Полиморфные формы гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Авторы патента:

НОЙЕНФЕЛЬД Штеффен (DE)

БАРТЕЛЬС Маттиас (DE)

РУДОЛЬФ Зузанне (DE)

БАТЕ Андреас (DE)

КНИЛЬ Хайке (DE)

ХЕЛЬФЕРТ Бернд (DE)

БЁТТХЕР Хеннинг (DE)

C07D405/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

A61P25 - Лекарственные средства для лечения нервной системы

A61K31/501 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Владельцы патента RU 2303598:

МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE)

Настоящее изобретение относится к новьм кристаллическим модификациям гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, кристаллической модификации гидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина (формы V, VI, VIII) и ангидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина (формы IV, III, VII, IX), которые являются пригодными, в частности, для приготовления твердых форм лекарственных средств для лечения или профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации. Изобретение также относится к способам получения форм V и IV, а также к фармацевтическим композициям и фармацевтическому препарату на их основе. Технический результат - улучшенная растворимость, пониженная гигроскопичность, увеличенный срок хранения полученных соединений и препарата на его основе. 13 н.п. ф-лы, 46 ил., 2 табл.

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к способам их получения и к их применению для лечения заболеваний.

Предпосылки создания изобретения

1-[4-(5-Цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазин, его физиологически приемлемые соли (патент US 5532241, колонка 7, строки 30-58), способ (патент US 5532241, пример 4), при помощи которого он/они могут быть получены и их применение для лечения определенных заболеваний известны из патента US 5532241 и заявки WO 00/72832.

В примере 4 патента US 5532241 описано приготовление гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем реакции 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)пиперазина сначала с метансульфонатом 2-хлор-1-метилпиридиния в N-метилпирролидине и затем с сухим NH₃. При обычной обработке получали свободное основание 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)пиперазин. 700 мг основания растворяли в 30 мл 2-пропанола при нагревании и затем обрабатывали с 0,1н. 2-пропанольным HCl раствором (Merck-Арт. № 100326) до завершения осаждения гидрохлорида. Осадок отфильтровывали, промывали с диэтиловым эфиром и высушивали при комнатной температуре, получая гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, который имеет точку плавления 269-272°С. В этом документе нет никаких указаний относительно какого-нибудь альтернативного пути или модификации способа, которые могут приводить к образованию новых кристаллических модификаций гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина или новых сольватов или гидратов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в разных кристаллических модификациях.

Указанный выше гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, который имеет точку плавления 269-272°С, представляет собой смесь аморфного гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, кристаллизированного гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина и свободного основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.

Определенные кристаллические, например, морфологические формы фармацевтических соединений могут представлять интерес при разработке подходящих дозированных форм, в связи с тем, что если морфологическая форма не остается постоянной при клинических исследованиях и исследованиях стабильности, точная применяемая дозировка или измерение может не является сопоставимым для разных партий. Как только фармацевтическое соединение производится для использования, важным является идентифицирование морфологической формы, которая находится в каждой дозированной форме, для обеспечения того, что в способе получения используется одинаковая форма и что одинаковое количество лекарственного средства будет помещено в каждую дозированную единицу. Следовательно, обязательным является обеспечение того, что присутствуют любая единичная морфологическая форма или некоторые известные комбинации морфологических форм. Кроме того, определенные морфологические формы могут обладать повышенной термодинамической стабильностью и могут являться более подходящими по сравнению с другими морфологическими формами для включения в фармацевтические препараты.

Сущность изобретения

Сейчас обнаружены способы получения чистых кристаллов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина. Более того, неожиданно были обнаружены дигидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, шесть (пять+дигидрохлорид XIII) новых форм гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, три новые формы гидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, шесть новых форм сольватов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина и чистый аморфный гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, а также способы их получения. Эти формы далее в настоящем изобретении обозначаются как I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV и XVI соответственно. Для всего изобретения понятие "Форма" обычно используется как синоним понятия "модификация" или "кристаллическая модификация".

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает сольваты гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в кристаллических модификациях и их применение для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает гидраты гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в кристаллических модификациях и их применение для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Настоящее изобретение также обеспечивает ангидраты гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в кристаллических модификациях и их применение для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Настоящее изобретение относится дополнительно к дигидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в его кристаллической модификации и к его применению для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Настоящее изобретение относится дополнительно к чистому аморфному гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина и к его применению для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен спектр ИК-поглощения Формы I

На фиг.2 представлен спектр ИК-поглощения Формы II

На фиг.3 представлен спектр ИК-поглощения Формы XV

На фиг.4 представлен спектр ИК-поглощения Формы XI

На фиг.5 представлен спектр ИК-поглощения Формы XIV

На фиг.6 представлен спектр ИК-поглощения Формы V

На фиг.7 представлен спектр ИК-поглощения Формы VI

На фиг.8 представлен спектр ИК-поглощения Формы VIII

На фиг.9 представлен спектр ИК-поглощения Формы IV

На фиг.10 представлен спектр ИК-поглощения Формы III

На фиг.11 представлен спектр ИК-поглощения Формы VII

На фиг.12 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы I

На фиг.13 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы II

На фиг.14 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XV

На фиг.15 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы Х

На фиг.16 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XI

На фиг.17 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XIV

На фиг.18 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы V

На фиг.19 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы VI

На фиг.20 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы VIII

На фиг.21 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы IV

На фиг.22 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы III

На фиг.23 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы VII

На фиг.24 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы IX

На фиг.25 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XIII

На фиг.26 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XVI

На фиг.27 представлена диаграмма энергии/температуры Форм III, IV и VII

На фиг.28 представлена диаграмма теплового анализа Формы I

На фиг.29 представлена диаграмма теплового анализа Формы II

На фиг.30 представлена диаграмма теплового анализа Формы III

На фиг.31 представлена диаграмма теплового анализа Формы IV

На фиг.32 представлена диаграмма теплового анализа Формы V

На фиг.33 представлена диаграмма теплового анализа Формы VI

На фиг.34 представлена диаграмма теплового анализа Формы VII

На фиг.35 представлена диаграмма теплового анализа Формы VIII

На фиг.36 представлена диаграмма теплового анализа Формы IX

На фиг.37 представлена диаграмма теплового анализа Формы XI

На фиг.38 представлена диаграмма теплового анализа Формы XIV

На фиг.39 представлена диаграмма теплового анализа Формы XV

На фиг.40 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы XIV

На фиг.41 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы XI

На фиг.42 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы V

На фиг.43 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы IV

На фиг.44 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы III

На фиг.45 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы II

На фиг.46 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы I

Подробное описание изобретения

Было обнаружено, что гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина способен образовывать сольваты в кристаллических модификациях. Примеры таких сольватов включают сольваты из воды, сольваты из спиртов, таких как метанол, этанол, пропан-1-ол или пропан-2-ол; сольваты из сложных органических эфиров, таких как этилацетат; сольваты из нитрилов, таких как ацетонитрил; сольваты из кетонов, таких как ацетон и бутанон; сольваты из простых эфиров, таких как тетрагидрофуран; сольваты из хлорированных углеводородов, таких как хлороформ, и сольваты углеводородов, таких как н-гептан или толуол. Предпочтительные сольваты образуются с полярными растворителями, предпочтительно водой, спиртами, сложными органическими эфирами, нитрилами, кетонами и простыми эфирами.

Предпочтительно гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина образует сольваты с ацетоном, тетрагидрофураном, метанолом, этилацетатом или н-гептаном в кристаллических модификациях, что подразумевает, что связывание растворителя вместе с гидрохлоридом 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина образует кристаллическую структуру. Молярное отношение растворителя к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина может быть разнообразным, что известно специалисту в данной отрасли. Предпочтительно молярное отношение находится в диапазоне от 0,25:1 до 2,5:1, более предпочтительно от 0,5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно 1:1 (сольват н-гептана 1/15:1).

Также понятно, что сольваты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать несвязанную воду, то есть воду, отличную от воды кристаллизации.

Предпочтительные формы сольватов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина включают:

a) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиидол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с ацетоном в Форме I (как определено ниже);

b) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном в Форме II (как определено ниже);

c) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном в Форме XV (как определено ниже);

d) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном в Форме X (как определено ниже);

e) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с метанолом в Форме XI (как определено ниже);

f) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном в Форме XIV (как определено ниже).

В целом, специфические кристаллические формы согласно настоящему изобретению обладают определенными преимуществами по сравнению с продуктом, полученным согласно патенту US 5532241.

Наиболее важными преимуществами, в частности, являются:

пониженная гигроскопичность,

лучшая сжимаемость при таблетировании,

увеличенный срок хранения,

улучшенная термодинамическая стабильность, например стабильность в отношении нагревания и влажности,

лучшая устойчивость к солнечному свету, например к ультрафиолету,

повышенная объемная плотность,

улучшенная растворимость,

характеристики биологической доступности остаются постоянными в различных партиях,

лучшие скользящие и технологические свойства при таблетировании,

улучшенная стабильность цвета,

улучшенные фильтрационные характеристики при получении.

Следовательно, при применении кристаллических форм по настоящему изобретению является возможным получать галеновые препараты, обладающие улучшенной гомогенностью, стабильностью, чистотой и однородностью в различных партиях.

Форма I в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг. 1, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг. 12. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска. Спектр дополнительно включал специфическую полосу поглощения ацетона при 1709 см^-1.

Форма I может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.28 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма I обнаруживает десольватацию в интервале между 50 и 180°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 10 до 11 мас.% ацетона (теоретически 1:1 сольват 10,82 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Молярное отношение ацетона к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы I представляет собой моноацетонат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы I в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в ацетоне,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 30°С и точкой кипения ацетона, предпочтительно между 40 и 50°С,

(3) осаждение Формы I при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного ацетоната гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Альтернативно, Форма I может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) суспендирование Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в ацетоне,

(2) перемешивание при комнатной температуре на протяжении нескольких часов или дней, предпочтительно от 10 до 20 дней,

(3) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма II в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.2, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.13. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Спектр поглощения, как показано на чертежах, превращали в спектр пропускания.

Форма II может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.29 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма II обнаруживает десольватацию в интервале между 120 и 180°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 13 до 14 мас.% ТГФ (теоретически 1:1 сольват 13,11 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Молярное отношение тетрагидрофурана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы II представляет собой моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы II в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 10 и 60°С, предпочтительно между 20 и 30°С,

(3) осаждение Формы II между -10 и 10°С,

(4) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Альтернативно, Форма II может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) суспендирование Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в тетрагидрофуране,

(2) перемешивание при комнатной температуре на протяжении нескольких часов или дней, предпочтительно от 15 до 30 дней,

(3) восстановление осажденного ацетоната гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма XV в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.3, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.14. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Форма XV может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.39 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма XV обнаруживает десольватацию в интервале между 75 и 180°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 13 до 14 мас.% ТГФ (теоретически 1:1 сольват 13,11 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С. Молярное отношение тетрагидрофурана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы XV представляет собой моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XV в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между -10 и 10°С, предпочтительно между -5 и +5°С,

(3) осаждение Формы XV при комнатной температуре,

Форма Х в соответствии с изобретением имеет характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.15. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Молярное отношение тетрагидрофурана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 0,5:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы Х представляет собой полусольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы Х в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 10 и 40°С, предпочтительно между 20 и 30°С,

(3) осаждение Формы Х при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание при температуре максимум до 80°С.

Форма XI в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.4, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.16. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Форма XI может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30° до 350°С. На фиг.37 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма XI обнаруживает десольватацию в интервале между 75 и 150°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 6 до 7 мас.% метанола (теоретически 1:1 сольват 6,28 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Молярное отношение метанола к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы XI представляет собой моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с метанолом.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XI в соответствии с изобретением, который включает:

(1) суспендирование Формы VI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в метаноле при температуре между 55°С и точкой кипения метанола,

(2) охлаждение реакционной смеси до температур между -40 и -10°С, предпочтительно до -30°С,

(3) восстановление осажденного метанолята гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации при комнатной температуре и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма XIV в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.5, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.17. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Форма XIV может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 и 350°С. На фиг.38 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 1 до 3 мас.% н-гептана (теоретически 15:1 сольват 1,37 мас.%, теоретически 10:1 сольват 2,05 мас.%).

Молярное отношение н-гептана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет между 1:10 и 1:15, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы XIV представляет собой сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном. При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживаются фазовые превращения между 80 и 120°С и между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XIV в соответствии с изобретением, который включает:

(1) суспендирование Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в н-гептане,

(3) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Кроме того, было обнаружено, что гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина способен образовывать гидраты в кристаллических модификациях. Предпочтительно молярное отношение воды к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина находится в интервале от 0,25:1 до 2,5:1, предпочтительно от 0,5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно 1:1.

Также понятно, что гидраты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать несвязанную воду, то есть воду, отличную от воды кристаллизации.

Предпочтительные формы гидратов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина включают:

a) моногидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме V (как определено ниже),

b) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме VI (как определено ниже),

c) полугидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме VIII (как определено ниже).

Форма V в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.6, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.18. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Форма V может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.32 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма V обнаруживает дегидратацию между 25 и 100°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 3 от 4 мас.% воды (теоретически 1:1 сольват 3,63 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Форма V моногидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает неожиданными преимуществами в отношении ее стабильности в условиях высокой влажности. Форма V в соответствии с изобретением была получена в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы V в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления водной соляной кислоты в хлористоводородную соль,

(3) осаждение Формы V при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Альтернативно, Форма V может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) перемешивание Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в воде, где количество воды в 5-10 раз больше по отношению к Форме IV,

(2) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре до образования моногидрата Формы V без избытка воды.

Альтернативно, Форма V может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) перемешивание Формы XIII дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в воде,

Форма VI в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.7, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.19. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Форма VI может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.33 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма VI обнаруживает дегидратацию между 25 и 100°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 6 до 7 мас.% воды (теоретически 1:1,75 сольват 6,19 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы VI в соответствии с изобретением, который включает:

(1) перемешивание Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в воде, где относительное соотношение соли к воде находится в интервале 1:5 и 1:10,

(2) восстановление осажденного полуторного гидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Альтернативно, Форма VI может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) перемешивание Формы II гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, в воде на протяжении одного часа,

Форма VIII в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.8, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.20. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Форма VIII может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.35 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма VIII обнаруживает дегидратацию между 25 и 125°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 1 до 2 мас.% воды (теоретически 1:0,5 сольват 1,85 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) обнаруживается плавление полученной формы IX около 268°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы VIII в соответствии с изобретением, который включает:

(1) перемешивание Формы VI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, в воде на протяжении свыше 12 часов,

(2) восстановление осажденного полугидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Альтернативно, Форма VIII может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) перемешивание Формы II гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, в воде на протяжении 12 часов,

Дополнительно было обнаружено, что гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина образует кристаллические модификации в виде ангидратов.

Также понятно, что ангидраты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать несвязанную воду, то есть воду, отличную от воды кристаллизации.

Предпочтительные формы ангидратов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина включают:

a) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме IV (как определено ниже),

b) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме III (как определено ниже),

c) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме VII (как определено ниже),

d) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме IX (как определено ниже).

Форма IV в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.9, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.21. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Форма IV может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.31 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Благодаря своим кристаллическим свойствам Форма IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает неожиданными преимуществами в отношении своей растворимости и при фармацевтической переработке в твердые дозируемые формы. Растворимость Формы IV в воде составляет 0,328 мкг/мл. Форму IV в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов. Как показано на фиг.27, Форма IV является наиболее стабильной формой при высоких температурах, например >100°С.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы IV в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(3) осаждение Формы V при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы V при помощи фильтрации,

(5) высушивание Формы V в вакууме при температуре от 85 до 90°С с получением Формы IV.

Альтернативно, Форма IV может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) высушивание Формы XI монометанолята гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, при температуре между 55 и 65°С с получением Формы IV.

Эта конкретная полиморфная форма (обозначенная здесь как "Форма IV") имеет лучшие свойства по сравнению с другими кристаллическими формами и является более подходящей для включения в фармацевтические препараты.

Форма III в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.10, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.22. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Форма III может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.30 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналигически полученная форма VII плавится между 280 и 290°.

Благодаря своим кристаллическим свойствам Форма III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с изобретением является наиболее стабильной формой при комнатной температуре, что подразумевает термодинамически стабильную форму при комнатной температуре (фиг.27). Форму III в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы III в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 10 и 40°С, предпочтительно между 20 и 30°С,

(3) осаждение Формы II при комнатной температуре,

(5) высушивание Формы II в вакууме при температуре по крайней мере 100°С с получением Формы III.

Форма VII в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.11, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.23. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Форма VII может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.34 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) обнаруживается точка плавления чистой Формы VII при 288°С.

Форма VII является высокотемпературной формой гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с изобретением. Форму VII в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы VII в соответствии с изобретением, который включает:

(1) отпуск термообработкой Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, при температуре по крайней мере 200°С, предпочтительно при 250°С, на протяжении 30 минут.

Форма IX в соответствии с изобретением имеет характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.24. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Форма IX может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.36 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) обнаруживается плавление формы IX при 267°С с последующей перекристаллизацией в форму VII. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Форму IX в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы IX в соответствии с изобретением, который включает:

(1) высушивание Формы VIII гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, при температуре между 90 и 110°С с получением Формы IX.

Дополнительно было обнаружено, что дигидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина образует кристаллические модификации.

Также понятно, что дигидрохлориды в соответствии с настоящим изобретением могут содержать несвязанную воду, то есть воду, отличную от воды кристаллизации.

Предпочтительной формой дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина является дигидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме XIII (как определено ниже).

Форма XIII (дигидрохлорид) в соответствии с изобретением имеет характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.25. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Форму XIII в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XIII в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в органическом растворителе, выбранном из группы, которая включает тетрагидрофуран, этанол, изопропанол или их смеси с водой,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 2н. или концентрированной соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 20 и 30°С,

(3) осаждение Формы XIII при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы XIII при помощи фильтрации,

(5) высушивание Формы XIII в вакууме при комнатной температуре.

Предпочтительно сольваты в соответствии с настоящим изобретением представлены в форме, которая имеет плотную кристаллическую структуру, которая дает возможность необработанному активному компоненту легко превращаться в конечную дозированную форму.

Дополнительно была обнаружена Форма XVI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.

Форма XVI в соответствии с изобретением имеет характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.26. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XVI в соответствии с изобретением, который включает:

(1) растворение гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в ацетонитриле и воде при молярном отношении 1:1,

(2) сушку вымораживанием или распылительную сушку на протяжении ночи с получением Формы XVI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.

Подобным образом способ сушки вымораживанием может осуществляться в других смесях водных смешивающихся органических растворителей (тетрагидрофурана, спиртов, N-метилпирролидона) с водой.

Дополнительно была обнаружена чистая аморфная Форма гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.

Было обнаружено, что благодаря растворимости и свойствам биологической доступности Форма II и Форма VIII являются пригодными в качестве компонента лекарственных средств с замедленным высвобождением. Форма II является особенно пригодной в качестве компонента лекарственных средств с замедленным высвобождением.

Эти Формы гидрохлорида или дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которые обозначаются как Формы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV и XVI соответственно и все они в дальнейшем подпадают под понятие "продукты по изобретению", могут применятся для лечения и профилактики расстройств:

депрессивных расстройств, включая подтипы расстройств, основное депрессивное расстройство и дистимическое расстройство, подростковый депрессивный синдром, тревожных расстройств, включая подтипы тревожных расстройств, выбранные из подтипов панического расстройства с и/или без агорафобии, агорафобию, обсессивно-компульсивные расстройства, социальную фобию, специфическую фобию, включая неофобию, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство или распространенные тревожные расстройства, маниакально-депрессивные расстройства, маниакальный синдром, деменцию, включая болезнь Альцгеймера и множественный инфаркт, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, включая преждевременное семяизвержение, пищевые расстройства, включая нервную анорексию и нервную булимию и/или ожирение, фибромиалгии, хронической боли, расстройств сна, включая диссомнию и нарколепсию, психиатрические расстройства, такие как психозы, шизофрению или шизоаффективное расстройство, инфаркт головного мозга, такой как удар и церебральная ишемия, расстройства центральной нервной системы, такие как напряжение.

Они также пригодны для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии (например, с α-метилдопой) и для профилактики и лечения церебральных расстройств, в эндокринологии и гинекологии, например для лечения акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома или нежелательной послеродовой лактации.

Эти расстройства далее в настоящем изобретении называются "расстройствами".

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие продукт по изобретению. Фармацевтическая композиция может включать дополнительно один или более обычных вспомогательных веществ и/или носителей.

Таким образом, продукты по изобретению могут быть превращены в обычные формы для введения, включая формы для перорального и парентерального введения. Предпочтительными формами лекарственных средств являются таблетки или капсулы. Они могут быть получены при помощи обычных способов смешивания и с применением обычных вспомогательных веществ и наполнителей, а также связывающих веществ, дезинтеграторов, коригентов и подобных. Соответствующие дозы приведены в патенте US 5532241.

Дополнительно изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере один продукт по изобретению для лечения расстройств.

Предпочтительными являются следующие композиции:

композиция, содержащая Форму IV и Форму V,

композиция, содержащая Форму IV и Форму V при молярном отношении приблизительно от 100:1 до 10:1,

фармацевтический препарат, содержащий активный компонент, содержащий по существу смесь Формы IV и Формы V,

фармацевтический препарат, содержащий активный компонент, содержащий по существу смесь Формы IV и Формы V при молярном отношении приблизительно от 100:1 до 10:1.

Также предпочтительным является препарат с замедленным высвобождением, содержащий Форму I и/или Форму III, и/или Форму VIII.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению продуктов по изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения и профилактики расстройств, таких как депрессивные расстройства, подростковая депрессия, тревожные расстройства, маниакально-депрессивные расстройств, маниакальный синдром, деменция, расстройства, связанные с дефицитом субстратов, нарушения половой функции, пищевые расстройства, ожирение, фибромиалгия, хроническая боль, расстройства сна, психиатрические расстройства, инфаркт головного мозга, давление, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения и/или профилактики одного или более расстройств путем введения эффективного и/или профилактического количества продуктов по изобретению пациенту, который нуждается в этом.

Предпочтительно расстройства, при которых применяют лечение, представляют собой депрессию, тревожные расстройства, более предпочтительно социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, распространенное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, и/или обсессивно-компульсивное расстройство.

Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим эту полиморфную форму в качестве активного компонента, и к применению этой полиморфной формы и этих препаратов для лечения определенных расстройств.

Для лечения определенных состояний желательно применять специфические кристаллические формы по данному изобретению в сочетании с другим фармакологическим активным средством. Также является ценным то, что соединение по настоящему изобретению может быть представлено вместе с другим терапевтическим средством как комбинированный препарат для совместного, раздельного или последовательного применения для ослабления рвоты. Такие комбинированные препараты могут быть представлены, например, в форме сдвоенной упаковки.

Без дополнительного уточнения полагают, что специалист в данной области может, используя предшествующее описание, применять настоящее изобретение в наиболее широком объеме. Предпочтительные особые варианты осуществления изобретения и примеры, таким образом, приведены только с целью иллюстрации, и никоим образом не ограничивают раскрытое изобретение.

Все заявки, патенты и публикации, процитированные выше и ниже, полностью включены в данное изобретение в качестве ссылки.

Примеры

Пример 1

Получение Формы I гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Способ 1

1 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина растворяли в 80 мл ацетона. Температуру раствора доводили до 50°С и к реакционной смеси добавляли 0,5 мл 1н. соляной кислоты. После перемешивания на протяжении 2-3 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпадал осадок. Осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов. При высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали ацетонат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы I.

Способ 2

2,25 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы III диспергировали в 200 мл ацетона. После перемешивания на протяжении 14 дней осажденные кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали ацетонат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы I, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.1 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.12.

Пример 2

Получение Формы II гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Способ 1

1 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина растворяли в 46,6 г тетрагидрофурана и к реакционной смеси добавляли 2,2 г 1н. соляной кислоты. После осаждения и перемешивания на протяжении 30 минут осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном Формы II, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.2 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.13.

Способ 2

3 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы III диспергировали в 400 мл тетрагидрофурана. После перемешивания на протяжении 20 дней осажденные кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном Формы II.

Пример 3

Получение Формы XV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

10 мл 1н. соляной кислоты добавляли к раствору гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране [200 мл] (молярное отношение основания к тетрагидрофурану 1:48) при 0°С. После перемешивания на протяжении 30 минут осажденные кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном Формы XV, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.3 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.14.

Пример 4

Получение Формы Х гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

8,6 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина растворяли в тетрагидрофуране и к этому раствору добавляли 19,4 мл 1н. соляной кислоты и 7,4 мл воды в течении 30 минут при 35-37°С. После перемешивания на протяжении пяти часов выпадал осадок и осуществляли отсасывающую фильтрацию. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном Формы X, ее спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.15.

Пример 5

Получение Формы XI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

3 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV диспергировали в 500 мл метанола при 60°С. Реакционную смесь охлаждали до -30°С, выпадал осадок. Осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов при комнатной температуре. При высушивании в вакууме до постоянного веса получали метанолят гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы XI, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.4 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.16.

Пример 6

Получение Формы XIV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

3,6 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы III диспергировали в 75 мл н-гептана. После перемешивания на протяжении трех недель осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов при комнатной температуре. При высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном Формы XIV, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.5 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.17.

Пример 7

Получение Формы V гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Способ 1

К раствору 1 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в 32,6 г тетрагидрофурана добавляли 2,1 г соляной кислоты (37 мас.%). После перемешивания осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов. При высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы V, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.6 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.18.

Способ 2

2,25 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV диспергировали в 10, еще раз в 20 г воды. После перемешивания на протяжении от 24 до 48 часов кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы V.

Способ 3

10 г дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы XIII диспергировали в 1 л воды. После перемешивания на протяжении 48 часов кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы V.

Пример 8

Получение Формы VI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Способ 2

10 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы II диспергировали в 100 мл воды. После перемешивания на протяжении 1 часа кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VI.

Пример 9

Получение Формы VIII гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Способ 1

1 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VI диспергировали в 10 мл воды. После перемешивания на протяжении 12 часов кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VIII, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.8 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.20.

Способ 2

10 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы II диспергировали в 10-20 г воды. После перемешивания на протяжении более 1 часа кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VIII. (После перемешивания на протяжении около 1 часа Форма VI находится в виде промежуточного продукта, который затем превращают в Форму VIII)

Пример 10

Получение Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Способ 1

При высушивании Формы V, полученной в соответствии с примером 7, в вакууме до постоянного веса при температуре от 85 до 90°С, получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.9 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.21.

Способ 2

При высушивании Формы XI, полученной в соответствии с примером 5, в вакууме до постоянного веса при 60°С получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV.

Пример 11

Получение Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

При высушивании Формы II, полученной в соответствии с примером 2, в вакууме до постоянного веса при температуре от 100 до 110°С, получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы III, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.10 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.22.

Пример 12

Получение Формы VII гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

При отпуске термообработкой Формы IV, полученной в соответствии с примером 10, на протяжении 10 минут при 250°С получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VII, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.11 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.23.

Пример 13

Получение Формы IX гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

При высушивании Формы VIII, полученной в соответствии с примером 9, в вакууме до постоянного веса при температуре от 100 до 110°С получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IX, ее спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.24.

Пример 14

Получение Формы XIII дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

3 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина растворяли в 100 мл тетрагидрофурана и 10 мл 2н. или концентрированной соляной кислоты. После перемешивания на протяжении 2-3 минут осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали дигидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы XIII, ее характерный спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.25.

Пример 15

Получение Формы XVI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Способ 1

Сушка вымораживанием

500 мг гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV, III, VII или IX растворяли в смеси 100 мл ацетонитрила и 100 мл воды. Раствор высушивали вымораживанием на протяжении ночи, получая 500 мг белого порошка, чей характерный спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.26.

Преимущество: гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина обладает лучшей растворимостью в смеси растворителей в сравнении с растворимостью в каждом отдельном растворителе. Подобным образом способ сушки вымораживанием может осуществляться в других смесях смешиваемых с водой органических растворителей (тетрагидрофуран, спирты, N-метилпирролидон) с водой.

Способ 2

b) Распылительная сушка

Пример 16

Значения растворимости Формы II, III, IV, V, VI и VIII определяли в соответствии с Alex Avdeef и др., Pharm. Pharmacol. Commun. 1998, 4, 165-178, и Alex Avdeef и др., Pharmaceutical Research 2000, 17, 85-89, при помощи потенциометрического титрования.

Для профиля растворимости pSOLTM автоматически собирали потенциометрические данные, подсчитывали профили рН-растворимости и распечатывали значения при 0,1 рН единичном интервале. Могут быть определены уровни характерной растворимости в милли-, микро- и нанограмах. Также представлены две новые концепции, профиль фактора течения (Flux Factor Profile) и профиль ограничения дозы (Dose Limit Profile). Обе концепции сопровождаются пособием, согласующимся со схемой классификации биофармацевтических веществ (BioPharmaceutics Classification Scheme).

Таблица I Значения растворимости в мкг/мл
Форма I	Форма II	Форма III	Форма IV	Форма V	Форма VI	Форма VIII
0,08	0,03	0,12	0,33	0,18	0,23	0,10

Ниже приведены наиболее значимые пики ИК-спектра отдельных Форм.

Форма I

3459 (m), 3335 (w), 3271 (m), 3252 (w), 3202 (m), 3180 (m), 3148 (m), 3039 (w), 3009 (w), 2941 (m), 2868 (m), 2847 (m), 2660 (m), 2579 (m), 2487 (w), 2451 (m), 2212 (m), 1761 (w), 1711 (s), 1673 (s), 1617 (m), 1597 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1468 (m), 1444 (m), 1423 (w), 1400 (m), 1364 (s), 1319 (w), 1302 (w), 1279 (w), 1265 (m), 1244 (w), 1225 (s), 1197 (w), 1184 (m), 1171 (m), 1136 (w), 1115 (m), 1100 (m), 1093 (sh), 1034 (w), 1013 (w), 973 (w), 956 (m), 939 (m), 925 (w), 881 (m), 864 (m), 841 (w), 832 (w), 821 (m), 801 (m), 762 (m), 738 (m), 730 (w), 689 (sh), 673 (m), 644 (m), 622 (w), 607 (w), 580 (w), 543 (w), 534 (w), 508 (m), 500 (m), 491 (m), 471 (w), 454 (w).

Форма II

3458 (m), 3424 (sh), 3348 (w), 3277 (w), 3204 (m), 3184 (m), 3036 (w), 3008 (w), 2972 (sh), 2938 (m), 2863 (m), 2659 (m), 2597 (m), 2579 (m), 2556 (m), 2459 (m), 2210 (m), 1736 (w), 1677 (s), 1618 (m), 1601 (s), 1578 (m), 1552 (sh), 1474 (m), 1446 (m), 1402 (m), 1376 (m), 1368 (m), 1320 (m), 1302 (w), 1275 (w), 1262 (m), 1250 (m), 1221 (m), 1198 (w), 1186 (m), 1169 (m), 1156 (w), 1131 (w), 1116 (w), 1101 (w), 1065 (m), 1034 (w), 1011 (w), 974 (w), 955 (m), 941 (m), 925 (w), 913 (w), 881 (m), 859 (w), 833 (w), 817 (w), 809 (w), 800 (m), 762 (w), 739 (w), 694 (w), 676 (w), 640 (m), 607 (w), 583 (w), 542 (w), 506 (w), 495 (w), 455 (w).

Форма III

3460 (m), 3337 (w), 3269 (m), 3257 (m), 3177 (m), 3145 (m), 3061 (m), 3033 (m), 3001 (w), 2936 (m), 2922 (sh), 2865 (m), 2837 (w), 2787 (w), 2655 (m), 2591 (m), 2457 (m), 2218 (m), 1674 (s), 1618 (m), 1598 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1463 (m), 1453 (sh), 1445 (m), 1402 (m), 1380 (m), 1368 (m), 1356 (m), 1329 (m), 1320 (m), 1304 (w), 1284 (w), 1265 (m), 1256 (m), 1240 (m), 1226 (m), 1215 (m), 1186 (m), 1172 (m), 1124 (m), 1097 (m), 1088 (sh), 1059 (w), 1035 (w), 987 (w), 955 (m), 941 (m), 924 (w), 918 (sh), 879 (m), 853 (w), 835 (w), 809 (m), 800 (m), 784 (w), 762 (m), 736 (w), 677 (w), 659 (w), 629 (m), 608 (w), 581 (w), 544 (w), 495 (w), 478 (m), 454 (w).

Форма IV

3437 (m), 3328 (w), 3273 (w), 3030 (m), 3006 (m), 2987 (m), 2938 (m), 2915 (m), 2875 (m), 2845 (m), 2660 (m), 2459 (m), 2222 (s), 1899 (w), 1670 (s), 1602 (s), 1577 (s), 1475 (m), 1444 (s), 1370 (s), 1320 (m), 1304 (m), 1281 (m), 1275 (m), 1249 (m), 1227 (s), 1186 (m), 1162 (m), 1141 (w), 1131 (w), 1112 (m), 1099 (w), 1082 (w), 1032 (w), 971 (w), 951 (m), 942 (m), 909 (w), 881 (m), 854 (w), 822 (m), 768 (w), 733 (w), 691 (w), 660 (w), 642 (w), 628 (w), 607 (w), 581 (w), 526 (m), 502 (w), 493 (w), 471 (w), 461 (w).

Форма V

3483 (s), 3460 (s), 3222 (s), 3192 (m), 3007 (w), 2947 (m), 2864 (w), 2838 (w), 2784 (w), 2682 (m), 2606 (m), 2478 (w), 2461 (w), 2219 (m), 1669 (s), 1604 (s), 1575 (m), 1474 (m), 1461 (m), 1444 (m), 1402 (m), 1382 (m), 1371 (sh), 1362 (m), 1321 (w), 1304 (w), 1271 (m), 1263 (sh), 1247 (m), 1226 (m), 1185 (m), 1160 (m), 1137 (w), 1113 (m), 1101 (w), 1091 (w), 1082 (w), 1058 (w), 1048 (w), 1030 (w), 1008 (w), 972 (w), 954 (m), 942 (m), 917 (w), 883 (w), 857 (w), 822 (m), 815 (m), 767 (w), 739 (w), 682 (w), 661 (w), 641 (w), 624 (w), 591 (w), 583 (w), 529 (m), 499 (w).

Форма VI

3410 (s), 3334 (sh), 3271 (s), 3217 (s), 3188 (s), 3172 (s), 3032 (sh), 2938 (m), 2915 (m), 2846 (m), 2675 (m), 2581 (m), 2539 (sh), 2449 (m), 2216 (s), 1670 (s), 1603 (s), 1593 (s), 1577 (s), 1470 (m), 1444 (s), 1397 (m), 1381 (s), 1369 (sh), 1350 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1272 (m), 1247 (m), 1219 (s), 1187 (m), 1164 (m), 1132 (m), 1120 (m), 1099 (m), 1030 (w), 1008 (w), 983 (w), 960 (m), 942 (m), 920 (w), 887 (m), 854 (w), 838 (w), 815 (m), 776 (sh), 767 (w), 739 (w), 727 (sh), 677 (w), 655 (w), 635 (m), 607 (w), 542 (w), 530 (w), 499 (w), 472 (w), 426 (w).

Форма VII

3480 (sh), 3459 (s), 3166 (m), 3146 (m), 3031 (m), 3007 (m), 2926 (m), 2870 (sh), 2853 (m), 2664 (m), 2570 (m), 2540 (sh), 2460 (m), 2221 (m), 1673 (s), 1613 (sh), 1592 (s), 1578 (sh), 1552 (m), 1475 (m), 1445 (m), 1398 (m), 1366 (m), 1319 (m), 1303 (m), 1275 (m), 1248 (m), 1226 (m), 1187 (m), 1177 (m), 1161 (m), 1133 (w), 1114 (w), 1101 (w), 1033 (w), 1009 (w), 973 (w), 952 (m), 942 (m), 925 (w), 919 (w), 882 (m), 855 (w), 823 (m), 815 (m), 769 (w), 735 (w), 690 (w), 642 (m), 627 (w), 608 (w), 581 (w), 571 (w), 559 (w), 547 (w), 501 (w).

Форма VIII

3379 (m), 3342 (m), 3298 (m), 3234 (m), 3188 (s), 3141 (s), 3027 (w), 2938 (m), 2866 (w), 2844 (m), 2787 (w), 2729 (w), 2679 (m), 2598 (m), 2210 (s), 1658 (s), 1611 (s), 1576 (w), 1556 (m), 1472 (m), 1464 (m), 1443 (s), 1404 (s), 1385 (sh), 1369 (m), 1331 (sh), 1321 (m), 1302 (w), 1286 (w), 1264 (w), 1249 (m), 1230 (s), 1177 (m), 1162 (m), 1128 (w), 1117 (w), 1099 (w), 1084 (w), 1033 (w), 1008 (w), 971 (w), 958 (m), 941 (m), 926 (w), 917 (w), 898 (w), 882 (w), 870 (w), 857 (w), 836 (w), 826 (w), 803 (s), 767 (w), 733 (w), 687 (m), 655 (w), 641 (m), 618 (w), 599 (w), 554 (w), 535 (w), 503 (w), 493 (w), 470 (w), 439 (w).

Форма XI

3415 (s), 3290 (m), 3282 (m), 3234 (s), 3196 (s), 3176 (s), 3005 (m), 2993 (m), 2938 (m), 2849 (m), 2678 (m), 2629 (m), 2592 (m), 2473 (m), 2457 (m), 2217 (s), 1680 (s), 1673 (s), 1608 (s), 1594 (sh), 1576 (s), 1474 (m), 1457 (sh), 1440 (s), 1427 (sh), 1401 (m), 1372 (m), 1365 (m), 1354 (m), 1321 (m), 1304 (sh), 1281 (m), 1263 (w), 1247 (m), 1236 (m), 1222 (s), 1185 (m), 1175 (m), 1169 (m), 1160 (sh), 1128 (m), 1121 (m), 1100 (m), 1086 (m), 1032 (w), 1019 (w), 978 (w), 958 (m), 942 (m), 921 (w), 893 (w), 884 (m), 856 (m), 813 (m), 775 (w), 764 (w), 739 (w), 731 (w), 699 (w), 673 (m), 658 (w), 634 (m), 608 (m), 567 (m), 544 (m), 535 (w), 502 (w), 492 (w), 476 (w), 466 (w), 455 (w).

Форма XIV

3458 (s), 2923 (m). 2853 (m), 2696 (w), 2595 (w), 2456 (w), 2218 (m), 1674 (s), 1617 (m), 1598 (s), 1580 (sh), 1559 (sh), 1472 (m), 1445 (m), 1401 (m), 1383 (m), 1369 (m), 1321 (m), 1304 (w), 1263 (sh), 1240 (m), 1226 (m), 1216 (m), 1186 (m), 1169 (m), 1159 (m), 1123 (m), 1096 (m), 1057 (w), 1034 (w), 986 (w), 956 (m), 941 (m), 924 (w), 883 (w), 864 (w), 853 (m), 810 (m), 801 (m), 762 (m), 735 (m), 641 (w), 629 (m), 501 (m).

Форма XV

3458 (s), 3281 (m), 3227 (m), 3187 (sh), 2935 (m), 2925 (sh), 2866 (w), 2701 (w), 2594 (w), 2455 (w), 2217 (m), 1675 (s), 1617 (m), 1598 (m), 1578 (m), 1472 (m), 1444 (m), 1401 (m), 1380 (m), 1369 (m), 1357 (sh), 1320 (w), 1303 (w), 1265 (m), 1241 (m), 1227 (m), 1215 (m), 1203 (w), 1186 (w), 1172 (m), 1123 (w), 1097 (w), 1087 (w), 1032 (w), 986 (w), 956 (w), 941 (m), 924 (w), 882 (w), 853 (w), 835 (w), 812 (w), 802 (w), 762 (w), 736 (w), 676 (w), 641 (w), 630 (w).

Ниже приведены наиболее значимые пики спектра комбинационного рассеяния отдельных Форм с точностью оценки +/- 5 см^-1.

Форма I

3128 (m), 3071 (m), 3044 (w), 3011 (w), 2993 (m), 2975 (m), 2956 (m), 2912 (m), 2868 (m), 2849 (m), 2214 (s), 1674 (m), 1618 (m), 1594 (s), 1578 (s), 1553 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1400 (w), 1367 (m), 1347 (m), 1337 (m), 1322 (m), 1303 (m), 1282 (m), 1267 (m), 1244 (s), 1229 (m), 1184 (m), 1174 (m), 1138 (m), 1097 (m), 1052 (m), 1033 (m), 1014 (m), 974 (w), 957 (w), 940 (m), 925 (w), 914 (w), 881 (m), 836 (w), 818 (m), 794 (w), 783 (w), 767 (w), 753 (w), 729 (w), 693 (w), 674 (w), 658 (w), 644 (w), 625 (w), 608 (w), 587 (w), 581 (w), 540 (w), 503 (w), 492 (w), 477 (w), 443 (w), 438 (w), 407 (w), 380 (w), 328 (w), 298 (w), 268 (w), 252 (w), 230 (w), 211 (w).

Форма II

3128 (w), 3113 (w), 3068 (m), 3040 (w), 3031 (w), 2992 (m), 2974 (m), 2957 (m), 2905 (m), 2865 (m), 2850 (m), 2222 (m), 2210 (s), 1679 (m), 1617 (m), 1603 (s), 1579 (s), 1552 (m), 1476 (w), 1447 (m), 1404 (w), 1369 (m), 1358 (m), 1347 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1277 (m), 1266 (m), 1245 (m), 1233 (w), 1220 (w), 1186 (m), 1176 (m), 1134 (w), 1102 (w), 1051 (m), 1033 (m), 1010 (w), 974 (w), 957 (w), 942 (m), 927 (w), 917 (w), 882 (m), 862 (w), 846 (w), 830 (m), 819 (m), 786 (w), 767 (w), 755 (w), 735 (w), 695 (w), 679 (w), 661 (w), 641 (w), 632 (w), 608 (w), 586 (w), 541 (w), 506 (w), 495 (w), 477 (w), 447 (w), 438 (w), 405 (w), 379 (w), 330 (w), 298 (w), 270 (w), 255 (w), 228 (w), 212 (m).

Форма III

3128 (w), 3087 (sh), 3061 (m), 2995 (m), 2984 (m), 2966 (m), 2957 (m), 2939 (m), 2916 (m), 2867 (m), 2790 (w), 2220 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1595 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1476 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1376 (w), 1352 (m), 1328 (m), 1303 (m), 1285 (m), 1272 (m), 1266 (m), 1247 (s), 1228 (w), 1215 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 957 (m), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 839 (m), 826 (m), 783 (w), 752 (w), 731 (w), 702 (w), 678 (w), 659 (w), 628 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 444 (w), 409 (m), 367 (w), 352 (w), 328 (w), 285 (w), 264 (w), 249 (w), 212 (m).

Форма IV

3160 (w), 3145 (w), 3109 (m), 3073 (m), 3008 (w), 2987 (m), 2973 (m), 2959 (w), 2936 (w), 2910 (m), 2870 (w), 2849 (m), 2797 (w), 2226 (s), 1665 (w), 1622 (m), 1588 (s), 1549 (m), 1478 (m), 1445 (m), 1410 (w), 1355 (m), 1346 (m), 1322 (m), 1277 (m), 1252 (m), 1189 (m), 1144 (w), 1116 (m), 1049 (w), 1034 (w), 1005 (w), 973 (w), 943 (m), 927 (w), 916 (w), 883 (m), 831 (m), 817 (w), 770 (w), 757 (w), 736 (w), 695 (w), 685 (w), 661 (w), 642 (w), 628 (w), 610 (w), 587 (w), 536 (w), 504 (w), 493 (w), 475 (w), 460 (w), 439 (w), 409 (w), 390 (w), 344 (w), 317 (w), 277 (w), 248 (w), 223 (w).

Форма V

3112 (w), 3091 (m), 3074 (m), 3028 (w), 3004 (w), 2081 (m), 2933 (w), 2919 (m), 2866 (w), 2841 (w), 2787 (w), 2222 (s), 1663 (w), 1618 (m), 1607 (m), 1577 (s), 1552 (m), 1478 (m), 1440 (m), 1406 (w), 1381 (m), 1358 (m), 1342 (m), 1321 (m), 1307 (m), 1276 (m), 1252 (m), 1235 (m), 1189 (m), 1143 (w), 1105 (w), 1092 (w), 1052 (w), 1012 (w), 974 (w), 944 (m), 927 (w), 918 (w), 885 (m), 860 (w), 847 (w), 830 (m), 771 (m), 757 (w), 736 (w), 696 (w), 684 (w), 660 (w), 642 (w), 626 (w), 610 (w), 583 (w), 541 (m), 501 (w), 478 (w), 441 (w), 410 (w), 381 (w), 323 (w), 302 (w), 282 (w), 239 (w), 226 (w).

Форма XI

3133 (m), 3094 (w), 3078 (m), 3060 (m), 3004 (w), 2989 (m), 2968 (m), 2943 (m), 2923 (w), 2897 (m), 2871 (w), 2852 (w), 2835 (w), 2221 (s), 1676 (m), 1613 (s), 1578 (s), 1544 (m), 1473 (m), 1447 (m), 1424 (m), 1401 (w), 1375 (m), 1353 (m), 1342 (m), 1325 (m), 1302 (m), 1279 (m), 1264 (m), 1246 (m), 1233 (m), 1222 (w), 1197 (w), 1186 (w), 1171 (m), 1130 (w), 1102 (w), 1078 (m), 1049 (w), 1018 (w), 983 (w), 959 (w), 942 (m), 923 (m), 886 (m), 857 (w), 838 (m), 817 (m), 765 (w), 749 (w), 733 (w), 698 (w), 673 (w), 658 (w), 634 (w), 627 (w), 609 (w), 566 (w), 546 (w), 535 (w), 503 (w), 492 (w), 481 (w), 467 (w), 440 (w), 432 (w), 406 (m), 366 (w), 354 (w), 327 (w), 285 (w), 241 (w).

Форма XIV

3128 (w), 3061 (m), 3002 (m), 2995 (m), 2983 (w), 2966 (m), 2957 (m), 2938 (m), 2914 (m), 2867 (m), 2219 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1596 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1374 (w), 1352 (m), 1329 (w), 1322 (w), 1303 (m), 1285 (m), 1273 (m), 1265 (m), 1247 (m), 1228 (w), 1216 (w), 1204 (w), 1187 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 958 (w), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 840 (m), 825 (w), 782 (w), 752 (w), 732 (w), 701 (w), 678 (w), 657 (w), 629 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 536 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 443 (w), 409 (m), 397 (w), 367 (w), 328 (w), 319 (w), 286 (w), 265 (w), 248 (w), 212 (w).

Таблица II

Данные порошковой рентгенограммы дифракции рентгеновских лучей (XRD) полиморфных форм. (Для оценки определялось 10 характерных пиков каждой полиморфной модификации.

Измерение XRD контролировалось по 2θ±0,1°).

Форма I
№.	d (Å)	2θ	l/l₀
1	8,501	10,40	21
2	7,898	11,19	17
3	6,606	13,39	31
4	6,532	13,54	25
5	6,416	13,79	26
6	5,590	15,84	28
7	4,210	21,09	63
8	3,761	23,64	18
9	3,632	24,49	100
10	3,452	25,79	26
Форма II
№.	d (Å)	2θ	l/l₀
1	8,426	10,49	29
2	7,541	11,73	25
3	6,742	13,12	41
4	6,119	14,46	33
5	5,455	16,24	39
6	4,592	19,32	30
7	4,425	20,05	26
8	4,083	21,75	54
9	3,782	23,50	100
10	3,380	26,35	37
Форма III
№.	d (Å)	2θ	l/l₀
1	15,165	5,82	32
2	8,034	11,00	27
3	5,944	14,89	27
4	5,224	16,96	23
5	5,089	17,41	15
6	4,932	17,97	18
7	4,195	21,16	23
8	4,029	22,05	35
9	3,520	25,28	100
10	3,181	28,03	16
Форма IV
№.	d(Å)	2θ	l/l₀
1	9,732	9,08	22
2	6,885	12,85	10
3	6,102	14,50	22
4	5,246	16,89	9
5	4,695	18,89	100
6	4,344	20,43	20
7	4,088	21,72	12
8	3,615	24,61	67
9	3,258	27,35	17
10	3,164	28,18	12
Форма V
№.	d (Å)	2θ	l/l₀
1	9,466	9,34	14
2	8,166	10,83	15
3	6,807	13,00	20
4	6,569	13,47	12
5	4,742	18,70	16
6	4,563	19,44	100
7	4,416	20,09	32
8	4,231	20,98	12
9	3,503	25,41	64
10	3,408	26,13	14
Форма VI
№.	d (Å)	2θ	l/l₀
1	9,762	9,05	29
2	8,841	10,00	17
3	6,780	13,05	52
4	4,250	20,89	42
5	4,177	21,26	100
6	3,888	22,85	37
7	3,846	23,11	20
8	3,766	23,61	41
9	3,724	23,87	17
10	3,594	24,76	20

Форма VII
№.	d (Å)	2θ	l/l₀
1	8,472	10,43	18
2	6,336	13,97	10
3	5,476	16,17	10
4	4,893	18,12	9
5	4,664	19,01	100
6	4,236	20,96	30
7	3,676	24,19	10
8	3,609	24,65	71
9	3,561	24,99	8
10	3,071	29,05	16
Форма VIII
№.	d (Å)	2θ	l/l₀
1	7,656	11,55	18
2	6,672	13,26	34
3	6,538	13,53	20
4	5,721	15,48	20
5	5,244	16,89	54
6	4,700	18,87	25
7	4,475	19,82	45
8	4,330	20,49	34
9	3,745	23,74	100
10	3,240	27,50	20
Форма IX
№.	d (Å)	2θ	l/l₀
1	7,044	12,56	31
2	6,712	13,18	22
3	5,487	16,14	40
4	5,218	16,98	30
5	4,897	18,10	46
6	4,714	18,81	42
7	4,445	19,96	67
8	3,554	25,04	100
9	3,333	26,72	32
10	3,173	28,10	31
Форма X
№.	d (Å)	2θ	l/l₀
1	15,817	5,58	31
2	9,123	9,69	23
3	8,280	10,68	27
4	7,953	11,12	28
5	6,561	13,48	42
6	6,440	13,74	36
7	5,507	16,08	35
8	4,167	21,30	98
9	4,132	21,49	49
10	3,576	24,88	100
Форма XI
№.	d (Å)	2θ	l/l₀
1	10,348	8,54	39
2	7,077	12,50	25
3	6,717	13,17	28
4	4,778	18,56	23
5	4,599	19,28	34
6	4,490	19,76	100
7	4,239	20,94	51
8	4,186	21,21	18
9	3,504	25,40	66
10	3,391	26,26	69
Форма XIII
№.	d (Å)	2θ	l/l₀
1	6,579	13,45	85
2	6,121	14,46	63
3	5,424	16,33	28
4	5,047	17,56	47
5	4,884	18,15	21
6	4,344	20,43	64
7	4,301	20,63	25
8	4,181	21,24	100
9	3,414	26,08	45
10	3,145	28,36	23
Форма XIV
№.	d (Å)	2θ	l/l₀
1	15,012	5,88	29
2	7,980	11,08	20
3	5,182	17,10	24
4	4,886	18,14	100
5	4,189	21,19	20
6	3,999	22,21	24
7	3,494	25,47	64
8*
9*
10*

Дальнейшие пики демонстрируют интенсивность <3* фона.

Форма XV
№.	d (Å)	2θ	l/l₀
1	16,422	5,38	27
2	9,225	9,58	55
3	8,281	10,68	38
4	6,430	13,76	66
5	5,541	15,98	44
6	3,985	22,29	65
7	3,782	23,50	43
8	3,592	24,77	60
9	3,389	26,28	100
10	3,358	26,52	30
Форма XVI
№.	d (Å)	2θ	l/l₀
1	11,249	7,85	36
2	10,139	8,71	46
3	8,348	10,59	100
4	4,555	19,47	31
5	4,201	21,13	51
6	3,955	22,46	50
7	3,749	23,72	40
8	3,629	24,51	87
9	3,325	26,79	44
10	2,817	31,74	44

1. Соединение, которое представляет собой гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в его кристаллических модификациях, представленных формами V (моногидрат), VI, VIII, характеризующихся следующим спектром дифракции рентгеновских лучей соответственно:

Форма V

№.	d(Å)	2θ	l/l₀
1	9,466	9,34	14
2	8,166	10,83	15
3	6,807	13,00	20
4	6,569	13,47	12
5	4,742	18,70	16
6	4,563	19,44	100
7	4,416	20,09	32
8	4,231	20,98	12
9	3,503	25,41	64
10	3,408	26,13	14

Форма VI

№.	d(Å)	2θ	l/l₀
1	9,762	9,05	29
2	8,841	10,00	17
3	6,780	13,05	52
4	4,250	20,89	42
5	4,177	21,26	100
6	3,888	22,85	37
7	3,846	23,11	20
8	3,766	23,61	41
9	3,724	23,87	17
10	3,594	24,76	20

Форма VIII

№.	d(Å)	2θ	l/l₀
1	7,656	11,55	18
2	6,672	13,26	34
3	6,538	13,53	20
4	5,721	15,48	20
5	5,244	16,89	54
6	4,700	18,87	25
7	4,475	19,82	45
8	4,330	20,49	34
9	3,745	23,74	100
10	3,240	27,50	20

2. Фармацевтическая композиция для приготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения и профилактики расстройств ЦНС, содержащая соединение в соответствии с п.1.

3. Применение соединений в соответствии с п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

4. Соединение, которое представляет собой ангидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина в его кристаллических модификациях, представленных формами IV, III, VII, IX, характеризующихся следующим спектром дифракции рентгеновских лучей соответственно:

Форма IV

№.	d(Å)	2θ	l/l₀
1	9,732	9,08	22
2	6,885	12,85	10
3	6,102	14,50	22
4	5,246	16,89	9
5	4,695	18,89	100
6	4,344	20,43	20
7	4,088	21,72	12
8	3,615	24,61	67
9	3,258	27,35	17
10	3,164	28,18	12

Форма III

№.	d(Å)	2θ	l/l₀
1	15,165	5,82	32
2	8,034	11,00	27
3	5,944	14,89	27
4	5,224	16,96	23
5	5,089	17,41	15
6	4,932	17,97	18
7	4,195	21,16	23
8	4,029	22,05	35
9	3,520	25,28	100
10	3,181	28,03	16

Форма VII

№.	d(Å)	2θ	l/l₀
1	8,472	10,43	18
2	6,336	13,97	10
3	5,476	16,17	10
4	4,893	18,12	9
5	4,664	19,01	100
6	4,236	20,96	30
7	3,676	24,19	10
8	3,609	24,65	71
9	3,561	24,99	8
10	3,071	29,05	16

Форма IX

№.	d(Å)	2θ	l/l₀
1	7,044	12,56	31
2	6,712	13,18	22
3	5,487	16,14	40
4	5,218	16,98	30
5	4,897	18,10	46
6	4,714	18,81	42
7	4,445	19,96	67
8	3,554	25,04	100
9	3,333	26,72	32
10	3,173	28,10	31

5. Фармацевтическая композиция для приготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения и профилактики расстройств ЦНС, содержащая соединение в соответствии с п.4.

6. Применение соединений в соответствии с п.4 для приготовления лекарственного средства для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

7. Способ получения Формы V в соответствии с п.1, который включает

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(3) осаждение Формы V при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации, и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

8. Способ получения Формы V в соответствии с п.1, который включает

(1) перемешивание Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с п.4 в воде, где количество воды в 5-10 раз больше по отношению к Форме IV,

(3) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации, и высушивание в вакууме при комнатной температуре до образования моногидрата Формы V без избытка воды.

9. Способ получения Формы IV в соответствии с п.4, который включает

(1) высушивание Формы V в соответствии с п.1 в вакууме при температуре от 85° до 90°С.

10. Способ получения Формы IV в соответствии с п.4, который включает

(1) высушивание Формы XI монометанолята гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при температуре между 55 и 65°С.

11. Композиция, содержащая Форму IV в соответствии с п.4 и Форму V в соответствии с п.1.

12. Композиция, содержащая Форму IV в соответствии с п.4 и Форму V в соответствии с п.1 при молярном отношении приблизительно от 100 : 1 до 10 : 1.

13. Фармацевтический препарат, содержащий активный компонент, содержащий, по существу, смесь Формы IV в соответствии с п.4 и Формы V в соответствии с п.1.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, обладающим ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, для приготовления лекарственных препаратов в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий, растворов или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, которая содержит в качестве активной субстанции азагетероциклическое соединение общей формулы 1.1.1, 1.2.1 или 1.3.1 где R1 в общей формуле 1.1.1 представляет собой замещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или в общей формуле 1.2.1 R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода или возможно замещенного низшего алкила или низшего ацила, R 2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, азагетероциклила, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенной гидроксигруппы, карбоксигруппы, циклоалкила, или R3 и R 4 вместе с атомоми углерода, с которыми они связаны, образуют азагетероцикл, или R1 вместе с атомом азота, с которым он связан, и R3 и R 4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют через R1, R3 и R 4 азагетероцикл, R18 и R 19 независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода или низшего алкила, замещенного азагетероциклом, в виде их рацематов, оптически активных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, R 20 и R21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл.

Гидроксаматные производные, применимые в качестве ингибиторов дезацетилазы // 2302408

Изобретение относится к гидроксаматным производным формулы I где R1 означает Н или линейный (С1-С6)алкил; R2 выбирают из водорода; (С 1-С10)алкила, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из ОН, амино, оксиалкила; (С 4-С9)циклоалкила; арила; (С 4-С9)гетероцилоалкила, (С 4-С9)гетероциклоалкилалкила, содержащие 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; (С 4-С9)циклоалкилалкила; арилалкила; гетероарилалкила, содержащего 1-4 атомов азота в качестве гетероатома; -(СН2)nС(O)R 6, -(СН2)nОС(O)R 6, -N(R12)C(O)-W; HONH-С(O)-СН=С(R 1)арилалкила- и (СН2) nR7; R3 и R 4 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают водород, (С1-С6)алкил, необязательно замещенные ОН; или C(O)-O-W или -N(R 12)C(O)-W; или R3 и R 4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют С=O, или R2 вместе с атомом азота, с которым он связан, и R3 вместе с углеродом, с которым он связан, могут образовать (C 4-С9)гетероциклоалкил, содержащий 2 атома азота в качестве гетероатома; или смешанное арильное и неарильное полигетероциклическое кольцо; R5 выбирают из водорода; (С1-С 6) алкила; (С4-С9 )циклоалкила; C(O)-W; арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена, оксиалкила; гетероарила, содержащего азот в качестве гетероатома; арилалкила, ароматического полицикла; полигетероарила, содержащего 1-2 атома азота в качестве гетероатома, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из оксиалкила, галогена, алкила, арила; смешанного арильного и неарильного полигетероцилкла, содержащего атом азота или кислорода в качестве гетероатома, необязательно замещенного -N-OH, =N-OH; n, n1 , n2, n3 одинаковы или разные и независимо друг от друга выбирают из 0-6; Х и Y одинаковые или разные независимо друг от друга выбирают из водорода, галоида, NO2; или его фармацевтически приемлемая соль.

Прукалоприд-n-оксид // 2301806

Замещенные бензоилпиразолы и гербицидное средство на их основе // 2301226

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, обладающим биологической активностью, более конкретно к замещенным бензоилпиразолам и гербицидному средству на их основе.

Соединения циклического амина // 2299207

Изобретение относится к новым соединениям циклического амина, представленным общей формулой (1), их фармацевтически приемлемым солям или гидратам, обладающим ингибирующим действием на клеточную адгезию и/или клеточную инфильтрацию, к лекарственному средству и фармацевтической композиции на их основе.

Производные 1н-имидазола, обладающие cb1 -агонистической, частичной cb1-агонистической или cb1-антагонистической активностью // 2299200

Замещенные 4-фенилтетрагидроизохинолины, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащее их лекарственное средство // 2298003

Изобретение относится к новым замещенным 4-фенилтетрагидроизохиналина общей формулы где R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CaН2a+b где один или более атомов Н замещены F, NR11R12 или SO j-R15; а 1-8, R11 и R12 независимо друг от друга, означают Н, CeH2e+1 или C rrH2rr-1; е означает 1-4; rr означает 3, 4; или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пипперидинила, N-метилпиперазинила, пиперазинила или морфолина; j означает 1 или 2; R15 означает CkH 2k+1; k означает 1-8; R5 означает Cp H2p+1 или CssH 2ss-1; p означает 1-8; ss означает 3-8; R6 Н; R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают SOw R23, NR32COR30, NR32CSR30, NR32SObbR30, Н, F, Cl, Br, ОН, NH2, С ееН2ее+1 NR40R41, CONR40R41 или COOR42; w означает 0,1 или 2; bb означает 2 или 3; R23 означает NR25R26; R25 и R26, независимо друг от друга, означают Н, или C zH2z+1, Czz H2zz-1; z означает 1-8; zz означает 3-8, где в CzH2z+1, C zzH2zz-1 один или более атомов Н замещены атомом фтора и одна или более CH2 -группы замещены на C(=O) или NR27; R27 означает Н или C aaH2aa+1; аа означает 1-4; или R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны образуют 5-, 6- или 7-членный цикл, R30 означает Н, Ссс Н2сс+1, CyyH 2yy-1, пирролидинил, пиперидинил, в циклах которых группа СН2- может быть замещена на О или NR33; R32 и R33 независимо друг от друга означают Н или C hH2h+1; ее означает 1-8; yy означает 3-8; h означает 1-8; где в ChH 2h+1 один или более атомов водорода замещены на атом фтора и в группах CccH2cc+1 и CyyH2yy-1 один или более атомов водорода могут быть замещены атомами фтора и группа СН2 может быть замещена О или NR31; R31 означает Н, метил, этил, ацетил или SO2 CH3; или R30 6-членный гетероарил с 1-4 атомами азота, ноль или 1 S-атомам или ноль или 1 O-атомом, который является незамещенным или замещенным до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, Coo H2oo+1 где один или более атомов водорода могут быть замещены атомом фтора, NO2 или NR70R71; oo 1-8; R70 и R71 независимо друг от друга означают Н, CuuH2uu+1 или COR72; uu означает 1-8; R72 означает Н, Cvv H2vv+1; vv означает 1-8; ее означает 1-8; R40 и R41 означают независимо друг от друга Н, C ttH2tt+1 или C(NH)NH 2; tt означает 1-8; где в группе Ctt H2tt+1 один или более групп СН 2- могут быть замещены на NR44; R44 означает C ggH2gg+1; gg означает 1-8; R42 означает Н или ChhH2hh+1; hh означает 1-8; причем однако, два заместителя из группы R7, R8 и R9 одновременно не могут означать ОН, и по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен быть выбран из группы, состоящей из CONR40R41, -OvSO wR23, NR32COR30, NR32CSR30 и NR32SObb R30, Изобретение относится также к применению вышеуказанных соединений, для получения лекарственного средства.

Производные хинолина в качестве антагонистов npy // 2298002

Производные хиназолина // 2296757

Изобретение относится к новым производным хиназолина общей формулой I: где R1 представляет собой -O-R4 или -N(R5)(R 6); R2 представляет собой алкил; R3 представляет собой водород; R 4 представляет собой водород, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил, аралкил, пиридинилалкил, замещенный цианогруппой или галогеном, циклоалкилалкил; R5 и R 6 независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, арилкарбонила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, пиридинила, фуранилкарбонила, или R 5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно включает второй гетероатом, выбранный из азота или кислорода, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила или алкоксигруппы; А представляет собой 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, присоединенный к хиназолиновому кольцу, и необязательно второй гетероатом, который выбран из кислорода, серы или азота, и где кольцо А необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.

Пиримидиновые соединения, способ их получения (варианты), промежуточные продукты (варианты) и способы их получения (варианты), способ получения триазолопиримидиновых соединений // 2295526

Изобретение относится к улучшенному способу получения фармакологически активного соединения формулы (А): включающему: а) взаимодействие соединения формулы (I) с нитритом щелочного металла в присутствии подходящей кислоты с получением соединения формулы (VII): b) сочетание соединения формулы (VII) с соединением формулы (VI): с получением соединения формулы (V): ис) снятие защиты с соединения формулы (V) с получением соединения формулы А.

Антитела против миелин-ассоциированного гликопротеина (mag) // 2303461

Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью // 2303445

Изобретение относится к медицине. .

Терапевтическое применение селективных ингибиторов pde10 // 2303259

Производные пиридина и лекарственное средство на их основе, обладающее селективной блокирующей активностью в отношении подвида nmda-рецепторов // 2303037

Изобретение относится к новым соединениям формулы IA или IB, где R1 означает водород, C 1-С7алкил, -(CH2 )n-ОН, -(CH2) n-N(R6)2, R 2 означает C1-С7 алкил, -(CH2)n-N(R 6)2, -NR6C(O)C(O)O-(C 1-C7)алкил, -NR6 -(CH2)n-OH, -NR 6C(O)-(C1-C7 )алкил, -NH-бензил, R3 означает водород или амин, или R2 и R3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают группу -N(R6)-CH2 -O-CH2-, R4 означает водород или C1-C7 алкил, R5 означает водород, R 6 независимо друг от друга означают водород или C 1-C7алкил, R' означает водород или C1-C7алкил, n равно 0, 1, 2 или 3.

Средство, нормализующее функции головного мозга, и способ его получения // 2302871

Способ коррекции нарушений эритропоэза при экспериментальной энцефалопатии // 2302664

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальному обоснованию терапии для коррекции нарушений эритропоэза, развивающихся при энцефалопатии. .

Гетероциклические соединения на основе n6 -замещенного аденина, их применение при производстве медикаментов, косметических средств, регуляторов роста, фармацевтические и косметические композиции или регуляторы роста на их основе // 2302421

Материалы и способы, относящиеся к аутологичным т-клеточным вакцинам // 2302257

Ароматическая композиция, нормализующая психоэмоциональное состояние (варианты) // 2302256

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в фармакологии для создания средств психотерапевтического воздействия. .

Применение (11 , 17 )-11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил) эстра-4,9-диен-3-она при лечении большого депрессивного расстройства // 2302245

Водорастворимые производные фенилпиридазина и содержащие их лекарственные средства // 2302413

Изобретение относится к производному фенилпиридазина формулы (I), где: R1 представляет собой С 1-С12алкил, необязательно содержащий С3-С6 циклические алкильные структуры или необязательно замещенный фенилом, который может быть замещен 1-2 атомами галогена или С 1-С12алкенил, замещенный фенилом, который может быть замещен атомом галогена; R 2 и R3, каждый независимо, представляет водород или С1-С12 алкил, C1-С12гидроксиалкил, С1-С12дигидроксиалкил или С3-С12алкинил, или R2 и R3, соединенные вместе со смежным атомом азота, образуют 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота и необязательно содержащую атом кислорода, при этом указанная гетероциклическая группа необязательно замещена С1-С 12алкильной, C1-С 12алкоксикарбонильной или фенилС1 -С7алкильной группой; X, Y и Z, каждый независимо, представляет водород или галоген, С 1-С12алкил, который может быть замещен атомом(ами) галогена, С1-С 12алкокси, С1-С12 алкилтио, С1-С12алкилсульфинил или С1-С12алкилсульфонил, или фенил; и n означает число от 1 до 5; при условии, что R 2 и R3 одновременно не являются водородом или одинаковыми C1-С3 алкильными группами, когда R1 представляет собой бензильную группу или C1-С 3 алкильную группу; или его соли.