Способ получения 4,17 (20)-z-прегнадиен-3,16-диона, способы получения соединений

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4,17(20)-Е-прегнадиен-3,16-диона (Е-гуггулстерона) формулы III и 4,17(20)-Z-прегнадиен-3,16-диона (Z - гуггулстерона) формулы IV, включающий окисление соединения формулы II, где С-ОН или =O, ------- возможная двойная связь, хлорхроматом пиридиния, дихроматом пиридиния и др. с получением 4,17(20)-Е-прегнадиен-3,16-диона формулы (III) с последующими превращениями, включающими ряд реакций, в том числе фотохимическую, термохимическую, или с использованием кислотного катализатора. III и IV эффективно снижают повышенные уровни липопротеинов низкой плотности (LDL) и высокие уровни холестерина. 7 н.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения 4,17(20)-прегнадиен-3,16-диона (далее в описании он упоминается как гуггулстерон), который эффективно снижает повышенные уровни липопротеинов низкой плотности (LDL) и высокие уровни холестерина и повышает низкие уровни липопротеинов высокой плотности (HDL), к способу получения Z-изомера гуггулстерона из Е-изомера и к способу получения соединения формулы (II), промежуточного соединения для получения вышеуказанного соединения (III).

Гуггулстерон экстрагируют из индийского дерева гуггул (ботаническое название Commiphora mukul) и традиционно используют для лечения гиперлипидемии, он также известен как эффективный антагонист фарнезоидного орфанового рецептора (FXR), который регулирует метаболизм холестерина (Nature, 2002, June, 411; Science, 2002, May, 1703). Обычно в качестве гиполипидемического лекарственного средства используют Е-тип или Z-тип гуггулстерона, которые получают путем экстракции смолы дерева гуггул при необходимости с последующей очисткой методом ВЭЖХ и др. Способ синтеза смеси гуггулстеронов раскрыт в ЕР 0447706 А1. Как показано на приведенной ниже схеме, кетоновые и ацетатные группы 16-дегидропрегналонацетата (1) восстанавливают алюмогидридом лития (LiAlH₄) с получением 5,16-прегнадиен-3β,20-диола (2), который взаимодействует с уксусным ангидридом и п-толуолсульфоновой кислотой с получением смеси 5,17(20)-транс-прегнадиен-3β,16β-диацетата и 5,17(20)-транс-прегнадиен-3β,16α-диацетата (3). Полученная смесь взаимодействует с гидроксидом калия в метаноле с получением смеси 5,17(20)-транс-прегнадиен-3β,16β-диола и 5,17(20)-транс-прегнадиен-3β,16α-диола (4), который окисляют изобутоксидом алюминия или феноксидом алюминия, получая смесь стереоизомеров (Z:E составляет приблизительно 8:2) гуггулстеронов.

Хотя известно, что вышеуказанное соединение (5), полученное по способу, описанному в ЕР 0447706 A1, обладает хорошей эффективностью, способ его промышленного получения не является удовлетворительным и экономически невыгоден. Другими словами,

1) исходное вещество, 16-дегидропрегналон, не относится к широко доступным стероидам и, следовательно, не подходит для применения в промышленности;

2) при воздействии влаги на алюмогидрид лития (LiAlH₄), используемый на первой стадии восстановления, образуется газообразный водород, что может привести к взрыву, и, следовательно, его применение в промышленном масштабе является очень опасным;

3) уксусную кислоту, используемую в качестве растворителя во второй реакции, трудно удалять после завершения реакции, и, кроме того, время протекания реакции, 72 часа, является слишком длительным;

4) на третьей стадии реакции метанол нагревают с обратным холодильником в присутствии гидроксида калия относительно долго, в течение 6 часов;

5) выход на третьей стадии реакции составляет 114%, однако выход конечного продукта, гуггулстерона, не указан в описании патента;

6) способ синтеза, описанный в вышеуказанном патенте, не является надежным, поскольку данные анализа гуггулстерона и его промежуточного продукта не приведены в описании патента.

В соответствии со способом, описанным в J. Org. Chem., 1964, 29, 1142, 16α,17α-эпоксипрегненолон взаимодействует с гидразином 85% чистоты при 190°C в течение 5,5 часов с образованием диольного промежуточного соединения, которое представляет собой смесь транс- и цис-изомеров. Поскольку выход диольного соединения составляет 21,7%, конечный продукт, гуггулстерон, невозможно получить в промышленном масштабе.

Кроме того, способ, раскрытый в J. Org. Chem., 1964, 29, 1142, имеет нижеследующие недостатки.

1) Поскольку выход полученного диольного соединения (8а) составляет 21,7%, данный способ не подходит для применения в промышленности.

2) Диольное соединение (8а) получают в виде оптически неактивной смеси, поэтому требуется дополнительное выделение. Кроме того, конечный продукт обладает низкой эффективностью как лекарственное средство или пищевой продукт.

В свете вышесказанного в данной области существует потребность в новом, более простом и дешевом способе получения индивидуальных гуггулстеронов Е-типа или Z-типа.

Задачей настоящего изобретения является экономичный способ получения гуггулстерола, индивидуального гуггулстерона Е-типа (III) и индивидуального гуггулстерона Z-типа (IV) с высоким выходом, в течение короткого времени реакции, с использованием легкодоступного и дешевого исходного вещества.

С учетом вышесказанного авторы настоящего изобретения провели обширное исследование по синтезу гуггулстерона. Так, они обнаружили, что можно избирательно получить диольное соединение с выходом 91% путем взаимодействия 16,17-эпоксипрегненолона с гидразином 95% чистоты при 160°C в течение 2 часов. В результате они разработали эффективные способы получения соединения, представленного приведенной ниже формулой (II), из известного стероида, представленного приведенной ниже формулой (I), а также простые и экономичные способы синтеза гуггулстеронов, представленных приведенными ниже формулами (III) и (IV).

где А обозначает гидроксильную группу (-ОН) или оксогруппу (=О); В обозначает гидроксильную группу (-ОН), оксогруппу (=О) или метилкетоновую группу (-С(О)СН₃); С обозначает гидроксильную группу (-ОН) или оксогруппу (=О); n обозначает число атомов кислорода, 0 или 1, а пунктирная линия обозначает присутствие двойной связи в положении С-4 (далее обозначается Δ⁴) или С-5 (далее обозначается Δ⁵).

Описание предпочтительного воплощения

Соединение формулы (III), объект настоящего изобретения, можно получить путем окисления соединения формулы (II), а соединение формулы (IV) можно получить путем изомеризации соединения формулы (III). Вышеуказанный способ получения разъясняется после описания способа получения соединения формулы (II) с использованием в качестве исходного вещества соединения формулы (I).

I. Синтез соединения формулы (II)

I-1. Синтез соединения формулы (II-A) из 4-андростен-3,17-диона (I-A) формулы (I), где А и В соответственно обозначают оксогруппу (=О), n равно 0, и присутствует Δ⁴

Соединение формулы (I-A) обрабатывают 1,2-этандитиолом, чтобы защитить только кетоновую группу в положении С-3, с получением соединения формулы (I-A-1), которое подвергают реакции Виттига по кетоновой группе в положении С-17, с получением соединения формулы (I-A-2). Соединение формулы (I-A-3) получают после удаления защиты с кетоновой группы в положении С-3 вышеуказанного соединения формулы (I-A-2). Соединение формулы (I-A-3) окисляют путем взаимодействия с диоксидом селена (SeO₂), чтобы ввести спиртовую группу в положение С-16, и в результате получают гуггулстерол, представленный как соединение формулы (II-A).

Схема 1

[Стадия А] Получение соединения формулы (I-A-1)

Соединение формулы (I-A-1) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I-A) с алкандитиолом в растворителе в присутствии кислотного катализатора.

В качестве растворителя в данной реакции можно использовать дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, диэтиловый эфир, ацетонитрил, тетрагидрофуран, толуол и ледяную уксусную кислоту. Данные растворители можно использовать по отдельности или в виде смеси двух или более растворителей. Среди указанных соединений особенно предпочтительны дихлорметан и ледяная уксусная кислота.

В качестве алкандитиола, который защищает селективно конъюгированную группу в положении С-3, можно использовать 1,2-этандитиол и 1,3-пропандитиол, предпочтительно 1,2-этандитиол.

В качестве кислоты Льюиса можно использовать трифторэфират бора (BF₃·Et₂O), иодид цинка (ZnI₂), хлорид теллура (TeCl₂), иодид магния (MgI₂) и п-толуолсульфоновую кислоту (TsOH). Среди них особенно предпочтительны BF₃·Et₂O и п-толуолсульфоновая кислота. Количество кислоты Льюиса, используемое в данной реакции, как правило, составляет от 0,1 до 2,0 эквивалентов по отношению к количеству алкандитиола, предпочтительно от 0,5 до 1,0 эквивалента.

Температура реакции зависит от используемого растворителя. Однако реакцию предпочтительно проводят при температуре от -10 до 80°C, более предпочтительно от 0 до 25°C. Время реакции, в свою очередь, зависит от температуры реакции и используемого растворителя. Однако реакцию предпочтительно проводят в течение времени, составляющего от 30 минут до 12 часов, более предпочтительно менее 4 часов.

[Стадия В] Получение соединения формулы (I-A-2)

Чтобы получить соединение формулы (I-A-2), предпочтительно соединение формулы (I-A-1) подвергают взаимодействию с галогенидом этилтрифенилфосфония (Ph₃P⁺CH₂CH₃X^-) в неводном растворителе в присутствии сильного основания.

В качестве неводного растворителя можно использовать диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан, гептан, метанол, этанол, диметилсульфоксид, бензол, толуол и ксилол. Данные растворители можно использовать по отдельности или в виде смеси двух или более растворителей. Среди указанных соединений особенно предпочтительны диэтиловый эфир и тетрагидрофуран.

В качестве галогенида этилтрифенилфосфония в реакции Виттига можно использовать хлорид этилтрифенилфосфония (Ph₃P⁺CH₂CH₃Cl^-), бромид этилтрифенилфосфония (Ph₃P⁺CH₂CH₃Br^-) и иодид этилтрифенилфосфония (Ph₃P⁺CH₂CH₃I^-). Среди указанных соединений особенно предпочтительны бромид этилтрифенилфосфония и иодид этилтрифенилфосфония.

Сильное основание, используемое в реакции Виттига, включает гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия. Среди указанных соединений особенно предпочтительны н-бутиллитий и трет-бутоксид калия.

Количество основания, используемое для получения илида, как правило, составляет от 1,0 до 4,0 эквивалентов по отношению к галогениду этилтрифенилфосфония, предпочтительно от 1,0 до 1,5 эквивалентов.

Температура реакции варьирует в зависимости от типа используемого растворителя, однако обычно она находится в интервале от -10 до 120°C. Если галогенид этилтрифенилфосфония взаимодействует с сильным основанием в присутствии безводного растворителя с образованием илида, реакцию проводят при температуре от -10 до 20°C, если же в реакции Виттига используют соединение (I-A-1), реакцию проводят при температуре в интервале от -10 до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно от -10 до 20°C, если растворителем является тетрагидрофуран.

Время реакции, в свою очередь, зависит от температуры реакции и используемого растворителя. Однако реакцию предпочтительно проводить в течение времени, составляющего от 30 минут до 1 дня, более предпочтительно менее 2 часов.

[Стадия С] Получение соединения формулы (I-A-3)

Соединение формулы (I-A-3) можно получить путем удаления защиты с кетоновой группы в положении С-3 соединения формулы (I-A-2).

Растворители, подходящие для реакции удаления защитной группы, включают дистиллированную воду, ацетон, хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран и ледяную уксусную кислоту. Данные растворители можно использовать по отдельности или в виде смеси двух или более растворителей. Среди указанных соединений особенно предпочтительны тетрагидрофуран и ледяная уксусная кислота.

Для удаления защитной группы можно использовать такие реагенты, как нитрат серебра (AgNO₂), N-бромсукцинимид (NBS), иод и диоксид селена (SeO₂). Данные реагенты можно использовать по отдельности или в виде смеси двух или более реагентов. Среди указанных соединений особенно предпочтительны нитрат серебра с иодом и диоксид селена.

Количество реагента, необходимое для удаления защитной группы, зависит от используемого реагента. Однако предпочтительно используют от 0,5 до 3,0 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-A-2), предпочтительно от 0,5 до 1,5 эквивалентов.

Температура реакции зависит от используемого растворителя и реагента. Однако реакцию предпочтительно проводить при температуре от -10 до 100°C, более предпочтительно от 10 до 65°C. Время реакции, в свою очередь, зависит от температуры реакции и типа используемого реагента, однако, как правило, оно находится в интервале от 30 минут до 1 дня, более предпочтительно оно составляет менее 3 часов.

[Стадия D] Получение гуггулстерола формулы (II-A)

Гуггулстерол формулы (II-A) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I-A-3) с оксидами селена (SeO₂) и пероксидом водорода в растворителе.

Количество диоксида селена обычно находится в интервале от 0,1 до 2,0 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-A-3), предпочтительно от 0,25 до 1,0 эквивалента.

В качестве пероксидов можно использовать пероксид водорода, трет-бутилпероксид, N-оксид N-метилморфолина (NMO) или N-оксид пиридина (C₅H₅N-O). Особенно предпочтительным среди них является трет-бутилпероксид. Количество пероксида водорода, как правило, составляет от 0,5 до 3,0 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-A-3), предпочтительно от 1,0 до 2,0 эквивалентов.

В данном способе в качестве апротонных полярных растворителей можно использовать N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, пиридин, ацетонитрил, ацетон, этилацетат, тетрахлорэтан, хлороформ и дихлорметан. В качестве простых эфиров можно использовать тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир триэтиленгликоля. В качестве ароматических углеводородов можно использовать бензол, толуол и ксилол. Предпочтительными являются апротонные полярные растворители и простые эфиры. Более конкретно, предпочтительно использовать дихлорметан и диоксан.

Температура реакции зависит от используемого растворителя. Однако реакцию предпочтительно проводят при температуре от -10 до 80°C, более предпочтительно от 10 до 30°C. Время реакции, в свою очередь, зависит от температуры реакции и используемого растворителя, однако реакцию предпочтительно проводят в течение времени, составляющего от 30 минут до 12 часов, более предпочтительно менее 2 часов.

I-2. Синтез соединения формулы (II-В) из 5-андростен-3-ол-17-она [DHEA (I-B)] формулы (I), где А обозначает гидроксильную группу (-ОН), В обозначает оксогруппу (=О), n равно 0, и присутствует Δ⁵

Соединение формулы (I-B-1) можно получить путем проведения реакции Виттига по кетоновой группе в положении С-17 соединения формулы (I-B), без защиты спиртовой группы в положении С-3, как показано на приведенной ниже схеме 2. Соединение формулы (II-B) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I-B-1) с диоксидом селена (SeO₂), в результате чего в положение С-16 вводится спиртовая группа.

Схема 2

[Стадия Е] Получение соединения формулы (I-В-1)

Чтобы получить соединение формулы (I-B-1), предпочтительно соединение формулы (I-B) подвергают взаимодействию с галогенидом этилтрифенилфосфония (Ph₃P⁺CH₂CH₃X^-) в неводном растворителе в присутствии сильного основания, без защиты спиртовой группы в положении С-3.

В качестве неводного растворителя можно использовать диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, бензол, толуол и ксилол. Данные растворители можно использовать по отдельности или в виде смеси двух или более растворителей. Среди указанных соединений особенно предпочтительны тетрагидрофуран и диметилсульфоксид.

В качестве галогенида этилтрифенилфосфония в реакции Виттига можно использовать хлорид этилтрифенилфосфония (Ph₃P⁺CH₂CH₃Cl^-), бромид этилтрифенилфосфония (Ph₃P⁺CH₂CH₃Br^-) и иодид этилтрифенилфосфония (Ph₃P⁺CH₂CH₃I^-). Среди указанных соединений особенно предпочтительны бромид этилтрифенилфосфония и иодид этилтрифенилфосфония.

В качестве сильного основания можно использовать гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, этоксид натрия и трет-бутоксид калия. Среди указанных соединений особенно предпочтительны гидрид натрия, н-бутиллитий и трет-бутоксид калия.

Количество основания, используемое для получения илида, как правило, составляет от 1,0 до 4,0 эквивалентов по отношению к бромиду этилтрифенилфосфония, предпочтительно от 1,0 до 1,2 эквивалентов.

Температура реакции варьирует в зависимости от типа используемого растворителя, однако реакцию предпочтительно проводить при температуре от -10 до 120°C. Если бромид этилтрифенилфосфония взаимодействует в присутствии сильного основания в неводном растворителе с образованием илида, реакцию предпочтительно проводят при температуре от -10 до 20°C, если же в реакции Виттига участвует соединение (I-В), реакцию проводят при температуре в интервале от -10°C до точки кипения используемого растворителя. Предпочтительно реакцию проводят при температуре от 25 до 40°C, если растворителем является тетрагидрофуран, и от 25 до 80°C, если растворителем является диметилсульфоксид.

Время реакции, в свою очередь, зависит от температуры реакции и используемого растворителя, однако, как правило, оно находится в интервале от 30 минут до 1 дня, более предпочтительно оно составляет менее 2 часов.

[Стадия F] Получение соединения формулы (II-B)

Соединение формулы (II-В) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I-В-1) с оксидами селена (SeO₂) и пероксидом водорода в растворителе.

Количество диоксида селена (SeO₂) обычно находится в интервале от 0,1 до 3,0 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-В-1), предпочтительно от 0,5 до 1,5 эквивалентов.

В качестве пероксидов можно использовать пероксид водорода, трет-бутилпероксид, N-оксид N-метилморфолина и N-оксид пиридина. Среди указанных соединений особенно предпочтителен трет-бутилпероксид. Количество пероксида водорода, как правило, составляет от 0,5 до 4,0 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-В-1), предпочтительно от 1,0 до 2,0 эквивалентов.

В данной реакции в качестве апротонных полярных растворителей можно использовать N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, пиридин, ацетонитрил, ацетон, этилацетат, тетрахлорэтан, хлороформ и дихлорметан. В качестве простых эфиров можно использовать тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир триэтиленгликоля. В качестве ароматических углеводородов можно использовать бензол, толуол и ксилол. Предпочтительными являются апротонные полярные растворители и простые эфиры. Более конкретно, предпочтительны дихлорметан и диоксан.

Температура реакции зависит от типа используемого растворителя, однако реакцию обычно проводят при температуре от -10 до 80°C, предпочтительно от -10 до 10°C. Время реакции, в свою очередь, зависит от температуры реакции и типа используемого растворителя, однако реакцию обычно проводят в течение времени, составляющего от 30 минут до 12 часов, более предпочтительно менее 4 часов.

I-3. Синтез соединения формулы (II-А) из 5-андростен-3-ол-17-она [DHEA (I-B)] формулы (I), где А обозначает гидроксильную группу (-ОН), В обозначает оксогруппу (=О), n равно 0, и присутствует Δ⁵

Соединение формулы (I-B-1) можно получить путем проведения реакции Виттига по кетоновой группе в положении С-17 соединения формулы (I-B), без защиты спиртовой группы в положении С-3, с последующим окислением хлорхроматом пиридиния (РСС) с получением соединения формулы (I-B-2) с кетоновой группой в положении С-3. Двойная связь соединения формулы (I-B-2) сдвигается в присутствии основания с получением соединения формулы (I-B-3), которое затем подвергают взаимодействию с диоксидом селена, в результате чего в положение С-16 вводится спиртовая группа, и получают соединение формулы (II-A), гуггулстерол.

Схема 3

[Стадия G] Получение соединения формулы (I-B-2)

Соединение формулы (I-В-2) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I-В-1) с окисляющим реагентом.

В данном способе для окисления вторичной спиртовой группы в положении С-3 до кетоновой группы можно использовать хлорхромат пиридиния (РСС), дихромат пиридиния (PDC), реагент Джонса и окисляющий реагент Сверна (ДМСО+ClCOCOCl). Предпочтительным является хлорхромат пиридиния.

Используемый растворитель зависит от типа окисляющего реагента. Предпочтительно с хлорхроматом пиридиния (РСС) используют дихлорметан, с дихроматом пиридиния (PDC) - N,N-диметилацетамид, с реагентом Джонса - ацетон, а с окисляющим реагентом Сверна - дихлорметан.

Количество окисляющего реагента зависит от его типа. Количество хромсодержащего окисляющего реагента, как правило, составляет от 1,0 до 5,0 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-В-1), предпочтительно от 1,2 до 2,0 эквивалентов.

В реакции окисления Сверна количество диметилсульфоксида, используемое для получения окисляющего реагента, предпочтительно составляет от 1,0 до 3,0 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-В-1), а количество оксалилхлорида предпочтительно составляет от 1,0 до 1,5 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-В-1).

Температура реакции зависит от типа окисляющего реагента, однако обычно она находится в интервале от -78 до 30°C. Предпочтительно в случае реакции, проводимой с использованием хромсодержащего окисляющего реагента, температура находится в интервале от -10 до 10°C, а в случае реакции окисления Сверна от -78 до 30°C.

Время реакции, в свою очередь, зависит от способа проведения реакции окисления, однако реакцию предпочтительно проводят в течение времени, составляющего от 30 минут до 12 часов, более предпочтительно менее 2 часов.

[Стадия H] Получение соединения формулы (I-B-3)

Соединение формулы (I-В-3) можно получить из соединения формулы (I-В-2) посредством реакции миграции двойной связи с использованием основания.

В данной реакции в качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, бензол и толуол. Особенно предпочтительны метанол и тетрагидрофуран.

В качества основания в реакции удаления α-водорода кетоновой группы можно использовать гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, н-бутилилитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия. Среди них особенно предпочтительны гидроксид натрия, гидроксид калия и трет-бутоксид калия. Количество основания обычно составляет от 1,0 до 4,0 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-В-2), предпочтительно от 1,0 до 1,5 эквивалентов.

Температура реакции зависит от типа основания и используемого растворителя, однако обычно реакцию проводят при температуре от -10 до 120°C, более предпочтительно от 10 до 50°C.

Время реакции зависит от температуры реакции и типа используемого основания и растворителя, однако обычно оно находится в интервале от 30 минут до 4 часов, предпочтительно оно составляет менее 1 часа.

I-4. Синтез соединения формулы (II-А) из тестостерона (I-С) формулы (I), где А обозначает оксогруппу (=О), В обозначает гидроксильную группу (-ОН), n равно 0, и присутствует Δ⁴:

В соответствии со схемой 4 соединение формулы (I-C) подвергают взаимодействию с 1,2-этандиолом в присутствии кислотного катализатора с получением соединения формулы (I-C-1). Данное соединение подвергают реакции Виттига с галогенидом этилтрифенилфосфония в присутствии сильного основания с получением соединения формулы (I-С-3). Затем получают соединение формулы (I-А-3) путем удаления защиты с кетоновой группы соединения формулы (I-С-3), окисляют его диоксидом селена, чтобы ввести спиртовую группу в положение С-16, и получают соединение формулы (II-A), гуггулстерол.

Схема 4

[Стадия I] Получение соединения формулы (I-C-1)

Чтобы получить соединение формулы (I-C-1), соединение формулы (I-C) подвергают взаимодействию с 1,2-этандиолом в присутствии кислотного катализатора в растворителе.

В качестве растворителя можно использовать хлороформ, дихлорметан, тетрахлорэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол и толуол. Среди них особенно предпочтительны дихлорметан и бензол.

В качестве алкандиолов можно использовать 1,2-этандиол (этиленгликоль) и 1,3-пропандиол. Особенно предпочтителен 1,2-этандиол.

Кислотные катализаторы, используемые в данной реакции, включают трифторэфират бора (BF₃·Et₂O), иодид цинка, щавелевую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Среди указанных соединений особенно предпочтительна п-толуолсульфоновая кислота. Используемое количество кислоты, как правило, составляет от 0,01 до 2,0 эквивалентов по отношению к количеству алкандиола, предпочтительно от 0,01 до 0,05 эквивалентов.

Температура реакции зависит от типа используемого растворителя, однако обычно реакцию проводят при температуре от -10 до 110°C, более предпочтительно от 70 до 100°C. Время реакции зависит от температуры реакции и типа используемого растворителя, однако обычно оно составляет от 30 минут до 12 часов, предпочтительно менее 3 часов.

[Стадия J] Получение соединения формулы (I-C-2)

Соединение формулы (I-C-2) получают путем взаимодействия соединения формулы (I-C-1) с оксидом хрома.

В данном способе для окисления вторичной спиртовой группы в положении С-17 до кетоновой группы можно использовать хлорхромат пиридиния (РСС) и дихромат пиридиния (PDC). Предпочтительным является хлорхромат пиридиния.

Используемый растворитель зависит от типа окисляющего реагента. Предпочтительно с хлорхроматом пиридиния (РСС) используют дихлорметан, с дихроматом пиридиния (PDC) - N,N-диметилацетамид.

Количество окисляющего реагента зависит от его типа, однако, как правило, оно составляет от 1,0 до 5,0 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-С-1), предпочтительно от 1,5 до 2,0 эквивалентов.

Температура реакции зависит от типа окисляющего реагента, однако обычно она находится в интервале от -10 до 30°C. Время реакции, в свою очередь, зависит от типа окисляющего реагента, однако реакцию предпочтительно проводят в течение времени, составляющего от 30 минут до 12 часов, более предпочтительно менее 2 часов.

[Стадия K] Получение соединения формулы (I-C-3)

Чтобы получить соединение формулы (I-С-3), предпочтительно соединение формулы (I-С-2) подвергают взаимодействию с галогенидом этилтрифенилфосфония (Ph₃P⁺CH₂CH₃X^-) в неводном растворителе в присутствии сильного основания.

Неводные растворители, подходящие для данной реакции, включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан, гептан, метанол, этанол, диметилсульфоксид, бензол, толуол, ксилол и диметилсульфоксид. Данные растворители можно использовать по отдельности или в виде смеси двух или более растворителей. Среди указанных соединений особенно предпочтительны тетрагидрофуран и диметилсульфоксид.

Галогениды этилтрифенилфосфония, подходящие для реакции Виттига, включают хлорид этилтрифенилфосфония (Ph₃P⁺CH₂CH₃Cl^-), бромид этилтрифенилфосфония (Ph₃P⁺CH₂CH₃Br^-) или иодид этилтрифенилфосфония (Ph₃P⁺CH₂CH₃I^-). Среди указанных соединений особенно предпочтительны бромид этилтрифенилфосфония и иодид этилтрифенилфосфония.

Сильные основания, подходящие для реакции Виттига, включают гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия. Среди указанных соединений особенно предпочтительны гидрид натрия и трет-бутоксид калия.

Количество основания, используемое для получения илида, как правило, составляет от 1,0 до 4,0 эквивалентов по отношению к галогениду этилтрифенилфосфония, предпочтительно от 1,0 до 1,5 эквивалентов по отношению к галогениду этилтрифенилфосфония.

Температура реакции варьирует в зависимости от типа используемого растворителя, однако обычно она находится в интервале от -10 до 120°C. Если галогенид этилтрифенилфосфония взаимодействует в присутствии сильного основания в безводном растворителе с образованием илида, реакцию проводят при температуре от -10 до 20°C, если же соединение формулы (I-С-2) подвергают реакции Виттига, реакцию проводят при температуре в интервале от -25 до 100°C. Предпочтительно реакцию проводят при температуре от 50 до 70°C, если растворителем является тетрагидрофуран, и при температуре от 20 до 80°C, если растворителем является диметилсульфоксид.

Время реакции, в свою очередь, зависит от температуры реакции и типа используемого растворителя, однако реакцию предпочтительно проводить в течение времени, составляющего от 30 минут до 1 дня, более предпочтительно менее 2 часов.

[Стадия L] Получение соединения формулы (I-A-3)

Соединение формулы (I-A-3) можно получить путем удаления защиты с кетоновой группы в положении С-3 соединения формулы (I-С-3).

Растворители, подходящие для реакции удаления защитной группы, включают дистиллированную воду, ацетон, хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран и ледяную уксусную кислоту. Данные растворители можно использовать по отдельности или в виде смеси двух или более растворителей. Среди указанных соединений особенно предпочтительны дистиллированная вода и ацетон.

Для удаления защитной группы можно использовать такие реагенты, как п-толуолсульфонат пиридиния (PPTS), п-толуолсульфоновая кислота (TsOH), хлористоводородная кислота и ледяная уксусная кислота. Особенно предпочтителен п-толуолсульфонат пиридиния (PPTS).

Количество реагента зависит от типа используемого реагента, однако обычно используют от 0,05 до 0,5 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-С-3), предпочтительно от 0,1 до 0,3 эквивалентов.

Температура реакции зависит от типа используемого растворителя и реагента, однако обычно она составляет от 0 до 100°C, предпочтительно от 30 до 60°C. Время реакции, в свою очередь, зависит от температуры реакции и типа используемого реагента, однако, как правило, оно находится в интервале от 30 минут до 1 дня, предпочтительно оно составляет менее 3 часов.

I-5. Синтез соединения формулы (II-В) из 16α,17α-эпоксипрегненолона (I-D) формулы (I), где А обозначает гидроксильную группу (-ОН), В обозначает метилкетоновую группу (-С(О)СН₃), n равно 0, и присутствует Δ⁵

В соответствии со схемой 5 соединение формулы (I-D) подвергают взаимодействию с гидразином (NH₂NH₂) в присутствии основания при высокой температуре с получением соединения формулы (II-B), где С обозначает гидроксильную группу (-ОН), и присутствует Δ⁵.

Схема 5

[Стадия М] Получение соединения формулы (II-B)

В данном способе можно использовать моногидрат гидразина (NH₂NH₂) и ангидрид гидразина (NH₂NH₂). Среди них предпочтителен моногидрат гидразина с чистотой 95-98%. Количество гидразина составляет от 1,0 до 40 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-D), предпочтительно от 1,5 до 2,5 эквивалентов по отношению к металлорганическому реагенту, используемому в качестве основания, и от 10 до 20 эквивалентов по отношению к гидроксиду щелочного металла, используемому в качестве основания.

Подходящие для данной реакции растворители включают метанол, этанол, бутанол, этиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилсульфоксид, бензол, толуол, ксилол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиленгликоль. Среди указанных соединений особенно предпочтительны тетрагидрофуран и диэтиленгликоль.

В качестве основания можно использовать гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, н-бутилилитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, диизопропиламид лития, диизопропиламид калия, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия. Среди них особенно предпочтительны гидроксид натрия, гидроксид калия и диизопропиламид калия. Количество основания зависит от его типа, однако предпочтительно оно составляет от 2,0 до 15 эквивалентов в случае использования гидроксида щелочного металла, от 1,0 до 3,0 эквивалентов в случае использования гидрида щелочного металла, от 1,0 до 3,0 эквивалентов в случае использования металлорганического реагента, от 1,0 до 4,0 эквивалентов в случае использования алкоголята щелочного металла.

Температура реакции зависит от типа растворителя и используемого основания, однако обычно она составляет от -100 до 190°C, более предпочтительно от -100 до -78°C в случае использования гидрида щелочного металла и металлорганического реагента, от 20 до 100°C в случае использования алкоголята щелочного металла, от 80 до 160°C в случае использования гидроксида щелочного металла. Время реакции, в свою очередь, зависит от температуры реакции и типа используемого основания, однако обычно реакцию проводят в течение времени, составляющего от 30 минут до 48 часов, предпочтительно менее 4 часов.

I-6. Синтез соединения формулы (II-А) из прогестерона формулы (I-Е), где А обозначает оксогруппу (=О), В обозначает метилкетоновую группу (-С(О)СН₃), n равно 0, и присутствует Δ⁴

В соответствии со схемой 6 кетоновые группы в положениях С-3 и С-20 соединения формулы (I-E) восстанавливают до спиртовых групп с получением соединения формулы (I-E-1), и затем данное соединение подвергают взаимодействию с селективным окисляющим средством для окисления спиртовой группы в положении С-3 в кетоновую группу с получением соединения формулы (I-E-2). После получения соединения формулы (I-E-3) путем введения п-толуолсульфонильной группы или метансульфонильной группы в качестве уходящей группы в спиртовую группу в положении С-20, его подвергают взаимодействию с основанием, получая соединение формулы (I-E-4), которое представляет собой смесь Е- и Z-изомеров. Смесь подвергают взаимодействию с диоксидом селена с получением гуггулстерола, соединения формулы (II-A), путем введения спиртовой группы в положение С-16.

Схема 6

[Стадия N] Получение соединения формулы (I-Е-1)

Соединение формулы (I-E-1) получают путем взаимодействия соединения формулы (I-E) с восстанавливающим реагентом.

Подходящие для данной реакции растворители включают метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и дихлорметан. Среди указанных соединений особенно предпочтительны метанол и этанол.

Для восстановления кетона в качестве восстанавливающего средства в гидридной реакции восстановления можно использовать алюмогидрид лития (LAH), гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H), борогидрид натрия (NaBH₄), борогидрид лития (LiBH₄) и платиновый катализатор. Среди указанных соединений предпочтительны борогидридные восстанавливающие реагенты и особенно предпочтителен борогидрид натрия (NaBH₄). Количество восстанавливающего средства обычно составляет от 0,5 до 4,0 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-E), предпочтительно от 1,5 до 2,5 эквивалентов.

Температура реакции зависит от типа используемого растворителя и восстанавливающего средства, однако обычно она составляет от -100 до 60°C, предпочтительно от -78 до 25°C Время реакции зависит от температуры реакции и типа используемого растворителя, однако обычно реакцию проводят в течение времени, составляющего от 30 минут до 6 часов, предпочтительно менее 2 часов.

[Стадия О] Получение соединения формулы (I-Е-2)

Соединение формулы (I-E-2) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I-E-1) с селективным окисляющим реагентом.

Для селективного окисления спиртовой группы в данном способе можно использовать активированный диоксид марганца (MnO₂). Количество окисляющего реагента, как правило, составляет от 1,0 до 40 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-E-1), предпочтительно от 10 до 20 эквивалентов.

Подходящие растворители в данной реакции включают пентан, гексан, гептан, петролейный эфир, бензол, толуол, ксилол, ацетон, хлороформ, дихлорметан и тетрахлорэтан. Среди указанных соединений особенно предпочтителен дихлорметан.

Температура реакции зависит от типа используемого растворителя, однако обычно она составляет от -10 до 100°C, предпочтительно от 20 до 50°C. Время реакции зависит от температуры реакции и типа используемого растворителя, однако обычно реакцию проводят в течение времени, составляющего от 30 минут до 12 часов, предпочтительно менее 2 часов.

[Стадия Р] Получение соединения формулы (I-Е-3)

Соединение формулы (I-E-3) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I-E-2) с п-толуолсульфонилхлоридом или метансульфонилхлоридом в присутствии основания.

В данной реакции можно использовать п-толуолсульфонилхлорид или метансульфонилхлорид. Количество реагента обычно составляет от 1,0 до 4,0 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-E-2), предпочтительно от 2,0 до 3,0 эквивалентов.

Подходящие для данной реакции растворители включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон, этилацетат, тетрагидрофуран, тетрахлорэтан, хлороформ, дихлорметан, бензол, толуол или пиридин. Среди указанных соединений предпочтительны дихлорметан и пиридин.

В качестве основания можно использовать пиридин, триэтиламин, имидазол и N,N-диметиламинопиридин. Среди указанных соединений предпочтительны пиридин и N,N-диметиламинопиридин. Количество основания обычно составляет от 1,0 до 4,0 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (I-E-2), предпочтительно от 1,5 до 2,5 эквивалентов.

Температура реакции зависит от типа используемого растворителя, однако обычно она составляет от -10 до 40°C, предпочтительно от 0 до 25°C. Время реакции зависит от температуры реакции и типа используемого растворителя, однако обычно реакцию проводят в течение времени, составляющего от 1 часа до 1 дня, более предпочтительно менее 5 часов.

[Стадия Q] Получение соединения формулы (I-Е-4)

Соединение формулы (I-E-4) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I-E-3) с сильным основанием.

В качестве основания в данной реакции можно использовать гидрид натрия, гидрид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, пиридин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен и соль амина и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена. Среди указанных соединений предпочтительны метоксид натрия и пиридин. Количество основания обычно составляет от 1,0 до 4,0 эквивалентов в случае гидрида щелочного металла, алкоголята щелочного металла и соли амина соответственно. Пиридин можно использовать как в качестве растворителя, так и в качестве реагента.

Подходящие для данной реакции растворители включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, метанол, этанол, бутанол, тетрагидрофуран, тетрахлорэтан, хлороформ, дихлорметан, бензол, толуол и пиридин. Среди указанных соединений предпочтительны диметилсульфоксид, метанол и пиридин.

Температура реакции зависит от типа используемого растворителя и основания, однако обычно она составляет от -78 до 150°C, предпочтительно от 25 до 120°C. Время реакции зависит от температуры реакции и типа используемого основания, однако обычно реакцию проводят в течение времени, составляющего от 1 часа до 1 дня, более предпочтительно менее 5 часов.

II. Синтез соединения формулы (III)

II-1. Синтез соединения формулы (III), гуггулстерона типа Е, из гуггулстерола формулы (II-A)

В соответствии со схемой 7 соединение формулы (III), гуггулстерон типа Е, можно получить путем взаимодействия соединения формулы (II-A) с окисляющим реагентом.

Схема 7

[Стадия R] Получение гуггулстерона типа Е, соединения формулы (III)

Гуггулстерон типа Е формулы (III) можно получить путем взаимодействия гуггулстерола формулы (II-A) с окисляющим реагентом.

В качестве окисляющего реагента для окисления вторичной спиртовой группы до кетоновой группы можно использовать хлорхромат пиридиния (РСС), дихромат пиридиния (PDC), реагент Джонса и активированный диоксид марганца. Среди указанных соединений предпочтительны реагент Джонса и активированный диоксид марганца. Особенно предпочтительным является активированный диоксид марганца.

Подходящие для данной реакции растворители включают пентан, гексан, гептан, петролейный эфир, бензол, толуол, ксилол, диметилсульфоксид, ацетон, хлороформ, дихлорметан, тетрахлорэтан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Среди указанных соединений предпочтителен дихлорметан. В данной реакции активированный диоксид марганца можно использовать без растворителя.

Количество окисляющего реагента зависит от его типа, однако обычно оно составляет от 1,0 до 20 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (II-А), предпочтительно от 5,0 до 10 эквивалентов в случае активированного диоксида марганца.

Температура реакции зависит от типа используемого растворителя, однако обычно она составляет от -10 до 100°C, предпочтительно от 20 до 50°C. Время реакции зависит от температуры реакции и типа используемого растворителя, однако обычно реакцию проводят в течение времени, составляющего от 30 минут до 12 часов, более предпочтительно менее 2 часов.

II-2. Синтез соединения формулы (III), гуггулстерона типа Е, из соединения формулы (II-В)

В соответствии со схемой 8 соединение формулы (III), гуггулстерон типа Е, можно получить путем взаимодействия соединения формулы (II-В) с окисляющим реагентом.

Схема 8

[Стадия S] Получение гуггулстерона типа Е формулы (III)

Гуггулстерон формулы (III) можно получить с помощью реакции окисления Оппенауэра, путем взаимодействия соединения формулы (II-В) с алюминиевым окисляющим реагентом.

В качестве алюминиевого окисляющего реагента в реакции окисления Оппенауэра можно использовать изопропоксид алюминия (Al[OCH(CH₃)₂]₃), три-втор-бутоксид алюминия (Al[OCH(CH₃)CH₂CH₃]₃), три-трет-бутоксид алюминия (Al[OC(CH₃)₃]₃) и феноксид алюминия (Al[OC₆H₅]₃). Среди указанных соединений предпочтителен изопропоксид алюминия. Количество алюминиевого окисляющего реагента, как правило, составляет от 0,3 до 1,5 эквивалентов по отношению к соединению формулы (II-В), предпочтительно от 0,5 до 1,0 эквивалента.

Подходящие для данной реакции неводные растворители включают бензол, толуол, ксилол и мезитилен. Среди указанных соединений предпочтительны бензол и толуол.

В качестве восстанавливающих реагентов в реакции окисления Оппенауэра можно использовать ацетон, этилметилкетон, ацетофенон, бензофенон и циклогексанон. Среди указанных соединений предпочтительны этилметилкетон и циклогексанон.

Температура реакции зависит от типа используемого растворителя, однако обычно она составляет от 50 до 180°C. Температура реакции влияет на региоселективность конечного продукта, гуггулстерона. Гуггулстерон типа Е получают только в том случае, если реакцию проводят при температуре от 50 до 100°C, тогда как смесь Е- и Z-гуггулстеронов получают в том случае, если реакцию проводят при температуре от 120 до 180°C.

Время реакции зависит от температуры реакции и типа используемого растворителя, однако обычно реакцию проводят в течение времени, составляющего от 30 минут до 4 часов, более предпочтительно менее 2 часов.

III. Синтез соединения формулы (IV)

Синтез соединения формулы (IV), гуггулстерона типа Z, из соединения формулы (III), гуггулстерона типа Е

В соответствии со схемой 9 гуггулстерон типа Z формулы (IV) можно получить c помощью фотохимической реакции, термохимической реакции или реакции с использованием кислотного катализатора из гуггулстерона типа Е формулы (III).

Схема 9

[Способ T] Получение Z-гуггулстерона формулы (IV)

В качестве фотосенсибилизатора в фотохимической реакции с участием гуггулстерона типа Е можно использовать метиленовый синий, метиленовый зеленый и бенгальский розовый. Количество фотосенсибилизатора обычно составляет от 0,01 до 0,2 эквивалентов по отношению к соединению формулы (III), предпочтительно от 0,05 до 0,1 эквивалентов.

В качестве источника света, как правило, можно использовать вольфрамовую лампу мощностью от 60 до 500 Вт, однако предпочтительно используют вольфрамовую лампу мощностью от 150 до 300 Вт.

Растворители, подходящие для фотохимической реакции, включают дистиллированную воду, метанол, этанол, ацетонитрил, ацетон, тетрахлорэтан, хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, бензол, толуол и ксилол. Данные растворители можно использовать по отдельности или в виде смеси двух или более растворителей. Среди указанных соединений особенно предпочтительны дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, метанол и этанол. Особенно предпочтительны хлороформ и метанол.

Температура реакции зависит от типа используемого растворителя, однако обычно она составляет от -10 до 100°C, предпочтительно от 20 до 50°C.

Время реакции зависит от силы источника света, температуры реакции и типа используемого фотосенсибилизатора, однако обычно реакцию проводят в течение времени, составляющего от 1 часа до 48 часов, более предпочтительно менее 10 часов.

Растворители, подходящие для термохимической реакции, включают бензол, толуол, ксилол и мезитилен. Среди указанных соединений предпочтителен толуол.

Температура реакции зависит от типа используемого растворителя, однако обычно она составляет от 80 до 200°C, предпочтительно от 100 до 130°C.

Время реакции зависит от температуры реакции и типа используемого растворителя, однако обычно реакцию проводят в течение времени, составляющего от 1 до 48 часов, более предпочтительно менее 2 часов.

В качестве кислотного катализатора в реакции с использованием кислотного катализатора можно использовать п-толуолсульфоновую кислоту и разбавленную хлористоводородную кислоту (0,1-3,0 н. HCl). Количество кислотного катализатора составляет от 0,01 до 0,5 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы (III), предпочтительно от 0,05 до 0,2 эквивалентов.

Растворители, подходящие для реакции с использованием кислотного катализатора, включают ацетонитрил, ацетон, тетрахлорэтан, хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, бензол, толуол и ксилол. Данные растворители можно использовать по отдельности или в виде смеси двух или более растворителей. Среди указанных соединений особенно предпочтительны дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, бензол и толуол. Более предпочтительно для п-толуолсульфоновой кислоты используют хлороформ и бензол, а для разбавленной хлористоводородной кислоты используют ацетонитрил соответственно.

Температура реакции зависит от типа используемого растворителя, однако обычно она составляет от -10 до 160°C, предпочтительно от 30 до 80°C.

Время реакции зависит от температуры реакции и типа используемого кислотного катализатора, однако, как правило, реакцию предпочтительно проводят в течение времени, составляющего от 30 минут до 10 часов, более предпочтительно менее 1 часа.

Гуггулстерон типа Е, соединение формулы (III), и гуггулстерон типа Z, соединение формулы (VI), известны как лекарственные средства для лечения гиперлипидемии у людей.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение более конкретно иллюстрируется нижеследующими примерами. Однако следует понимать, что данные примеры никаким образом не ограничивают настоящее изобретение.

Пример 1. Синтез цикло-3-(1,2-этандиилдитиоацеталь)-4-андростен-17-она формулы (I-A-1) из соединения формулы (I-A) [Стадия А]

4-Андростен-3,17-дион (I-A) (28,6 г, 100 ммоль) полностью растворяют в ледяной уксусной кислоте (100 мл) при 25°C и к полученному раствору одновременно добавляют 1,2-этандитиол (10,4 мл, 110 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (8,6 г, 50 ммоль). Реакционную смесь оставляют взаимодействовать при комнатной температуре, после чего ее выливают в дистиллированную воду (100 мл) и тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3×50 мл), органический слой промывают насыщенным раствором соли и дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан (2/8), и получают указанное в заголовке соединение (27,2 г, выход 75%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,51 (с, 1H), 3,37 (м, 3H), 3,23 (м, 1H), 2,39 (кв, 1H), 2,17-0,84 (основная часть молекулы стероида и 1,04 (с, 3H), 0,88 (с, 3H)= 24H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 221,3, 146,1, 125,0, 66,2, 54,6, 51,4, 48,0, 40,4, 40,0, 38,4, 37,7, 37,1, 36,2, 35,7, 32,2, 31,9, 31,8, 22,2, 21,0, 18,9, 14,1.

Пример 2. Синтез цикло-3-(1,2-этандиилдитиоацеталь)-4-андростен-17-она формулы (I-A-1) из соединения формулы (I-A) [Стадия А]

4-Андростен-3,17-дион (I-A) (28,6 г, 100 ммоль) полностью растворяют в абсолютном метаноле (150 мл) при 0°C и к полученному раствору добавляют 1,2-этандитиол (15 мл, 179 ммоль), а затем медленно добавляют кислотный катализатор, BF₃·эфир (14 мл). Реакционную смесь оставляют взаимодействовать при 20°C в течение 10 часов. После завершения реакции полученную смесь упаривают при пониженном давлении, чтобы удалить метанол, и обрабатывают дихлорметаном (100 мл) и 5% раствором NaHCO₃. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (33,4 г, выход 92%).

Пример 3. Синтез цикло-3-(1,2-этандиилдитиоацеталь)-4,17(20)-цис-андростена формулы (I-A-2) из соединения формулы (I-A-1) [Стадия В]

Бромид этилтрифенилфосфония (44,6 г, 120 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C, 120 мл (120 ммоль). К полученному раствору медленно добавляют трет-бутоксид калия в безводном тетрагидрофуране (1 М раствор) в течение 15 минут. После завершения добавления реакционную смесь оставляют взаимодействовать еще 30 минут при комнатной температуре и затем медленно добавляют соединение формулы (I-A-1) (33,4 г, 92,1 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Полученную смесь упаривают при пониженном давлении и добавляют 250 мл смеси растворителей гексан/этиловый эфир (об/об=10/1), чтобы осадить побочный продукт, трифенилфосфиноксид (Ph₃P=O), который затем отфильтровывают. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (33,1 г, выход 96%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,51 (с, 1H), 5,11 (м, 1H), 3,40 (м, 3H), 3,25 (м, 1H), 2,21-0,77 (основная часть молекулы стероида и 1,05 (с, 3H), 0,91 (с, 3H) = 28H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 150,5, 146,9, 124,5, 113,8, 66,3, 56,2, 54,5, 44,6, 40,4, 40,0, 38,5, 37,7, 37,4, 37,1, 35,7, 33,0, 32,5, 31,8, 24,8, 21,8, 18,9, 17,2, 13,5.

Пример 4. Синтез цикло-3-(1,2-этандиилдитиоацеталь)-4,17(20)-цис-андростена формулы (I-A-2) из соединения формулы (I-A-1) [Стадия В]

Бромид этилтрифенилфосфония (37,1 г, 100 ммоль) растворяют в безводном диметилсульфоксиде (150 мл) при 15°C и медленно добавляют гидрид натрия (2,5 г, 105 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают 30 минут при комнатной температуре и затем медленно добавляют соединение формулы (I-A-1) (30 г, 82,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. После завершения реакции в реакционную смесь выливают насыщенный раствор соли (200 мл) и этилацетат (200 мл) и органический слой отделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют смесь гексана и этилового эфира (об/об=10/1) (250 мл) для осаждения побочного продукта, трифенилфосфиноксида (Ph₃P=O), который затем отфильтровывают. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (28,2 г, выход 91%).

Пример 5. Синтез 4,17(20)-цис-прегнадиен-3-она формулы (I-A-3) из соединения формулы (I-A-2) [Стадия С]

Соединение формулы (I-A-2) (33 г, 88 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (200 мл) при комнатной температуре и к полученной смеси сразу добавляют диоксид селена (4,8 г, 44 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре, после чего добавляют дистиллированную воду (300 мл). Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл) три раза и объединенный органический слой промывают 10% водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении досуха. Остаток подвергают хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (об/об=3/7), и получают указанное в заголовке соединение (21,8 г, выход 83%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,74 (с, 1H), 5,14 (кв, 1H), 2,44-0,8 (основная часть молекулы стероида и 1,71 (д, 3H), 1,23 (с, 3H), 0,93 (с, 3H) = 28H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 199,9, 171,7, 150,0, 124,21, 114,1, 56,0, 54,2, 44,5, 39,0, 37,2, 36,1, 35,5, 34,4, 33,3, 32,3, 31,7, 24,8, 21,6, 17,7, 17,2, 13,5.

Пример 6. Синтез 4,17(20)-цис-прегнадиен-3-она формулы (I-A-3) из соединения формулы (I-A-2) [Стадия С]

Нитрат (4,7 г, 30 ммоль) и иодид (3,8 г, 15 ммоль) серебра добавляют в 5% раствор тетрагидрофурана в дистиллированной воде (200 мл) при комнатной температуре, после чего перемешивают 1 час. К полученной реакционной смеси при комнатной температуре медленно добавляют соединение формулы (I-A-2) (30 г, 80 ммоль) и затем перемешивают 3 часа при комнатной температуре. При 0°C добавляют насыщенный водный раствор тиосульфида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан (об/об 3/7), и получают указанное в заголовке соединение (21 г, выход 88%).

Пример 7. Синтез Е-гуггулстерола [4,17(20)-E-прегнадиен-3-он-16α-ола] формулы (II-A) из соединения формулы (I-A-3) [Стадия D]

При тщательном перемешивании диоксида селена (1,9 г, 18 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре к указанной смеси медленно добавляют трет-бутилпероксид (18 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре 1 час. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и в течение 10 минут добавляют соединение формулы (I-A-3) (21 г, 70 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 2 часа. После завершения реакции растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и экстрагируют этилацетатом и дистиллированной водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (20 г, выход 91%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,75 (с, 1H), 5,61 (м, 1H), 4,46 (с, 1H), 2,44-0,94 (основная часть молекулы стероида и 1,75 (д, 3H), 1,22 (с, 3H), 0,94 (с, 3H) = 27H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 199,8, 171,4, 155,25, 124,3, 120,3, 74,6, 54,1, 52,3, 44,6, 39,0, 37,4, 36,0, 35,4, 34,9, 34,3, 33,2, 21,5, 17,8, 17,7, 13,6.

Пример 8. Синтез Е-гуггулстерола [4,17(20)-E-прегнадиен-3-он-16α-ола] формулы (II-A) из соединения формулы (I-A-3) [Стадия D]

При перемешивании диоксида селена (3,9 г, 35 ммоль) в дихлорметане (100 мл) по каплям добавляют трет-бутилпероксид (18 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре 1 час. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и в течение 10 минут медленно добавляют соединение формулы (I-A-3) (21 г, 70 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем перемешивают 1 час. После завершения реакции растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и экстрагируют этилацетатом и дистиллированной водой. Объединенный органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (21 г, выход 93%).

Пример 9. Синтез Е-гуггулстерола [4,17(20)-E-прегнадиен-3-он-16α-ола] формулы (II-A) из соединения формулы (I-A-3) [Стадия D]

При перемешивании диоксида селена (2 г, 18 ммоль) в диоксане (150 мл) при 0°C медленно добавляют N-метилморфолин-N-оксид (6 г, 50 ммоль) и затем перемешивают 1 час. Медленно добавляют соединение формулы (I-A-3) (9 г, 35 ммоль), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 2 часа. После завершения реакции реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении и полученную смесь растворяют в этилацетате (100 мл). Полученную смесь промывают насыщенным раствором соли и дистиллированной водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан (об/об = 1/1), и получают указанное в заголовке соединение (22 г, выход 82%).

Пример 10. Синтез 5,17(20)-цис-прегнадиен-3β-ола формулы (I-В-1) из соединения формулы (I-В) [Стадия Е]

Бромид этилтрифенилфосфония (130 г, 350 ммоль) растворяют в сухом диметилсульфоксиде (400 мл) при 15°C и медленно добавляют гидрид натрия (8,6 г, 360 ммоль). После подтверждения завершения добавления реакционную смесь перемешивают еще 1 час и при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют DHEA формулы (I-В) (28,8 г, 100 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до 80°C и перемешивают еще 2 часа. После завершения реакции реакционную смесь три раза экстрагируют насыщенным раствором соли (800 мл) и этилацетатом (300 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют смесь гексана и этилового эфира (об/об=10/1) (400 мл) для осаждения побочного продукта, трифенилфосфиноксида (Ph₃P=O), который затем отфильтровывают. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (28,6 г, выход 95%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,38 (д, 1H), 5,16 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 2,42-0,92 (основная часть молекулы стероида и 1,70 (д, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,92 (с, 3H) = 29H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 150,6, 141,2, 122,0, 113,9, 72,1, 56,9, 50,6, 44,4, 42,7, 37,6, 37,4, 37,0, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, 24,9, 21,6, 19,8, 17,0, 13,5.

Пример 11. Синтез 5,17(20)-цис-прегнадиен-3β-ола формулы (I-В-1) из соединения формулы (I-В) [Стадия Е]

Бромид этилтрифенилфосфония (92,8 г, 250 ммоль) растворяют в сухом диметилсульфоксиде (300 мл) при 15°C и медленно добавляют гидрид натрия (6,3 г, 260 ммоль), реакционную смесь перемешивают еще 1 час при комнатной температуре и медленно добавляют DHEA формулы (I-В) (28,8 г, 100 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до 80°C и перемешивают еще 2 часа. После завершения реакции реакционную смесь три раза экстрагируют насыщенным раствором соли (600 мл) и этилацетатом (200 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении досуха. К остатку добавляют смесь гексана и этилового эфира (об/об=10/1) (300 мл) для осаждения побочного продукта, трифенилфосфиноксида (Ph₃P=O), который затем отфильтровывают. Фильтрат упаривают при пониженном давлении досуха. Остаток подвергают хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (об/об=3/7), и получают указанное в заголовке соединение (25,5 г, выход 85%).

Пример 12. Синтез 5,17(20)-цис-прегнадиен-3β-ола формулы (I-В-1) из соединения формулы (I-В) [Стадия Е]

Бромид этилтрифенилфосфония (92,8 г, 250 ммоль) перемешивают в сухом тетрагидрофуране (300 мл) при 15°C и медленно, в течение 15 минут, добавляют трет-бутоксид калия в сухом тетрагидрофуране (1 мол.) (280 мл, 280 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают еще 1 час при комнатной температуре и медленно добавляют DHEA формулы (I-В) (18,2 г, 63 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении, добавляют смесь гексана и этилового эфира (об/об=10/1) (300 мл) для осаждения побочного продукта, трифенилфосфиноксида (Ph₃P=O), который затем отфильтровывают. Фильтрат упаривают при пониженном давлении досуха. Полученный остаток подвергают хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (об/об=3/7), и получают указанное в заголовке соединение (15,7 г, выход 83%).

Пример 13. Синтез 5,17(20)-E-прегнадиен-3β,16α-диола формулы (II-В) из соединения формулы (I-В-1) [Стадия F]

При тщательном перемешивании диоксида селена (5,3 г, 476 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при 25°C к указанной смеси медленно добавляют трет-бутилпероксид (36 мл). Через 30 минут реакционную смесь охлаждают до 0°C и в течение 10 минут добавляют соединение формулы (I-В-1) (28,6 г, 95,2 ммоль) в дихлорметане (100 мл), после чего перемешивают еще 3,5 часа. После завершения реакции объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли и дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (27,4 г, выход 91%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,60 (кв, 1H), 5,38 (с, 1H), 4,46 (с, 1H), 3,55 (м, 1H), 2,30-0,91 (основная часть молекулы стероида и 1,86 (д, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,91 (с, 3H) = 28H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 155,8, 141,2, 121,9, 120,0, 74,8, 72,1, 53,2, 50,6, 44,6, 42,7, 37,7, 37,6, 37,0, 35,6, 32,0, 31,2, 21,5, 19,7, 17,7, 13,6.

Пример 14. Синтез 5,17(20)-E-прегнадиен-3β,16α-диола формулы (II-В) из соединения формулы (I-В-1) [Стадия F]

При перемешивании диоксида селена (9,2 г, 83,2 ммоль) в дихлорметане (250 мл) при 25°C к указанной смеси медленно добавляют трет-бутилпероксид (36 мл). Через 30 минут реакционную смесь охлаждают до 0°C и в течение 10 минут медленно добавляют соединение формулы (I-В-1) (25 г, 83,2 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре еще 2 часа. После завершения реакции органический слой промывают насыщенным раствором соли и дистиллированной водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (25,8 г, выход 98%).

Пример 15. Синтез 5,17(20)-цис-прегнадиен-3-она формулы (I-В-2) из соединения формулы (I-В-1) [Стадия G]

Соединение формулы (I-В-1, 25 г, 83 ммоль) растворяют в дихлорметане (250 мл) при 0°C и затем добавляют молекулярные сита 4Å (3 г) и хлорхромат пиридиния (РСС, 21,5 г, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов, после чего реакцию останавливают добавлением этилового эфира (250 мл). Полученную смесь заранее очищают, удаляя побочный продукт путем пропускания смеси через флэш-колонку с диоксидом кремния с последующим упариванием фильтрата досуха. Остаток подвергают хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (об/об=3/7), и получают указанное в заголовке соединение (22,5 г, выход 91%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,38 (т, 1H), 5,17 (м, 1H), 3,28 (д, 1H), 2,85 (кв, 1H), 2,82-0,80 (основная часть молекулы стероида и 1,70 (д, 3H), 1,22 (с, 3H), 0,94 (с, 3H) = 26H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 210,6, 150,3, 139,0, 123,2, 114,0, 56,8, 49,6, 48,7, 44,5, 38,0, 37,4, 37,3, 37,2, 32,0, 31,9, 31,8, 24,9, 21,9, 19,6, 17,1, 13,5.

Пример 16. Синтез 5,17(20)-цис-прегнадиен-3-она формулы (I-В-2) из соединения формулы (I-В-1) [Стадия G]

Соединение формулы (I-В-1, 5,0 г, 17 ммоль) растворяют в ацетоне (100 мл) при 10°C и затем медленно добавляют 8 н. реагент Джонса (3 мл). Реакционную смесь выдерживают при той же температуре в течение 30 минут, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Затем полученную смесь экстрагируют этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Полученную смесь очищают колоночной хроматографией (элюент: этилацетат/гексановый растворитель=3/7), получая указанное в заголовке соединение (3,8 г, выход 74%).

Пример 17. Синтез 4,17(20)-цис-прегнадиен-3-она формулы (I-В-3) из соединения формулы (I-В-2) [Стадия H]

Соединение формулы (I-В-2) (22 г, 73,7 ммоль) растворяют в метаноле (100 мл) при комнатной температуре, а затем в полученном растворе растворяют гидроксид калия (5 г). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 40 минут, затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и смесь экстрагируют этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (20 г, выход 91%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,74 (с, 1H), 5,14 (кв, 1H), 2,44-0,8 (основная часть молекулы стероида и 1,71 (д, 3H), 1,23 (с, 3H), 0,93 (с, 3H) = 28H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 199,9, 171,7, 150,0, 124,21, 114,1, 56,0, 54,2, 44,5, 39,0, 37,2, 36,1, 35,5, 34,4, 33,3, 32,3, 31,7, 24,8, 21,6, 17,7, 17,2, 13,5.

Пример 18. Синтез 4,17(20)-цис-прегнадиен-3-она формулы (I-В-3) из соединения формулы (I-В-2) [Стадия H]

Соединение формулы (I-В-2, 15 г, 50 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (80 мл) при 10°C, а затем медленно, в течение 15 минут, добавляют трет-бутоксид калия в сухом тетрагидрофуране (1 М раствор, 60 мл, 60 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры, затем перемешивают еще 1 час. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении досуха и полученную смесь экстрагируют этилацетатом и насыщенным раствором соли. Полученный органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (14,2 г, выход 95%).

Пример 19. Синтез цикло-3-(1,2-этандиилацеталь)-5-андростен-17β-ола формулы (I-С-1) из соединения формулы (I-С) [Стадия I]

Тестостерон (I-С, 28,8 г, 100 ммоль) растворяют в бензоле (200 мл) при 25°C и к полученному раствору добавляют 1,2-этандиол (6,2 мл, 110 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,2 г, 1 ммоль). Чтобы удалить влагу, смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный раствор NaHCO₃ (100 мл), чтобы отделить бензольный слой, а оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом (80 мл) три раза. Объединенный органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=3/7), получая указанное в заголовке соединение (25,3 г, выход 76%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,35 (т, 1H), 3,97 (кв, 4H), 3,66 (т, 1H), 2,56 (кв, 1H), 2,10-0,77 (основная часть молекулы стероида и 1,06 (с, 3H), 0,78 (с, 3H) = 25H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 140,7, 122,2, 109,8, 82,2, 64,8, 64,6, 51,8, 50,3, 43,2, 42,2, 37,1, 37,0, 36,7, 32,4, 31,8, 31,5, 31,0, 23,8, 21,1, 19,3, 11,3.

Пример 20. Синтез цикло-3-(1,2-этандиилацеталь)-5-андростен-17β-ола формулы (I-С-1) из соединения формулы (I-С) [Стадия I]

Тестостерон (I-С, 28,8 г, 100 ммоль) растворяют в бензоле (200 мл) при 25°C и к полученному раствору добавляют 1,2-этандиол (18,6 мл, 330 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (1 г, 5 ммоль). Чтобы удалить влагу, смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный раствор NaHCO₃ (100 мл), чтобы отделить бензольный слой, а оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом (80 мл) три раза. Объединенный органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=3/7), получая указанное в заголовке соединение (29 г, выход 87%).

Пример 21. Синтез цикло-3-(1,2-этандиилдитиоацеталь)-5-андростен-17-она формулы (I-С-2) из соединения формулы (I-С-1) [Стадия J]

Соединение формулы (I-С-1, 28 г, 84 ммоль) растворяют в дихлорметане (250 мл) при 0°C, а затем добавляют молекулярные сита 4Å (3 г) и хлорхромат пиридиния (РСС, 21,5 г, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов, после чего реакцию останавливают добавлением этилового эфира (200 мл). Реакционную смесь пропускают через флэш-колонку, чтобы удалить побочный продукт, затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=3/7), получая указанное в заголовке соединение (23 г, выход 83%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,29 (с, 1H), 3,87 (с, 1H), 2,48 (д, 1H), 2,26 (кв, 1H), 2,04-0,98 (основная часть молекулы стероида и 0,98 (с, 3H), 0,81 (с, 3H) = 26H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 221,2, 140,7, 121,7, 109,6, 64,8, 64,6, 52,0, 50,1, 47,8, 42,1, 37,1, 36,6, 36,1, 31,8, 31,8, 31,3, 31,0, 30,1, 22,2, 20,7, 19,2, 13,9.

Пример 22. Синтез цикло-3-(1,2-этандиилдитиоацеталь)-5-андростен-17-она формулы (I-С-2) из соединения формулы (I-С-1) [Стадия J]

Соединение формулы (I-С-1, 28 г, 84 ммоль) растворяют в дихлорметане (300 мл) при 0°C, а затем добавляют молекулярные сита 4Å (5 г) и хлорхромат пиридиния (36 г, 168 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов, после чего реакцию останавливают добавлением этилового эфира (250 мл). Реакционную смесь обрабатывают молекулярными ситами, чтобы удалить побочный продукт, затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=3/7), получая указанное в заголовке соединение (24,4 г, выход 88%).

Пример 23. Синтез цикло-3-(1,2-этандиилацеталь)-5,17(20)-цис-андростена формулы (I-С-3) из соединения формулы (I-С-2) [Стадия К]

Бромид этилтрифенилфосфония (37 г, 100 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C и затем медленно добавляют трет-бутоксид калия в безводном тетрагидрофуране (1 М раствор) (110 мл, 110 ммоль) в течение 15 минут. После завершения добавления реакционную смесь оставляют взаимодействовать при комнатной температуре еще 30 минут и затем медленно добавляют соединение формулы (I-С-2) (24 г, 83,2 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении досуха и остаток выливают в смесь гексана и этилового эфира (об/об=10/1, 250 мл), чтобы осадить трифенилфосфатоксид (Ph₃P=O), который затем отфильтровывают. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=1/9), получая указанное в заголовке соединение (23,1 г, выход 81%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,38 (т, 1H), 5,16 (кв, 1H), 3,97 (м, 4H), 2,57 (кв, 1H), 2,23-0,89 (основная часть молекулы стероида и 1,68 (д, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,92 (с, 3H) = 27H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 150,6, 140,5, 122,5, 113,9, 109,9, 64,9, 64,6, 56,9, 50,1, 44,4, 42,2, 37,4, 37,1, 36,7, 31,8, 31,8, 31,5, 24,9, 21,6, 19,2, 17,0, 13,5.

Пример 24. Синтез цикло-3-(1,2-этандиилацеталь)-5,17(20)-цис-андростена формулы (I-С-3) из соединения формулы (I-С-2) [Стадия К]

Бромид этилтрифенилфосфония (40 г, 105 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (250 мл) при 10°C, а затем медленно добавляют гидрид натрия (2,6 г, 110 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 30 минут и затем медленно добавляют соединение формулы (I-С-2) (24 г, 83,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли (200 мл) и этилацетатом (200 мл) и органический слой отделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток выливают в смесь гексана и этилового эфира (об/об=10/1, 250 мл), чтобы осадить трифенилфосфатоксид (Ph₃P=O), который затем отфильтровывают. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (26,5 г, выход 93%).

Пример 25. Синтез 4,17(20)-цис-прегнадиен-3-она формулы (I-А-3) из соединения формулы (I-С-3) [Стадия L]

Соединение формулы (I-С-3, 26 г, 76 ммоль) растворяют в ацетоне (200 мл), содержащем 5% дистиллированной воды, затем добавляют п-толуолсульфонатпиридиния (PPTS, 1,8 г, 7 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 40°C 2 часа. После завершения реакции ацетон удаляют при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагируют дистиллированной водой (100 мл) и этилацетатом (150 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (21,3 г, выход 94%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,74 (с, 1H), 5,14 (кв, 1H), 2,44-0,8 (м, 19H), 1,71 (д, 3H), 1,23 (с, 3H), 0,93 (с, 3H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 199,9, 171,7, 150,0, 124,21, 114,1, 56,0, 54,2, 44,5, 39,0, 37,2, 36,1, 35,5, 34,4, 33,3, 32,3, 31,7, 24,8, 21,6, 17,7, 17,2, 13,5.

Пример 26. Синтез 4,17(20)-цис-прегнадиен-3-она формулы (I-А-3) из соединения формулы (I-С-3) [Стадия L]

Соединение формулы (I-С-3, 5 г, 15 ммоль) смешивают с 75% ледяной уксусной кислотой (45 мл) и затем смесь нагревают при 60°C в течение 30 минут. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют насыщенным раствором соли (30 мл) и этилацетатом (50 мл × 3). Оставшуюся в органическом слое ледяную уксусную кислоту удаляют путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO₃ и дистиллированной воды, органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении досуха. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: этилацетат/гексан=3/7), получая указанное в заголовке соединение (3,8 г, выход 84%).

Пример 27. Синтез 5,17(20)-Е-прегнадиен-3β,16α-диола формулы (II-В) из соединения формулы (I-D) [Стадия M]

Соединение формулы (I-D, 33,1 г, 100 ммоль) и гидроксид калия (50 г) растворяют в диэтиленгликоле (200 мл) при комнатной температуре, а затем добавляют моногидрат гидразина (чистота 98%, 97 мл, 2 мол.). Реакционную смесь нагревают при 120°C с обратным холодильником в течение 1 часа, затем холодильник удаляют и реакционную смесь нагревают еще 2 часа при 160°C. Завершение реакции подтверждают с помощью ТСХ, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь смешивают с дистиллированной водой (200 мл) и затем экстрагируют хлороформом (200 мл) три раза. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (28,8 г, выход 91%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,60 (кв, 1H), 5,38 (с, 1H), 4,46 (с, 1H), 3,55 (м, 1H), 2,30-0,91 (основная часть молекулы стероида и 1,86 (д, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,91 (с, 3H) = 28H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 155,8, 141,2, 121,9, 120,0, 74,8, 72,1, 53,2, 50,6, 44,6, 42,7, 37,7, 37,6, 37,0, 35,6, 32,0, 32,0, 31,2, 21,5, 19,7, 17,7, 13,6.

Пример 28. Синтез 4-прегнен-3,20-диола формулы (I-Е-1) из соединения формулы (I-Е) [Стадия N]

Соединение формулы (I-Е, 31,5 г, 100 ммоль) растворяют в метаноле (300 мл) при 0°C и затем осторожно добавляют борогидрид натрия (NaBH₄, 7,6 г, 200 ммоль). Реакция протекает при 20°C 2 часа, после чего растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и насыщенным раствором соли, органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (31,2 г, выход 98%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,30 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,74 (д, 1H), 2,22-0,77 (основная часть молекулы стероида и 1,15 (д, 3H), 1,08 (с, 3H), 0,80 (с, 3H) = 29H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 148,0, 123,8, 70,9, 68,3, 59,0, 56,1, 54,9, 42,8, 40,4, 37,8, 36,3, 35,8, 33,6, 32,6, 29,9, 26,0, 24,9, 24,0, 21,3, 19,3, 12,8.

Пример 29. Синтез 4-прегнен-3,20-диола формулы (I-Е-1) из соединения формулы (I-Е) [Стадия N]

Прогестерон формулы (I-Е, 31,5 г, 100 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (300 мл) при -78°C и затем осторожно добавляют 1,0 M гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H) в гексане (220 мл). Реакция протекает при той же температуре 2 часа, после чего реакционную смесь нагревают до -20°C, добавляют этилацетат (5 мл) и перемешивают еще 20 минут. Реакционную смесь нагревают до 0°C и избыток восстанавливающего реагента удаляют путем медленного добавления дистиллированной воды (1 мл). Органический слой экстрагируют 10% серной кислотой, снова промывают дистиллированной водой и сушат над сульфатом магния. Затем его фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (30,6 г, выход 96%).

Пример 30. Синтез 20-гидрокси-4-прегнен-3-она формулы (I-Е-2) из соединения формулы (I-Е-1) [Стадия О]

Соединение формулы (I-Е-1, 30 г, 94 ммоль) растворяют в дихлорметане (300 мл) при комнатной температуре и затем сразу добавляют активированный оксид марганца (81 г, 940 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 40°C, затем энергично перемешивают в течение 2 часов. После завершения реакции, чтобы удалить оксид марганца, реакционную смесь пропускают через флэш-колонку с диоксидом кремния. Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение (27,4 г, выход 92%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,74 (с, 1H), 3,74 (д, 1H), 2,40-0,79 (основная часть молекулы стероида и 1,20 (с, 3H), 1,15 (д, 3H), 0,82 (с, 3H) = 30H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 200,0, 171,8, 124,2, 70,9, 58,8, 55,8, 54,2, 42,8, 40,1, 39,0, 36,1, 35,9, 34,4, 33,3, 32,5, 26,0, 24,8, 24,1, 21,3, 17,8, 12,8.

Пример 31. Синтез 20-гидрокси-4-прегнен-3-она формулы (I-Е-2) из соединения формулы (I-Е-1) [Стадия О]

Соединение формулы (I-Е-1, 30 г, 94 ммоль) растворяют в дихлорметане (300 мл) при комнатной температуре и затем сразу добавляют активированный оксид марганца (163 г, 1,88 моль). Реакционную смесь нагревают до 40°C, затем энергично перемешивают в течение 1 часа. После завершения реакции, чтобы удалить оксид марганца, реакционную смесь пропускают через флэш-колонку с диоксидом кремния. Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение (28,6 г, выход 96%).

Пример 32. Синтез 20-(п-толуолсульфонил)-4-прегнен-3-она формулы (I-Е-3) из соединения формулы (I-Е-2) [Стадия Р]

Соединение формулы (I-Е-2, 28 г, 88,5 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин (DMAP, 21,6 г, 177 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (350 мл) при 0°C, затем медленно добавляют п-толуолсульфонилхлорид (TsCl, 25,3 г, 133 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем перемешивают 4 часа. Подтверждают завершение реакции с помощью ТСХ, затем органический слой экстрагируют водным раствором хлорида аммония (150 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (35,8 г, выход 86%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,79 (д, 2H), 7,32 (д, 2H), 5,74 (с, 1H), 4,15 (д, 1H), 2,45-0,80 (основная часть молекулы стероида и 1,15 (с, 3H), 0,83 (с, 3H) = 32H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 200,0, 171,2, 144,7, 130,1, 130,1, 127,9, 126,9, 124,2, 82,6, 56,0, 55,7, 54,1, 42,6, 39,0, 38,6, 36,1, 35,9, 34,4, 33,2, 32,4, 25,8, 24,4, 22,0, 21,9, 21,2, 20,9, 17,8, 12,2.

Пример 33. Синтез 20-(метансульфонил)-4-прегнен-3-она формулы (I-Е-3) из соединения формулы (I-Е-2) [Стадия Р]

Соединение формулы (I-Е-2, 28 г, 88,5 ммоль) и триэтиламин (ТЕА) (17 мл, 124 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (250 мл) при 0°C, затем медленно добавляют метансульфонилхлорид (MsCl, 8,2 мл, 106 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, при которой реакция протекает 4 часа. После завершения реакции органический слой экстрагируют водным раствором хлорида аммония (NH₄Cl) (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (33,2 г, выход 95%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,74 (с, 1H), 4,12 (д, 1H), 3,07 (с, 3H), 2,45-0,80 (основная часть молекулы стероида и 1,18 (с, 3H), 1,03 (д, 3H), 0,95 (с, 3H) = 29H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 200,0, 171,2, 144,7, 130,1, 130,1, 127,9, 126,9, 124,2, 82,6, 56,0, 55,7, 54,1, 42,6, 39,0, 38,6, 36,1, 35,9, 34,4, 33,2, 32,4, 25,8, 24,4, 22,0, 21,9, 21,2, 20,9, 17,8, 12,2.

Пример 34. Синтез цис,транс-смеси 4,17(20)-прегнадиен-3-она формулы (I-Е-4) из соединения формулы (I-Е-3) [Стадия Q]

Соединение формулы (I-Е-3, -Ots, 35 г, 74 ммоль) растворяют в пиридине (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 120°C с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции пиридин удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате (150 мл) и промывают 1 н. раствором HCl. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (21,4 г, выход 97%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,74 (с, 1H), 5,14 (кв, 1H), 2,44-0,8 (основная часть молекулы стероида и 1,71 (д, 3H), 1,23 (с, 3H), 0,93 (с, 3H) = 28H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 199,9, 171,7, 150,0, 124,21, 114,1, 56,0, 54,2, 44,5, 39,0, 37,2, 36,1, 35,5, 34,4, 33,3, 32,3, 31,7, 24,8, 21,6, 17,7, 17,2, 13,5.

Пример 35. Синтез смеси цис- и транс-изомеров 4,17(20)-прегнадиен-3-она формулы (I-Е-4) из соединения формулы (I-Е-3) [Стадия Q]

Соединение формулы (I-Е-3, -Ots, 17,5 г, 37 ммоль) растворяют в абсолютном метаноле (80 мл) при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют метоксид натрия (6 г, 111 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Реакционную смесь растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (10,1 г, выход 91%).

Пример 36. Синтез смеси цис- и транс-изомеров 4,17(20)-прегнадиен-3-она формулы (I-Е-4) из соединения формулы (I-Е-3) [Стадия Q]

Соединение формулы (I-Е-3, -Oms, 20 г, 51 ммоль) растворяют в пиридине (80 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 120°C с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции пиридин удаляют при пониженном давлении. Полученную реакционную смесь растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают 1 н. раствором HCl. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (14,5 г, выход 95%).

Пример 37. Синтез смеси цис- и транс-изомеров 4,17(20)-прегнадиен-3-она формулы (I-Е-4) из соединения формулы (I-Е-3) [Стадия Q]

Соединение формулы (I-Е-3, -Oms, 10 г, 25,5 ммоль) растворяют в абсолютном метаноле (80 мл) при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют метоксид натрия (5,5 г, 102 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (7,1 г, выход 93%).

Пример 38. Синтез Е-гуггулстерона [4,17(20)-E-прегнадиен-3,16-диона] формулы (III) из соединения формулы (II-A) [Стадия R]

Е-Гуггулстерол (22 г, 70 ммоль) формулы (II-A) растворяют в дихлорметане (200 мл) при комнатной температуре. К полученному раствору сразу добавляют активированный диоксид марганца (MnO₂, 60 г, 700 ммоль) и затем энергично перемешивают в течение 2 часов. После завершения реакции избыток диоксида марганца удаляют фильтрованием. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (20,6 г, выход 94%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 6,52 (кв, 1H), 5,76 (с, 1H), 2,50-1,08 (основная часть молекулы стероида и 1,89 (д, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,08 (с, 3H) = 26H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 206, 199,6, 170,5, 147,8, 129,9, 124,5, 53,8, 49,9, 43,5, 39,0, 38,2, 36,4, 35,9, 34,7, 34,3, 32,9, 32,2, 21,1, 17,9, 17,7, 13,6.

Пример 39. Синтез Е-гуггулстерона [4,17(20)-E-прегнадиен-3,16-диона] формулы (III) из соединения формулы (II-A) [Стадия R]

Е-Гуггулстерол (22 г, 70 ммоль) формулы (II-A) растворяют в дихлорметане (300 мл) при комнатной температуре. К полученному раствору сразу добавляют активированный диоксид марганца (MnO₂, 120 г, 1,4 моль) и энергично перемешивают в течение 1 часа. После завершения реакции избыток диоксида марганца удаляют фильтрованием. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (21,4 г, выход 98%).

Пример 40. Синтез Е-гуггулстерона [4,17(20)-E-прегнадиен-3,16-диона] формулы (III) из соединения формулы (II-B) [Стадия S]

Соединение формулы (II-В, 25 г, 79 ммоль) растворяют в бензоле (200 мл) при комнатной температуре. К полученному раствору по порядку добавляют циклогексанон (82 мл) и изопропоксид алюминия (8,1 г, 40 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°C с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 10% водный раствор серной кислоты (50 мл), затем энергично перемешивают при комнатной температуре 15 минут. Бензольный слой отделяют, а оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом (150 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (22,8 г, выход 92%, индивидуальный Е-гуггулстерон).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 6,52 (кв, 1H), 5,76 (с, 1H), 2,50-1,08 (основная часть молекулы стероида и 1,89 (д, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,08 (с, 3H) = 26H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 206, 199,6, 170,5, 147,8, 129,9, 124,5, 53,8, 49,9, 43,5, 39,0, 38,2, 36,4, 35,9, 34,7, 34,3, 32,9, 32,2, 21,1, 17,9, 17,7, 13,6.

Пример 41. Синтез Е-гуггулстерона [4,17(20)-E-прегнадиен-3,16-диона] формулы (III) из соединения формулы (II-B) [Стадия S]

Соединение формулы (II-В, 25 г, 79 ммоль) растворяют в толуоле (200 мл) при комнатной температуре. К полученному раствору по порядку добавляют циклогексанон (82 мл) и изопропоксид алюминия (8,1 г, 40 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 120°C с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 10% водный раствор серной кислоты (50 мл), затем энергично перемешивают при комнатной температуре 15 минут. Толуольный слой отделяют, а оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом (150 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (23,3 г, выход 94%, гуггулстерон Е:Z=7:3).

Пример 42. Синтез Е-гуггулстерона [4,17(20)-E-прегнадиен-3,16-диона] формулы (III) из соединения формулы (II-B) [Стадия S]

Соединение формулы (II-В, 25 г, 79 ммоль) растворяют в толуоле (200 мл) при комнатной температуре. К полученному раствору по порядку добавляют циклогексанон (82 мл) и втор-бутоксид алюминия (10 г, 40 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 120°C с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 10% водный раствор серной кислоты (50 мл), затем энергично перемешивают при комнатной температуре 15 минут. Толуольный слой отделяют, а оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом (150 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (22,5 г, выход 91%, гуггулстерон Е:Z=3:1).

Пример 43. Синтез Е-гуггулстерона [4,17(20)-E-прегнадиен-3,16-диона] формулы (III) из соединения формулы (II-B) [Стадия S]

Соединение формулы (II-В, 8,3 г, 26 ммоль) растворяют в бензоле (100 мл) при комнатной температуре. К полученному раствору последовательно добавляют метилэтилкетон (60 мл) и изопропоксид алюминия (3 г, 13 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°C с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 10% водный раствор серной кислоты (15 мл) и затем энергично перемешивают при комнатной температуре 15 минут. Бензольный слой отделяют, а оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,6 г, выход 32%, индивидуальный Е-гуггулстерон).

Пример 44. Синтез Z-гуггулстерона [4,17(20)-Z-прегнадиен-3,16-диона] формулы (IV) из соединения формулы (III) [Стадия T]

Е-Гуггулстерол (1 г, 3,2 ммоль) формулы (III) растворяют в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, а затем в полученном растворе растворяют метиленовый синий (5 мг). Реакционную смесь охлаждают до 0°C и облучают вольфрамовой лампой мощностью 300 Вт в течение 6 часов. Полученную смесь пропускают через флэш-колонку с диоксидом кремния и растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (об/об=3/7), и получают указанное в заголовке соединение (433 мг, выход 43,3%), а непрореагировавший Е-гуггулстерон (560 мг) регенерируют.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 5,73 (м, 2H), 2,43-0,75 (основная часть молекулы стероида и 2,08 (д, 3H), 1,22 (с, 3H), 0,96 (с, 3H) = 26H).

¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 208,2, 199,6, 170,7, 148,2, 130,9, 124,5, 54,0, 49,4, 43,4, 39,7, 39,1, 35,9, 35,0, 34,3, 33,0, 32,2, 21,0, 19,9, 17,7, 14,5.

Пример 45. Синтез Z-гуггулстерона [4,17(20)-Z-прегнадиен-3,16-диона] формулы (IV) из соединения формулы (III) [Стадия T]

Е-Гуггулстерол (1 г, 3,2 ммоль) формулы (III) растворяют в толуоле (100 мл) при комнатной температуре. Реакционный сосуд продувают газообразным азотом и полностью закупоривают. Реакционную смесь выдерживают при 160°C 2 часа, затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученную смесь подвергают хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (об/об=3/7), и получают указанное в заголовке соединение (586 мг, выход 58,6%), а непрореагировавший Е-гуггулстерон (410 мг) регенерируют.

Пример 46. Синтез Z-гуггулстерона [4,17(20)-Z-прегнадиен-3,16-диона] формулы (IV) из соединения формулы (III) [Стадия T]

Е-Гуггулстерол (1 г, 3,2 ммоль) формулы (III) растворяют в бензоле (100 мл) с п-толуолсульфоновой кислотой (100 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 80°C с обратным холодильником 1 час, охлаждают до комнатной температуры, затем упаривают при пониженном давлении. Полученную смесь подвергают хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (об/об=3/7), и получают указанное в заголовке соединение (664 мг, выход 64,4%), а непрореагировавший Е-гуггулстерон (350 мг) регенерируют.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПРОМЫШЛЕННОСТИ

В соответствии с настоящим изобретением можно получить с высоким выходом дешевый 4,17(20)-Е-прегнадиен-3,16-дион (Е-гуггулстерон) формулы (III) и его энантиомер, 4,17(20)-Z-прегнадиен-3,16-дион (Z-гуггулстерон) формулы (IV), которые эффективно снижают повышенные уровни липопротеинов низкой плотности (LDL) и высокие уровни холестерина, а также увеличивают низкие уровни липопротеинов высокой плотности (HDL).

1. Способ получения 4,17 (20)-Z-прегнадиен-3,16-диона приведенной ниже формулы (IV), включающий окисление соединения приведенной ниже формулы (II) с использованием хлорхромата пиридиния, дихромата пиридиния, реагента Джонса, MnO₂, изопропоксида алюминия, трибутоксида алюминия или феноксида алюминия с получением 4,17(20)-Е-прегнадиен-3,16-диона приведенной ниже формулы (III) и обработку полученного 4,17(20)-Е-прегнадиен-3,16-диона приведенной ниже формулы (III) в соответствии с любой из реакций, выбранных из группы, состоящей из фотохимической реакции, проводимой с использованием фотосенсибилизатора, выбранного из группы, состоящей из метиленового синего, метиленового зеленого и бенгальского розового, термохимической реакции, проводимой путем нагревания растворителя, бензола, толуола, ксилола или мезитилена, с обратным холодильником при 80-200°С в течение периода времени от 1 до 48 часов, и реакции, проводимой с использованием кислотного катализатора, где кислотным катализатором является п-толуолсульфоновая кислота или 0,1-3,0 н. HCl.

где С обозначает гидроксильную группу (-ОН) или оксогруппу (=O), а пунктирная линия обозначает присутствие двойной связи в положении С-4 или С-5.

2. Способ по п.1, где кислотным катализатором является п-толуолсульфоновая кислота.

3. Способ получения соединения формулы (II), описанного в п.1, включающий защиту 3-кетогруппы соединения формулы (I-A) 1,2-этандитиолом с получением соединения формулы (I-A-1), реакцию Виттига с участием полученного соединения формулы (I-A-1) с получением соединения формулы (I-A-2), удаление защитной группы с получением соединения формулы (I-A-3) и взаимодействие полученного соединения с диоксидом селена (SeO₂) в присутствии пероксида.

4. Способ получения соединения формулы (II), описанного в п.1, включающий реакцию Виттига с участием соединения формулы (I-B) с получением соединения формулы (I-B-1) и взаимодействие соединения формулы (I-B-1) с диоксидом селена (SeO₂) в присутствии пероксида.

5. Способ получения соединения формулы (II), описанного в п.1, включающий реакцию Виттига с участием соединения формулы (I-B) с получением соединения формулы (I-B-1), окисление полученного соединения хлорхроматом пиридиния (РСС) с получением соединения формулы (I-B-2), взаимодействие полученного соединения в присутствии основания с получением соединения формулы (I-B-3) и взаимодействие данного продукта с диоксидом селена в присутствии пероксида.

6. Способ получения соединения формулы (II), описанного в п.1, включающий защиту 3-кетогруппы соединения формулы (I-C) 1,2-этандиолом в присутствии кислотного катализатора с получением соединения формулы (I-C-1), реакцию Виттига с участием полученного соединения и галогенида этилтрифенилфосфония в присутствии сильного основания с получением соединения формулы (I-C-3), удаление защиты с кетоновой группы соединения формулы (I-C-3) с получением соединения формулы (I-A-3) и окисление полученного продукта диоксидом селена в присутствии пероксида.

7. Способ получения соединения формулы (II), описанного в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (I-D) с гидразином, чистота которого составляет более 95%, в присутствии основания при 160°С в течение 2 часов.

8. Способ получения соединения формулы (II), описанного в п.1, включающий восстановление соединения формулы (1-Е) с использованием гидридов в спиртовом растворителе с получением соединения формулы (I-E-1), окисление полученного соединения с использованием селективного окисляющего реагента MnO₂ в пентане, гексане, гептане, петролейном эфире, бензоле, толуоле, ксилоле, ацетоне, хлороформе, дихлорметане или тетрахлорэтане с получением соединения формулы (I-E-2), введение п-толуолсульфонильной группы или метансульфонильной группы в полученное соединение формулы (I-E-2) с получением соединения формулы (I-E-3), взаимодействие полученного продукта с основанием с получением соединения формулы (I-E-4) и взаимодействие соединения формулы (I-E-4) с диоксидом селена.