Способ получения производных дибензоциклогептадиена

 

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

239873

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Кл. 12р, 6

Заявлено 17.I.1966 (№ 1049523/23-4) Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

МПК С Oid

УДК 547.86.07(088.8) Приоритет

Опубликовано 18.III.1969. Бюллетень ¹ 11

Дата опубликования описания 27.XI.19б9

Автор изобретения

Иностранец

Жан Клеман Луи Фуше (Франция) Иностранная фирма

«Рона-Пуленк А. 0.» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИБЕНЗОЦИ КЛОГЕПТАДИ ЕНА

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагают способ получения производных 5 дибензоциклогептадиена общей формулы

N 11 — Р

15 где R — атом водорода, алкил, оксиалкил, оксиалкилоксиалкил, алкенил, алкинил, фенилалкил, фенил или фенилалкен, в которых фенильное ядро может быть замещено одним или нескольким и заместителям и — галоидом, алкилом, алкоксилом, трифторметилом, амино- или нитрогруппами;. Х вЂ” галоид, цианоили алкилтиогруппы, трифторметил, алкил, алкоксил, алкансульфинил или алкансульфонил. Причем алкильные остатки содержат от

1 до 5 атомов углерода, а алкенил, алкинил и алкелены фенилалкильных радикалов содержат от 2 до 5 атомов углерода; пиперазиновое кольцо может быть замещено одной или несколькими метильными группами.

Способ заключается в том, что реакционноспособный сложный эфир общей формулы где Y — остаток реакционноспособного сложного эфира, например атом галоида, остаток эфира сульфата или сульфоната, например метансульфонилоксильный, тт-толуолсульфони10 локсильный остаток; Х имеет вышеуказанные значения; подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы где К имеет вышеуказанные значения; пиперазиновое кольцо может быть замещено од20 ной или несколькими метильными группами; в инертном органическом растворителе при температуре кипения растворителя в присутствии избытка пиперазина.

При необходимости полученные соединения

25 общеизвестными методами переводят в соли.

Пример 1. B течение 3 час прп перемешивании при температуре 2 С к раствору

16,4 г метокси-2-окси-11-дибензо-(а,G)-цикло30 гептадиена в 130 лтл хлороформа прибавляют

239873

3 раствор 14,7 мл хлористого тионила в 100 лл хлороформа.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час, причем температура повышается до

20 С, хлороформ выпаривают при давлении

20 лм рт. ст. и при температуре водяной бани ниже 40 С.

Полученный остаток обрабатывают 100 лл безводного бензола и вновь упаривают прп давлении 20 мм рт. ст. и при температуре ниже 40 С. Полученный метокси-2-хлор-11дибензо-(а,d)-циклогептадиен растворяют в

200 лл бензола.

Этот раствор небольшими порциями в течение 20 лин прибавляют к,перемешиваемой и нагреваемой с обратным холодильником смеси 27,3 г метил-1-пиперазина и 130 мл бензола.

Нагревание ведут в течение 15 час. Смесь охлаждают и прибавляют 230 мл воды и

230 мл эфира. Декантируют и водный слой промывают 100 мл эфира. Объединенные эфирные вытяжки промывают 400 мл воды.

Эфирный раствор экстрагируют 200 мл 1 и. метансульфокислоты, декантируют и кислотный слой промывают 50 лл эфира.

Водный раствор метансульфоната подщелачивают 50 мл раствора едкого натра (уд. в.

1,33) и свободное основание экстрагируют

500 лл эфира. Полученный раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при давлении 200 мм рт. ст,; получают 10,9 г желтой смолы. Эту смолу раство,ряют в 40 мл этилового спирта и прибавляют

43,9 мл 0,7 н. раствора соляной кислоты в этиловом спирте. При этом получают кристаллизующийся раствор. Его выдерживают в течение ночи в холодильнике. Кристаллы огфильтровывают и получают 6,о г продукта. маточный раствор упаривают до / объема при давлении 20 мм рт. ст. и прибавляют

75 лл эфира. При этом получают вторую порцию кристаллов весом 3,3 г, аналогичную первой порции. Эти порции объединяют и получают 9,8 г монохлоргидрата метокси-2-(метил-4-пиперазин) -11-дибензо - (а, d)-циклогеп тадиена, плавящегося при температуре 203—

205" С.

Аналогично получают дихлор-((метокси-4бензил)-4-пиперазин)-11 - дибензо - (а, фцнклогептадиен, монохлоргидрат которого плавится при температуре 232 С, и двухметансульфонил-(метил-4-пиперазин)-11 - дибензо(а, dJ-.öèêëîãåïòàäèåí, плавящийся при температуре 136 С.

Пример 2. К перемешиваемому раствору

14,6 г хлор-2-окси-11-дибензо-(а, dj - циклогептадиена в 120 мл хлороформа при температуре 2 С прибавляют в течение 30 лин раствор

13 мл хлористого тионила в 80 мл хлороформа. Температуру повышают за 30 мин до

18 С, а затем смесь упаривают на водяной бане при температуре 25 С и давлении 7 мл рт, ст, 30

4

Остаток обрабатывают 20 лгл хлороформа и снова упаривают..Полученный остаток растворяют в 20 лгл безводного бензола.

В течение 30 чин этот раствор небольшими порциями прибавляют к перемешиваемой, нагреваемой с обратным холодильником смеси

24 г метил-1-пиперазина в 5 лл диметилформамида и 30 мл бензола. Смесь нагревают в течение 3 час с обратным холодильником.

После охлаждения прибавляют 150 мл воды и 150 мл эфира. Перемешивают tt декантируют. Водный слой промывают 100 мл эфира и объединенные эфирные растворы промывают 200 мл воды до нейтральной реакции. После этого эфирный раствор экстрагируют

100 лл 1 н. раствора метансульфокислоты.

Декантируют и кислый водный раствор промывают 100 мл эфира.

Кислый раствор метансульфоната подщелачивают 15 мл раствора едкого натра (уд. в.

1,33) . Свободное основание экстр агируют

75 мл эфира и промывают 250»ьг воды до нейтральной реакции. Раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при давлении 20 ля рт. ст. При этом получают 5 г хлор-2- (метил-4-пнперазин) -11. дибензо-(а, d)-циклогептадиена, плавящегося при температуре 115 С.

Пример 3. Раствор дихлор-2,11-дибензо(а, d)-циклогептадиена в 100 мл бензола постепенно выливают (в течение 40 мин) в смесь 52,8 г бензил-1-пиперазина и 160 лл бензола при перемешивании и нагревании с обратным холодильником. Нагревание с обратным холодильником ведут в течение

15 час. После охлаждения прибавляют 50 лл воды, 10 лл 1 н. раствора едкого натра и

50 мл эфира. Декантируют водный слой, промывают 100 мл эфира. Эфирные вытяжки объединяют и промывают 3 л воды до нейтральной реакции. Эфирный слой экстрагируют 300 лл 1 н. раствора метансульфокислоты. Кислый раствор метансульфоната подщелачнвают 40» л раствора едкого натра (уд. в. 1,33). Свободное основание экстрагируют 400 лл бензола. Бензольный раствор промывают 1 л воды до нейтральной реакции, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении (20»t»t рт. ст.). Получают 9,4 г свободного основания, которое кристаллизуют из 60 мл окиси изопропила. Получают

7,1 г хлор-2-(бензил-4-пиперазин)-11-дибензо(а, d)-цнклогептадиена, плавящегося при температуре 138 С.

Пример 4. Опыт ведут, как описано в примере 3, но в качестве исходных материалов употребляют 17,2 г безводного пиперазина и бензольный раствор дихлор-2,11-дибензо(и, dJ-циклогептадиена. При этом получают

23 г хлор-2-пиперазин-11-дибензо-(а, d)-циклогептадиена, плавящегося после перекристаллизации из ацетонитрила при температуре

114" С.

239873

6 вор метилтио-2-хлор-ll-дибензо-(а, d)-циклогептадиена и !2,4 г (метокси-4-бензил)-1-пиперазина. При этом получают 2,4 г метилтио-2((метокси-4-бензил)-4 - пиперазин) - 11-дибензо-(а, d)-циклогептадпена, монохлоргидрат которого, полученный в среде эфира — этилового спирта, плавится при температуре 203—

205 C.

Пример 13. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор метилтпо-2-xëoð- l l-дибензо-(а, d)-циклогептадпена н 19,3 г безводного ппперазина.

При этом получают 3,7 г свободного основания, которое после прибавления этилового спирта, насыщенного хлористым водородом, превращается в 4,3 г дпхлоргидрата метилтпо-2-пиперазин-11 - дпбензо - (а, d) - цпклогептадиена, плавящегося при температуре 198—

200 С.

Пример 14. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор метплтио-2-хлор-l l-дибензо-(а, d)-циклогептадиена и 38,8 г метил-1-ппперазина. При этом получают 14,8 г метилтио-2-(метил-4-пиперазпн)-11-дпбензо - (а, d) - цпклогептадиена, который после перекрпсталлпзацпи из ацетонитрила плавится при температуре 102 С.

П р tiм е р 15. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор метансульфонил-2-хлор- l l-дибензо-(а, d)цпклогептадиена, полученного из 8,6 г метансульфонпл-2-оксп- l l-дибензо-(а, d) - циклогептадиена и 12 г метил-1-пиперазина. Прп этом получают 5,6 г мегансульфонпл-2-(метил-4-ппперазпн)-11-дпбензо -(а, d) - циклогептадиена, кислый дималеат которого, полученный в среде этилового спирта, плавится при температуре около 100 С.

Содержание азота в продуктах приведено в таблице.

Таблица 1

Содержание азота, Продукт (основания, сонь) 1Чо оо примеров

Расчитано

Найдено

Дозировка С, Н и О не оп,ределялась, Примечание.

5

Пример -5. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор дихлор-2,11-дибензо-(а, d)-циклогептадие на и 45,2 г этил-1-пиперазина. При этом получают 7 г хлор-2-(этил-4-пиперазин)-11-дибензо-(а, d)-циклогептадиена, который после перекристаллизации из ацетонитрила, плавится при температуре 96 С.

Прим ер 6. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор дихлор-2,11-дибензо-(а, d)-циклогептадис на и 37,8 г аллил-1-пиперазина. При этом получают 13,2 г хлор-2- (аллил-4-пиперазин) -11дибензо-(а, d)-циклогептадиена, дихлоргидрат которого, полученный в среде эфира, плавится при температуре 210 †2 С.

Пример 7. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор дихлор-2,11-дибензо-(а, d)-циклогептадиена и 37,2 г (пропин-2-ил)-1-пиперазина. При этом получают G г хлор-2-((пропин-2-ил)-4-пиперазин)- l l-дибензо-(а, d)-циклогептадиена, который после перекристаллизации из ацетонитрила плавится при температуре 100 С.

Пример 8. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор дихлор-2,11-дибензо-(а, d)-циклогептадпена и

39 г (окси-2-этил) -1-и и пер азина. При этом получают 9,5 г хлор-2-((окси-2-этил)-4-пиперазин)- l l-дибензо-(а, d)-циклогептадиена, который после перекристаллизации из ацетонитрила плавится при температуре 128 С.

Пример 9. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор бром-2-хлор- l l-дибензо-(а, d)-циклогептадиена и 20 г метил-1-пиперазина. При этом получают 8,5 г бром-2- (метил-4-пиперазин)11-дибензо-(а, d)-циклогептадиена, плавящегося после перекристаллизации из окиси изопропила при температуре 126 С.

Пример 10. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный расгвор циан-2-хлор-l l-дибензо-(а, d)-циклогептадиена и 5,1 г метил-1-пиперазина. При этом получа|от 1,8 г циан-2- (метил-4-пиперазин) -11дибензо-(а, d)-циклогептадиена, который после перекристаллизации из этилового спирта плавится прп температуре 175 С.

Пример 11. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор метил-2-хлор-l l-дибензо-(а, d)-цпклогептадиена и 80 г метил-1-пиперазина. При этом получают 28,1 г метил-2-(метил-4-пиперазин)ll-дибензо-(а, d)-циклогептадиена, которыи после перекристаллизации из окиси изопропила плавится при температуре 95 С.

Пример 12. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раст10

Хлоргидрат

Основание

Основание

Основание

Основание

Дихлоргидрат

Основание

Осиоваиие

Основание

Осиовпиие

Основание

Х порп кудрат

Основание

Кислый дималеат

2

4

6

8

11

12

14

7,81

8,59

6,96

8,96

8,22

6,58

7,98

7,85

7,54

13,24

9,14

5,82

8,28

4,65

7,95

8,75

6,95

8,70

8,4

6,35

7,65

8,0

7,3

13,35

9,3

5,55

8,20

4,4

239873

Предмет изобретения

Составитель С. Полякова

Редактор Л. А. Новожилова Тсхред Л. К. Малова Корректор P. И. Крючкова

Заказ 3002,0 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва Я(-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения производных дибензоциклогептадиена, общей формулы где R — атом водорода, алкил, оксиалкил, оксиалкилоксиалкил, алкенил, алкинил, фенилалкил, фенил или фенилалкен, в которых фенильное ядро может быть замещено одним или несколькими заместителями — галоидом, алкилом, алкоксилом, трифторметилом, амино- или нитрогруппами; Х вЂ” галоид, цианоили алкилтиогруппы, трифторметил, алкил, алкоксил, алкансульфинил или алкансульфонил, причем алкильные остатки содержат от

1 до 5 атомов углерода, а алкенил, алкинил и алкелены фенилалкильных радикалов содержат от 2 до 5 атомов углерода; пиперазиновое кольцо может быть замещено одной или несколькими метильными группами; отличаюи ийся тем, что реакционноспособный сложный эфир общей формулы где Y — остаток реакционноспособного сложl0 ного эфира, например атом галоида, остаток эфира сульфата или сульфоната, например метансульфонилоксильный, а-толуолсульфонилоксильный остаток; Х имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с пипе15 разином общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, пиперазиновое кольцо может быть замещено одной или несколькими метильными группами;

25 в инертном органическом растворителе при температуре кипения растворителя в присутствии избытка пиперазина.