Композиция, обладающая противовирусным и антимикробным действием

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается композиции, содержащей рекомбинантный человеческий интерферон-α. Изобретение заключается в том, что композиция содержит гидрофильный конгломерат рекомбинантного человеческого интерферона-α, адсорбированного полиэтиленгликолем 4000-6000, полиглюкина и структурообразователя, выбранного из ряда: мальтоза, маннит, глюкоза, фруктоза, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц набухающего и диспергирующего вещества, набухающее и диспергирующее вещество, выбранное из ряда: целлюлоза, метилцеллюлоза, ацетилфталилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, натрий кроскармеллоза, натрия гликолят крахмала, смесь натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы, кросповидон, поперечно-сшитый карбоксиметилкрахмал, с размером частиц не более 300 мкм, и целевую добавку с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц набухающего и диспергирующего вещества, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-α 10000-3000000 ME, полиэтиленгликоль 4000-6000 0,0001-0,5, полиглюкин 0,001-0,1, структурообразователь 0,01-0,8, набухающее и диспергирующее вещество 0,001-0,1, целевая добавка - остальное. Композиция может содержать в качестве целевой добавки для формирования таблетки смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы. Композиция может содержать в качестве целевой добавки для формирования содержимого капсулы кальция стеарат. Изобретение обеспечивает увеличение биодоступности рекомбинантного человеческого интерферона-α при использовании композиции. 2 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается композиции, обладающей противовирусным и антимикробным действием.

Известен препарат в форме сублингвальных таблеток, содержащих в качестве действующего вещества рекомбинантный человеческий интерферон-α₂ в количестве 5000 ME, 10000 ME или 20000 ME и вспомогательные вещества: поливинилпирролидон, лактозу или сахарозу, крахмал картофельный, полиэтиленгликоль и стеарат кальция при следующем их соотношении, мас.%: крахмал картофельный 14-16, поливинилпирролидон 2,3, полиэтиленгликоль 2,3, стеарат кальция 1,0, лактоза или сахароза - остальное. При получении известного лекарственного препарата рекомбинантного человеческого интерферона-α₂ в сублингвальной форме рекомбинантный человеческий интерферона-α₂ смешивают с поливинилпирролидоном при суммарной активности 2,5×10⁷ ME-2,5×10⁸ ME, вносят его в сухую смесь лактозы или сахарозы и крахмала, добавляют полиэтиленгликоль, стеарат кальция и таблетируют, при этом соотношение действующего вещества в поливинилпирролидоне и наполнителей составляет 1:30-1:35 (RU, патент №2234939, 27.08.2004, А 61 К 38/21, 9/20).

Известен пептидосодержащий препарат, содержащий в качестве пептида интерферон и защитную среду, состоящую из сахарозы, полиглюкина, какао-порошка, желатины и аскорбиновой кислоты при следующем соотношении в мас.% на сухое вещество: желатина 16-20, сахароза 46-52, полиглюкин 6,0-10,0, аскорбиновая кислота 2,5-3,5, порошок какао 6,0-8,0, биологически активный пептид - остальное. Способ получения известного пептидосодержащего препарата включает смешивание пептида со смесью сахарозы, полиглюкина, какао-порошка, желатины и аскорбиновой кислоты, после чего полученную смесь помещают в матрицу и таблетируют, подвергая сублимационному высушиванию при температуре от -25 до -35°С и давлении 8-15 Па в течение по крайней мере 48 ч (RU, патент №2210381, 20.08.2003, А 61 К 38/00, 38/19, 38/20, 38/28, 9/20).

Известна биологически активная добавка, содержащая ацетилфталилцеллюлозу, которую в присутствии цитокина и целевых добавок подвергают коллоидной микрогрануляции с образованием конечного продукта волокнистой структуры с включениями цитокина и целевых добавок. Известная биологически активная добавка в качестве цитокина может содержать рекомбинантный α-интерферон. Причем количество ацетилфталилцеллюлозы составляет 30-80 мас.%. Известная биологически активная добавка к пище может представлять собой таблетки, гранулы, капсулы (RU, патент №2129394, 27.04.1999, А 23 L 1/305, 1/29, А 61 К 9/22, 38/21).

Известные композиции не обеспечивают повышение биодоступности рекомбинантного человеческого интерферона-α за счет его стабилизации в результате адсорбции на адекватном носителе и увеличения площади презентации активного вещества при дискретном набухании и равномерном диспергировании композиции в водной среде.

В основу изобретения положена задача увеличения биодоступности рекомбинантного человеческого интерферона-α при использовании композиции, содержащей рекомбинантный человеческий интерферон-α и выполненной в виде таблетки или капсулы.

Задача решена тем, что заявляемая композиция, обладающая противовирусным и антимикробным действием, содержит гидрофильный конгломерат рекомбинантного человеческого интерферона-α, адсорбированного полиэтиленгликолем 4000-6000, полиглюкина и структурообразователя, выбранного из ряда: мальтоза, маннит, глюкоза, фруктоза, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц набухающего и диспергирующего вещества, набухающее и диспергирующее вещество, выбранное из ряда: целлюлоза, метилцеллюлоза, ацетилфталилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, натрий кроскармеллоза, натрия гликолят крахмала, смесь натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы, кросповидон, поперечно-сшитый карбоксиметилкрахмал, с размером частиц не более 300 мкм, и целевую добавку с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц набухающего и диспергирующего вещества, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-α 10000-3000000 ME, полиэтиленгликоль 4000-6000 0,0001-0,5, полиглюкин 0,001-0,1, структурообразователь 0,01-0,8, набухающее и диспергирующее вещество 0,001-0,1, целевая добавка - остальное. Композиция может содержать в качестве целевой добавки для формирования таблетки смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы. Композиция может содержать в качестве целевой добавки для формирования содержимого капсулы кальция стеарат.

В результате проведенных нами исследований был впервые получен гидрофильный конгломерат полиглюкина, структурообразователя и рекомбинантного человеческого интерферона-α, адсорбированного полиэтиленгликолем 4000-6000, определены оптимальные варианты содержания его компонентов, подобраны размеры частиц конгломерата, набухающего и диспергирующего вещества и целевой добавки и их количества в композиции, что в сочетании обеспечивает при использовании заявляемой композиции повышение биодоступности рекомбинантного человеческого интерферона-α за счет его стабилизации в результате адсорбции на адекватном носителе и увеличения площади презентации активного вещества при дискретном набухании и равномерном диспергировании композиции в водной среде.

Заявляемая композиция, содержащая рекомбинантный человеческий интерферон-α, является новой и в литературе не описана.

Техническим результатом заявляемого изобретения является повышение биодоступности рекомбинантного человеческого интерферона-α при использовании заявляемой композиции за счет стабилизации рекомбинантного человеческого интерферона-α в результате его адсорбции на адекватном носителе и увеличения площади презентации активного вещества при дискретном набухании и равномерном диспергировании композиции в водной среде.

Сущность изобретения поясняется на следующих примерах.

Пример 1.

Смешивают целлюлозу с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, мальтозу и рекомбинантный человеческий интерферон-α, адсорбированный полиэтиленгликолем 6000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц целлюлозы, смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц целлюлозы, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-α 3000000 ME, полиэтиленгликоль 6000 0,5, полиглюкин 0,1, мальтоза 0,1, целлюлоза 0,1, целевая добавка (смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы) - остальное. Композицию используют при изготовлении таблеток.

Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона-α 1800000 ME на таблетку.

Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона-α.

Пример 2.

Смешивают метил целлюлозу с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, маннит и рекомбинантный человеческий интерферон-α, адсорбированный полиэтиленгликолем 5000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц метилцеллюлозы, смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц метилцеллюлозы, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-α 100000 ME, полиэтиленгликоль 5000 0,05, полиглюкин 0,02, маннит 0,2, метилцеллюлоза 0,02, целевая добавка (смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы) - остальное. Композицию используют при изготовлении таблеток.

Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона-α 60000 ME на таблетку.

Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона-α.

Пример 3.

Смешивают ацетилфталилцеллюлозу с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, глюкозу и рекомбинантный человеческий интерферон-α, адсорбированный полиэтиленгликолем 4000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц ацетилфталилцеллюлозы, смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц ацетилфталилцеллюлозы, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-α 20000 ME, полиэтиленгликоль 4000 0,0001, полиглюкин 0,01, глюкоза 0,01, ацетилфталилцеллюлоза 0,01, целевая добавка (смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы) - остальное. Композицию используют при изготовлении таблеток.

Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона-α 12000 ME на таблетку.

Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона-α.

Пример 4.

Смешивают натрийкарбоксиметилцеллюлозу с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, фруктозу и рекомбинантный человеческий интерферон-α, адсорбированный полиэтиленгликолем 6000, с размером частиц не более, 250 мкм, не превышающим средний размер частиц натрийкарбоксиметилцеллюлозы, смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц не более, 250 мкм, не превышающим средний размер частиц натрийкарбоксиметилцеллюлозы, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-α 50000 ME, полиэтиленгликоль 6000 0,1, полиглюкин 0,05, фруктоза 0,4, натрийкарбоксиметилцеллюлоза 0,05, целевая добавка (смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы) - остальное. Композицию используют при изготовлении таблеток.

Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона-α 30000 ME на таблетку.

Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона-α.

Пример 5.

Смешивают натрий кроскармеллозу с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, мальтозу и рекомбинантный человеческий интерферон-α, адсорбированный полиэтиленгликолем 4000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц натрий кроскармеллозы, смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц натрий кроскармеллозы, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-α 10000 ME, полиэтиленгликоль 4000 0,0001, полиглюкин 0,001, мальтоза 0,8, натрий кроскармеллоза 0,001, целевая добавка (смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы) - остальное. Композицию используют при изготовлении таблеток. Таблетки покрыты кислотоустойчивой оболочкой.

Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона-α 6000 ME на таблетку.

Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона-α.

Пример 6.

Смешивают натрия гликолят крахмала с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, мальтозу и рекомбинантный человеческий интерферон-α, адсорбированный полиэтиленгликолем 5000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц натрия гликолят крахмала, кальция стеарат с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц натрия гликолят крахмала, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-α 100000 ME, полиэтиленгликоль 5000 0,01, полиглюкин 0,01, мальтоза 0,8, натрия гликолят крахмала 0,01, целевая добавка (кальция стеарат) - остальное. Композицию используют при изготовлении капсул.

Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона-α 60000 ME на таблетку.

Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона-α.

Пример 7.

Смешивают смесь натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, маннит и рекомбинантный человеческий интерферон-α, адсорбированный полиэтиленгликолем 4000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц смеси натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы, кальция стеарат с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц смеси натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-α 200000 ME, полиэтиленгликоль 4000 0,02, полиглюкин 0,02, маннит 0,4, смесь натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы 0,02, целевая добавка (кальция стеарат) - остальное. Композицию используют при изготовлении капсул. Капсулы покрыты кислотоустойчивой оболочкой.

Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона-α 120000 ME на таблетку.

Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона-α.

Пример 8.

Смешивают кросповидон с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, глюкозу и рекомбинантный человеческий интерферон-α, адсорбированный полиэтиленгликолем 5000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц кросповидона, смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц кросповидона, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-α 20000 ME, полиэтиленгликоль 5000 0,0002, полиглюкин 0,002, глюкоза 0,1, кросповидон 0,05, целевая добавка (кальция стеарат) - остальное. Композицию используют при изготовлении капсул.

Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона-α 12000 ME на таблетку.

Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона-α.

Пример 9.

Смешивают поперечно-сшитый карбоксиметилкрахмал с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, фруктозу и рекомбинантный человеческий интерферон-α, адсорбированный полиэтиленгликолем 4000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц поперечно-сшитого карбоксиметилкрахмала, кальция стеарат с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц поперечно-сшитого карбоксиметилкрахмала, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-α 100000 ME, полиэтиленгликоль 4000 0,01, полиглюкин 0,1, фруктоза 0,1, поперечно-сшитый карбоксиметилкрахмал 0,1, целевая добавка (кальция стеарат) - остальное. Композицию используют при изготовлении капсул.

Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона-α 60000 ME на таблетку.

Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона-α.

Таким образом, предлагаемые композиции при испытаниях обеспечивали высокую биодоступность рекомбинантного человеческого интерферона-α за счет сохранения его противовирусной активности при стабилизации рекомбинантного человеческого интерферона-α в результате его адсорбции на адекватном носителе и увеличения площади презентации активного вещества при дискретном набухании и равномерном диспергировании композиции в водной среде.

1. Композиция, обладающая противовирусным и антимикробным действием, представляющая собой смесь для формирования таблетки или содержимого капсулы, содержащая рекомбинантный человеческий интерферон-α, набухающее вещество и целевые добавки, отличающаяся тем, что она содержит гидрофильный конгломерат рекомбинантного человеческого интерферона-α, адсорбированного полиэтиленгликолем 4000-6000, полиглюкина и структурообразователя, выбранного из ряда: мальтоза, маннит, глюкоза, фруктоза, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц набухающего и диспергирующего вещества, набухающее и диспергирующее вещество, выбранное из ряда: целлюлоза, метилцеллюлоза, ацетилфталилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, натрий кроскармеллоза, натрия гликолят крахмала, смесь натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы, кросповидон, поперечно-сшитый карбоксиметилкрахмал, с размером частиц не более 300 мкм, и целевую добавку с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц набухающего и диспергирующего вещества, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава:

Человеческий рекомбинантный интерферон-α	10000-3000000 ME
Полиэтиленгликоль 4000-6000	0,0001-0,5
Полиглюкин	0,001-0,1
Структурообразователь	0,01-0,8
Набухающее и диспергирующее вещество	0,001-0,1
Целевая добавка	Остальное

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве целевой добавки для формирования таблетки содержит смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве целевой добавки для формирования содержимого капсулы содержит кальция стеарат.