Способ электролизной деструкции нерезектабельных злокачественных опухолей печени

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для внутритканевой электролизной деструкции первичных и метастатических злокачественных опухолей печени. Воздействуют многофокусной электролизной деструкцией тройными электродами при напряжении 30 V, силе тока 0,5 А и времени воздействия 5-10 минут. Способ позволяет охватывать опухоль больших размеров до 8 см, малоинвазивен, контролируем, воспроизводим. 12 ил.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для внутритканевой, электролитической деструкции первичных и метастатических опухолей печени при невозможности проведения их радикального хирургического лечения, вследствие распространенности процесса и сопутствующих заболеваний.

Известны методы локального воздействия на нерезектабельные злокачественные опухоли печени: локальная инъекционная некротизирующая терапия 96% этанолом (ЛИНТ) (Шапошников А.В., Тетерников А.В. Патент №2188458 опубл. Бюл. №24 от 27.08.02.; Livraghi T. et al., J Hepatol 1995; 22:522-526; Shiina S., Tagawa K., et al., AJR 1993; 160:1023-1028); криодеструкция (Silverman S.G. et al., MR imaging percutaneous cryotherapy of liver tumors: initial experience. Radiology 2000; 217:657-664); микроволновая деструкция (Murakami R. et. al. Treatment of hepatocellular carcinoma: value ofpercutaneos microvawe coagulation. AJR 1995; 164:1159-1164); высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая терапия (Kennedy J.E. Nature reviews cancer 2001; 5, 321-327); радиочастотная абляция (РЧА) (Шапошников А.В., Перфилов А.А. и др., Способ лечения нерезектабельных первичных и метастатических опухолей печени. Патент на изобретение №2231991, 2004; Leyendecker J.R., Dodd G.D., Semin. Liver Dis. 21(2): 283-291, 2001; Curley S.A., The Oncologist 2001; 6:14-23).

В последние годы получает распространение метод электролизной деструкции опухолей печени. (Токин А.Н. и соавт. / Научная конференция «Актуальные вопросы диагностики и хирургического лечения метастатического рака печени», М. 2001, С.165-167; Wemyss - Holden S.A. et al., Clin. Sci. 2000; 98; P.561-567; Robertson G.S. M. Et al., Br. J. Surg., 1998; 85; P.1212-1216). Принцип метода состоит в возникновении электрохимических реакций, приводящих к разрушению тканей, расположенных между электродами.

Аналогом данного способа является радиочастотная абляция (РЧА). (Шапошников А.В., Перфилов А.А. и др. Способ лечения нерезектабельных первичных и метастатических опухолей печени. Патент на изобретение №2231991, 2004; Curley S.A., The Oncologist 2001; 6:14-23) Сущность способа состоит в преобразовании высокочастотной энергии, подаваемой в центр опухоли игольчатым электродом, в тепловую. В эксперименте показано, что клетка разрушается при температуре 42°С, однако при такой температуре необходимо от 3 до 50 ч (в зависимости от типа ткани) подвергать клетку термическому воздействию до ее гибели. При более высокой температуре гибель клеток происходит за считанные минуты. Так, при температуре 60°С внутриклеточные белки денатурируются, нарушается ориентация фосфолипидов клеточной мембраны и гибель клетки становится неизбежной. РЧА продуцирует температурное повреждение, через использование переменного тока радиочастотного диапазона (460-500 кГц). Последующее ионное движение в окружающих тканях вызывает фрикционное тепло, с распространением за пределы электрода через кондукцию. (Organ L.W., 1976; McGahan J.P. et al., 1990; Rossi S., Fornari F. et al., 1990).

Однако способ не лишен недостатков:

1) невозможность подвергать разрушению крупные опухоли;

2) опасность развития осложнений:

- гемобилия;

- острый холецистит (при локализации очага в непосредственной близости от желчного пузыря);

- перфорация ветвей печеночной артерии с возникновением внутри-печеночного кровотечения;

- гемоторакс;

- абсцессы печени;

- перфорация кишки;

- повреждение плевры;

- подкожные гематомы;

- асцит:

- подкапсульная гематома печени:

- фибрилляция желудочков сердца;

- тромбоз воротной вены;

3) до 60% рецидивов;

4) противопоказан больным с имплантированным кардиостимулятором;

5) наличие двух отдаленных электродов (пассивного и активного) в организме создает электрический ток и опасность ожога лопаточной области.

6) (Федоров В.Д., Вишневский В.А. и др. 2003; Curley S. et al., 2002; Lencioni R. et al., 2001; Rossi S. et al., 2002)

Прототип.

Известен «Способ лечения метастазов в печени». (Борсуков А.В., «Способ лечения метастазов в печени». См. патент №2229904 опубл. Бюл. №16 от 10.06.2004). Сущность данного способа состоит в том, что электрохимический лизис (ЭХЛ) метастаза осуществляют под ультразвуковым контролем при силе тока не менее 80 мА и длительностью воздействия не менее 30 минут, при этом критерием оценки зоны некроза метастаза является появление эхопозитивного образования вокруг электрода, сохраняющего стабильные размеры не менее 24 часов. Способ осуществляется следующим образом.

I этап. На экране УЗ-прибора посредством датчика визуализируют печень и метастаз. В центр метастаза чрескожно вводят биопсийную иглу. Затем в просвет иглы проводят биполярный электрод. Иглу удаляют.

II этап. Включают прибор постоянного тока "Soring ECU-300" и устанавливают параметры работы: сила тока не менее 80 мА и длительность ЭХЛ 30-45 мин. Начинают сеанс электрохимического лизиса, на экране УЗ-прибора визуализируют эхопозитивное образование. Его диаметр становится максимальным в конце сеанса ЭХЛ, т.е. через 30-45 минут. Сеанс прекращают, когда зона лизиса превышает границы метастаза на 5-10 мм (с захватом нормальной паренхимы печени с целью абластики манипуляции для предотвращения диссеминации опухолевых клеток вне зоны лечения - это стандартное требование для лечения опухолей в онкологии). При контрольном УЗИ через 24 часа эхопозитивное образование должно быть таких же размеров, как и в конце сеанса ЭХЛ. В противном случае сеанс лечения повторяют с направлением электрода к зоне, где наблюдается уменьшение размеров эхопозитивного образования и определяется неповрежденная ткань метастаза.

Недостатками этого способа является следующее.

1. Автор использовал аппарат «Soring ECU-300», главным недостатком которого являются электроды неподвижные относительно друг друга, расстояние между которыми не превышает 15 мм и, соответственно, не способные осуществлять лизис образований более 3 см в диаметре.

2. Способ может быть использован для воздействия только на небольшие одиночные опухоли.

3. Время воздействия на один метастаз составляет 30-45 мин.

4. Требует многократных повторных воздействий и может быть использован в основном для транскутанных воздействия под контролем УЗИ.

5. При локализации опухоли в зоне крупных сосудов чрескожное введение электродов может быть опасным.

6. Вследствие неполноты воздействия имеется риск развития рецидивирующих опухолей и возникновения метастазов, что требует дальнейшего усовершенствования способа лечения.

Целью изобретения является повышение эффективности лечения злокачественных нерезектабельных первичных и метастатических опухолей печени, в том числе возможность применения при крупных очагах поражения.

Поставленная цель достигается тем, что первичные и метастатические опухоли печени подвергают многофокусной электролизной деструкции тройными электродами при напряжении 30 V, силе тока 0,5 А и времени воздействия 5-10 минут. (фиг.1)

Изобретение «Способ электролизной деструкции нерезектабельных злокачественных опухолей печени» является новым, так как этот способ неизвестен для внутритканевой, электрической деструкции первичных и метастатических опухолей печени при невозможности проведения их радикального хирургического лечения вследствие распространенности процесса и сопутствующих заболеваний.

Новизна изобретения заключается в том, что опухоль подвергают многофокусной электролизной деструкции тройными электродами при напряжении 30 V, силе тока 0,5 А и времени воздействия 5-10 минут.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, в научно-исследовательских онкологических институтах, онкодиспансерах и других стационарных медицинских учреждениях при лечении первичных и метастатических опухолей печени.

Для достижения поставленной цели нами сконструирован новый аппарат для локальной электролизной деструкции ЛЭД-1 (Фигура 2) и усовершенствована форма электродов.

Аппарат ЛЭД-1 представляет собой выпрямитель переменного тока. Питаясь от сети напряжением 220-230 В, на выходах дает постоянный ток (I=20 A, U=5.0-55.0 V, где I - сила тока, U - напряжение) (Фигура 3).

Аппарат ЛЭД-1 способен создавать различную силу тока, что позволяет оказывать дифференцированное воздействие на опухолевые ткани различной плотности. Наш прибор генерирует ток, оказывающий разрушительное воздействие на опухоль.

Эффекты электролиза на ткани во многом зависят от электропроводности клеток и тканей для постоянного тока. Электропроводность L - это величина, обратная сопротивлению R проводника:

Сопротивление выражается формулой:

где ρ - удельное сопротивление; l - длина проводника; S - сечение проводника.

Сопротивление является коэффициентом пропорциональности между разностью потенциалов U и током I (закон Ома):

(Губанов Н.Н., Утенбергенов А.А. 1978).

На основании закона Ома нами усовершенствованы следующие электроды, вводимые в опухоль.

1. Одиночные золотоплатиновые электроды: общая длина - 25 см, рабочая длина - 7 см (18 см электрода изолировано трубкой из поливинилхлорида для исключения контакта с тканями передней брюшной стенки), диаметр - 1 мм. Они использовались для деструкции небольших (не более 1,5 см в диаметре) одиночных образований (Фигура 4).

2. Электроды, выполненные в форме «трезубца», использовались для деструкции опухолей до 6 см в диаметре. Рабочая часть выполнена из золотой проволоки диаметром 2,2 мм и состоит из трех «зубцов» по 8 см каждый, соединенных через серебряные разъемы с мобильным основанием, выполненным из медной проволоки 2,2 мм в диаметре. Благодаря конструкции основания можно варьировать количество зубцов и менять расположение их друг относительно друга и тем самым увеличивать площадь воздействия. (Фигура 5)

Для контроля эффективности во время процедуры использовалась визуальная оценка: известно, что при электролизном воздействии на опухоль или здоровую ткань печени, выделяется пена, ткань вокруг электродов темнеет (von Euler H., Doctoral thesis, 2002). Так же производилось и интраоперационное измерение рН среды и температуры в зоне электродов, для чего использовался портативный электронный рН метр «Mettler Toledo MP 125». (Фигура 6). Портативный электронный рН-метр «Mettler Toledo MP 125» имеет электрод в цилиндрическом пластиковом корпусе на конце, которого находятся датчики температуры и рН. Электрод связан с прибором гибким проводом, что облегчает манипуляции и позволяет стерилизовать электрод. Измерение температуры и рН тканей осуществлялось следующим образом: после стерилизации электрода 70% этиловым спиртом, он погружался в пену, выделяющуюся при электролизе, и в ткани опухоли непосредственно после процедуры электролиза. После измерения рН и температуры возле одного из полюсов, перед тем как измерить рН на другом полюсе электрод опускался в стерильный раствор NaCl 0,9%, с целью нейтрализовать поверхность датчика рН. Показатели рН и температуры выводились на дисплей прибора и фиксировались.

Эффективность предлагаемого способа проверена экспериментально.

В качестве объекта эксперимента взяты два взрослых беспородных кролика (вес 4-4,5 кг).

Предварительно животные были седатированы, при помощи внутримышечной инъекции Реланиума 2,0 мл. Животные вводились в наркоз внутримышечной инъекцией Тиопентала натрия 5,0 мл. Интраоперационное обезболивание осуществлялось в/м введением Рометара 2% 1,0 мл. Доступ к печени осуществлялся посредством высокой срединной лапаротомии. Печень выводилась в операционную рану, после чего в паренхиму печени погружались отрицательный тройной электрод (катод) и положительный тройной электрод (анод) на расстоянии 2 см между ними на глубину 2,5 см. Глубина введения была равна толщине печени кролика по вертикальной оси и избрана для создания максимальной площади сечения проводника, что обеспечивает большее разрушение. Расстояние между «зубцами» электродов как на аноде, так и на катоде составляло 1 см. (Фигура 7). Воздействие осуществлялось в течение 5 мин при напряжении 45 V (вольт) соответственно. Во время воздействия наблюдались признаки коагуляционного некроза (почернение ткани печени) вокруг анода и колликвационого некроза (образование бело-розовой пены и серого пятна) вокруг катода. После извлечения электродов из ткани печени, макроскопически наблюдалось изменение тканей печени на расстоянии 2,0 см вокруг каждого из электродов. (Фигура 8). Участки печени, на которые осуществлялось электролизное воздействие, были отсечены. Операционная рана ушивалась непрерывным швом, синтетической нитью, через все слои. Животные выводились из эксперимента внутримышечным введением Тиопентала натрия 15.0 мл.

Результаты эксперимента.

В обоих экспериментах после 5 минутного воздействия на печень кролика наблюдалось потемнение тканей вокруг каждого из электродов, признаки коагуляционного некроза на аноде и колликвационого некроза на катоде. Печень в зоне деструкции стала плотной на ощупь, кровотечения не наблюдалось.

При измерении рН-тканей были зафиксированы следующие значения: ткань печени возле анода рН - 1.1, t° - 40°С; ткань печени возле катода рН - 13.2, t° - 45°C.

На гистологическое исследование были взяты участки печени возле анода, катода, 1 см от катода, 1 см от анода, центр между катодом и анодом и нормальная печень. Отобранный материал фиксировали в 10%-ном растворе нейтрального формалина, осуществляли проводку в спиртах восходящей крепости, заливали в парафин и окрашивали гема-токсилином и эозином, пикрофуксином по Ван-Гизон (для выявления коллагеновых волокон), серебрением по методу Донскова в модификации Л.И.Гаевской (для выявления ретикулиновых волокон) оценка результатов проводилась на светооптическом уровне.

Все операции, исследования и манипуляции с лабораторными животными производили в соответствии с правилами проведения экспериментальных работ, утвержденных приказом МЗ ССР №755 от 12.08.77 г. При этом выполнялись требования закона Российской Федерации «О защите животных от жестокого обращения» от 24.06.98 г., положения Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации о гуманном отношении к лабораторным животным (2000 г.) и директивы Европейского сообщества (86/609 ЕС).

Ход экспериментальных и клинических исследований был разрешен и контролировался этическим комитетом Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

При гистологическом исследовании в ткани печени на расстоянии 2 см вокруг катода - отек, колликвация, выраженная баллонная дистрофия гепатоцитов, перивенулярные некрозы распространяются по ходу третьей зоны ацинуса. Некротические мостики соединяют между собой терминальные печеночные венулы (центральные вены дольки). В центре некрозов расположены портальные тракты. В этих участках происходит коллапс и конденсация ретикулиновых волокон.

В ткани печени в области воздействия анода (2 см в диаметре) - стертость границ между гепатоцитами. Наблюдается в центре долек - отложение гомогенных эозинофильных масс, мелкие и крупные кровоизлияния, занимающие почти все поле зрения. В препаратах на значительных участках - бесструктурные массы, исчезновение ядер и отсутствие лейкоцитарной инфильтрации. Резкое расширение и полнокровие центральных вен, признаки коагуляционного некроза.

Экспериментальные данные позволили нам выполнить электролизную деструкцию в клинике.

Пример выполнения «Способа электролизной деструкции нерезектабельных злокачественных опухолей печени» в клинике на больном.

Приводим клиническое наблюдение. Больная К., 1952 года рождения, история болезни №5115/ю, поступила в отделение превентивной онкологии, лапароскопической и общей хирургии РНИОИ 27.02.06 г. с жалобами на умеренный болевой синдром в правом подреберье и левой подвздошной области, похудание на 4 кг за 2 месяца, снижение аппетита.

Из анамнеза известно, что в 1998 году по поводу С-r молочной железы St. III. выполнена радикальная мастэктомия слева.

УЗИ брюшной полости: №925 от 26.02.06 г.: печень имеет ровные, четкие контуры, размеры правой доли - 12,9 см, левой доли - 5,5 см, не увеличены. Паренхима: диффузно-неоднородной эхо-структуры, эхо-генность средняя. В VI сегменте визуализируется гипоэхогенное образование с нечеткими контурами 6,6×7,1 см, сосудистый рисунок без особенностей. Воротная вена: не расширена. Внутрипеченочные желчные протоки: не расширены. Холедох: не расширен.

Заключение: образование правой доли печени mts характера (Фигура 9).

УЗ-томография с определением объема поражения печени от 02.03.06. В VI сегменте образование 122 см³. Общий объем печени - 1425 см³, объем поражения - 122 см³ (8,562%), функциональный остаточный объем печени - 1303 см³ (91,438%).

В результате клинического обследования, включающего ФГДС, биохимические исследования, онкомаркеры, ультразвуковое исследование с определением объема поражения печени, ирригоскопию, ФКС установлен предоперационный диагноз: рак молочной железы слева. St. III, радикальная мастэктомия в 1998 г., mts в печень.

15.03.06. выполнена операция: лапаротомия, ревизия брюшной полости, электролизная деструкция метастаза печени, холецистэктомия. Дренирование брюшной полсти.

Протокол операции №31.

Пол ВТА с ИВЛ, выполнена верхнесрединная лапаротомия длиной 20 см, огибая пупок справа. Метастатических поражений в брюшной полости нет. В V, VI сегментах с распространением вглубь печени имеется метастатическое образование размером 10×10 см, отодвигающее желчный пузырь кпереди и прорастающее гепатодуоденальную связку в области ворот печени. Размеры и локализация опухоли свидетельствуют о ее нерезектабельности.

Принято решение выполнить многофокусную электролизную деструкцию образования. Учитывая близость желчного пузыря, во избежание его повреждения под влиянием электролиза, произведена холецистэктомия от шейки с раздельной перевязкой пузырной артерии и пузырного протока.

Метастаз подвергнут многофокусной электролизной деструкции тройным электродом, при напряжении 30 V, силе тока 0,5 А. времени воздействия на метастаз 5 минут (Фигура 10). Во время процедуры электролизной деструкции наблюдалось выделение пены (Фигура 11). Интраоперационно измерены рН и температура тканей после процедуры (катод рН - 12, t° - 40°С; анод рН - 1.2. t° - 30°С). Вокруг катода наблюдалось серое пятно до 2 см в диаметре, вокруг анода - темное пятно 1.5 см, что свидетельствует о некробиотических изменениях в очагах опухолевого поражения. Контроль на гемостаз. Под печеночное пространство дренировано по Редону. Катетеризация пупочной вены оказалась не возможной вследствие сдавления ее опухолью. Рана послойно ушита наглухо.

После операционный период протекал гладко. Больной проведен курс адъювантной аутогемохимиотерапии 5-фторурацилом 500 мг (суммарная доза 3,0 г) с лейковорином 50 мг в/в ежедневно. Больная выписана в удовлетворительном состоянии 28.03.06 г.

Повторно больная поступила для контрольного обследования 24.04.06 г. Общее состояние удовлетворительное. Жалобы на боли не предъявляла.

Выполнено УЗИ печени №2391 от 25.04.06. Печень: контуры ровные, четкие, размеры: правая доля 14,0 см, левая доля 4,8 см. Паренхима: эхоструктура локально-неоднородная. В проекции VI-VII сегментов лоцируется изоэхогенное образование с гипоэхогенным ободком и мелкими анэхогенными зонами, размером 5,2×5,9×6,2 см, при ЦДК регистрируется центрально проходящий сосуд (Фигура 12).

УЗ-томография с определением объема поражения печени от 25.04.06. В VI сегменте образование 71,2 см³. Общий объем печени - 1322 см³, объем поражения 71,2 см³ (5,4%), функциональный остаточный объем печени 1250,8 см³ (94,6%).

Таким образом, через 1,5 месяца после электролизной деструкции общее состояние больной удовлетворительное, жалоб нет, в опухоли подвергнутой электролизной деструкции, отмечаются участки распада, уменьшение размера, отсутствие роста.

Технико-экономическая эффективность способа.

Предложенная нами мобильная конфигурация электродов позволяет охватывать опухоль больших размеров до 8 см. Регулируемая сила тока и различный диаметр электродов позволяют использовать предлагаемый способ для лечения опухолей различной локализации и плотности и, в частности, для электролизной лимфодиссекции пораженных лимфоузлов. При использовании постоянного тока человеческое тело не является контуром и не требует общего пассивного электрода. Способ имеет преимущества среди малоинвазивных методов паллиативного лечения данного контингента больных, т.к. он относительно прост, достаточно хорошо переносится больными, контролируем и воспроизводим.

Способ электролизной деструкции нерезектабельных злокачественных опухолей печени, включающий электролизное воздействие на опухоль, отличающийся тем, что опухоль подвергают многофокусной электролизной деструкции тройными электродами при напряжении 30 B, силе тока 0,5 А и времени воздействия 5-10 мин.