компонентов. Полученный гелевый состав стабилен при хранении при 40°С в течение 3 месяцев, включая срок хранения, по меньшей мере, 2 года при комнатной температуре. Характеризующие стабильность цифры приведены ниже в таблицах 1 и 2.

Таблица 1
Начало 5°С/1 месяц	40°С 1 месяц	40°С 3 месяца
БДП %FOS	кальципотриол %FOS	БДП %FOS	кальципотриол %FOS	БДП %FOS	кальципотриол %FOS
БДП Kvant	кальципотриол Kvant.	БДП Kvant.	кальципотриол Kvant.	БДП Kvant.	кальципотриол Kvant.
		0,634	50,16	0,642	50,0

Таблица 2
Начало 5°С/1 месяц	40°С 1 месяц	40°С 3 месяца
БДП %FO	кальципотриол %Epi	БДП %FOS	кальципотриол %%Epi	БДП %FOS	кальципотриол %Epi
0,23	0,62	0,91	0,66	1,02	0,8

1 г лосьона содержит

бетаметазон (в виде дипропионата: 0,643 мг)	0,5 мг
кальципотриол (в виде гидрата: 52,2 мкг)	50 мкг
полиоксипропилен-15-стеариловый эфир (Arlamoi® Е)	170 мг
гидрогенизированное касторовое масло	30 мг
гептанэтилнонан (Arlamol® HD) до получения	1 г

1. Фармацевтическая гелевая композиция, предназначенная для лечения псориаза и ассоциированных состояний у человека, по существу неводная, для нанесения на кожу, которая включает, по меньшей мере, один витамин D или аналог витамина D, по меньшей мере, один кортикостероид и, по меньшей мере, один растворитель, выбранный из группы, состоящей из:

(i) соединения общей формулы R³(OCH₂C(R¹)H_хOR² (I), где х находится в пределах 2-60, R¹ в каждом из х-звеньев независимо представляет Н или СН₃, R² представляет С_1-20-алкил с линейной или разветвленной цепью или бензоил и R³ представляет Н или фенилкарбонилокси;

(ii) ди(линейные или разветвленные)-С_4-10-алкиловые эфиры C₄-C₈-дикарбоновых кислот;

(iii) линейные или разветвленные С_12-18-алкилбензоаты;

(iv) линейные или разветвленные С_2-4-алкиловые эфиры линейных или разветвленных С_10-18-алкановых или -алкеновых кислот;

(v) диэфиры пропиленгликоля с C_8-14- алкановыми кислотами и

(vi) разветвленные первичные C_18-24-алканолы;

указанная композиция дополнительно включает повышающий вязкость наполнитель в количестве, приводящем к вязкости, которая находится в интервале приблизительно от 5 до 500 мПа·с, определенной чашечно-ротационным методом, включающим NV1 элемент на Haake VT 550 вискозиметре, установленный на 700 с^-1 и 20°С, при этом вязкость, с одной стороны, является достаточной, по существу, для предотвращения осаждения кортикостероида во время применения и хранения композиции и, с другой стороны, достаточной для того, чтобы способствовать равномерному распределению композиции, композиция стабильна при хранении при 40°С в течение 3 месяцев.

2. Композиция по п.1, имеющая вязкость в пределах приблизительно от 5 до 500 мПа·с, в особенности приблизительно от 10 до 250 мПа·с, как, например, от 20 до 100 мПа·с.

3. Композиция по п.1 или 2, включающая тиксотропный гелеобразующий агент в качестве повышающего вязкость наполнителя.

4. Композиция по п.3, где тиксотропным гелеобразующим агентом является гидрогенизированное касторовое масло.

5. Композиция по п.1 или 2, включающая повышающий вязкость наполнитель, которым является воск, например Cera Alba (белый воск) или Cera Flava (желтый воск), полиэтилен или микрокристаллический воск, такой, как Esma-P®.

6. Композиция по п.1, где указанный растворитель выбран из соединений общей формулы H(OCH₂C(R¹)H)_хOR² (II), где R¹, х и R² принимают значения, определенные в п.1, и их смесей.

7. Композиция по п.6, где R¹ представляет собой СН₃.

8. Композиция по п. 6, где указанным растворителем является полиоксипропилен-15-стеариловый эфир.

9. Композиция по любому из пп.1-8, где указанный аналог витамина D выбирают из группы, включающей сеокальцитол; кальципотриол; кальцитриол; такальцитол, максакальцитол; парикальцитол; фалекальцитриол; 1α,24S-дигидроксивитамин D2 и 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-[((3-(2-гидрокси-2-пропил)фенил) метокси)метил]-9,10-секопрегна-5(Z), 7(E), 10(19)-триен, а также их смеси.

10. Композиция по любому из пп.1-9, где указанный аналог витамина D выбирают из группы, состоящей из кальципотриола; кальцитриола; такальцитола, максакальцитола и 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-[((3-(2-гидрокси-2-пропил)фенил) метокси)метил]-9,10-секопрегна-5(Z), 7(Е), 10(19)-триена, а также их смеси.

11. Композиция по любому из пп. 1-10, где аналог витамина D является эффективным против псориаза и ассоциированных с ним состояний у человека.

12. Композиция по п. 11, где указанный аналог витамина D означает кальципотриол или его гидрат.

13. Композиция по любому из пп.1-12, где указанный кортикостероид выбирают из группы, состоящей из бетаметазона, клобетазола, клобетазона, дезоксиметазона, дифлукортолона дифлоразона, флуоцинонида, флуметазона, флуоцинолона, флутиказона, флупреднидена, гальцинонида; гидрокортизона, мометазона, триамцинолона и их фармацевтически приемлемых сложных эфиров и ацетонидов, а также их смесей.

14. Композиция по п. 13, где указанные сложные эфиры или ацетониды выбирают из группы, состоящей из 17-валерата, 17-пропионата, 17,21-дипропионата, ацетонида, ацетонид-21-N-бензоил-2-метил-β-аланината, ацетонид-21-(3,3-диметилбутирата) и 17-бутирата.

15. Композиция по любому из пп.1-14, содержащая 0,001-0,25 мг/г указанного аналога витамина D и 0,05-2 мг/г указанного кортикостероида, в особенности 0,1-1,5 мг/г указанного кортикостероида.

16. Композиция по любому из пп.1-15, по существу, содержащая следующие ингредиенты, (мг/г композиции):

Бетаметазон (в виде дипропионата: 0,643 мг)	0,5
Кальципотриол (в виде гидрата: 52,2 мкг)	50
Полиоксипропилен-15-стеариловый эфир (Arlamol®E)	170
Гидрогенизированное касторовое масло	30
Гептаметилнонан (Arlamol® HD) До получения	1г

17. Композиция по любому из пп.1-16, дополнительно включающая противогрибковый агент, предпочтительно выбранный из группы, включающей миконазол, клотримазол, тербинафин, циклопирокс, бифоназол, нистатин, кетоконазол, эконазол и флуконазол.

18. Композиция по любому из пп.1-17 для аппликации на коже головы.

19. Композиция по п. 18, дополнительно включающая поверхностно-активное вещество.

20. Композиция по п. 19, где поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из октоксинола-н формулы С₈Н₁₇С₆Н₄(ОСН₂СН₂)_nОН, где n означает целое число от 1 до 70, ноноксинола-н формулы С₉Н₁₉С₆Н₄(ОСН₂СН₂)_рОН, где р означает целое число от 4 до 40, и полиоксиэтилен-С_12-22-алкилового эфира, например, полиоксиэтиленлаурилового эфира, полиоксиэтиленцетилового эфира, полиоксиэтиленстеарилового эфира или полиоксиэтиленолеилового эфира.

21. Применение композиции по любому из пп.1-20 для изготовления лекарственного препарата для местного лечения псориаза и ассоциированных состояний у человека.

22. Применение по п.21 для изготовления лекарственного препарата для местного лечения псориаза волосистой части кожи головы.