Производные пирролопиридазина, фармацевтическая композиция, способ профилактики или лечения заболеваний, применение в качестве ингибитора фосфодиэстеразы iv, и/или продуцирования tnf

Изобретение относится к новому ингибитору PDE IV и/или ингибитору продуцирования TNF, который представляет собой соединение формулы (I), где R¹ представляет собой: (1) моно- или ди(низший)алкиламино, (2) фенил, (3) насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, выбранную из группы, включающей пирролидинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фуранил, тиенил и пиридинил, или (4) низший алкил, необязательно замещенный (i) низшим алкокси или (ii) насыщенной 5- или 6-членной гетеромоноциклической группой, выбранной из группы, состоящей из пиперазинила и морфолинила, где низший алкокси необязательно замещен цикло(низшим)алкилом или пиридинилом, R² представляет собой R⁷ или -А²R⁷, где А² представляет собой -(СН₂)_n- или -(СН=СН)_m- [где n представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 2 до 6, и m равно целому числу 1 или 2], и R⁷ представляет собой водород, низший алкилсульфонил, карбокси, этерифицированный карбокси или пиридинил; R³ представляет собой: (1) фенил, необязательно замещенный низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом, низшим алкокси, галогеном, циано или карбамоилом; или (2) хинолинил; или пиридинил, замещенный низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом, низшим алкокси, карбамоилом или галогеном, и R⁴ представляет собой низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль. Предложено применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении PDE IV и/или ингибирующей продуцирование TNF активностью и фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями. Предложен способ профилактики или лечения заболеваний, для которых терапия ингибитором PDE IV и ингибитором синтеза TNF является уместной, включающий стадию введения эффективного количества соединения формулы (I). Предложен способ профилактики или лечения астмы, хронического обструктивного заболевания легких, фиброзного заболевания, острого и молниеносного гепатита, стеатоза печени, хронического гепатита, цирроза печени, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного воспалительного заболевания кишечника, атопического дерматита, болезни Альцгеймера или вирусной инфекции, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества, соединения формулы (I). Технический результат - соединение с ингибирующей PDE IV и/или ингибирующей продуцирование TNF активностью. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным пирролопиридазина и их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют ферментную активность фосфодиэстеразы IV (PDE IV) и продуцирование фактора-α некроза опухоли (TNF-α).

Предпосылки создания изобретения

Циклический аденозинмонофосфат (аденозин 3',5'-циклический монофосфат, «цАМФ» (сАМР) или «циклический АМФ») известен как внутриклеточный вторичный мессенджер, опосредованный первичным мессенджером (гормон, нейротрансмиттер или физиологически активное вещество) и ответными реакциями клеток. Первичный мессенджер стимулирует фермент, ответственный за синтез цАМФ, и затем цАМФ вмешивается во многие функции, такие как метаболические, сократительные или секреторные функции. Воздействие цАМФ прекращается после разрушения его циклическими нуклеотид-фосфодиэстеразами, в частности, фосфодиэстеразой-4 (PDE4 или PDE-IV), специфичной к цАМФ. PDE-IV были идентифицированы во многих тканях, включая центральную нервную систему, сердце, гладкие мышцы кровеносных сосудов, гладкие мышцы дыхательных путей, миелоидные линии, лимфоидные ткани и тому подобное. Повышение уровня цАМФ путем использования ингибитора PDE-IV оказывает благоприятный эффект на неподходящую активацию гладкой мышцы дыхательных путей и самых разнообразных воспалительных клеток.

Главной заботой при применении ингибиторов PDE-IV является, как описано у C. Burnouf et al., (Ann. Rep. in Med. Chem., 33:91-109(1998)), наблюдаемый для некоторых предлагаемых соединений побочный эффект в виде рвоты. Burnouf описывает много разных тяжелых нежелательных побочных эффектов, проявляемых различными соединениями.

Известны некоторые конденсированные гетероциклические производные, обладающие ингибирующей активностью по отношению к PDE-IV, которые описаны, например, в WO 03/016279, WO 03/018579, WO 03/000679 и тому подобное. Однако все еще остается потребность в новых соединениях, ингибирующих PDE-IV с минимальными побочными эффектами. Известны некоторые производные пирролопиридазина, обладающие ингибирующей активностью по отношению к гидроксиметилглутарил (HMG)-CoA-редуктазе, например, описанные в WO 91/18903, но не известны производные пирролопиридазина, обладающие ингибирующей активностью по отношению к PDE-IV.

Раскрытие сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным пирролопиридазина.

Соединения по настоящему изобретению ингибируют цАМФ-фосфодиэстеразные ферменты, в частности, фермент фосфодиэстеразу-4, а также ингибируют продуцирование фактора-α некроза опухоли (TNF-α), сывороточного гликопротеина.

Таким образом, одной целью настоящего изобретения является создание новых полезных производных пирролопиридазина и их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают сильной ингибирующей активностью по отношению к фосфодиэстеразе-4 (PDE-IV) и сильной ингибирующей активностью по отношению к продуцированию фактора некроза опухоли (TNF).

Другой целью настоящего изобретения является создание способов получения производных пирролопиридазина и их солей.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей указанные производные пирролопиридазина или их фармацевтически приемлемые соли.

И еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение применения указанных производных пирролопиридазина или их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного средства для профилактического и терапевтического лечения PDE-IV и TNF-опосредованных заболеваний, таких как хронические воспалительные заболевания, специфические аутоиммунные заболевания, вызванное сепсисом повреждение органа и тому подобное у людей и животных.

Предлагаемые производные пирролопиридазина по настоящему изобретению являются новыми и могут быть представлены следующей общей формулы (I):

где

R¹ представляет собой:

(1) карбокси или защищенный карбокси,

(2) -CONR⁵R⁶,

(3) гидрокси или низший алкокси,

(4) амино, цикло(низший)алкиламино или моно- или ди(низший)алкиламино, необязательно замещенный низшим алкокси,

(5) тригалоген(низший)алкил,

(6) тригалоген(низший)алкилсульфонилокси или арилсульфониламино,

(7) замещенный или незамещенный низший алкил,

(8) замещенный или незамещенный арил или

(9) замещенную или незамещенную гетероциклическую группу,

R² представляет собой R⁷ или -(А¹)р-Х-А²-R⁷,

где

р равно целому числу 0 или 1;

А¹ представляет собой (С₁-С₂)алкилен или -СН=СН-;

А² представляет собой -(СН₂)n- или -(СН=СН)m- [где n представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 1 до 6, и m представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 1 до 3];

Х представляет собой одинарную связь, -О-, -NR⁸-, -С(=О)-, -С(=NR⁹)- или гидрокси(С₁-С₂)алкилен [где R⁸ представляет собой водород или низший алкил и R⁹ представляет собой замещенную или незамещенную N-содержащую гетероциклическую группу]; и

R⁷ представляет собой:

(1) водород,

(2) замещенный или незамещенный арил,

(3) замещенную или незамещенную гетероциклическую группу,

(4) карбокси, защищенный карбокси или CONR¹⁰R¹¹,

(5) ацил или галогенкарбонил,

(6) циано,

(7) амино, защищенный амино или моно- или ди(низший)алкиламино,

(8) гидрокси, арилокси, ацилокси или низший алкокси, необязательно замещенный гидрокси или ацилокси,

(9) низший алкилтио, низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонил или

(10) -О-R¹²,

или

R¹ и R² объединены друг с другом с образованием низшей алкиленовой или низшей алкениленовой группы, которая необязательно прервана амино или сульфонилом и необязательно конденсирована с бензольным кольцом, а также необязательно замещена группой, состоящей из низшего алкила, гидрокси, оксо и низшего алкокси,

R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу,

R⁴ представляет собой водород, галоген, циано, карбамоил, ацил, тиоцианат, низший алкилтио, низший алкенил, гидрокси(низший)алкил, тригалоген(низший)алкил или низший алкил,

R⁵, R⁶, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет собой водород, низший алкилсульфонил, гетероциклическую группу или низший алкил, необязательно замещенный гидрокси, алкокси, сульфо, карбокси, защищенным карбокси или -R¹⁷,

или, альтернативно, R⁵ и R⁶ или R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой N-содержащую гетероциклическую группу, и

R¹² и R¹⁷ каждый независимо представляет собой группу, образованную из защищенного или незащищенного сахара удалением из него гидроксигруппы,

или его фармацевтически приемлемой солью или пролекарством.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли предлагаемого соединения (I) представляют собой обычные нетоксические соли и могут включать соль с основанием или кислотно-аддитивную соль, такую как соль с неорганическим основанием, например, соль щелочного металла (например, натриевую соль, калиевую соль и т.д.), соль щелочноземельного металла (например, кальциевую соль, магниевую соль и т.д.), аммониевую соль; соль с органическим основанием, например, соль органического амина (например, триэтиламинную соль, пиридиновую соль, пиколиновую соль, этаноламинную соль, триэтаноламинную соль, дициклогексиламинную соль, N,N'-дибензилэтилендиаминную соль и т.д.); аддитивную соль неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.); аддитивную соль органической карбоновой или сульфоновой кислоты (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.); соль с оснувной или кислотной аминокислотой (например, аргинином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.д.).

«Пролекарство» означает производные предлагаемого соединения (I), имеющие химически или метаболически расщепляемую группу, которая становится фармацевтически активной после хемо- или биотрансформации.

Предпочтительными вариантами предлагаемого соединения формулы (I) являются следующие соединения:

где

R¹ представляет собой:

(1) карбокси или этерифицированный карбокси (более предпочтительно этоксикарбонил),

(2) -CONR⁵R⁶ [где R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой низший алкил или, альтернативно, R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота] (более предпочтительно диметилкарбамоил или 1-пирролидинилкарбонил),

(3) гидрокси или низший алкокси,

(4) амино, цикло(низший)алкиламино или моно- или ди(низший)алкиламино, необязательно замещенный низшим алкокси,

(5) тригалоген(низший)алкил,

(6) тригалоген(низший)алкилсульфонилокси или арилсульфониламино,

(7) низший алкил, необязательно замещенный (i) галогеном; (ii) карбокси; (iii) защищенным карбокси; (iv) циано; (v) карбамоилом; (vi) -OCONR¹⁵R¹⁶ [где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, арил или низший алкил, необязательно замещенный арилом, или R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота, а также необязательно содержащую атом кислорода] (более предпочтительно диметилкарбамоилокси, метилфенилкарбамоилокси, морфолинилкарбонилокси или пирролидинилкарбонилокси); (vii) низшим алкилтио; (viii) низшим алкилсульфонилом; (ix) низшим алкилсульфонилокси; (x) низшим алкилсульфониламино; (xi) моно- или ди(низшим)алкиламино, необязательно замещенным гидрокси, низшим алкокси, арилокси или замещенным или незамещенным арилом; (xii) амино; (xiii) ациламино (более предпочтительно низшим алканоиламино, таким как ацетиламино, ароиламино, таким как бензоиламино, или гетероциклическим карбониламино, таким как пиразинилкарбониламино); (xiv) защищенным амино, таким как фталимид, бензиламино или низший алкоксикарбониламино; (xv) гидрокси; (xvi) ацилокси (более предпочтительно низшим алканоилокси, таким как ацетилокси); (xvii) цикло(низшим)алкилокси; (xviii) арилокси; (xix) замещенным или незамещенным арилом (более предпочтительно фенилом); (xx) насыщенной или ненасыщенной 5- или 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей 1-3 атома азота, а также необязательно содержащей атом кислорода или атом серы (более предпочтительно пиперазинилом, морфолинилом, оксазолидинилом, тиоморфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом или триазолилом), необязательно замещенной низшим алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, арилом или оксо; или (xxi) низшим алкокси, необязательно замещенным карбокси, защищенным карбокси, гидрокси, защищенным гидрокси, низшим алкокси, цикло(низшим)алкилом, замещенным или незамещенным арилом (более предпочтительно фенилом, необязательно замещенным циано, карбокси, защищенным карбокси или карбамоилом), насыщенной или ненасыщенной 5- или 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей 1-2 атома азота (более предпочтительно пиридинилом, пиразинилом или пиперазинилом), необязательно замещенной низшим алкилом или -CONR¹³R¹⁴ [где R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой водород или низший алкил, необязательно замещенный арилом, или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота, а также необязательно содержащую атом кислорода] (более предпочтительно карбамоилом, метилкарбамоилом, бензилкарбамоилом или морфолинилкарбонилом),

(8) арил (более предпочтительно фенил), необязательно замещенный заместителем(ями), выбранным(и) из группы, состоящей из галогена, или

(9) насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу (более предпочтительно пирролидинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фуранил, тиенил, пиридинил), необязательно замещенную низшим алкилом или галогеном,

R² представляет собой R⁷ или -(А¹)р-Х-А²-R⁷,

где

р равно 0 или 1;

А¹ представляет собой (С₁-С₂)алкилен или -СН=СН-;

А² представляет собой -(СН₂)n- или -(СН=СН)m- [где n представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 1 до 6, и m представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 1 до 3];

Х представляет собой одинарную связь, -О-, -NR⁸-, -С(=О)-, -С(=NR⁹)- или гидрокси(С₁-С₂)алкилен [где R⁸ представляет собой водород или низший алкил и R⁹ представляет собой замещенный или незамещенный пирролил, такой как

2-этил-5-(4-фторбензоил)пирролил];

R⁷ представляет собой:

(1) водород,

(2) арил (более предпочтительно фенил), необязательно замещенный низшим алкокси,

(3) ненасыщенную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота (более предпочтительно пиридинил),

(4) карбокси, этерифицированный карбокси (более предпочтительно низший алкоксикарбонил) или -CONR¹⁰R¹¹ [где R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет собой водород, низший алкилсульфонил, ненасыщенную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота, такую как пиридинил, или низший алкил, необязательно замещенный гидрокси, алкокси, карбокси, защищенным карбокси, сульфо или -R¹⁷, или, альтернативно, R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота, а также необязательно содержащую атом кислорода, такую как морфолинил],

(5) ацил (например, низший алканоил, такой как формил или ацетил, и гетероциклический карбонил, такой как пиридинилкарбонил) или галогенкарбонил,

(6) циано,

(7) амино, защищенный амино, такой как низший алкоксикарбониламино, или моно- или ди(низший)алкиламино,

(8) гидрокси, арилокси, ацилокси или низший алкокси, необязательно замещенный гидрокси или ацилокси (например, низший алканоилокси),

(9) низший алкилтио, низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонил или

(10) -О-R¹²,

или

R¹ и R² объединены друг с другом с образованием низшей алкиленовой или низшей алкениленовой группы, которая необязательно прервана амино или сульфонилом, а также необязательно замещена группой, состоящей из низшего алкила, гидрокси, оксо и низшего алкокси, и которая представлена следующей формулой:

которая может включать следующие формулы:

R³ представляет собой:

(1) арил (более предпочтительно фенил или нафтил), необязательно замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) карбокси, (iii) защищенного карбокси, (iv) циано, (v) -CONR¹⁵R¹⁶ [где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой], (vi) низшего алкила, (vii) цикло(низшего)алкила, (viii) гидрокси(низшего)алкила, (ix) низшего алкокси, (x) тригалоген(низшего)алкила, (xi) ненасыщенной 5- или 6-членной гетеромоноциклической группы, содержащей 1-2 атома кислорода и 1-2 атома азота, такой как оксазолил, (xii) низшего алкилсульфонила, (xiii) нитро, (xiv) сульфамоила и (xv) защищенного сульфамоила; или

(2) гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, оксазолила, изоксазолила, фуранила, тиенила, хинолила, бензофуранила и бензотиенила, где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (i) низшего алкила, (ii) цикло(низшего)алкила, (iii) низшего алкокси, (iv) ацила, такого как низший алканоил, (v) амино, (vi) моно- или ди(низшего)алкиламино, (vii) защищенного амино, такого как низший алкоксикарбониламино, (viii) циано, (ix) карбокси, (x) защищенного карбокси, такого как этоксикарбонил или метоксикарбонил, (xi) -CONR¹⁵R¹⁶ [где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой], (xii) низшего алкенила, необязательно замещенного низшим алкокси, (xiii) галогена, (xiv) низшего алкилтио и (xv) гидрокси;

R⁴ представляет собой водород, галоген, циано, карбамоил, ацил, тиоцианат, низший алкилтио, низший алкенил, гидрокси(низший)алкил, тригалоген(низший)алкил или низший алкил, и

R¹² и R¹⁷ каждый независимо представляет собой группу, образованную из защищенного или незащищенного сахара, такого как галактоза, удалением из него гидроксигруппы,

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых:

R¹ представляет собой:

(1) моно- или ди(низший)алкиламино,

(2) арил, такой как фенил,

(3) насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из атома(ов) азота, кислорода или серы (более предпочтительно пирролидинил, пирролил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, фуранил, тиенил, пиридинил и т.д.), или

(4) низший алкил, необязательно замещенный низшим алкокси или насыщенной 5- или 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей 1-2 атома азота, а также необязательно содержащей атом кислорода (более предпочтительно пиперазинилом или морфолинилом), где низший алкокси необязательно замещен цикло(низшим)алкилом или ненасыщенной 5-6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей 1-2 атома азота (более предпочтительно пиридинилом),

R² представляет собой R⁷ или -А²-R⁷,

где

А² представляет собой -(СН₂)n- или -(СН=СН)m- [где n представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 2 до 6, и m равно целому числу 1 или 2], и

R⁷ представляет собой водород, низший алкилсульфонил, карбокси, защищенный карбокси или ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота (более предпочтительно пиридинил),

R³ представляет собой:

(1) арил, необязательно замещенный низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом, галогеном, циано или карбамоилом; или

(2) ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота (более предпочтительно хинолинил), или ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую по крайней мере один атом азота (более предпочтительно 3-пиридинил и 4-пиридинил), замещенную низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом или галогеном, и

R⁴ представляет собой низший алкил.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых:

R¹ представляет собой фенил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из атома(ов) азота, кислорода или серы (более предпочтительно пирролил, изооксазолил, фуранил, тиенил и т.д.), или низший алкил, необязательно замещенный низшим алкокси или насыщенной 5- или 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей 1-2 атома азота, а также необязательно содержащей атом кислорода (более предпочтительно пиперазинилом или морфолинилом), где низший алкокси необязательно замещен цикло(низшим)алкилом или ненасыщенной 5-6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота (более предпочтительно пиридинилом),

R² представляет собой -(СН₂)n-R⁷, где n представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 2 до 5, и R⁷ представляет собой карбокси или защищенный карбокси,

R³ представляет собой (1) фенил, необязательно замещенный низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом, низшим алкокси, галогеном, циано или карбамоилом; или (2) ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую по крайней мере один атом азота (более предпочтительно 3-пиридинил и 4-пиридинил), замещенную низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом, низшим алкокси, карбамоилом или галогеном, и

R⁴ представляет собой низший алкил.

Предпочтительным конкретным соединением формулы (I) является:

(1) 3-[7-этил-2-метил-3-(4-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил,

(2) 3-[7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил,

(3) 4-[7-этил-2-метил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил,

(4) 3-[7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензамид,

(5) этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат,

(6) 2-{[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метил}-1,3-пропандиол,

(7) 3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(8) 5-[7-этил-2-метил-4-(6-хинолинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(9) 5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(10) 5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(11) 5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(12) 3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(13) 5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(14) этил-(2E)-3-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пропеноат,

(15) 6-{4-[4-(аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гексановая кислота,

(16) 3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(17) 4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота,

(18) 5-[2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(19) 5-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота,

(20) 4-{4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота,

(21) 4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота,

(22) 4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота,

(23) 5-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота или

(24) 5-{4-(3-цианофенил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота,

или их фармацевтически приемлемая соль.

Более предпочтительным конкретным соединением формулы (I) является:

(1) этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат,

(2) 3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(3) 5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(4) 5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(5) 5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(6) 3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(7) 5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(8) 6-{4-[4-(аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гексановая кислота,

(9) 3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(10) 4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота,

(11) 5-[2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(12) 5-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота,

(13) 4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота или

(14) 5-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предлагаемое соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено следующими способами.

Способ 1

или его соль
(II) или его соль		(I) или его соль

Способ 2

	Гидролиз
(I-a) или его соль		(I-b) или его соль

Способ 3

	Удаление карбоксизащитной группы в R1 a
(I-c) или его соль		(I-d) или его соль

Способ 4

	Амидирование
(I-d) или его соль или реакционноспособное производное по карбоксигруппе		(I-e) или его соль

Способ 5

	Циклизация
(I-e) или его соль		(I-g) или его соль

Способ 6

	Гидролиз
(I-b) или его соль		(I-h) или его соль

Способ 7

	Удаление карбоксизащитной группы в R2 b
(I-i) или его соль		(I-j) или его соль

Способ 8

	Амидирование
(I-j) или его соль, или реакционноспособное производное по карбоксигруппе		(I-k) или его соль

Способ 9

	Удаление гидроксизащитной группы в R2 e
(I-l) или его соль		(I-v) или его соль

Способ 10

	Восстановление
(I-i) или его соль		(I-n) или его соль

Способ 11

	X-R12 (IV)
(I-n) или его соль		(I-o) или его соль

Способ 12

(VI) или его соль
(V) или его соль		(I) или его соль

Способ 13

	Галогенирование
(I-p) или его соль		(I-g) или его соль

Способ 14

	Удаление аминозащитной группы в R3 d
(I-r) или его соль		(I-s) или его соль

Способ 15

	Циклизация
(VI)		(I-t) или его соль

Способ 16

	Взаимодействие с аминами
(I-u) или его соль, или реакционноспособное производное по гидроксигруппе		(I-v) или его соль

Способ 17

	Взаимодействие с соединениями, содержащими активированный метиленовый фрагмент
(I-w) или его соль		(I-x) или его соль

Способ 18

	Амидирование
(I-h) или его соль		(I-y) или его соль

Способ 19

	Спирт или тиоспирт, или его соль
(I-z) или его соль		(I-aa) или его соль

Способ 20

	Сольволиз
(I-ab) или его соль		(I-ac) или его соль

Способ 21

	Окисление
(I-ad) или его соль		(I-ae) или его соль

Способ 22

	Окисление
(I-af) или его соль		(I-ag) или его соль

Способ 23

	Восстановление
(I-a) или его соль		(I-ah) или его соль

Способ 24

	Удаление аминозащитной группы
(I-ai) или его соль		(I-aj) или его соль

Способ 25

	Амины
(I-z) или его соль		(I-ak) или его соль

Способ 26

	Циклизация
(I-al) или его соль		(I-am) или его соль

Способ 27

	Восстановление
(I-am) или его соль		(I-an) или его соль

Способ 28

	Низший алкилгалогенид
(I-an) или его соль		(I-ao) или его соль

Способ 29

	Низший алкилгалогенид
(I-an) или его соль		(I-ap) или его соль

Способ 30

	Оксалилхлорид
(I-aq) или его соль		(I-ar) или его соль

Способ 31

	Трифторметансульфоновый ангидрид
(I-u) или его соль		(I-as) или его соль

Способ 32

	Алкилирование
(I-as) или его соль		(I-at) или его соль

Способ 33

	Низший алкилтрифенил-фосфонийгалогенид
(I-au) или его соль		(I-av) или его соль

Способ 34

	Восстановление
(I-av) или его соль		(I-aw) или его соль

Способ 35

	Введение гидроксизащитной группы
(I-af) или его соль		(I-ax) или его соль

Способ 36

	Взаимодействие с аминами
(I-ag) или его соль		(I-ay) или его соль

Способ 37

	(I) или его соль

Способ 38

	(I-az) или его соль

Способ 39

	три(низший)алкил(низший алкен-1-ил)олово или три(низший)алкил(1-(низший)алкил(низший алкен-1-ил)олово
(I-z) или его соль		(I-ba) или его соль

Способ 40

	бис(3-(низший)алкокси-3-оксопропаноат) магния
(I-r) или его соль		(I-bb) или его соль

где R¹, R², R³ и R⁴ каждый является таким, как определено выше,

R¹ _a является таким, как указано выше для R¹, содержащий защищенный карбоксифрагмент,

R¹ _b является таким, как указано выше для R¹, содержащий карбоксифрагмент,

R¹ _c представляет собой -CONR⁵R⁶,

R¹ _d представляет собой карбамоил(низший)алкил,

R¹ _e представляет собой амино, моно- или ди(низший)алкиламино, низший алкокси(низший)алкиламино, азотсодержащую гетероциклическую группу, амино(низший)алкил, моно- или ди(низший)алкиламино(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкиламино(низший)алкил, азотсодержащий гетероцикло(низший)алкил,

R¹ _f представляет собой низший алкилтио(низший)алкил,

R¹ _g представляет собой низший алкилсульфонил(низший)алкил,

R¹ _h представляет собой трифторметансульфонилокси или трифторметансульфонилокси(низший)алкил,

R¹ _i представляет собой низший алкокси или низший алкокси(низший)алкил,

R¹ _j представляет собой гидрокси или гидрокси(низший)алкил,

R² _a представляет собой низший алкоксикарбонил,

R² _b является таким, как указано выше для R², содержащего защищенный карбоксифрагмент,

R² _c является таким, как указано выше для R², содержащего карбоксифрагмент,

R² _d является таким, как указано выше для R², содержащего карбамоильный фрагмент,

R² _e является таким, как указано выше для R², содержащего защищенный гидроксифрагмент,

R² _f является таким, как указано выше для R², содержащего гидроксифрагмент,

R² _g является таким, как указано выше для R², содержащего гидроксиметильный фрагмент,

R² _h представляет собой -OR¹²,

R² _i представляет собой низший алкоксикарбонил или низший алкилсульфонил,

R² _j представляет собой замещенный или незамещенный низший алкенил, такой как указано выше для R², где указанный низший алкенил представляет собой низший 1-алкен-1-ил,

R² _k является таким, как указано выше для R², содержащего гидрокси(низший)алкильный фрагмент,

R² _l является таким, как указано выше для R², содержащего оксо(низший)алкильный фрагмент,

R² _m является таким, как указано выше для R², содержащего защищенный аминофрагмент,

R² _n является таким, как указано выше для R², содержащего аминофрагмент,

R² _o является таким, как указано выше для R², содержащего защищенный гидроксифрагмент,

R² _p является таким, как указано выше для R², содержащего гидрокси(низший)алкиламино(низший)алкильный фрагмент,

R² _q является таким, как указано выше для R², содержащего низший алкоксикарбонил(низший)алкильный фрагмент,

R² _r является таким, как указано выше для R², содержащего низший алкоксикарбонилметилкарбонильный фрагмент,

R³ _a является таким, как указано выше для R³, содержащего цианофрагмент,

R³ _b является таким, как указано выше для R³, содержащего карбамоильный фрагмент,

R³ _c является таким, как указано выше для R³, содержащего карбоксифрагмент,

R³ _d является таким, как указано выше для R³, содержащего защищенный сульфамоильный фрагмент,

R³ _e является таким, как указано выше для R³, содержащего сульфамоильный фрагмент,

R³ _f является таким, как указано выше для R³, содержащего -CONR¹⁰R¹¹ фрагмент,

R³ _g является таким, как указано выше для R³, содержащего галогенгетероциклический фрагмент,

R³ _h является таким, как указано выше для R³, содержащего алкоксигетероциклический, тиоалкоксигетероциклический или гидроксифрагмент,

R³ _i является таким, как указано выше для R³, содержащего 1-(низший)алкокси(низший)алкен-1-илгетероциклический фрагмент,

R³ _j является таким, как указано выше для R³, содержащего низший алканоилгетероциклический фрагмент,

R³ _k является таким, как указано выше для R³, содержащего аминометилгетероциклический фрагмент,

R³ _l является таким, как указано выше для R³, содержащего моно- или ди(низший)алкиламиногетероциклический фрагмент,

R³ _m является таким, как указано выше для R³, содержащего (низший)алкен-1-илгетероциклическую группу или 1-(низший)алкокси-1-(низший)алкен-1-илгетероциклический фрагмент,

R⁴ _a представляет собой галоген,

R⁴ _b представляет собой формил,

R⁴ _c представляет собой низший 1-алкен-1-ил,

R⁴ _d представляет собой низший алкил,

R¹² представляет собой низший алкил или группу, образованную из защищенного или незащищенный сахара путем удаления из него гидроксигруппы,

X представляет собой уходящую группу, и группа формулы представляет собой низший алкилен, прерванный иминофрагментом и замещенный оксогруппами.

Исходное соединение (II) по настоящему изобретению может быть получено обычным способом или способом, подобно описанному в следующих ниже «Получениях» и/или «Примерах».

Другим моментом, который следует отметить, является то, что пирролопиридазиновый фрагмент соединения (I) может также существовать в таутомерной форме и такое таутомерное равновесие может быть представлено, например, следующими формулами.

где R¹, R², R³ и R⁴ каждый является таким, как указано выше.

Оба указанных выше таутомерных изомера включены в объем настоящего изобретения, но в данном описании и пунктах формулы изобретения предлагаемое соединение (I) представлено для удобства одним видом возможных таутомерных форм пирролопиридазинового кольца.

Далее в описании дано подробное описание подходящих примеров и иллюстрации различных определений, входящих в объем настоящего изобретения.

Термин "низший" использован для обозначения группы, содержащей 1-6, предпочтительно 1-4, атомов углерода, если не предусмотрено иное.

Подходящие "низший алкил" и "низший алкильный фрагмент" могут включать неразветвленный или разветвленный "низший алкил" или "низший алкильный фрагмент", содержащий 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил, гексил и тому подобное, из которых более предпочтительным примером может быть C₁-C₄алкил.

Подходящий "низший алкенил" может включать винил(этенил),

1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2- или 3-)бутенил,

1-(или 2- или 3- или 4-)пентенил,

1-(или 2- или 3- или 4- или 5-)гексенил,

1-метилвинил, 1-этилвинил, 1-(или 2-)метил-1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2-)этил-1-(или 2-)пропенил,

1-(или 2- или 3-)метил-1-(или 2- или 3-)бутенил и тому подобное, из которых более предпочтительным примером может быть C₂-C₄алкенил.

Подходящий "низший алкинил" может включать этинил, 1-пропинил, пропаргил, 1-метилпропаргил, 1 или 2 или 3-бутинил, 1 или 2 или 3 или 4-пентинил, 1 или 2 или 3 или 4 или 5-гексинил и тому подобное.

Подходящий "низший алкилен" может включать неразветвленный или разветвленный "низший алкилен", такой как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, метилметилен, этилэтилен, пропилен и тому подобное, из которых более предпочтительным примером может быть C₁-C₄ алкилен и наиболее предпочтительным примером может быть метилен.

Примером гидрокси(C₁-C₂)алкилена является гидроксиметилен, (гидроксиметил)метилен или 1-(или 2-)гидроксиэтилен.

Подходящий "низший алкокси" может включать метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, трет-пентилокси, гексилокси и тому подобное.

Подходящий "галоген" и "галогеновый фрагмент" могут включать фтор, бром, хлор и иод.

Подходящий "тригалоген(низший)алкил" может включать трихлорметил, трифторметил, трихлорэтил, трибромэтил и тому подобное.

Подходящий "моно- или ди(низший)алкиламино" может включать аминогруппу, замещенную одним или двумя низшими алкилами, такую как метиламино, этиламино, диметиламино и тому подобное.

Примером "моно- или ди(низший)алкиламино, замещенного низшим алкокси" может быть метоксиметиламино, метоксиэтиламино, метоксиэтил(метил)амино, метоксиэтил(этил)амино, ди(метоксиэтил)амино, этоксиметиламино, этоксиэтиламино и тому подобное.

Подходящий "низший алкилтио" может включать обычный "низший алкилтио", такой как метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и тому подобное.

Подходящий "низший алкилсульфинил" может включать обычный "низший алкилсульфинил", такой как метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и тому подобное.

Подходящий "низший алкилсульфонил" может включать обычный "низший алкилсульфонил", такой как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и тому подобное.

Подходящий "тригалоген(низший)алкилсульфонилокси" может включать сульфонилоксигруппу, замещенную тригалоген(низшим)алкилом, такую как трифторметилсульфонилокси, трифторэтилсульфонилокси, трихлорметилсульфонилокси и тому подобное.

Подходящие "защищенный карбокси" и "защищенный карбоксифрагмент" могут включать этерифицированный карбокси и тому подобное.

Подходящим примером указанного сложного эфира может быть сложный эфир, такой как сложный низший алкиловый эфир (например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир, трет-пентиловый эфир, гексиловый эфир и т.д.);

низший алкениловый эфир (например, виниловый эфир, аллиловый эфир и т.д.);

низший алкиниловый эфир (например, этиниловый эфир, пропиниловый эфир и т.д.);

низший алкокси(низший)алкиловый эфир (например, метоксиметиловый эфир, этоксиметиловый эфир, изопропоксиметиловый эфир, 1-метоксиэтиловый эфир, 1-этоксиэтиловый эфир и т.д.);

низший алкилтио(низший)алкиловый эфир (например, метилтиометиловый эфир, этилтиометиловый эфир, этилтиоэтиловый эфир, изопропокситиометиловый эфир и т.д.);

моно(или ди или три)галоген(низший)алкиловый эфир (например, 2-иодэтиловый эфир, 2,2,2-трихлорэтиловый эфир и т.д.);

низший алканоилокси(низший)алкиловый эфир (например, ацетоксиметиловый эфир, пропионилоксиметиловый эфир, бутирилоксиметиловый эфир, валерилоксиметиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, гексаноилоксиметиловый эфир, 1-ацетоксиэтиловый эфир, 2-ацетоксиэтиловый эфир, 2-пропионилоксиэтиловый эфир и т.д.);

низший алкоксикарбонилокси(низший)алкиловый эфир (например, метоксикарбонилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиметиловый эфир, пропоксикарбонилоксиметиловый эфир,

1-(или 2-)[метоксикарбонилокси]этиловый эфир,

1-(или 2-)[этоксикарбонилокси]этиловый эфир,

1-(или 2-)[пропоксикарбонилокси]этиловый эфир,

1-(или 2-)[изопропоксикарбонилокси]этиловый эфир и т.д.);

низший алкансульфонил(низший)алкиловый эфир (например, мезилметиловый эфир, 2-мезилэтиловый эфир и т.д.);

низший алкоксикарбонилокси(низший)алкиловый эфир (например, метоксикарбонилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиметиловый эфир, пропоксикарбонилоксиметиловый эфир,

трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир,

1-(или 2-)метоксикарбонилоксиэтиловый эфир,

1-(или 2-)этоксикарбонилоксиэтиловый эфир,

1-(или 2-)изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфир и т.д.);

фталидилиден(низший)алкиловый эфир;

(5-низший алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)(низший)алкиловый эфир [например, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир,

(5-этил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир,

(5-пропил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)этиловый эфир и т.д.];

моно(или ди или три)арил(низший)алкиловый эфир, например, моно(или ди или три)фенил(низший)алкиловый эфир, который может иметь один или несколько подходящих заместителей (например, бензиловый эфир, 4-метоксибензиловый эфир, 4-нитробензиловый эфир, фенетиловый эфир, тритиловый эфир, бензгидриловый эфир, бис(метоксифенил)метиловый эфир, 3,4-диметоксибензиловый эфир, 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиловый эфир и т.д.);

ариловый эфир, который может иметь один или несколько подходящих заместителей, такой как замещенный или незамещенный фениловый эфир (например, фениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, ксилиловый эфир, мезитиловый эфир, кумениловый эфир, 4-хлорфениловый эфир, 4-метоксифениловый эфир и т.д.);

три(низший)алкилсилиловый эфир (например, триметилсилиловый эфир, триэтилсилиловый эфир и т.д.);

три(низший)алкилсилил(низший)алкиловый эфир (например, 2-триметилсилилэтиловый эфир и т.д.) и тому подобное, из которых более предпочтительным примером может быть низший алкиловый эфир, а именно низший алкоксикарбонил (например, этоксикарбонил и т.д.).

Термин "защищенный амино" означает аминогрупу, связанную с аминозащитной группой. Примеры такой аминозащитной группы включают низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.); низший алкенилоксикарбонил (например, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил и т.д.); необязательно замещенный арил(низший)алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.д.); фталимид и тому подобное. Другие примеры аминозащитной группы хорошо известны в органической химии и описаны в публикации T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," Second Edition, John Wiley и Sons, New York, N.Y., которая включена в данное описание посредством ссылки.

Термин "защищенный сульфамоил" означает сульфамоильную группу, содержащую аминозащитную группу, указанную выше, у атома азота. Предпочтительная аминозащитная группа представляет собой арил(низший)алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.д.) и тому подобное.

Подходящие "ацил" и "ацильный фрагмент" могут включать алифатическую ацильную группу и ацильную группу, содержащую ароматическое кольцо, которую называют ароматическим ацилом, или гетероциклическое кольцо, которую называют гетероциклический ацил.

Подходящий пример указанного ацила может быть проиллюстрирован следующим образом:

алифатический ацил, такой как:

низший или высший алканоил (например, формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, гептадеканоил, октадеканоил, нонадеканоил, икозаноил и т.д.), из которых предпочтительный "низший алканоил" может включать неразветвленный или разветвленный низший алканоил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил и тому подобное;

низший или высший алкеноил (например, акрилоил,

2-(или 3-)бутеноил, 2-(или 3- или 4-)пентеноил,

2-(или 3- или 4- или 5-)гексеноил и т.д.);

низший алкадиеноил (например, гептадиеноил, гексадиеноил и т.д.);

цикло(низший)алкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.д.);

низший алкилглиоксилоил (например, метилглиоксилоил, этилглиоксилоил, пропилглиоксилоил и т.д.);

низший алкоксиглиоксилоил (например, метоксиглиоксилоил, этоксиглиоксилоил, пропоксиглиоксилоил и т.д.);

или тому подобное;

ароматический ацил, такой как:

ароил (например, бензоил, толуоил, нафтоил и т.д.);

ар(низший)алканоил [например, фенил(низший)алканоил (например, фенилацетил, фенилпропаноил, фенилбутаноил, фенилизобутаноил, фенилпентаноил, фенилгексаноил и т.д.), нафтил(низший)алканоил (например, нафтилацетил, нафтилпропаноил, нафтилбутаноил и т.д.) и т.д.];

ар(низший)алкеноил [например, фенил(низший)алкеноил (например, фенилпропеноил, фенилбутеноил, фенилметакрилоил, фенилпентеноил, фенилгексеноил и т.д.), нафтил(низший)алкеноил (например, нафтилпропеноил, нафтилбутеноил и т.д.) и т.д.];

арилокси(низший)алканоил (например, феноксиацетил, феноксипропионил и т.д.);

арилглиоксилоил (например, фенилглиоксилоил, нафтилглиоксилоил и т.д.);

гетероциклический ацил, такой как:

гетероциклокарбонил;

гетероцикло(низший)алканоил (например, гетероциклоацетил, гетероциклопропаноил, гетероциклобутаноил, гетероциклопентаноил, гетероциклогексаноил и т.д.);

гетероцикло(низший)алкеноил (например, гетероциклопропеноил, гетероциклобутеноил, гетероциклопентеноил, гетероциклогексеноил и т.д.);

гетероциклоглиоксилоил; гетероциклооксикарбонил или тому подобное; в которых подходящий "гетероциклический фрагмент" может включать насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, содержащую по крайней мере один гетероатом, такой как атом кислорода, серы, азота и тому подобное, как указано ниже, и предпочтительный "гетероциклокарбонил" может включать карбонильную группу, замещенную гетероциклической группой, как указано ниже, такую как пирролидинилкарбонил, пиридинилкарбонил, пиразинилкарбонил и тому подобное.

Подходящий "галогенкарбонил" может включать хлоркарбонил, бромкарбонил и тому подобное.

Подходящие "цикло(низший)алкил" и "цикло(низший)алкильный фрагмент" могут включать цикло(низший)алкил или цикло(низший)алкильный фрагмент, содержащий 3-7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.

Подходящие "арил" и "арильный фрагмент" могут включать С₆-С₁₀арил, такой как фенил, нафтил и тому подобное.

Подходящий "гетероциклический фрагмент" может включать насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, содержащую по крайней мере один гетероатом, такой как атом кислорода, серы, азота и тому подобное.

Предпочтительной гетероциклической группой может быть гетероциклическая группа, такая как:

(1) ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, дигидропиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 1H-1,2,4-триазолил, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил и т.д.) и т.д.;

(2) насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил и т.д.;

(3) ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, тетрагидрохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил и т.д.), изохинолил, индазолил, бензотриазолил, бензопиримидинил (например, бензо[b]пиримидинил и т.д.) и т.д.;

(4) ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.) и т.д.;

(5) насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, морфолинил, сиднонил и т.д.;

(6) ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.;

(7) ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.), дигидротиазинил и т.д.;

(8) насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например, тиазолидинил и т.д.;

(9) ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы, например, тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил и т.д.;

(10) ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.;

(11) ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например, фуранил и т.д.;

(12) ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода, например, бензодиоксолил (например, метилендиоксифенил и т.д.), бензофуранил и т.д.;

(13) ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода и 1-2 атома серы, например, дигидрооксатиинил и т.д.;

(14) ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы, например, бензотиенил (например, бензо[b]тиенил и т.д.), бензодитиинил и т.д.;

(15) ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая атом кислорода и 1-2 атома серы, например, бензоксатиинил и т.д.; и тому подобное.

Подходящими "гетероциклической группой" и "гетероциклическим фрагментом" для "гетероциклокарбонила" могут быть указанные выше гетероциклические группы и фрагменты.

Подходящими "N-содержащей гетероциклической группой" и "N-содержащим гетероциклическим фрагментом" могут быть указанные выше группы и фрагменты, в которых гетероциклическая группа содержит по крайней мере один атом азота, такие как 1-пирролидинил, морфолинил и тому подобное.

Группой, образованной из от сахара, может быть группа, образованная, например, из глицеральдегидов; альдозы, такой как эритроза, треоза, арабиноза, рибоза, ксилоза, ликсоза, глюкоза, манноза или галактоза; кетозы, такой как фруктоза или сорбоза; или дисахарида, такого как мальтоза, лактоза или сахароза.

Защитными группами для гидроксигруппы указанных выше сахаров являются алифатическая ацильная группа, такая как формил или ацетил; циклическая простая эфирная группа, такая как тетрагидро-2-фуранил или тетрагидро-2-пиранил; 1-алкоксиэтильная группа, такая как 1-метоксиэтил или 1-этоксиэтил; и силильная группа, такая как триметилсилил, триэтилсилил или трет-бутилдиметилсилил.

Подходящий "замещенный или незамещенный низший алкил" для R¹ может включать неразветвленный или разветвленный низший алкил (например, метил, изопропил, неопентил и т.д.), необязательно замещенный: (1) галогеном (например, фтором, бромом и т.д.), (2) карбокси, (3) защищенным карбокси (например, этерифицированным карбокси, таким как этоксикарбонил и т.д.), (4) циано, (5) карбамоилом, (6) группой -OCONR¹⁵R¹⁶ [где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, арил или низший алкил, необязательно замещенный арилом, или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота, а также необязательно содержащую атом кислорода] (более предпочтительно диметилкарбамоилокси, метилфенилкарбамоилокси, морфолинилкарбонилокси, пирролидинилкарбонилокси и т.д.); (7) низшим алкилтио (например, метилтио и т.д.), (8) низшим алкилсульфонилом (например, метилсульфонилом и т.д.), (9) низшим алкилсульфонилокси (например, метилсульфонилокси и т.д.), (10) низшим алкилсульфониламино (например, метилсульфониламино и т.д.), (11) моно- или ди(низшим)алкиламино, необязательно замещенным гидроксигруппой, низшим алкокси, ацилокси (например, фенокси и т.д.) или замещенным или незамещенным арилом (например, бензиламино и т.д.), (12) амино; (13) ациламино (более предпочтительно низшим алканоиламино, таким как ацетиламино, ароиламино, таким как бензоиламино, или гетероциклокарбониламино, таким как пиразинилкарбониламино, или тому подобным), (14) защищенным амино (например, метоксикарбониламино, фталимидом и т.д.), (15) гидрокси, (16) ацилокси (более предпочтительно, низшим алканоилокси, таким как ацетилокси, или тому подобное), (17) цикло(низшим)алкилокси, (18) арилокси (например, фенокси и т.д.) (19) замещенным или незамещенным арилом (более предпочтительно фенилом), (20) насыщенной или ненасыщенной 5- или 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей 1-3 атома азота, а также необязательно содержащей атом кислорода или атом серы (более предпочтительно пиперазинил, морфолинил, оксазолидинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пирролидинил или триазолил), необязательно замещенной низшим алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, арилом или оксо, (21) низшим алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси и т.д.), необязательно замещенным карбоксигруппой, защищенным карбокси (например, трет-бутоксикарбонилом и т.д.), гидрокси, защищенным гидрокси (например, тетрагидро-2H-пиран-2-илокси и т.д.), цикло(низшим)алкилом (например, циклопропилом, циклогексилом и т.д.), замещенным или незамещенным арилом (например, фенилом, необязательно замещенным циано, карбокси, защищенным карбокси или карбамоилом, таким как фенил, 2-, 3- или 4-цианофенил, 2-, 3- или 4-карбоксифенил, 2-, 3- или 4-(метоксикарбонил)фенил, 2-, 3- или 4-карбамоилфенил и т.д.), насыщенной или ненасыщенной 5- или 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1-2 атома азота, необязательно замещенной низшим алкилом (более предпочтительно 2-, 3- или 4-пиридинилом, пиразинилом или 4-метилпиперазинилом) (например, 2-, 3- или 4-пиридинилом, пиразинилом и т.д.), или группой -CONR¹³R¹⁴ [где R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой водород или низший алкил, необязательно замещенный арилом, или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой N-содержащую гетероциклическую группу] (например, морфолинокарбонилом, диметилкарбамоил и т.д.), и тому подобным.

Подходящий "замещенный или незамещенный арил" может включать С₆-С₁₀алкильную группу, алкильную группу арил (например, фенил, нафтил и т.д.), необязательно замещенный заместителем(ями), выбранным(и) из группы, состоящей из (1) галогена (например, фтора, хлора и т.д.), (2) карбокси, (3) защищенного карбокси, (4) циано, (5) группы -CONR¹⁵R¹⁶ [где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный гидрокси] (например, карбамоила, гидроксиэтилкарбамоила и т.д.), (6) низшего алкила (например, метила и т.д.), (7) цикло(низшего)алкила (например, циклопропила и т.д.), (8) низшего алкокси (например, метокси и т.д.), (9) тригалоген(низшего)алкила (например, трифторметила и т.д.), (10) гетероциклической группы, такой как оксазолил, (11) низшего алкилсульфонила (например, метилсульфонила и т.д.), (12) нитро, (13) амино, (14) сульфамоила и (15) защищенного сульфамоила, такого как ар(низший)алкоксикарбонилсульфамоил, и тому подобного.

Причем предпочтительным примером "замещенного или незамещенного арила" для R¹ является арил, необязательно замещенный заместителем(ями), выбранным(и) из группы, состоящей из галогена (например, фенил, 4-фторфенил и т.д.); предпочтительным примером "замещенного или незамещенного арила" для R³ является арил, необязательно замещенный заместителем(ями), выбранным(и) из группы, состоящей из (1) галогена, (2) карбокси, (3) защищенного карбокси, такого как этерифицированный карбокси (например, бензилоксикарбонил и т.д.), (4) циано, (5) группы -CONR¹⁵R¹⁶ [где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный гидрокси], (6) низшего алкила, (7) цикло(низшего)алкила, (8) низшего алкокси, (9) тригалоген(низшего)алкила, (10) гетероциклической группы, (11) низшего алкилсульфонила, (12) нитро, (13) амино, (14) сульфамоила и (15) защищенного сульфамоила, и тому подобного (например, фенил, 2-нафтил, 2- или 3-хлорфенил,

2,3-, 2,4-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 3- или 4-фторфенил,

3- или 4-цианофенил, 3- или 4-карбамоилфенил, 4-сульфамоилфенил,

4-(бензилоксикарбонилсульфамоил)фенил, 3-карбоксифенил,

3-(N-(2-гидроксиэтил)карбамоил)фенил, 3-нитрофенил,

3-трифторметилфенил, 3-метилсульфонилфенил,

3-(5-оксазолил)фенил, 3-метоксифенил, 3-метилфенил и т.д.); и предпочтительным примером "замещенного или незамещенного арила" для R⁷ является арил, необязательно замещенный низшим алкокси (например, фенил, 2-, 3- или 4-метоксифенил и т.д.).

Подходящая "замещенная или незамещенная гетероциклическая группа" может включать гетероциклическую группу, указанную выше (более предпочтительно пиридинил, пиразинил, оксазолил, изооксазолил, фуранил, тиенил, хинолинил, бензофуранил и бензотиенил), которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из группы, состоящей из (1) низшего алкила (например, метила и т.д.), (2) цикло(низшего)алкила (например, циклопропила и т.д.) (3) низшего алкокси (например, метокси и т.д.), (4) ацила (например, низшего алканоила, такого как ацетил и т.д.), (5) амино, (6) моно- или ди(низшего)алкиламино (например, диметиламино и т.д.), (7) защищенного амино (например, низшего алкоксикарбониламино, такого как трет-бутоксикарбониламино и т.д.), (8) циано, (9) карбокси, (10) защищенного карбокси (например, бензилоксикарбонила и т.д.), (11) группы -CONR¹⁵R¹⁶ [где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный гидрокси] (например, карбамоила, гидроксиэтилкарбамоила и т.д.), (12) низшего алкенила, необязательно замещенного низшим алкокси (например, винила, 1-этоксивинила и т.д.), (13) галогена (например, хлора, брома и т.д.), (14) низшего алкилтио, (15) гидрокси и тому подобного.

Причем предпочтительным примером "замещенной или незамещенной гетероциклической группы" для R¹ является гетероциклическая группа, необязательно замещенная низшим алкилом или галогеном (например, 2-пиридинил,

5-бром-3-пиридинил, 1-метил-2-пирролил, 1-пирролил,

1-пирролидинил, 3-метил-2-тиенил, 2-тиенил, 2- или 3-фуранил,

2-тиазолил, 5-оксазолил, 5-метилизооксазолил,

3,5-диметил-4-изоксазолил и т.д.); и предпочтительным примером "замещенной или незамещенной гетероциклической группы" для R³ является гетероциклическая группа, необязательно замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (1) низшего алкила, (2) цикло(низшего)алкила, (3) низшего алкокси, (4) ацила, такого как низший алканоил, (5) амино, (6) моно- или ди(низшего)алкиламино, (7) защищенного амино, такого как низший алкоксикарбониламино, (8) циано, (9) карбокси, (10) защищенного карбокси, такого как этерифицированный карбокси (например, бензилоксикарбонил), (11) карбамоила, (12) низшего алкенила, необязательно замещенного низшим алкокси, (13) галогена, (14) низшего алкилтио и (15) гидрокси (например,

3- или 4-пиридил, 2-пиразинил, 6-метокси-2-пиразинил,

4- или 5-оксазолил, 2-бензофуранил, 2-бензотиенил,

3- или 6-хинолинил, 2-хлор-4-пиридил, 5-бром-3-пиридил,

5-хлор-2-тиенил, 5,6-дихлор-2-пиридил, 4-хлор-2-пиридил,

5-циано-3-пиридил, 5-карбокси-3-пиридинил,

5-карбамоил-3-пиридил, 5-(бензилоксикарбонил)-3-пиридил,

5-(трет-бутоксикарбониламино)-3-пиридинил, 5-амино-3-пиридинил,

2-метокси-4-пиридил, 3-метокси-5-изоксазолил,

2-метилтио-4-пиридинил, 2-гидрокси-4-пиридил, 5-метил-3-пиридил,

5-этил-3-пиридил, 5-метил-3-изоксазолил, 5-винил-3-пиридил,

2-винил-4-пиридил, 5-ацетил-3-пиридил, 2-диметиламино-4-пиридил,

5-(1-этоксивинил)-3-пиридил, 2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридил или

2-метилтио-4-пиридил и т.д.).

R¹ и R², объединенные друг с другом, образуют низшую алкиленовую или низшую алкениленовую группу, которая необязательно прервана амино или сульфонилом, а также необязательно замещена группой, состоящей из низшего алкила, гидрокси, оксо и низшего алкокси, и которая представлена следующей формулой:

Данная формула может включать следующие формулы:

Подходящий "замещенный или незамещенный арил(низший)алкенил" может включать С₆-С₁₀алкильную группу, арил(низший)алкенил, необязательно замещенный галогеном (например, 2-фенилвинил, 2-(2- или 3-хлорфенил)винил и т.д.).

Подходящая "уходящая группа" может включать кислотный остаток, низший алкокси, примеры которого даны выше, и тому подобное.

Указанные выше способы получения могут быть осуществлены обычным образом, как описано в «Получениях» и/или «Примерах», или аналогичным образом. Среди указанных способов важными для осуществления настоящего изобретения являются способы образования конденсированного гетероциклического кольца (такие как способ 1 и способ 12), которые описаны более подробно.

В соответствии со способом 1 производные (I) пирролопиридазина могут быть получены взаимодействием производного 1-амино-2-ацилпиррола (II) или его соли и соединения (III) или его соли в присутствии каталитического количества кислотного катализатора в инертном растворителе, предпочтительно с одновременным удалением образующейся воды физическим (например, с помощью ловушки Дина-Старка) или химическим (например, с использованием молекулярных сит) способом. Подходящим кислотным катализатором являются, например, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота и так далее. Подходящим инертным растворителем являются, например, бензол, толуол, тетрагидрофуран и тому подобное.

Другой способ образования кольца описан в способе 12, в котором производные (I) пирролопиридазина могут быть получены взаимодействием производного (V) 1-аминопиррола или его соли и производного β-дикетона или его соли в аналогичных условиях, описанных в способе 1, и, следовательно, относительно условий реакции можно обратиться к способу 1.

Соединения по настоящему изобретению могут быть очищены традиционными методами очистки, используемыми для очистки органических соединений, такими как перекристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография и тому подобное. Соединения могут быть идентифицированы традиционными методами, такими как ЯМР-спектроскопия, масс-спектроскопия, ИК-спектроскопия, элементный анализ и определение температуры плавления.

Подходящими солями целевых и исходных соединений в способах 1-40 можно назвать соли, указанные в качестве примера для соединения (I).

Новые производные (I) пирролопиридазина и их фармацевтически приемлемые соли едва ли обладают высокой ингибирующей активностью против фосфодиэстеразы III (PDE III), но обладают высокой ингибирующей активностью против фосфодиэстеразы IV (PDE IV) и высокой ингибирующей активностью по отношению к фактору некроза опухоли (TNF).

То есть производные (I) пирролопиридазина являются селективными ингибиторами фосфодиэстеразы IV (PDE IV) и ингибиторами продуцирования фактора некроза опухоли (TNF).

Таким образом, новые производные (I) пирролопиридазина и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для профилактического и терапевтического лечения PDE-IV- и TNF-опосредованных заболеваний, таких как хронические воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, эмфизема, хронический бронхиолит, аллергический ринит и т.д.), остеопороз, отторжение при трансплантации, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), эозинофилия, фиброзные заболевания (например, кистозный фиброз, фиброз легких, фиброз печени, фиброз почек и т.д.), (вирусный, алкогольный, лекарственный) острый и молниеносный гепатит, стеатоз печени (алкогольный и неалкогольный стеатогепатит), хронический (вирусный и невирусный) гепатит, цирроз печени, аутоиммунный гепатит, панкреатит, нефрит, эндотоксиновый шок, специфические аутоиммунные заболевания [например, анкилозирующий спондилит, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунные гематологические расстройства (например, гемолитическая анемия, апластическая анемия, чистая красно-клеточная анемия, идиопатическая тромбоцитопения и т.д.), системная красная волчанка (СКВ; SLE), полихондрит, склеродермия, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит (болезнь Вильсона и т.д.), тяжелая псевдопаралитическая миастения, идиопатическая спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона и т.д.), эндокринная офтальмопатия, болезнь Грейвса, саркоидоз, рассеянный склероз, первичный билиарный цирроз печени, ювенильный диабет (сахарный диабет типа I), синдром Рейтера, неинфекционный увеит, аутоиммунный кератит (например, кератоконъюнктивит сухой, весенний кератоконъюнктивит и т.д.), интерстициальный фиброз легких, псориатический артрит и т.д.], дерматологические нарушения, связанные с ферментом PGE-IV (такие как псориаз и другие доброкачественные и злокачественные пролиферативные заболевания кожи, атопический дерматит и крапивница), нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, острый и хронический рассеянный склероз, раковая кахексия, вирусная инфекция, кахексия при СПИД, тромбоз и тому подобное.

При терапевтическом применении соединение (I) или его пролекарство или их соль можно вводить в отдельности или в виде смеси предпочтительно с фармацевтическим наполнителем или носителем.

Активный компонент по настоящему изобретению можно использовать в форме фармацевтического препарата, например, в твердом, полутвердом или жидком виде, который содержит соединение (I), в качестве активного компонента, в смеси с органическим или неорганическим носителем или эксципиентом, подходящим для наружного (местного), энтерального, внутривенного, внутримышечного, парентерального или интрамукозального применения. Активный компонент может быть использован, например, вместе с традиционными нетоксическими фармацевтически приемлемыми носителями для изготовления мази, крема, пластыря, таблеток, лепешек, капсул, суппозиториев, раствора (например, физиологического раствора), эмульсии, суспензии (например, в оливковом масле), аэрозолей, пилюль, порошков, сиропов, инъекционных растворов, пастилок, припарок, ароматических вод, примочек, трансбуккальных таблеток, сублингвальных таблеток, назальных капель и других форм, подходящих для применения. Носителями, которые можно использовать, являются вода, воск, глюкоза, лактоза, аравийская камедь, желатин, маннит, крахмальный пластификатор, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, парафин, коллоидальный диоксид кремния, картофельный крахмал, мочевина и другие носители, пригодные для применения в изготовлении препаратов в твердом, полутвердом или жидком виде, и, кроме того, можно использовать вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и красящие вещества и отдушки. Активное соединение включено в фармацевтическую композицию в эффективном количестве, достаточном для оказания требуемого эффекта на протекание или состояние заболевания.

Активный компонент может быть использован для изготовления, например, препаратов для перорального применения, препаратов для инъекции, препаратов для наружного применения, препаратов для ингаляции и препаратов для применения в слизистых оболочках.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в комбинации с другими лечебными соединениями. В частности, ингибирующее PDE4 соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с i) антагонистами рецепторов лейкотриенов, ii) ингибиторами биосинтеза лейкотриенов, iii) селективными ингибиторами СОХ-2, iv) статинами, v) NSAID, vi) антагонистами М2/М3, vii) кортикостероидами, viii) антагонистами рецепторов Hi (гистамина), ix) агонистом бета 2-адренорецепторов, x) интерфероном, xi) антивирусными лекарственными средствами против вируса гепатита С (HCV), такими как ингибитор протеазы, ингибитор геликазы, ингибитор полимеразы или тому подобное, xii) антивирусными лекарственными средствами против вируса гепатита В, такими как ламивудин, xiii) урсодезоксихолевой кислотой, xiv) глицирризином, xv) человеческим фактором роста (HGF), xvi) аминосалициловой кислотой, такой как салазосульфапиридин, мезалазин или тому подобное, xvii) стероидами, такими как преднизолон фарнезилат, xviii) иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, 6-меркаптопурин, такролимус и тому подобное.

Млекопитающие, которых можно лечить используя настоящее изобретение, включают домашний скот, такой как коровы, лошади и т.д., домашних животных, таких как собаки, кошки, крысы и т.д., и людей, предпочтительно людей.

Хотя дозирование терапевтически эффективного количества соединения (I) изменяется в зависимости от возраста и состояния каждого отдельного пациента, но средняя разовая доза для пациента человека, составляющая примерно 0,01 мг, 0,1 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг и 1000 мг соединения (I), может быть эффективной для лечения указанных выше заболеваний. Обычно можно вводить в сутки количество в пределах от 0,01 мг/масса тела до примерно 1000 мг/масса тела.

Чтобы показать полезность производных (I) пирролопиридазина по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых солей, ниже представлена информация о фармакологических испытаниях соединения, являющегося типичным представителем производных (I) пирролопиридазина.

(а) Ингибирование U937 фосфодиэстеразы IV (PDE IV)

1. Методика испытания:

Культивированные клетки U937 промывали два раза и собирали, используя забуференный фосфатом раствор (PBS), с помощью скребка для сбора клеток. После центрифугирования клеточный осадок суспендировали в гомогенизирующем буфере (0,5 % дезоксихолат [DOC], 5 мМ 2-меркаптоэтанол, 1 мкМ лейпептин, 100 мкМ PMSF, 20 мкМ п-тозил-L-лизинхлорметилкетон [TLCK] в PBS). Клеточную суспензию затем разрушали ультразвуком в течение двух минут и гомогенизировали стеклянно-тефлоновым гомогенизатором двадцатью ударами. Гомогенат центрифугировали при 200×g в течение 30 минут и затем супернатант подвергали ультрацентрифугированию при 100000×g в течение 90 минут (4°C). Конечный супернатант подвергали диализу на буфере для диализа, который имел такой же состав, как и гомогенизирующий буфер без DOC. Диализат препарата фермента хранили при -20°C до анализа.

Активность PDE4 оценивали с помощью системы фосфодиэстераза-[³Н]cAMP SPA для ферментного анализа (Amersham Pharmacia Biotech), используя 96-луночный Opti-планшет. Реакцию инициировали добавлением 0,025 мкКи/лунка [³H]cAMP к ферментной смеси, содержащей 50 мМ Tris-HCl (pH 7,5), 8,3 мМ MgCl₂, 1,7 мМ EGTA и различные концентрации испытуемого соединения или носителя. К реакционной смеси добавляли также CI-930 (10 мкМ в конечной концентрации), специфический ингибитор PDE3. После инкубации при 30°C в течение 15 минут в каждую лунку добавляли 50 мкл суспензии гранул SPA. Затем планшет встряхивали в течение 20 минут с помощью миксера для планшетов. Пользуясь счетчиком Top Counter, определяли радиоактивность в каждой лунке.

Испытуемые соединения растворяли в 100% диметилсульфоксиде (ДМСО) и разводили до соответствующих концентраций конечным раствором, содержащим 1% об./об. ДМСО.

В отношении активности фермента PDE4 определяли значения IC₅₀ испытуемых соединений методом регрессионного анализа на значения log-log преобразования процентного ингибирования в обработанных соединениями пробирках по сравнению с контролем. Процентное ингибирование вычисляли по следующему уравнению: ингибирование (%)={1-(C-B)/(A-B)}×100, где A, B и C представляют собой средние значения отсчетов радиоактивности (dpm, число распадов в минуту) в контрольных, необработанных и обработанных соединениями пробирках соответственно.

2. Результаты испытания

Следующая таблица иллюстрирует ингибирующую активность по отношению к PDE-IV типичного соединения формулы (I):

Пример	Название соединения	IC50 (мкМ)
198	6-{4-[4-(аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гексановая кислота	<1

(b) Ингибирование продуцирования TNF-альфа в человеческих одноядерных клетках

1. Методика испытания

(1) Получение человеческих одноядерных клеток переферической крови (PBMC)

Из локтевой медиальной вены здоровых добровольцев забирали кровь (30 мл у каждого), отделяли по 15 мл в коническую пробирку, содержащую гепарин, и добавляли в каждую пробирку такой же объем RPMI1640. Разбавленную кровь помещали затем в 20 мл Ficoll-Paque PLUS (Amersham Pharmacia Biotech) в полистироловой центрифужной пробирке. После центрифугирования при 1600 об/мин в течение 30 минут клетки, собравшиеся в центральной зоне градиента, собирали капиллярной трубкой и промывали 40 мл RPMI1640 несколько раз с центрифугированием при 1200 об/мин в течение 10 минут. Окончательно осажденные PBMC суспендировали в RPMI1640, содержащей 1% фетальную сыворотку теленка и антибиотики. После подсчета клеток приготавливали суспензию в питательной среде с конечной концентрацией 3×10⁶ клеток/мл.

(2) Продуцирование TNF-альфа стимулированными PBMC

Человеческие PBMC, полученные методом градиента плотности с использованием Ficoll-Paque PLUS, суспендировали в указанной выше питательной среде с концентрацией 3×10⁶ клеток/мл и 0,5 мл суспензии высевали в каждую ячейку 24-ячеечной чашки Петри. Клетки инкубировали в инкубаторе с CO₂ в течение 24 часов с 0,25 мл LPS в добавление к концентрациям 0,25 мл лекарственных средств или носителя в начале инкубации. Конечная концентрация LPS в инкубационной среде составляла 1 мкг/мл. Через 24 часа супернатант каждой ячейки, после центрифугирования при 1700 об/мин в течение 10 минут хранили при -80°C до анализа. Уровни TNF-альфа в среде измеряли методом ELISA.

Определяли значения IC₅₀ лекарств в отношении продуцирования цитокинов в PBMC, стимулированных LPS, регрессионным анализом на относительные значения уровня цитокинов в ячейках, обработанных лекарствами, по сравнению с относительными значениями уровня цитокинов в ячейках, обработанных носителем.

Результаты испытания

Пример	Название соединения	IC50 (нМ)
198	6-{4-[4-(аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гексановая кислота	<100

Наилучший способ осуществления изобретения

Следующие примеры даны для дополнительной иллюстрации деталей получения соединений по настоящему изобретению. Примеры ни коим образом не подразумевают ограничений объема настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие. Кроме того, не следует считать, что только соединения, описанные в следующих примерах, образуют класс, рассматриваемый как изобретение, ибо любая комбинация соединений или их фрагментов может сама образовывать класс. Специалистам в данной области будет легко понять, что для получения указанных соединений могут быть использованы известные варианты условий и представленных ниже способов получения.

Исходные вещества и промежуточные соединения получают, используя или приспосабливая известные способы, например, способы, описанные в ссылочных примерах, или их очевидные химические эквиваленты.

Сокращения, символы и термины, используемые в получениях, примерах и формулах, имеют следующие значения:

ДМФА	N,N-диметилформамид
EtOAc или AcOEt	Этилацетат
ТГФ	Тетрагидрофуран
Et3N	Триэтиламин
МеОН	Метанол
EtOH	Этанол
BuOH	Бутанол
ДХМ	Дихлорметан
Pd/C	Палладий на порошкообразном углероде

Получение 1

К суспензии 2-пиридинтиола (17 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли триэтиламин (15,5 г) на бане лед-вода в атмосфере N₂. К полученной смеси добавляли раствор 4-цианобензоилхлорида (25,3 г) в тетрагидрофуране (80 мл) при температуре ниже 10°C в течение 30 минут. Через 15 минут баню убирали и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между хлороформом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток (38 г) растирали в изопропиловом эфире с получением S-(2-пиридинил) 4-цианобензолкарботиоата (32,5 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

S-(2-Пиридинил)-4-цианобензолкарботиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 7,38 (1H, т, J=7 Гц), 7,72 (1H, д, J=8 Гц), 7,75-7,87 (3H, м), 8,11 (2H, д, J=8 Гц), 8,71 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 241 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 1.

Получение 2

S-(2-Пиридинил)-2-хлор-4-пиридинкарботиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 7,40 (1H, м), 7,65-7,75 (2H, м), 7,75-7,90 (2H, м), 8,62 (1H, д, J=5 Гц), 8,70 (1H, м).

Получение 4

S-(2-Пиридинил)-3-цианобензолкарботиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 7,39 (1H, м), 7,66 (1H, т, J=8 Гц), 7,72 (1H, т, J=8 Гц), 7,83 (1H, м), 7,91 (1H, д, J=8 Гц), 8,24 (1H, д, J=8 Гц), 8,29 (1H, с), 8,71 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 241 (M+H).

Получение 5

S-(2-Пиридинил)-3-метоксибензолкарботиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,87 (3H, с), 7,16 (1H, м), 7,32-7,44 (2H, м), 7,51 (1H, м), 7,63 (1H, д, J=8 Гц), 7,71-7,83 (2H, м), 8,69 (1H, м).

Получение 6

S-(2-Пиридинил)-4-пиридинкарботиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 7,35-7,43 (1H, м), 7,73 (1H, д, J=8 Гц), 7,77-7,88 (3H, м), 8,70 (1H, д, J=7 Гц), 8,85 (2H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 217.

Получение 7

S-(2-Пиридинил)-2-пиразинкарботиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 7,38 (1H, м), 7,71 (1H, д, J=8 Гц), 7,82 (1H, м), 8,73 (2H, м), 8,86 (1H, м), 9,17 (1H, с).

Получение 8

S-(2-Пиридинил)-3-пиридинкарботиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 7,37 (1H, м), 7,46 (1H, м), 7,73 (1H, м), 7,83 (1H, м), 8,27 (1H, м), 8,68 (1H, м), 8,84 (1H, м), 9,23 (1H, м).

Получение 9

К раствору 2-этил-1H-пиррол в толуоле (120 мл) добавляли по каплям 1М метилмагнийбромид в тетрагидрофуране (170 мл) на бане сухой лед-ацетон до -60°C в течение 30 минут. Затем смесь перемешивали на бане лед-вода в течение 40 минут. К полученной реакционной смеси добавляли S-(2-пиридинил)4-цианобензолкарботиоат (15,2 г) порциями в течение 10 минут на бане сухой лед-ацетон. После 1,5 часов перемешивания добавляли насыщенный хлорид аммония (100 мл) и реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1н. гидроксидом натрия (100 мл) два раза, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток растирали в изопропиловом эфире с получением 4-[(5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрила (12,7 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

4-[(5-Этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,32 (3H, т, J=8 Гц), 2,75 (2H, кв., J=8 Гц), 6,11 (1H, д, J=5 Гц), 6,76 (1H, д, J=5 Гц), 7,77 (2H, д, J=8 Гц), 7,94 (2H, д, J=8 Гц), 9,49 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 225 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 9.

Получение 10

(2E)-1-(5-Этил-1H-пиррол-2-ил)-3-фенил-2-пропен-1-он

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,31 (3H, т, J=7 Гц), 2,73 (2H, кв., J=7 Гц), 6,10 (1H, м), 7,02 (1H, м), 7,27 (1H, д, J=16 Гц), 7,35-7,43 (3H, м), 7,63 (2H, м), 7,79 (1H, д, J=16 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 226 (M+H).

Получение 11

К раствору 4-[(5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрила (12,5 г) в N,N-диметилформамиде (63 мл) добавляли 60% гидрид натрия в масле (2,68 г) на бане лед-вода в атмосфере N₂. Через 30 минут к смеси добавляли 1-(аминоокси)-2,4-динитробензол (13,3 г). Через 2 часа смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой (100 мл) 3 раза, 1н. гидроксидом натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель, 500 мл), элюируя смесью гексан-хлороформ=1-2, 1-5 и 1-10, и затем растирали в изопропиловом эфире с получением 4-[(1-амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрила (8,1 г, 60,7%) в виде желтого твердого вещества. Смешанную фракцию и маточный слой (7 г) вновь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель, 200 мл), элюируя смесью гексан-хлороформ=2-1 и 1-1, затем растирали в изопропиловом эфире с получением 4-[(1-амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрила (2,0 г, 15%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

4-[(1-Амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,29 (3H, т, J=8 Гц), 2,77 (2H, кв., J=8 Гц), 5,75 (2H, ушир.с), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 7,76 (2H, д, J=8 Гц), 7,85 (2H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 240 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 11.

Получение 12

(1-Амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)(2-хлор-4-пиридинил)метанон

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 2,77 (2H, кв., J=7 Гц), 5,71 (2H, с), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,50 (1H, д, J=4 Гц), 7,61 (1H, с), 8,52 (1H, д, J=4 Гц).

МС: (m/z) 250 (M+H).

Получение 13

3-[(1-Амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 2,77 (2H, кв., J=7 Гц), 5,74 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 7,59 (1H, т, J=8 Гц), 7,82 (1H, д, J=8 Гц), 8,00 (1H, д, J=8 Гц), 8,06 (1H, с).

Получение 14

(2E)-1-(1-Амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)-3-фенил-2-пропен-1-он

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 2,73 (2H, кв., J=7 Гц), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,99 (1H, д, J=5 Гц), 7,30 (1H, д, J=16 Гц), 7,37-7,43 (3H, м), 7,62 (2H, м), 7,74 (1H, д, J=16 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 241 (M+H).

Получение 15

(1-Амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)(3-метоксифенил)метанон

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 2,75 (2H, кв., J=7 Гц), 3,86 (3H, с), 5,79 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,67 (1H, д, J=4 Гц), 7,07 (1H, м), 7,29-7,40 (3H, м).

МС (ESI⁺): m/z 245.

Получение 16

(1-Амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)(4-пиридинил)метанон

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 2,77 (2H, кв., J=7 Гц), 5,76 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,58 (2H, д, J=7 Гц), 8,75 (2H, д, J=7 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 216.

Получение 17

(1-Амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)(2-пиразинил)метанон

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 2,77 (2H, кв., J=7 Гц), 5,79 (2H, с), 5,98 (1H, д, J=4 Гц), 7,27 (1H, д, J=4 Гц), 8,63 (1H, м), 8,71 (1H, м), 9,17 (1H, м).

Получение 18

(1-Амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)(3-пиридинил)метанон

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 2,77 (2H, кв., J=7 Гц), 5,78 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,65 (1H, д, J=4 Гц), 7,39 (1H, м), 8,06 (1H, м), 8,74 (1H, м), 8,99 (1H, м).

Получение 19

(1-Амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)(5-бром-3-пиридинил)метанон

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 2,76 (2H, кв., J=7 Гц), 5,72 (2H, с), 5,96 (1H, м), 6,65 (1H, м), 8,19 (1H, м), 8,70 (1H, м), 8,89 (1H, м).

Получение 20

К раствору трет-бутил-3-оксобутаноата (20,0 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли 60% гидрид натрия в масле (5,56 г) порциями в течение 20 минут на бане лед-вода в атмосфере N₂. Через 40 минут к смеси добавляли этил-5-иодпентаноат (35,6 г) при указанной температуре. Через 15 минут смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1 час реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 24 часов. Охлажденную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель, 1 л), элюируя смесью гексан-этилацетат=50-1, 20-1, 10-1 и 8-1, с получением 1-трет-бутил-7-этил-2-ацетилгептандиоата (27,3 г, 75,4%) в виде бесцветного масла.

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетилгептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20-1,38 (5H, м), 1,46 (9H, с), 1,54-1,71 (2H, м), 1,75-1,87 (2H, м), 2,12 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=8 Гц), 3,30 (12H, т, J=8 Гц), 4,11 (2H, кв., J=8 Гц).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 20.

Получение 21

1-трет-Бутил-9-этил-2-ацетилнонандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23-1,33 (9H, м), 1,46 (9H, с), 1,55 (2H, м), 1,77 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 3,27 (1H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 315 (M+H).

Получение 22

трет-Бутил-2-ацетилгексаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (3H, т, J=8 Гц), 1,28-1,40 (4H, м), 1,46 (9H, с), 1,73-1,89 (2H, м), 2,22 (3H, с), 3,30 (1H, т, J=8 Гц).

Получение 23

1-трет-Бутил-8-этил-2-ацетилоктандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,21-1,33 (7H, м), 1,46 (9H, с), 1,54-1,69 (2H, м), 1,74-1,85 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,28 (2H, т, J=8 Гц), 3,29 (1H, т, J=8 Гц), 4,12 (2H, кв., J=8 Гц).

Получение 24

К суспензии хлорида магния (1,33 г) в дихлорметане (40 мл) добавляли 1-трет-бутил-7-этил-2-ацетилгептандиоат (4,0 г) при температуре окружающей среды в атмосфере N₂. К полученной смеси добавляли по каплям пиридин (2,26 мл) на бане лед-вода. Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли раствор 3-цианобензоилхлорида (3,01 г) в дихлорметане (6 мл) по каплям в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К смеси добавляли 1н. хлористый водород и этилацетат на бане лед-вода. Органический слой промывали 1н. хлористым водородом, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением твердого вещества. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель, 300 мл), элюируя смесью гексан-этилацетат=10-1, 8-1, 5-1 и 3-1, с получением 1-трет-бутил-7-этил-2-ацетил-2-(3-цианобензоил)гептандиоата (4,23 г, 72,9%) в виде бесцветного масла.

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-(3-цианобензоил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=8 Гц), 1,28-1,40 (11H, м), 1,63-1,75 (2H, м), 2,19-2,28 (2H, м), 2,32 (2H, т, J=8 Гц), 2,45 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=8 Гц), 7,56 (1H, т, J=8 Гц), 7,80 (2H, дд, J=8, 1 Гц), 7,95 (2H, дд, J=8, 1 Гц), 8,06 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 416 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 24.

Получение 25

Этил-2-изобутирил-4-метил-3-оксопентаноат

ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ): 1,10-1,23 (12H, м), 1,30-1,43 (3H, м), 2,91-3,10 (2H, м), 4,21-4,36 (2H, м).

Получение 26

Этил-2-(2-хлорбензоил)-4-метил-3-оксопентаноат

ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ): 0,79 (3H, т, J=7,5 Гц),1,22 (6H, д, J=7,5 Гц), 3,36-3,54 (1H, м), 3,88 (2H, кв., J=7,5 Гц), 7,26-7,44 (4H, м).

Получение 27

Этил-4-метил-2-(2-нафтоил)-3-оксопентаноат

ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ): 0,76-1,03 (3H, м), 1,10-1,30 (6H, м), 2,56-2,71 (1/2H, м), 2,88-3,04 (1/6H, м), 3,20-3,35 (1/3H, м), 3,72-4,336 (3H, м), 7,50-7,68 (2+1/3H, м), 7,82-8,01 (3+2/3H, м), 8,09 (1/3H, с), 8,35 (1/2H, с), 8,41 (1/6H, с).

МС (ES+): m/e 313,45.

Получение 28

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-[3-(трифторметил)бензоил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,32 (9H, с), 1,36-1,75 (4H, м), 2,15-2,36 (4H, м), 2,45 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 7,56 (1H, т, J=8 Гц), 7,79 (1H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,04 (1H, с).

Получение 29

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,27-1,42 (2H, м), 1,34 (9H, с), 1,65-1,77 (2H, м), 2,16-2,35 (4H, м), 2,39 (3H, с), 2,43 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 7,87 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,73 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 406 (M+H).

Получение 30

1-трет-Бутил-7-этил-2-(метоксиацетил)-2-[(3-метокси-5-изоксазолил)карбонил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (9H, с), 1,35-1,50 (2H, м), 1,64-1,75 (2H, м), 2,15-2,23 (2H, м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 3,40 (3H, с), 4,01 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,57 (2H, с), 6,54 (1H, с).

Получение 31

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-[3-(1,3-оксазол-5-ил)бензоил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,33 (9H, с), 1,30-1,43 (2H, м), 1,62-1,76 (2H, м), 2,17-2,35 (4H, м), 2,44 (3H, с), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 7,42 (1H, с), 7,48 (1H, т, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 7,82 (1H, д, J=8 Гц), 7,94 (1H, с), 8,09 (1H, м).

Получение 32

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-(3,4-дихлорбензоил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,43 (2H, м), 1,35 (9H, с), 1,63-1,74 (2H, м), 2,15-2,34 (4H, м), 2,41 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 7,48 (1H, д, J=8 Гц), 7,56 (1H, дд, J=2, 8 Гц), 7,88 (1H, д, J=2 Гц).

Получение 33

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-[(4-хлор-2-пиридинил)карбонил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23-1,30 (3H, м), 1,25 (9H, с), 1,40-1,58 (2H, м), 1,65-1,77 (2H, м), 2,10-2,21 (2H, м), 2,35 (2H, т, J=7 Гц), 2,61 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 7,39 (1H, м), 8,04 (1H, м), 8,43 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 426 (M+H).

Получение 34

1-трет-Бутил-7-этил-2-[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]-2-(метоксиацетил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,25-1,40 (2H, м), 1,41 (9H, с), 1,62-1,74 (2H, м), 2,26-2,37 (4H, м), 3,37 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,30 (1H, д, J=17 Гц), 4,42 (1H, д, J=17 Гц), 6,92 (1H, д, J=4 Гц), 7,39 (1H, д, J=4 Гц).

Получение 35

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-[(6-метокси-2-пиразинил)карбонил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,26 (9H, с), 1,38-1,49 (2H, м), 1,66-1,80 (2H, м), 2,14-2,26 (2H, м), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 2,57 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 8,37 (1H, с), 8,83 (1H, с).

Получение 36

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-(1-бензофуран-2-илкарбонил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,33 (9H, с), 1,38-1,55 (2H, м), 1,64-1,77 (2H, м), 2,23-2,36 (4H, м), 2,49 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 7,32 (1H, м), 7,46 (2H, м), 7,54 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=8 Гц).

Получение 37

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-(1-бензотиен-2-илкарбонил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,45 (2H, м), 1,39 (9H, с), 1,62-1,75 (2H, м), 2,25-2,38 (4H, м), 2,40 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 7,36-7,51 (2H, м), 7,76 (1H, с), 7,82-7,88 (2H, м).

Получение 38

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-(1,3-оксазол-5-илкарбонил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,45 (2H, м), 1,38 (9H, с), 1,63-1,77 (2H, м), 2,15-2,27 (2H, м), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 7,80 (1H, с), 7,93 (1H, с).

Получение 39

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-бензоилгептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,20-1,40 (2H, м), 1,32 (9H, с), 1,60-1,73 (2H, м), 2,26-2,38 (4H, м), 2,40 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 7,36-7,78 (5H, м).

Получение 40

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-(6-хинолинилкарбонил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,30 (9H, с), 1,32-1,47 (2H, м), 1,64-1,77 (2H, м), 2,26-2,38 (4H, м), 2,46 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 7,48 (1H, м), 8,04 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 8,13 (1H, д, J=8 Гц), 8,23 (1H, д, J=8 Гц), 8,28 (1H, д, J=2 Гц), 9,00 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 442 (M+H).

Получение 41

1-трет-Бутил-9-этил-2-ацетил-2-[4-({[(бензилокси)карбонил]амино}сульфонил)бензоил]нонандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23-1,37 (11H, м), 1,60 (9H, с), 2,15-2,31 (4H, м), 2,46 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,10 (2H, с), 7,26-7,40 (5H, м), 7,65 (1H, с, ушир.), 7,84 (2H, д, J=9 Гц), 8,06 (2H, д, J=9 Гц).

Получение 42

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-(2-хлоризоникотиноил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20-1,40 (14H, м), 1,61-1,75 (2H, м), 2,19-2,28 (2H, м), 2,20 (2H, т, J=8 Гц), 2,31 (2H, т, J=8 Гц), 2,46 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=8 Гц), 7,41 (1H, дд, J=7, 1 Гц), 7,55 (1H, д, J=1 Гц), 8,50 (1H, д, J=7 Гц).

Получение 43

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-[3-(метилсульфонил)бензоил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=8 Гц), 1,27-1,40 (11H, м), 1,61-1,75 (2H, м), 2,19-2,35 (4H, м), 2,46 (3H, с), 3,07 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 7,65 (1H, т, J=8 Гц), 7,99 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 8,09 (2H, ушир.д, J=8 Гц), 8,34 (1H, ушир.с).

Получение 44

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-(3-нитробензоил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,30-1,39 (12H, м), 1,61-1,75 (2H, м), 2,19-2,35 (4H, м), 2,47 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 7,63 (1H, т, J=8 Гц), 8,09 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 8,39 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 7,60 (1H, ушир.с).

Получение 45

трет-Бутил-2-ацетил-2-(4-цианобензоил)гексаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (3H, т, J=8 Гц), 1,20-1,44 (13H, м), 2,15-2,25 (2H, м), 2,45 (3H, с), 7,70 (2H, д, J=8 Гц), 7,83 (2H, д, J=8 Гц).

Получение 46

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (9H, с), 1,32-1,45 (2H, м), 1,65-1,77 (2H, м), 2,18-2,28 (2H, м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 2,45 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 8,20 (1H, м), 8,80 (2H, м).

МС: (m/z) 470, 472 (M+H).

Получение 47

1-трет-Бутил-7-этил-2-(2-хлоризоникотиноил)-2-[(метилтио)ацетил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (9H, с), 1,23-1,45 (2H, м), 1,63-1,77 (2H, м), 2,05 (3H, с), 2,16-2,28 (2H, м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 3,16 (1H, д, J=17 Гц), 4,07 (1H, д, J=17 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 7,68 (1H, д, J=5 Гц), 7,87 (1H, с), 8,49 (1H, д, J=5 Гц).

Получение 48

Этил-2-(4-фторбензоил)-3-оксобутаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): (смесь таутомеров) 0,97 и 1,02 (3H, т, J=7 Гц), 2,07 и 2,42 (3H, с), 4,01 и 4,13 (2H, кв., J=7 Гц), 7,06-7,18, 7,56, и 7,85 (4H, м).

МС (ESI⁺): m/z 275 (M+H).

Получение 49

1-трет-Бутил-8-этил-2-ацетил-2-(3-цианобензоил)октандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,21-1,46 (16H, м), 1,56-1,70 (2H, м), 2,15-2,25 (2H, м), 2,29 (2H, т, J=8 Гц), 2,45 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=8 Гц), 7,56 (1H, т, J=8 Гц), 7,80 (2H, дд, J=8, 1 Гц), 7,95 (2H, дд, J=8, 1 Гц), 8,05 (1H, ушир.с).

Получение 50

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-[(6-хлор-2-пиридинил)карбонил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,27 (9H, с), 1,20-1,78 (4H, м), 2,08 (2H, т, J=7 Гц), 2,26-2,40 (2H, м), 2,69 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 7,43 (1H, д, J=8 Гц), 7,81 (1H, т, J=8 Гц), 7,96 (1H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 426.

Получение 51

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-(3-метоксибензоил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, м), 1,34 (9H, с), 1,20-1,92 (4H, м), 2,10-2,38 (4H, м), 2,41 (3H, с), 3,84 (3H, с), 4,04-4,22 (2H, м), 7,08 (1H, ушир.), 7,23-7,40 (3H, м).

Получение 52

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-(3,5-дихлорбензоил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,26-1,40 (2H, м), 1,36 (9H, с), 1,63-1,76 (2H, м), 2,15-2,36 (4H, м), 2,43 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 7,51 (1H, м), 7,60 (2H, м).

Получение 53

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,40 (9H, с), 1,30-1,90 (4H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,38 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 6,91 (1H, д, J=4 Гц), 7,32 (1H, д, J=4 Гц).

Получение 54

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-(3-фторбензоил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,35 (9H, с), 1,35-1,45 (2H, м), 1,64-1,74 (2H, м), 2,16-2,35 (4H, м), 2,42 (3H, с), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 7,24 (1H, м), 7,35-7,43 (1H, м), 7,46-7,53 (2H, м).

Получение 55

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-(3-хинолинилкарбонил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,33 (9H, с), 1,33-1,53 (2H, м), 1,65-1,78 (2H, м), 2,25-2,43 (4H, м), 2,47 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 7,63 (1H, т, J=8 Гц), 7,81-7,87 (1H, т, J=8 Гц), 7,91 (1H, д, J=8 Гц), 8,56 (1H, м), 9,24 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 442.

Получение 56

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-изоникотиноилгептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,31 (9H, с), 1,30-1,45 (2H, м), 1,65-1,76 (2H, м), 2,18-2,28 (2H, м), 2,31 (2H, т, J=7 Гц), 2,45 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 7,52 (2H, д, J=7 Гц), 8,75 (2H, д, J=7 Гц).

Получение 57

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-[(3-метокси-5-изоксазолил)карбонил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (9H, с), 1,35-1,50 (2H, м), 1,62-1,75 (2H, м), 2,11-2,23 (2H, м), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 2,49 (3H, с), 4,01 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 6,53 (1H, с).

Получение 58

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-[(5-метил-3-изоксазолил)карбонил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,31-1,48 (2H, м), 1,37 (9H, с), 1,63-1,75 (2H, м), 2,18-2,26 (2H, м), 2,31 (2H, т, J=7 Гц), 2,47 (3H, с), 2,50 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 6,38 (1H, с).

Получение 59

1-трет-Бутил-7-этил-2-(2-хлоризоникотиноил)-2-(метоксиацетил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,45 (2H, м), 1,36 (9H, с), 1,64-1,78 (2H, м), 2,16-2,28 (2H, м), 2,31 (2H, т, J=7 Гц), 3,36 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,25 (1H, д, J=17 Гц), 4,39 (1H, д, J=17 Гц), 7,39 (1H, д, J=5 Гц), 7,54 (1H, с), 8,50 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 456

Получение 60

1-трет-Бутил-7-этил-2-(метоксиацетил)-2-(3-метоксибензоил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,25-1,33 (2H, м), 1,34 (9H, с), 1,60-1,75 (2H, м), 2,15-2,40 (4H, м), 3,38 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,39 (1H, д, J=17 Гц), 4,55 (1H, д, J=17 Гц), 7,07 (1H, м), 7,26-7,34 (3H, м).

МС (ESI⁺): m/z 451.

Получение 61

1-трет-Бутил-7-этил-2-(метоксиацетил)-2-(6-хинолинилкарбонил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,32 (9H, с), 1,30-1,50 (2H, м), 1,65-1,78 (2H, м), 2,26-2,44 (4H, м), 3,38 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,38 (1H, д, J=17 Гц), 4,57 (1H, д, J=17 Гц), 7,47 (1H, м), 8,03 (1H, д, J=8 Гц), 8,13 (1H, д, J=8 Гц), 8,28 (1H, д, J=8 Гц), 8,27 (1H, с), 9,01 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 472.

Получение 62

1-трет-Бутил-7-этил-2-(метоксиацетил)-2-(3-пиридинилкарбонил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,47 (2H, м), 1,35 (9H, с), 1,63-1,78 (2H, м), 2,22-2,38 (4H, м), 3,37 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,32 (1H, д, J=17 Гц), 4,45 (1H, д, J=17 Гц), 7,37 (1H, м), 8,03 (1H, м), 8,73 (1H, м), 8,92 (1H, м).

Получение 63

1-трет-Бутил-7-этил-2-(3-хлорбензоил)-2-(метоксиацетил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,35 (9H, с), 1,20-1,50 (2H, м), 1,60-1,73 (2H, м), 2,25-2,35 (4H, м), 3,37 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,35 (1H, д, J=17 Гц), 4,50 (1H, д, J=17 Гц), 7,34 (1H, м), 7,48 (1H, д, J=8 Гц), 7,59 (1H, д, J=8 Гц), 7,73 (1H, м).

Получение 64

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-(3-метилбензоил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,40 (2H, м), 1,33 (9H, с), 1,60-1,72 (2H, м), 2,10-2,38 (4H, м), 2,21 (3H, с), 2,39 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 7,26-7,36 (2H, м), 7,48-7,62 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 405.

Получение 67

1-трет-Бутил-7-этил-2-(метоксиацетил)-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (9H, с), 1,30-1,45 (2H, м), 1,62-1,76 (2H, м), 2,20-2,36 (4H, м), 2,40 (3H, с), 3,38 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,34 (1H, д, J=17 Гц), 4,49 (1H, д, J=17 Гц), 7,86 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,73 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 436.

Получение 68

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (9H, с), 1,32-1,45 (2H, м), 1,65-1,77 (2H, м), 2,18-2,28 (2H, м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 2,45 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 8,20 (1H, м), 8,80 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 470, 472.

Получение 69

1-трет-Бутил-7-этил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-2-(метоксиацетил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,44 (2H, м), 1,37 (9H, с), 1,65-1,77 (2H, м), 2,18-2,36 (4H, м), 3,36 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,28 (1H, д, J=17 Гц), 4,40 (1H, д, J=17 Гц), 8,18 (1H, м), 8,80 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 500, 502.

Получение 70

1-трет-Бутил-7-этил-2-ацетил-2-[(5,6-дихлор-3-пиридинил)карбонил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,25-1,40 (2H, м), 1,38 (9H, с), 1,65-1,75 (2H, м), 2,18-2,27 (2H, м), 2,28-2,37 (2H, м), 2,44 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 8,13 (1H, д, J=2 Гц), 8,57 (1H, д, J=2 Гц).

Получение 71

1-трет-Бутил-6-этил-2-(метоксиацетил)-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]гександиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (9H, с), 1,60-1,80 (2H, м), 2,20-2,45 (4H, м), 2,39 (3H, с), 3,38 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,38 (1H, д, J=18 Гц), 4,50 (1H, д, J=18 Гц), 7,87 (1H, с), 8,55 (1H, с), 8,73 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 422.

Получение 72

1-трет-Бутил-5-этил-2-(метоксиацетил)-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]пентандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (9H, с), 2,23-2,70 (4H, м), 2,39 (3H, с), 3,37 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,32 (1H, д, J=18 Гц), 4,43 (1H, д, J=18 Гц), 7,84 (1H, с), 8,55 (1H, с), 8,73 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 408.

Получение 73

1-трет-Бутил-6-этил-2-ацетил-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]гександиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,34 (9H, с), 1,60-1,75 (2H, м), 2,20-2,39 (4H, м), 2,39 (3H, с), 2,46 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 7,87 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,73 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 392.

Получение 74

1-трет-Бутил-5-этил-2-ацетил-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]пентандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (9H, с), 2,39 (3H, с), 2,44 (3H, с), 2,35-2,47 (2H, м), 2,56-2,70 (2H, м), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 7,88 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,74 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 378.

Получение 75

1-трет-Бутил-5-этил-2-ацетил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]пентандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (9H, с), 2,40 (2H, т, J=7 Гц), 2,59 (2H, т, J=7 Гц), 2,46 (3H, с), 4,13 (2H, кв., J=7 Гц), 8,20 (1H, т, J=3 Гц), 8,81 (2H, дд, J=7, 3 Гц).

Получение 76

1-трет-Бутил-7-этил-2-(3-цианобензоил)-2-(метоксиацетил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20-1,41 (14H, м), 1,60-1,74 (2H, м), 2,27-2,34 (4H, м), 3,37 (83H, с), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 4,29 (1H, д, J=16 Гц), 4,46 (1H, д, J=16 Гц), 7,55 (1H, т, J=8 Гц), 7,80 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,93 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 8,04 (1H, ушир.с).

Получение 77

1-трет-Бутил-7-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,22-1,28 (5H, м), 1,36 (9H, с), 1,68 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,32 (2H, м), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 5,07 (1H, д, J=18 Гц), 5,34 (1H, д, J=18 Гц), 8,21 (1H, м), 8,81 (2H, м).

Получение 78

К 1-трет-бутил-7-этил-2-ацетил-2-(3-цианобензоил)гептандиоату (4,2 г) добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) на бане лед-вода. Через 30 минут баню убирали и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1 час смесь концентрировали. Остаток растворяли в толуоле и упаривали в вакууме с получением этил-6-(3-цианобензоил)-7-оксооктаноата (3,20 г, 100,4%) в виде бесцветного масла.

Этил-6-(3-цианобензоил)-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=8 Гц), 1,28-1,40 (2H, м), 1,60-1,74 (2H, м), 1,91-2,14 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,31 (2H, т, J=8 Гц), 4,11 (2H, кв., J=8 Гц), 4,39 (1H, т, J=8 Гц), 7,64 (1H, т, J=8 Гц), 7,87 (2H, дд, J=8, 1 Гц), 8,20 (2H, дд, J=8, 1 Гц), 8,26 (1H, ушир.с).

МС (ESI^-): m/z 314 (M-H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 78.

Получение 79

Этил-7-оксо-6-[3-(трифторметил)бензоил]октаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,43 (2H, м), 1,62-1,77 (2H, м), 1,96-2,17 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,44 (1H, т, J=7 Гц), 7,64 (1H, т, J=8 Гц), 7,86 (1H, д, J=8 Гц), 8,15 (1H, д, J=8 Гц), 8,24 (1H, с).

Получение 80

Этил-6-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,27-1,44 (2H, м), 1,65-1,75 (2H, м), 1,90-2,12 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,25-2,34 (2H, м), 2,43 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,42 (1H, т, J=7 Гц), 8,03 (1H, с), 8,63 (1H, с), 8,98 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 306 (M+H).

Получение 81

Этил-8-метокси-6-[(3-метокси-5-изоксазолил)карбонил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,47 (2H, м), 1,65-1,74 (2H, м), 1,83-2,03 (2H, м), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 3,31 (3H, с), 4,05 (5H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,51 (1H, т, J=7 Гц), 6,56 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 342 (M+H).

Получение 82

Этил-6-[3-(1,3-оксазол-5-ил)бензоил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,33-1,46 (2H, м), 1,63-1,77 (2H, м), 1,95-2,17 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,46 (1H, т, J=7 Гц), 7,47 (1H, с), 7,56 (1H, т, J=8 Гц), 7,85-7,96 (2H, м), 7,98 (1H, с), 8,27 (1H, м).

Получение 83

Этил-6-(3,4-дихлорбензоил)-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,43 (2H, м), 1,60-1,74 (2H, м), 1,91-2,14 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,34 (1H, т, J=7 Гц), 7,57 (1H, д, J=8 Гц), 7,78 (1H, дд, J=2, 8 Гц), 8,06 (1H, д, J=2 Гц).

Получение 84

Этил-6-[(4-хлор-2-пиридинил)карбонил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,48 (2H, м), 1,62-1,77 (2H, м), 1,80-2,10 (2H, м), 2,31 (2H, т, J=7 Гц), 2,34 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,83-4,92 (1H, м), 7,49 (1H, дд, J=2 Гц, 5 Гц), 8,04 (1H, д, J=2 Гц), 8,57 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 326 (M+H).

Получение 85

Этил-6-[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]-8-метокси-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,42 (2H, м), 1,60-1,73 (2H, м), 1,84-2,06 (2H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 3,30 (3H, с), 3,97 (1H, д, J=17 Гц), 4,06 (1H, д, J=17 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,40 (1H, т, J=7 Гц), 6,99 (1H, д, J=4 Гц), 7,56 (1H, д, J=4 Гц).

Получение 86

Этил-6-[(6-метокси-2-пиразинил)карбонил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,48 (2H, м), 1,60-1,78 (2H, м), 1,88-2,08 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 4,01 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,62 (1H, т, J=7 Гц), 8,44 (1H, с), 8,81 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 323 (M+H).

Получение 87

Этил-6-(1-бензофуран-2-илкарбонил)-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,48 (2H, м), 1,62-1,76 (2H, м), 1,93-2,19 (2H, м), 2,24 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,37 (1H, т, J=7 Гц), 7,34 (1H, т, J=8 Гц), 7,51 (1H, т, J=8 Гц), 7,56-7,65 (2H, м), 7,73 (1H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 895 (M+H).

Получение 88

Этил-6-(1-бензотиен-2-илкарбонил)-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,48 (2H, м), 1,60-1,80 (2H, м), 1,95-2,17 (2H, м), 2,19 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,36 (1H, т, J=7 Гц), 7,38-7,53 (2H, м), 7,82-7,93 (2H, м), 8,05 (1H, с).

Получение 89

Этил-6-(1,3-оксазол-5-илкарбонил)-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,43 (2H, м), 1,65-1,78 (2H, м), 1,92-2,10 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 4,11 (3H, м), 7,88 (1H, с), 8,05 (1H, с).

Получение 90

Этил-6-бензоил-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,29-1,42 (2H, м), 1,60-1,75 (2H, м), 1,92-2,12 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,43 (1H, т, J=7 Гц), 7,42-7,53 (2H, м), 7,55-7,64 (1H, м), 7,98 (2H, д, J=8 Гц).

Получение 91

Этил-7-оксо-6-(6-хинолинилкарбонил)октаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,36-1,48 (2H, м), 1,65-1,78 (2H, м), 2,00-2,18 (2H, м), 2,18 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,58 (1H, т, J=8 Гц), 7,54 (1H, м), 8,18 (1H, д, J=8 Гц), 8,28 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 8,32 (1H, д, J=8 Гц), 8,51 (1H, д, J=2 Гц), 9,05 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 342 (M+H).

Получение 92

Этил-8-[4-({[(бензилокси)карбонил]амино}сульфонил)бензоил]-9-оксодеканоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23-1,37 (9H, м), 1,55-1,68 (11H, с), 2,01 (2H, м), 2,18 (3H, с), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,39 (1H, т, J=7 Гц), 5,11 (2H, с), 7,30-7,49 (5H, м), 7,74 (1H, с, ушир.), 8,04-8,13 (4H, м).

МС (ESI^-): m/z 530 (M-H).

Получение 93

Этил-7-(1,3-оксазол-5-ил)-7-оксогептаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,41 (2H, м), 1,76 (2H, м), 2,03 (2H, м), 2,31 (2H, м), 3,20 (2H, м), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 7,94 (1H, с), 8,10 (1H, с).

Получение 94

Этил-6-[3-(метилсульфонил)бензоил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=8 Гц), 1,59-1,64 (2H, м), 1,91-2,15 (2H, м), 2,18 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=8 Гц), 3,11 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 4,45 (1H, т, J=8 Гц), 7,23 (1H, т, J=8 Гц), 8,17 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 8,25 (2H, ушир.д, J=8 Гц), 8,53 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 369 (M+H).

Получение 95

Этил-6-(2-хлоризоникотиноил)-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=8 Гц), 1,30-1,40 (2H, м), 1,60-1,71 (2H, м), 1,90-2,14 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,25-2,74 (2H, м), 4,11 (2H, кв., J=8 Гц), 4,32 (1H, т, J=8 Гц), 7,15 (1H, дд, J=7, 1 Гц), 7,76 (1H, д, J=1 Гц), 8,09 (1H, д, J=7 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 326 (M+H).

Получение 96

Этил-6-(3-нитробензоил)-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=8 Гц), 1,29-1,41 (2H, м), 1,60-1,74 (2H, м), 1,91-2,16 (2H, м), 2,19 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=8 Гц), 4,11 (2H, кв., J=8 Гц), 4,46 (1H, т, J=8 Гц), 7,71 (1H, т, J=8 Гц), 8,30 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 8,45 (4H, ушир.д, J=8 Гц), 8,80 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 337 (M+H).

Получение 97

4-(2-Ацетилгексаноил)бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (3H, т, J=8 Гц), 1,18-1,44 (4H, м), 1,90-2,12 (2H, м), 2,17 (3H, с), 4,40 (1H, т, J=8 Гц), 7,80 (2H, д, J=8 Гц), 8,08 (2H, д, J=8 Гц).

МС (ESI^-): m/z 242 (M-H).

Получение 98

Этил-6-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,43 (2H, м), 1,60-1,76 (2H, м), 1,96-2,15 (2H, м), 2,19 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,36 (1H, т, J=7 Гц), 8,37 (1H, с), 8,87 (1H, ушир.), 9,07 (1H, ушир.).

МС: (m/z) 370, 372 (M+H).

Получение 99

Этил-6-(2-хлоризоникотиноил)-8-(метилтио)-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,47 (2H, м), 1,60-1,77 (2H, м), 1,92 (3H, с), 1,93-2,05 (2H, м), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 3,19 (1H, д, J=17 Гц), 3,26 (1H, д, J=17 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,68 (1H, т, J=7 Гц), 7,72 (1H, д, J=5 Гц), 7,86 (1H, с), 8,57 (1H, д, J=5 Гц).

МС: (m/z) 370 (M-H), 372 (M+H).

Получение 100

Этил-7-(3-цианобензоил)-8-оксононаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,21-1,44 (7H, м), 1,55-1,69 (2H, м), 1,89-2,15 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,29 (2H, т, J=8 Гц), 4,12 (2H, кв., J=8 Гц), 4,39 (1H, т, J=8 Гц), 7,64 (1H, т, J=8 Гц), 7,87 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 8,20 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 8,27 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 330 (M+H).

Получение 101

Этил-6-[(6-хлор-2-пиридинил)карбонил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,36-1,52 (2H, м), 1,63-1,75 (2H, м), 1,77-2,06 (2H, м), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 2,45 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,82 (1H, т, J=7 Гц), 7,51 (1H, д, J=8 Гц), 7,82 (1H, т, J=8 Гц), 7,97 (1H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 326.

Получение 102

Этил-6-(3-метоксибензоил)-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,43 (2H, м), 1,60-1,77 (2H,м), 1,92-2,12 (2H, м), 2,15 (3H, с), 2,31 (2H, т, J=7 Гц), 3,88 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,42 (1H, т, J=7 Гц), 7,14 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,40 (1H, т, J=8 Гц), 7,46-7,58 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 321.

Получение 103

Этил-6-(3,5-дихлорбензоил)-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,42 (2H, м), 1,63-1,75 (2H, м), 1,90-2,12 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,32 (1H, т, J=7 Гц), 7,58 (1H, м), 7,82 (2H, м).

Получение 104

Этил-6-[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,40 (2H, м), 1,62-1,74 (2H, м), 1,90-2,12 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7 Гц), 4,14 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=4 Гц), 7,58 (1H, д, J=4 Гц).

Получение 105

Этил-6-(3-фторбензоил)-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,28-1,42 (2H, м), 1,60-1,75 (2H, м), 1,90-2,13 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,37 (1H, т, J=7 Гц), 7,26-7,33 (1H, м), 7,43-7,52 (1H, м), 7,63-7,68 (1H, м), 7,76 (1H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 309.

Получение 106

Этил-7-оксо-6-(3-хинолинилкарбонил)октаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,47 (2H, м), 1,63-1,77 (2H, м), 1,98-2,18 (2H, м), 2,20 (3H, с), 2,31 (2H, т, J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,55 (1H, т, J=7 Гц), 7,66 (1H, т, J=8 Гц), 7,87 (1H, т, J=8 Гц), 7,97 (1H, д, J=8 Гц), 8,18 (1H, д, J=8 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц), 9,43 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 342.

Получение 107

Этил-6-изоникотиноил-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,26-1,45 (2H, м), 1,60-1,75 (2H, м), 1,94-2,07 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,27-2,35 (2H, м), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,38 (1H, т, J=7 Гц), 7,74 (2H, м), 8,83 (2H, м).

Получение 108

Этил-6-[(3-метокси-5-изоксазолил)карбонил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,33-1,45 (2H, м), 1,60-1,80 (2H, м), 1,88-2,05 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,30-2,45 (2H, м), 4,03 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,33 (1H, т, J=7 Гц), 6,56 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 312.

Получение 109

Этил-6-[(5-метил-3-изоксазолил)карбонил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,44 (2H, м), 1,61-1,74 (2H, м), 1,85-2,07 (2H, м), 2,26-2,38 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,49 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,64 (1H, м), 6,39 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 296.

Получение 110

Этил-6-(2-хлоризоникотиноил)-8-метокси-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,28-1,43 (2H, м), 1,66 (2H, т, J=7 Гц), 1,73-1,86 (1H, м), 1,93-2,07 (1H, м), 2,73 (2H, т, J=7 Гц), 3,23 (3H, с), 3,89 (1H, д, J=17 Гц), 4,00 (1H, д, J=17 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,58 (1H, т, J=7 Гц), 7,66 (1H, д, J=5 Гц), 7,78 (1H, с), 8,60 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 356, МС (ESI^-): m/z 354.

Получение 111

Этил-8-метокси-6-(3-метоксибензоил)-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,43 (2H, м), 1,60-1,73 (2H, м), 1,79-2,04 (2H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 3,27 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,00 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (1H, т, J=7 Гц), 7,13 (1H, м), 7,39 (1H, м), 7,45-7,55 (2H, м).

Получение 112

Этил-8-метокси-7-оксо-6-(6-хинолинилкарбонил)октаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,47 (2H, м), 1,60-1,75 (2H, м), 1,86-2,10 (2H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 3,24 (3H, с), 4,02-4,10 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,83 (1H, т, J=7 Гц), 7,48-7,55 (1H, м), 8,16-8,33 (3H, м), 8,49 (1H, м), 9,02 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 372.

Получение 113

Этил-8-метокси-7-оксо-6-(3-пиридинилкарбонил)октаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,31-1,45 (2H, м), 1,60-1,73 (2H, м), 1,75-2,08 (2H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 3,24 (3H, с), 3,94 (1H, д, J=17 Гц), 4,00 (1H, д, J=17 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,67 (1H, т, J=7 Гц), 7,44 (1H, м), 8,22 (1H, м), 8,81 (1H, д, J=5 Гц), 9,18 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 322.

Получение 114

Этил-6-(3-хлорбензоил)-8-метокси-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,44 (2H, м), 1,60-1,74 (2H, м), 1,75-1,92 (1H, м), 1,94-2,10 (1H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 3,25 (3H, с), 3,93 (1H, д, J=17 Гц), 4,02 (1H, д, J=17 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,63 (1H, т, J=7 Гц), 7,43 (1H, т, J=8 Гц), 7,57 (1H, д, J=8 Гц), 7,83 (1H, д, J=8 Гц), 7,94 (1H, с).

Получение 115

Этил-6-(3-метилбензоил)-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,29-1,42 (2H, м), 1,60-1,73 (2H, м), 1,90-2,06 (2H, м), 2,13 (3H, с), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,42 (1H, т, J=7 Гц), 7,31-7,43 (2H, м), 7,73-7,78 (2H, м).

Получение 118

Этил-8-метокси-6-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,47 (2H, м), 1,60-1,74 (2H, м), 1,75-1,93 (1H, м), 1,93-2,08 (1H, м), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 3,25 (3H, с), 3,95 (1H, д, J=17 Гц), 4,03 (1H, д, J=17 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,67 (1H, т, J=7 Гц), 8,03 (1H, с), 8,63 (1H, с), 8,98 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 336.

Получение 119

Этил-6-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,43 (2H, м), 1,60-1,76 (2H, м), 1,96-2,15 (2H, м), 2,19 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,36 (1H, т, J=7 Гц), 8,37 (1H, с), 8,87 (1H, ушир.), 9,07 (1H, ушир.).

МС (ESI⁺): m/z 370, 372.

Получение 120

Этил-6-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-8-метокси-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,47 (2H, м), 1,60-1,72 (2H, м), 1,75-1,93 (1H, м), 1,95-2,08 (1H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 3,25 (3H, с), 3,93 (1H, д, J=17 Гц), 4,02 (1H, д, J=17 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,63 (1H, т, J=7 Гц), 8,38 (1H, м), 8,88 (1H, м), 9,07 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 400, 402.

Получение 121

Этил-6-[(5,6-дихлор-3-пиридинил)карбонил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,43 (2H, м), 1,60-1,77 (2H, м), 1,95-2,17 (2H, м), 2,19 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,32 (1H, т, J=7 Гц), 8,31 (1H, д, J=2 Гц), 8,82 (1H, д, J=2 Гц).

Получение 122

Этил-7-метокси-5-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-6-оксогептаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,60-1,75 (2H, м), 1,78-1,95 (1H, м), 1,95-2,12 (1H, м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 3,25 (3H, с), 3,94 (1H, д, J=18 Гц), 4,02 (1H, д, J=18 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,69 (1H, т, J=7 Гц), 8,04 (1H, с), 8,63 (1H, с), 9,00 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 322.

Получение 123

Этил-6-метокси-4-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-5-оксогексаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 2,08-2,55 (4H, м), 2,44 (3H, с), 3,23 (3H, с), 3,94 (1H, д, J=18 Гц), 4,01 (1H, д, J=18 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,88 (1H, м), 8,12 (1H, с), 8,64 (1H, с), 9,04 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 308.

Получение 124

Этил-5-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-6-оксогептаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,60-1,75 (2H, м), 1,96-2,13 (2H, м), 2,18 (3H, с), 2,36 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,43 (1H, т, J=7 Гц), 8,04 (1H, с), 8,63 (1H, с), 8,97 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 292.

Получение 125

Этил-4-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-5-оксогексаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 2,20 (3H, с), 2,26-2,48 (4H, м), 2,43 (3H, с), 4,13 (2H, кв., J=7 Гц), 4,62 (1H, т, J=7 Гц), 8,08 (1H, с), 8,64 (1H, с), 9,02 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 278.

Получение 126

Этил-4-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-5-оксогексаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 2,26 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (2H, т, J=7 Гц), 4,15 (2H, кв., J=7 Гц), 8,65 (1H, с), 8,94 (1H, с), 9,22 (1H, с).

Получение 127

Этил-6-(3-цианобензоил)-8-метокси-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,19-1,43 (12H, м), 1,57-1,70 (2H, м), 1,80 (1H, м), 1,99 (1H, м), 2,28 (2H, т, J=8 Гц), 3,24 (3H, с), 3,91 (1H, д, J=16 Гц), 4,01 (1H, д, J=16 Гц), 4,09 (2H, кв., J=8 Гц), 4,65 (1H, т, J=8 Гц), 7,64 (1H, т, J=8 Гц), 7,87 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 8,18 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 8,25 (1H, ушир.с).

Получение 128

Этил-8-(ацетилокси)-6-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-7-оксооктаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (2H, м), 1,67 (2H, м), 1,98-2,06 (5H, м), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,47 (1H, т, J=7 Гц), 4,66 (д, J=17 Гц), 4,74 (д, J=17 Гц), 8,37 (1H, м), 8,88 (1H, м), 9,06 (1H, м).

Получение 129

К раствору кислоты Мелдрума (30 г, 0,208 моль) в дихлорметане (420 мл) добавляли пиридин (33,7 мл, 0,416 моль) в течение 3 минут на бане лед-метанол в атмосфере азота (-9°C). К полученной смеси добавляли по каплям раствор метоксиацетилхлорида (24,8 г) в дихлорметане (180 мл) в течение 1 часа при указанной температуре. После добавления реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа и при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь гасили 1н. хлористоводородной кислотой (600 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением 5-(метоксиацетил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион в виде темно-оранжевого масла (38,1 г, 84,7%).

5-(Метоксиацетил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,75 (6H, с), 3,53 (3H, с), 4,87 (2H, с).

Получение 130

Раствор 5-(метоксиацетил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (38 г) в трет-бутаноле (120 мл) и толуоле (120 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь упаривали в вакууме с получением коричневого масла (32,5 г). Остаток растворяли в смеси гексан-этилацетат=2:1 (200 мл) и добавляли силикагель (65 г). После перемешивания в течение 30 минут при температуре окружающей среды смесь фильтровали и промывали смесью гексан-этилацетат=2-1 (200 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-4-метокси-3-оксобутаноата в виде бледно-желтого масла (30,1 г, 91,0%).

трет-Бутил-4-метокси-3-оксобутаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,50 (9H, с), 3,41 (2H, с), 3,43 (3H, с), 4,08 (2H, с).

Получение 131

К смеси 3-формилбензойной кислоты (500 мг) и п-толуолсульфонилметилизоцианида (715 мг) в метаноле (20 мл) добавляли карбонат калия (1,38 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой отделяли и подкисляли 1н. хлористоводородной кислотой. Полученные осадки собирали и промывали водой, метанолом и эфиром с получением 3-(1,3-оксазол-5-ил)бензойной кислоты в виде аморфного порошка (484 мг).

3-(1,3-Оксазол-5-ил)бензойная кислота

ЯМР (DMSO-d6, δ): 7,63 (1H, т, J=8 Гц), 7,84 (1H, с), 7,89-8,02 (2H, м), 8,25 (1H, м), 8,50 (1H, с), 13,22 (1H, ушир.).

МС (ESI⁺): m/z 188 (M-H).

Получение 132

Смесь 1-(3-хлорфенил)-1,3-бутандиона (500 мг), 5-(иодметил)-2,2-диметил-1,3-диоксана (716 мг) и карбоната калия (351 мг) в диметилсульфоксиде (2,5 мл) перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре и 7 часов при 40°C. Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой промывали водой (10×2 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением коричневого масла. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:10-2:5 давала 1-(3-хлорфенил)-2-[(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил]-1,3-бутандион в виде желтого масла (614 мг).

1-(3-Хлорфенил)-2-[(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил]-1,3-бутандион

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,39 (6H, с), 1,70 (1H, м), 1,91-2,15 (2H, м), 2,16 (3H, с), 3,61 (2H, м), 3,88 (2H, м), 4,46 (1H, т, J=7 Гц), 7,44 (1H, т, J=9 Гц), 7,57 (1H, м), 7,86 (1H, д, J=9 Гц), 7,96 (1H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 132.

Получение 133

1-трет-Бутил-7-этил-2-(1,3-оксазол-5-илкарбонил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,38 (11H, м), 1,67 (2H, м), 1,97 (2H, м), 2,30 (2H, м), 3,86 (1H, т, J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 7,86 (1H, с), 8,03 (1H, с).

Получение 134

1-трет-Бутил-7-этил-2-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)карбонил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,33-1,41 (11H, м), 1,64 (2H, м), 1,93 (2H, м), 2,30 (2H, м), 2,47 (3H, с), 2,69 (2H, с), 3,79 (1H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц).

Получение 135

К суспензии хлорида магния (1,46 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли раствор этил-3-оксо-4-фенилбутаноата (2,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь охлаждали до 0°C, затем добавляли пиридин (2,5 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 30 минут, затем добавляли раствор 4-фторбензоилхлорида (2,44 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°C. После перемешивания при 20°C в течение 2 часов смесь распределяли между 0,5н. хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:5), с получением этил-2-(4-фторбензоил)-3-оксо-4-фенилбутаноата (2,15 г) в виде масла.

Этил-2-(4-фторбензоил)-3-оксо-4-фенилбутаноат

(смесь таутомеров, слишком сложная для идентификации).

Получение 136

Смесь 1-(4-фторфенил)бутан-1,3-диона (1,0 г), карбоната калия (3,42 г) и тетрабутиламмонийбромида (20 мг) в толуоле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до 20°C к смеси добавляли этилбромацетат (0,74 мл). После выстаивания смеси при 20°C в течение ночи смесь распределяли между этилацетатом и 0,5н. хлористоводородной кислотой. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:5), с получением этил-3-(4-фторбензоил)-4-оксопентаноата (964 мг) в виде масла.

Этил-3-(4-фторбензоил)-4-оксопентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 2,18 (3H, с), 3,01 (2H, д, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,95 (1H, д, J=7 Гц), 7,18 (2H, дт, J=2, 7 Гц), 8,07 (2H, ддд, J=2, 5, 7 Гц).

Получение 137

Смесь 1-(4-фторфенил)бутан-1,3-диона (1,0 г), карбоната калия (3,84 г) и тетрабутиламмонийбромида (90 мг) в толуоле (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов, затем добавляли этил-6-бромгексаноат (1,18 мл). После перемешивания при 100°C в течение 3 часов смесь распределяли между этилацетатом и 0,5н. хлористоводородной кислотой. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана, (1:5), с получением этил-7-(4-фторбензоил)-8-оксононаноата (983 мг) в виде масла.

Этил-7-(4-фторбензоил)-8-оксононаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,25-1,45 (4H, м), 1,55-1,70 (2H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,13 (3H, с), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,37 (1H, т, J=7 Гц), 7,16 (2H, т, J=9 Гц), 8,02 (2H, дд, J=5, 9 Гц).

Получение 138

Смесь пентан-2,4-диона (5,0 г), этил-7-бромгептаноата (11,1 г), карбоната калия (13,8 г) и карбоната цезия (1,63 г) в смеси ацетонитрила (150 мл) и диметилсульфоксида (30 мл) перемешивали при 20°C в течение ночи, затем добавляли пентан-2,4-дион (5 г). После перемешивания при 20°C в течение ночи смесь распределяли между этилацетатом и 0,5н. хлористоводородной кислотой. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:5), с получением этил-8-ацетил-9-оксодеканоата (5,5 г) в виде масла.

Этил-7-ацетил-8-оксононаноат

(смесь таутомеров, слишком сложная для идентификации).

Получение 139

К смеси этил-7-ацетил-8-оксононаноата (4,0 г) и хлорида магния (1,27 г) в дихлорметане (70 мл) добавляли пиридин (2,15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа, затем добавляли раствор 4-цианобензоилхлорида (2,87 г) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение 3 часов при 20°C смесь распределяли между эфиром и 1н. хлористоводородной кислотой. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:5), с получением этил-7-ацетил-7-(4-цианобензоил)-8-оксононаноата (3,52 г) в виде масла.

1-трет-Бутил-8-этил-2-ацетил-2-(4-цианобензоил)октандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,25-1,45 (4H, м), 1,30 (9H, с), 1,55-1,70 (2H, м), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 7,72 (2H, т, J=9 Гц), 7,83 (2H, д, J=9 Гц).

Получение 140

Этил-7-ацетил-7-(4-цианобензоил)-8-оксононаноат (3,5 г) растворяли в трифторуксусной кислоте (12,6 мл) и смесь перемешивали при 20°C в течение 15 минут. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ (сульфат магния) и упаривали с получением этил-7-(4-цианобензоил)-8-оксононаноата (2,25 г) в виде масла.

Этил-7-(4-цианобензоил)-8-оксононаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,25-1,45 (4H, м), 1,55-1,70 (2H, м), 1,80-2,10 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,40 (1H, т, J=7 Гц), 7,80 (2H, т, J=9 Гц), 8,07 (2H, д, J=9 Гц).

Получение 141

Смесь метил-4-(аминосульфонил)бензоата (5,10 г) и карбоната калия (6,55 г) в диметоксиэтане (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 минут. После охлаждения смеси добавляли раствор бензилхлоридкарбоната (5,25 г) в диметоксиэтане (30 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакцию гасили добавлением 1н. хлористоводородной кислоты (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением бледно-желтого масла, которое затвердевало при стоянии. Твердое вещество растирали в диизопропиловом эфире (30 мл) с получением метил

4-({[(бензилокси)карбонил]амино}сульфонил)бензоата в виде белого порошка (3,38 г).

Метил-4-({[(бензилокси)карбонил]амино}сульфонил)бензоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,98 (3H, с), 5,10 (2H, с), 7,22 (2H, м), 7,34 (3H, м), 7,64 (1H, с, ушир.), 8,08 (2H, д, J=9 Гц), 8,16 (2H, д, J=9 Гц).

Получение 142

Суспензию метил-4-({[(бензилокси)карбонил]амино}сульфонил)бензоата (3,38 г) и 85% гидроксида калия (1,28 г) в метаноле (40 мл) перемешивали в течение 35 минут. Метанол выпаривали и к смеси добавляли 1н. хлористоводородную кислоту (20 мл). Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и диизопропиловым эфиром и сушили в вакууме. В результате получали 4-({[(бензилокси)карбонил]амино}сульфонил)бензойную кислоту в виде белых кристаллов (2,92 г).

4-({[(Бензилокси)карбонил]амино}сульфонил)бензойная кислота

ЯМР (ДМСО-d6, δ): 5,06 (2H, с), 7,25 (2H, м), 7,33 (3H, м), 8,00 (2H, д, J=9 Гц), 8,15 (2H, д, J=9 Гц).

МС (ESI^-): m/z 334 (M-H).

Получение 143

К суспензии S-(2-пиридинил) 3-цианобензолкарботиоата (2,40 г) в толуоле (10 мл) добавляли хлорид титана (1,99 г) на бане лед-метанол в течение 5 минут (от -7 до -2°C). После перемешивания в течение 10 минут раствор 2-этил-1H-пиррола (1,00 г) в толуоле (10 мл) добавляли в течение 5 минут (от -4 до 0°C). Полученную неоднородную смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли этилацетатом (80 мл) и водой (30 мл) и органический экстракт промывали водой (30 мл), 1н. гидроксидом натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали с получением темно-окрашенных кристаллов (2,46 г). Кристаллы растирали в диизопропиловом эфире (10 мл) с получением 3-[(5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрила в виде коричневых кристаллов (1,57 г, 70,1%).

3-[(5-Этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 2,75 (2H, кв., J=7 Гц), 6,12 (1H, м), 6,78 (1H, м), 7,60 (1H, т, J=8 Гц), 7,82 (1H, д, J=8 Гц), 8,07 (1H, д, J=8 Гц), 8,14 (1H, с), 9,50 (1H, с, ушир.).

Получение 144

К суспензии хлорида магния (3,01 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли трет-бутил-3-оксобутаноат (5,00 г). Смесь охлаждали на бане со льдом. Затем добавляли пиридин (5,00 г) в течение 15 минут. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре полученную смесь охлаждали на бане со льдом. Добавляли в течение 15 минут раствор 2-хлорбензоилхлорида (4,98 г) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением 1н. хлористоводородной кислоты (65 мл). Смесь фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали этилацетатом (150 мл). Экстракт промывали водой (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением трет-бутил-2-(3-хлорбензоил)-3-оксобутаноата в виде желтого масла (8,82 г).

трет-Бутил-2-(3-хлорбензоил)-3-оксобутаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): смесь таутомеров: 1,20 и 1,27 (9H, с), 2,16 и 2,44 (3H, с), 7,33-7,71 (4H, м), 13,66 (1H, с).

Получение 145

Раствор трет-бутил-2-(3-хлорбензоил)-3-оксобутаноата (8,82 г) в трифторуксусной кислоте (40 мл) перемешивали в течение 1 часа на бане со льдом. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (150 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением 1-(3-хлорфенил)-1,3-бутандиона в виде бледно-оранжевых кристаллов (5,33 г).

1-(3-Хлорфенил)-1,3-бутандион

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,21 (3H, с), 6,14 (1H, с), 7,38 (1H, т, J=9 Гц), 7,48 (1H, д, J=9 Гц), 7,75 (1H, д, J=9 Гц), 7,85 (1H, с).

Получение 146

К смеси 2-(триметилсилил)этанола (20,5 г) и пиридина (18,7 г) в дихлорметане (40 мл) добавляли раствор этандиоилдихлорида (10,0 г) в дихлорметане (20 мл) в течение 30 минут на бане со льдом (6-20°C). Баню убирали и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Смесь фильтровали и фильтрат распределяли между этилацетатом (200 мл) и 1н. хлористоводородной кислотой (200 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением бис[2-(триметилсилил)этил]оксалата в виде бледно-желтого масла (25,1 г).

бис[2-(Триметилсилил)этил]оксалат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,08 (18H, с), 1,12 (4H, м), 4,38 (4H, м).

Получение 147

К суспензии диметилсульфона (7,00 г) в диэтиловом эфире (50 мл) добавляли трет-бутоксид калия (8,76 г). К полученной смеси добавляли бис[2-(триметилсилил)этил]оксалат (23,8 г). Полученную смесь перемешивали в течение 36 часов при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и 1н. хлористоводородной кислотой (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением темно-оранжевого масла. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:25-8:5 давала 2-(триметилсилил)этил-3-(метилсульфонил)-2-оксопропаноат в виде бледно-коричневого масла (8,37 г).

2-(Триметилсилил)этил-3-(метилсульфонил)-2-оксопропаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,08 (9H, с), 1,14 (2H, м), 3,11 (3H, с), 4,43 (4H, м), 4,56 (2H, с).

МС (ESI^-): m/z 265 (M-H).

Получение 148

Смесь 4-оксо-4-фенилбутановой кислоты (5,00 г), этанола (2,59 г), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (6,46 г) и 4-(диметиламино)пиридина (171 мг) в N,N-диметилформамиде (25 мл) перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и 1н. хлористоводородной кислотой (75 мл) и органический слой промывали водой (75×3 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (75 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали с получением этил-4-оксо-4-фенилбутаноата в виде бесцветного масла (4,19 г).

Этил-4-оксо-4-фенилбутаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,27 (3H, т, J=7 Гц), 2,76 (2H, т, J=7 Гц), 3,32 (2H, т, J=7 Гц), 4,16 (2H, кв., J=7 Гц), 7,47 (2H, т, J=9 Гц), 7,55 (1H, д, J=9 Гц), 7,98 (2H, д, J=9 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 207 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 148.

Получение 149

Этил-5-оксо-5-фенилпентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 2,08 (2H, м), 2,44 (2H, т, J=7 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц), 4,14 (2H, кв., J=7 Гц), 7,46 (2H, т, J=9 Гц), 7,56 (1H, д, J=9 Гц), 7,97 (2H, д, J=9 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 221 (M+H).

Получение 150

Смесь 2-бензоилциклогексанона (1,00 г), этоксида натрия (404 мг) в этаноле (5 мл) перемешивали в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением 1н. хлористоводородной кислотой (1 мл). Выпаривали растворитель и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением этил-7-оксо-7-фенилгептаноата в виде коричневого масла (1,33 г).

Этил-7-оксо-7-фенилгептаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,42 (2H, м), 1,63-1,81 (4H, м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 2,98 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 7,47 (2H, т, J=9 Гц), 7,54 (1H, д, J=7 Гц), 7,95 (2H, д, J=9 Гц).

Получение 151

К раствору этил-7-хлор-7-оксогептаноата (1,31 г) в дихлорметане (25 мл) добавляли раствор 2-(триметилсилил)-1,3-тиазол (500 мг) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 3 часов реакцию гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением бесцветного масла. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:10-2:5 давала этил-7-оксо-7-(1,3-тиазол-2-ил)гептаноат в виде бесцветного масла (778 мг).

Этил-7-оксо-7-(1,3-тиазол-2-ил)гептаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,44 (2H, м), 1,64-1,85 (4H, м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 3,17 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 7,66 (1H, д, J=3 Гц), 8,00 (1H, д, J=3 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 256 (M+H).

Получение 152

К раствору 7-метокси-7-оксогептановой кислоты (1,00 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли раствор трифторуксусного ангидрида (1,33 г) в дихлорметане (2 мл). После перемешивания в течение 0,5 часа добавляли раствор 1-метил-1H-пиррола (1,49 г) в дихлорметане (2 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов 40 минут при комнатной температуре и 2 часов при 35°C. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением коричневого масла. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:20-4:5 давала метил-7-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)-7-оксогептаноат в виде бесцветного масла (615 мг).

Метил-7-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)-7-оксогептаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,34 (2H, м), 1,61-1,77 (4H, м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 2,77 (2H, т, J=7 Гц), 3,66 (3H, с), 3,94 (3H, с), 6,13 (1H, м), 6,79 (1H, м), 6,93 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 238 (M+H).

Получение 153

К суспензии 4-({[(бензилокси)карбонил]амино}сульфонил)бензойной кислоты (2,90 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли N,N-диметилформамид (19,0 мг) и затем оксалилхлорид (1,15 г) на бане со льдом. Смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре и кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После добавления оксалилхлорида (439 мг) полученную смесь кипятили с обратным холодильником еще 5 минут. Выпаривали летучие вещества с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в диизопропиловом эфире с получением бензил[4-(хлоркарбонил)фенил]сульфонилкарбамата в виде белого порошка (2,40 г), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Бензил[4-(хлоркарбонил)фенил]сульфонилкарбамат

Получение 154

К раствору трет-бутил-4-(метилтио)-3-оксобутаноата (5,00 г) и карбоната калия (3,72 г) в диметилформамиде (25 мл) добавляли этил-5-иодпентаноат (6,89 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (20:1-10:1), с получением 1-трет-бутил-7-этил-2-[(метилтио)ацетил]гептандиоата в виде бесцветного масла (5,88 г).

1-трет-бутил-7-этил-2-[(метилтио)ацетил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,42 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,63-1,74 (2H, м), 1,81-1,93 (2H, м), 2,05 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 3,23 (1H, д, J=17 Гц), 3,38 (1H, д, J=17 Гц), 3,74 (1H, т, J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц).

Получение 155

К суспензии гидрохлорида гидроксиламина (29,4 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли диизопропилэтиламин (54,6 г) в течение 3 минут на бане лед-метанол в атмосфере азота. После добавления образовался белый осадок. После перемешивания в течение 1 часа на бане добавляли в течение 60 минут раствор дифенилфосфинхлорида (20,0 г) в дихлорметане (20 мл). После добавления образовывались белые кристаллы. Смесь нагревали до 0°C в течение 1 часа при перемешивании. Реакцию гасили добавлением воды (200 мл) в течение 3 минут. После перемешивания смеси в течение 0,5 часа кристаллы собирали фильтрованием. Кристаллы промывали водой (50×3 мл) и затем диизопропиловым эфиром (50×3 мл). Собранные кристаллы сушили в течение ночи на воздухе и 3 часов при пониженном давлении с небольшим подогревом (4°C), получая в результате неочищенный продукт. Неочищенный продукт растирали в EtOH (этанол) с получением оксида (аминоокси)(дифенил)фосфина в виде белых кристаллов (15,3 г).

Оксид (аминоокси)(дифенил)фосфина

ЯМР (CDCl₃, δ): 7,54-7,58 (6H, м), 7,74-7,83 (4H, м), 8,20-8,33 (2H, м).

Получение 156

К раствору 1-(1H-пиррол-2-ил)этанона (5,00 г) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли трет-бутоксид калия (6,17 г) на водяной бане в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 часа добавляли в течение 2 часов оксид (аминоокси)(дифенил)фосфина (12,8 г). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре добавляли в течение 3 минут воду (4 мл) с получением прозрачного раствора. Выпаривали растворитель и остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (25×5 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением коричневого масла (6,01 г). Масло растворяли в диизопропиловом эфире (30 мл) и к раствору добавляли гексан (15 мл) с получением бледно-желтых кристаллов. После перемешивания в течение 1 часа кристаллы удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали с получением коричневого масла (5,69 г). Масло растворяли в этилацетате (45,5 мл), раствор охлаждали на бане со льдом. К охлажденному раствору добавляли 4н. хлористый водород в этилацетате (11,5 мл) в течение 15 минут с получением бледно-коричневого осадка. После перемешивания смеси в течение 0,5 часа на бане осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом (5×3 мл) с получением бледно-коричневого порошка (5,33 г). Порошок суспендировали в этилацетате (37 мл) и нагревали до 3°C. Суспензию перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Порошок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом (5×3 мл) с получением гидрохлорида 1-(1-амино-1H-пиррол-2-ил)этанона в виде бледно-коричневого порошка (5,25 г).

Гидрохлорид 1-(1-Амино-1H-пиррол-2-ил)этанона

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,37 (3H, с), 5,22 (2H, с, ушир.), 6,07 (1H, м), 6,99 (1H, м), 7,15 (1H, м).

Получение 157

В атмосфере азота моногидрат гидразина (530 г) добавляли к этанолу (1,7 л) в течение 55 минут. К смеси добавляли гидрохлорид 1-(1-амино-1H-пиррол-2-ил)этанона (170 г) в течение 20 минут. Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 55 минут и кипятили с обратным холодильником в течение 15 минут. После охлаждения на водяной бане к смеси (30-31°C) добавляли воду (1,7 л). Выпаривали этанол и полученную смесь экстрагировали хлороформом (0,85×4 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (1,3 л). Насыщенный раствор соли экстрагировали хлороформом (0,85 л). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением (1E)-1-(1-амино-1H-пиррол-2-ил)этанонгидразона в виде коричневых кристаллов (112 г).

(1E)-1-(1-Амино-1H-пиррол-2-ил)этанонгидразон

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,10 (3H, с), 5,11 (2H, с, ушир.), 5,83 (2H, с, ушир.), 5,98 (1H, м), 6,25 (1H, м), 6,79 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 139 (M+H).

Получение 158

К суспензии (1E)-1-(1-амино-1H-пиррол-2-ил)этанонгидразона (110 г) в толуоле (1,1 л) добавляли трет-бутоксид калия (93,8 г) в течение 5 минут в атмосфере азота и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 45 минут. После кипячения с обратным холодильником в течение 15 минут смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом (1,1 л) и водой (1,1 л). Водный слой вновь экстрагировали этилацетатом (1,1 л). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (1,1 л) и насыщенный раствор соли экстрагировали этилацетатом (0,5 л). Все органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением 2-этил-1H-пиррол-1-амина в виде коричневого масла (94,4 г).

2-Этил-1H-пиррол-1-амин

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 21,62 (2H, кв., J=7 Гц), 4,53 (2H, с, ушир.), 5,80 (1H, м), 5,99 (1H, м), 6,67 (1H, м).

Получение 159

К суспензии трет-бутил-4-метокси-3-оксобутаноата (3,09 г) и карбоната калия (2,50 г) в диметилформамиде (20 мл) добавляли этил-5-иодпентаноат (4,62 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (20:1-5:1), с получением 1-трет-бутил-7-этил-2-(метоксиацетил)гептандиоата в виде бесцветного масла (4,33 г).

1-трет-Бутил-7-этил-2-(метоксиацетил)гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,44 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,60-1,73 (2H, м), 1,80-1,93 (2H, м), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 3,41 (3H, с), 3,47 (1H, т, J=7 Гц), 4,02 (4H, м).

МС: (m/z) 317 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 159.

Получение 160

1-трет-Бутил-6-этил-2-(метоксиацетил)гександиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,46 (9H, с), 1,52-1,73 (2H, м), 1,82-1,94 (2H, м), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (3H, с), 3,50 (1H, т, J=7 Гц), 4,10 (2H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц).

Получение 161

1-трет-Бутил-5-этил-2-(метоксиацетил)пентандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,47 (9H, с), 2,10-2,25 (2H, м), 2,37 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (3H, с), 3,62 (1H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, с), 4,13 (2H, кв., J=7 Гц).

Получение 162

1-трет-Бутил-6-этил-2-ацетилгександиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,47 (9H, с), 1,57-1,75 (2H, м), 1,79-1,93 (2H, м), 2,23 (3H, с), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 3,33 (1H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 273.

Получение 163

1-трет-Бутил-5-этил-2-ацетилпентандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,47 (9H, с), 2,08-2,22 (2H, м), 2,24 (3H, с), 2,33-2,42 (2H, м), 3,45 (1H, т, J=7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7 Гц).

Получение 164

К раствору 2-этил-1H-пиррола (7,00 г) в тетрагидрофуране (14 мл) добавляли 0,93 M этилмагнийбромид (198 мл) на бане со льдом. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем полученный раствор добавляли к суспензии 5-бромникотиноилхлорида (22,3 г) в тетрагидрофуране (110 мл) в течение 50 минут на бане со льдом. После перемешивания в течение 15 минут на указанной бане реакцию гасили добавлением насыщенного хлорида аммония (30 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (350 мл) и водой (350 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением смолы темного цвета (33,9 г). Смолу диспергировали в смеси этилацетат-гексан (1:3, 150 мл) в присутствии силикагеля (150 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением желтых кристаллов (20,6 г). Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:20-4:5 давала (5-бром-3-пиридинил)(5-этил-1H-пиррол-2-ил)метанон в виде бледно-желтого твердого вещества (7,11 г).

(5-Бром-3-пиридинил)(5-этил-1H-пиррол-2-ил)метанон

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 2,75 (2H, кв., J=7 Гц), 6,14 (1H, м), 6,83 (1H, м), 8,27 (1H, м), 8,82 (1H, м), 8,98 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 279 (M+H).

Получение 165

К раствору трет-бутил-4-(ацетилокси)-3-оксобутаноата (30,0 г) и этил-5-иодпентаноата (35,5 г) в N,N-диметилформамиде (150 мл) добавляли карбонат калия (19,2 г) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 часов смесь гасили добавлением 1н. хлористоводородной кислоты (140 мл) на бане со льдом. Смесь распределяли между этилацетатом (450 мл) и водой (300 мл). Органический экстракт промывали водой (500 мл, три раза) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением коричневого масла, содержащего 1-трет-бутил-7-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]гептандиоат (63,4 г, 43 мас.% чистота).

1-трет-Бутил-7-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]гептандиоат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20-1,37 (5H, м), 1,46 (9H, с), 1,63 (2H, м), 1,85 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 3,39 (1H, т, J=7 Гц), 4,11 82H, кв., J=7 Гц), 4,73 (1H, д, J=17 Гц), 4,82 (1H, д, J=17 Гц).

Получение 166

К раствору этилтиофена (2,00 г) и этил-7-хлор-7-оксогептаноата (5,39 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли 1М раствор хлорида олова в дихлорметане (38,9 мл) в течение 0,5 часа на бане со льдом (5-8°C). После перемешивания в течение 0,5 часа смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Смесь вливали в воду со льдом (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический экстракт промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением коричневого масла. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:10-3:10 давала этил-7-оксо-7-(2-тиенил)гептаноат в виде коричневого масла (5,79 г).

Этил-7-оксо-7-(2-тиенил)гептаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,42 (2H, м), 1,63-1,72 (4H, м), 2,31 (2H, т, J=7 Гц), 2,91 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 7,13 (1H, м), 7,612 (1H, м), 7,70 (1H, м).

Следующие соединения получали по аналогичным методикам получения 129 и 130.

Получение 167

трет-Бутил-3-(3,5-диметил-4-изоксазолил)-3-оксопропаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,47 (9H, с), 2,46 (3H, с), 2,68 (3H, с), 3,68 (2H, с).

Получение 168

Этил-4-метил-3-оксопентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,14 (6H, д, J=7 Гц), 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 2,71 (1H, квинтет, J=7 Гц), 3,50 (с, 2H), 4,19 (2H, кв., J=7 Гц), 7,06-7,18, 7,56, и 7,85 (4H, м).

Получение 169

трет-Бутил-4-(метилтио)-3-оксобутаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,47 (9H, с), 2,07 (3H, с), 3,31 (2H, с), 3,58 (2H, с).

Получение 170

трет-Бутил-3-(1,3-оксазол-5-ил)-3-оксопропаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): (смесь кетоформы и енольной формы); кетоформа: 1,45 (9H, с), 3,77 (2H, с), 7,85 (1H, с), 8,04 (1H, с); енольная форма: δ 1,45 (9H, с), 5,54 (1H, с), 7,53 (1H, с), 7,91 (1H, с).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 143.

Получение 171

(2-Хлор-4-пиридинил)(5-этил-1H-пиррол-2-ил)метанон

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 2,74 (2H, кв., J=7 Гц), 6,13 (1H, м), 6,79 (1H, м), 7,56 (1H, д, J=5 Гц), 7,69 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=5 Гц), 9,40 (1H, ушир.).

Получение 172

(5-Этил-1H-пиррол-2-ил)(3-метоксифенил)метанон

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 2,74 (2H, кв., J=7 Гц), 3,87 (3H, с), 6,08 (1H, м), 6,83 (1H, м), 7,08 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,33-7,42 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=8 Гц), 9,58 (1H, ушир.).

МС (ESI⁺): m/z 230.

Получение 173

(5-Этил-1H-пиррол-2-ил)(4-пиридинил)метанон

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 2,72 (2H, кв., J=7 Гц), 6,13 (1H, м), 6,81 (1H, м), 7,65 (2H, д, J=7 Гц), 8,77 (2H, д, J=7 Гц), 9,39 (1H, ушир.).

Получение 174

(5-Этил-1H-пиррол-2-ил)(2-пиразинил)метанон

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 2,77 (2H, кв., J=7 Гц), 6,14 (1H, м), 7,51 (1H, м), 8,65 (1H, м), 8,74 (1H, м), 9,36 (1H, ушир.).

Получение 175

(5-Этил-1H-пиррол-2-ил)(3-пиридинил)метанон

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 2,76 (2H, кв., J=7 Гц), 6,12 (1H, м), 6,81 (1H, м), 7,42 (1H, м), 8,13 (1H, м), 8,76 (1H, м), 9,08 (1H, м), 9,36 (1H, ушир.).

Получение 176

Смесь 3-[(1-амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрила (300 мг), метансульфонилуксусной кислоты (208 мг), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (361 мг) и 1-гидроксибензотриазола (254 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали в течение 1,5 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой два раза, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением бледно-коричневого твердого вещества. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1/2-1/0 давала N-[2-(3-цианобензоил)-5-этил-1H-пиррол-1-ил]-2-(метилсульфонил)ацетамид в виде бледно-коричневой пены, которая затвердевала при стоянии (505 мг).

N-[2-(3-Цианобензоил)-5-этил-1H-пиррол-1-ил]-2-(метилсульфонил)ацетамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 2,62 (2H, кв., J=7 Гц,), 3,28 (3H, с), 4,15 (2H, с), 6,12 (1H, д, J=5 Гц), 6,75 (1H, д, J=5 Гц), 7,58 (1H, т, J=9 Гц), 7,82 (1H, д, J=9 Гц), 8,01 (1H, д, J=9 Гц), 8,06 (1H, с).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 176.

Получение 177

Этил-3-{[2-(4-цианобензоил)-5-этил-1H-пиррол-1-ил]амино}-3-оксопропаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20-1,37 (6H, м), 2,56 (2H, кв., J=7 Гц), 3,57 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7 Гц), 6,06 (1H, д, J=5 Гц), 6,68 (1H, д, J=5 Гц), 7,54 (2H, д, J=9 Гц), 7,84 (2H, д, J=9 Гц).

Пример 1

К раствору 4-[(1-амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрила (100 мг) в толуоле (1 мл) добавляли 1-(4-метоксифенил)ацетон (103 мг) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (16 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 часов. Смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем при элюировании смесью гексан-этилацетат=20:1 и 15:1 с получением 4-[7-этил-3-(4-метоксифенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрила (31 мг, 20,2%) в виде желтого твердого вещества.

4-[7-Этил-3-(4-метоксифенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,40 (3H, т, J=8 Гц), 2,31 (3H, с), 3,16 (2H, кв., J=8 Гц), 3,77 (3H, с), 6,10 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 6,75 (2H, д, J=8 Гц), 6,93 (2H, д, J=8 Гц), 7,33 (2H, д, J=8 Гц), 7,53 (2H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 368 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 1.

Пример 2

Этил-4-(4-цианофенил)-2-(2-этокси-2-оксоэтил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,84 (3H, т, J=7 Гц), 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,93 (2H, кв., J=7 Гц), 4,13 (3H, с), 4,19 (2H, кв., J=7 Гц), 6,24 (1H, д, J=5 Гц), 6,62 (1H, д, J=5 Гц), 7,13 (2H, д, J=9 Гц), 7,76 (2H, д, J=9 Гц).

Пример 3

Этил-4-(4-цианофенил)-7-этил-2-(трифторметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,08 (3H, т, J=7 Гц), 1,41 (3H, т, J=7 Гц), 3,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 6,43 (1H, д, J=5 Гц), 6,93 (1H, д, J=5 Гц), 7,62 (2H, д, J=9 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц).

Пример 4

4-[7-Этил-2-метил-3-(3-пиридинилкарбонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,43 (т, J=7 Гц, 3H), 2,47 (с, 3H), 3,09 (кв., J=7 Гц, 2 H), 6,35 (д, J=5 Гц, 1H), 6,74 (д, J=5 Гц, 1H), 7,23 (1H, м), 7,48 (2H, д, J=9 Гц), 7,55 (2H, д, J=9 Гц), 7,93 (1H, м), 8,62 (1H, м), 8,74 (1H, м).

Пример 5

3-[7-Этил-2-метил-3-(4-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,42 (3H, т, J=7 Гц), 2,32 (3H, с), 3,08 (2H, кв., J=7 Гц), 6,15 (1H, д, J=5 Гц), 6,67 (1H, д, J=5 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 7,37 (2H, м), 7,57 (2H, м), 8,50 (2H, д, J=9 Гц).

Пример 6

4-(3-Бензил-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,40 (3H, т, J=8 Гц), 2,35 (3H, с), 3,04 (2H, кв., J=8 Гц), 3,83 (3H, с), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 6,98 (2H, д, J=8 Гц), 7,14-7,30 (3H, м), 7,46 (2H, д, J=8 Гц), 7,68 (2H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 352 (M+H).

Пример 7

4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,41 (3H, т, J=8 Гц), 3,10 (2H, кв., J=8 Гц), 6,65 (1H, д, J=5 Гц), 6,88 (1H, д, J=5 Гц), 7,47-7,64 (6H, м), 7,70 (1H, ушир.с), 7,81-7,90 (2H, м).

Пример 8

3-(3-Этил-7,7,9,9-тетраметил-6,7,8,9-тетрагидропирроло[1,2-b]циннолин-10-ил)бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,00-1,15 (12H, м), 1,37 (3H, т, J=8 Гц), 2,81 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=8 Гц), 3,82 (2H, т, J=5 Гц), 5,46 (1H, д, J=5 Гц), 6,46 (1H, д, J=5 Гц), 7,50-7,65 (3H, м), 7,72 (1H, м).

Пример 9

3-(3-Этил-9-оксо-6,7,8,9-тетрагидропирроло[1,2-b]циннолин-10-ил)бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,40 (3H, т, J=8 Гц), 2,08-2,22 (2H, м), 2,60 (2H, т, J=7 Гц), 3,00-3,15 (4H, м), 6,26 (1H, д, J=5 Гц), 6,74 (1H, д, J=5 Гц), 7,49-7,61 (3H, м), 7,74 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 316 (M+H).

Пример 10

3-(6-Этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-циклопента[e]пирроло[1,2-b]пиридазин-9-ил)бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,43 (3H, т, J=8 Гц), 2,75 (2H, т, J=7 Гц), 3,10 (2H, кв., J=8 Гц), 3,24 (2H, т, J=7 Гц), 6,67 (1H, д, J=5 Гц), 6,87 (1H, д, J=5 Гц), 7,60 (1H, т, J=8 Гц), 7,75-7,90 (3H, м).

МС (ESI⁺): m/z 324 (M+Na).

Пример 11

3-(7-Этил-2-неопентилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,05 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=8 Гц), 2,68 (2H, с), 3,04 (2H, кв., J=8 Гц), 6,36 (1H, с), 6,48 (1H, д, J=5 Гц), 6,67 (1H, д, J=5 Гц), 7,51 (1H, т, J=8 Гц), 7,75 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 7,92-8,01 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 318 (M+H).

Пример 12

3-[7-Этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,44 (3H, т, J=8 Гц), 3,11 (2H, кв., J=8 Гц), 6,52-6,60 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=5 Гц), 6,98 (1H, с), 7,09 (1H, д, J=5 Гц), 7,56-7,68 (2H, м), 7,78 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,96-8,08 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 314 (M+H).

Пример 13

4-[7-Этил-2-метил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 2,89 (3H, с), 3,00-3,11 (5H, м), 6,09 (1H, д, J=5 Гц), 6,73 (1H, д, J=5 Гц), 7,45 (2H, д, J=8 Гц), 7,76 (2H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 340 (M+H).

Пример 13-2

4-{7-Этил-2-[(метилсульфонил)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил}бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, т, J=8 Гц), 2,96-3,09 (5H, м), 4,44 (2H, с), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 6,71 (1H, с), 6,81 (1H, д, J=5 Гц), 7,79 (2H, д, J=8 Гц), 7,85 (2H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 340 (M+H).

Пример 15

3-[7-Этил-2-метил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, т, J=8 Гц), 2,89 (3H, с), 3,00-3,11 (5H, м), 6,09 (1H, д, J=5 Гц), 6,73 (1H, д, J=5 Гц), 7,54-7,63 (3H, м), 7,77 (1H, м).

Пример 16

К раствору 4-[7-этил-3-(4-метоксифенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрила (22 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (0,12 мл) и 30% пероксид водорода (0,07 мл) при температуре окружающей среды. После 1 часа перемешивания реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой три раза и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель, 30 мл), элюируя смесью гексан-этилацетат=5:1 и 0:1, с получением 4-[7-этил-3-(4-метоксифенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензамида (18 мг, 78,0%) в виде желтого твердого вещества.

4-[7-Этил-3-(4-метоксифенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,41 (3H, т, J=8 Гц), 2,31 (3H, с), 3,17 (2H, кв., J=8 Гц), 3,77 (3H, с), 5,61 (0,2H, ушир.с), 6,02 (0,4H, ушир.с), 6,13 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 6,75 (2H, д, J=8 Гц), 6,95 (2H, д, J=8 Гц), 7,31 (2H, д, J=8 Гц), 7,68 (2H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 386 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 16.

Пример 17

3-[2-(Диметиламино)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 2,90 (6H, с), 2,95 (2H, кв., J=7 Гц), 3,36 (3H, с), 6,21 (1H, д, J=5 Гц), 6,79 (1H, д, J=5 Гц), 7,44 (1H, с, ушир.), 7,52-7,56 (2H, м), 7,90 (1H, с), 7,94-8,06 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 387 (M+H).

Пример 18

3-(7-Этил-2-неопентилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)бензамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,05 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=8 Гц), 2,68 (2H, с), 3,04 (2H, кв., J=8 Гц), 5,70 (1H, ушир.с), 6,11 (1H, ушир.с), 6,41 (1H, с), 6,52 (1H, д, J=5 Гц), 6,65 (1H, д, J=5 Гц), 7,59 (1H, т, J=8 Гц), 7,85-7,93 (2H, м), 8,15 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 336 (M+H).

Пример 19

3-[7-Этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,43 (3H, т, J=8 Гц), 3,10 (2H, кв., J=8 Гц), 5,70 (1H, ушир.с), 6,13 (1H, ушир.с), 6,53-6,60 (2H, м), 6,71 (1H, д, J=5 Гц), 7,02 (1H, с), 7,06 (1H, д, J=5 Гц), 7,55-7,65 (2H, м), 7,79-7,98 (2H, м), 8,02 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 332 (M+H).

Пример 20

5-[2-({[4-(Аминокарбонил)бензил]окси}метил)-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,27-1,45 (7H, м), 1,99 (2H, м), 2,96 (2H, м), 3,40 (2H, м), 4,67 (2H, с), 4,72 (2H, с), 5,88 (1H, д, J=5 Гц), 6,67 (1H, д, J=5 Гц), 7,35 (1H, с, ушир.), 7,44 (2H, д, J=8 Гц), 7,86 (2H, д, J=8 Гц), 7,96 (1H, с, ушир.), 8,21 (1H, м), 8,60 (1H, м), 8,86 (1H, м).

Пример 21

К раствору этил-6-(3-цианобензоил)-7-оксооктаноата (3,18 г) в толуоле (30 мл) добавляли 2-этил-1H-пиррол-1-амин (1,17 г) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (96 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель, 200 мл), элюируя смесью гексан-этилацетат=20:1, 15:1 и 10:1, с получением этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (3,29 г, 83,8%) в виде желтого масла.

Этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=8 Гц), 1,32-1,58 (7H, м), 2,18 (2H, т, J=8 Гц), 2,35-2,45 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 5,79 (1H, д, J=5 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 7,57-7,67 (3H, м), 7,75 (1H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 21.

Пример 22

Этил-2,4-диизопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (300 М Гц, CDCl₃, δ): 1,32 (6H, д, J=7,5 Гц), 1,39 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,46 (6H, д, J=7,5 Гц), 2,91-3,05 (1H, м), 3,05-3,20 (1H, м), 4,38 (2H, кв., J=7,5 Гц), 6,64-6,68 (1H, м), 6,76-6,80 (1H, м), 7,65-7,68 (1H, м).

МС (ES+) m/e 275,33.

Пример 23

Этил-4-(2-хлорфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ): 0,89 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,30-1,40 (6H, м), 3,36-3,51 (1H, м), 4,00 (2H, кв., J=7,5 Гц), 6,10-6,18 (1H, м), 6,75-6,84 (1H, м), 7,28-7,45 (3H, м), 7,45-7,55 (1H, м), 7,75-7,81 (1H, м).

Пример 24

Этил-2-изопропил-4-(2-нафтил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ): 0,78 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,38 (6H, д, J=7,5 Гц), 3,24-3,35 (1H, м), 3,95 (2H, кв., J=7,5 Гц), 6,36-6,40 (1H, м), 6,80-6,85 (1H, м), 7,50-7,54 (3H, м), 7,78-7,82 (1H, м), 7,82-8,00 (4H, м).

МС (ES+) m/e 359,56.

Пример 25

Этил-5-{7-этил-2-метил-4-[3-(трифторметил)фенил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,59 (4H, м), 2,14 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,46 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,83 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,53-7,64 (3H, м), 7,71 (1H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 433 (M+H).

Пример 26

Этил-5-[7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,60 (4H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 2,38-2,50 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,50 (1H, с), 8,39 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 380 (M+H).

Пример 27

Этил-5-[7-этил-4-(3-метокси-5-изоксазолил)-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,55-1,64 (2H, м), 1,64-1,80 (2H, м), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 2,74-2,85 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,43 (3H, с), 4,08 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,62 (2H, с), 6,28 (1H, с), 6,38 (1H, д, J=4 Гц), 6,65 (1H, д, J=4 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 416 (M+H).

Пример 28

Этил-5-{7-этил-2-метил-4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,35 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,63 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,44-2,57 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,50 (1H, д, J=4 Гц), 7,33 (1H, д, J=8 Гц), 7,39 (1H, с), 7,53 (1H, т, J=8 Гц), 7,66 (1H, м), 7,74 (1H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, с).

Пример 29

Этил-5-[4-(3,4-дихлорфенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,48 (2H, м), 1,50-1,65 (2H, м), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,47 (2H, м), 2,54 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,19 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,46 (1H, д, J=2 Гц), 7,56 (1H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 433 (M+H).

Пример 30

Этил-5-[4-(4-хлор-2-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,44-1,67 (4H, м), 2,15-2,26 (2H, м), 2,42-2,56 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,95 (1H, д, J=3 Гц), 6,54 (1H, д, J=3 Гц), 7,40 (1H, дд, J=2 Гц, 4 Гц), 7,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,67 (1H, д, J=4 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 400 (M+H).

Пример 31

Этил-5-[4-(5-хлор-2-тиенил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,48-1,74 (4H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 2,68-2,77 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,44 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,60 (2H, с), 6,25 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 6,97 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 435 (M+H).

Пример 32

Этил-5-[7-этил-4-(6-метокси-2-пиразинил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,52-1,68 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,48-2,55 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,98 (3H, с), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 6,03 (1H, д, J=4 Гц), 6,55 (1H, д, J=4 Гц), 8,30 (1H, с), 8,33 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 397 (M+H).

Пример 33

Этил-5-[4-(1-бензофуран-2-ил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,62-1,83 (4H, м), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 2,57 (3H, с), 2,69-2,78 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 6,48 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,15 (1H, с), 7,26-7,42 (2H, м), 7,57 (1H, д, J=8 Гц), 7,68 (1H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 405 (M+H).

Пример 34

Этил-5-[4-(1-бензотиен-2-ил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,35 (3H, т, J=7 Гц), 1,52-1,69 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,56 (3H, с), 2,61-2,70 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц), 6,21 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,35-7,43 (3H, м), 7,81-7,92 (2H, м).

Пример 35

Этил-5-[7-этил-2-метил-4-(1,3-оксазол-5-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,53-1,66 (2H, м), 1,66-1,83 (2H, м), 2,34 (2H, т, J=7 Гц), 2,56 (3H, с), 2,62-2,73 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7 Гц), 6,42 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,50 (1H, с), 8,10 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 356 (M+H).

Пример 36

Этил-5-(7-этил-2-метил-4-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,60 (4H, м), 2,15 (2H, т, J=7 Гц), 2,41-2,48 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,48 (1H, д, J=4 Гц), 7,31-7,34 (2H, м), 7,40-7,49 (3H, м).

МС (ESI⁺): m/z 365 (M+H).

Пример 37

Этил-5-[7-этил-2-метил-4-(6-хинолинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,18 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,39-1,55 (4H, м), 2,14 (2H, д, J=7 Гц), 2,44-2,55 (2H, м), 2,58 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,86 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,45-7,52 (1H, м), 7,69 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,84 (1H, д, J=2 Гц), 8,20 (2H, д, J=8 Гц), 9,00 (1H, м).

Пример 38

Этил-7-{4-[4-({[(бензилокси)карбонил]амино}сульфонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гептаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,12-1,23 (7H, м), 1,33-1,51 (7H, с), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,35 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 5,17 (2H, с), 5,78 (1H, д, J=5 Гц), 6,52 (1H, д, J=5 Гц), 7,29-7,38 (5H, м), 7,49 (2H, д, J=9 Гц), 7,87 (1H, с, ушир.), 8,11 (2H, д, J=9 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 606 (M+H).

МС (ESI^-): m/z 604 (M-H).

Пример 39

2-{[4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метил}-1,3-пропандиол

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,64-1,82 (3H, м), 2,59 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,45 (2H, м), 3,63 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,93 (1H, д), J=5 Гц), 6,53 (1H, д, J=5 Гц), 7,28 (1H, м), 7,42-7,44 (3H, м).

Пример 40

Этил-5-{7-этил-2-метил-4-[3-(метилсульфонил)фенил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, т, J=8 Гц), 1,33-1,57 (7H, м), 2,18 (2H, т, J=8 Гц), 2,35-2,45 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 3,12 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=8 Гц), 5,80 (1H, д, J=5 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 7,64-7,74 (2H, м), 7,96 (1H, ушир.с), 8,04 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 443 (M+H).

Пример 41

Этил-5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=8 Гц), 1,30-1,62 (7H, м), 2,21 (2H, т, J=8 Гц), 2,35-2,45 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=8 Гц), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 5,85 (1H, д, J=5 Гц), 6,53 (1H, д, J=5 Гц), 7,24 (1H, дд, J=7, 1 Гц), 7,35 (1H, ушир.с), 8,53 (1H, д, J=7 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 400 (M+H).

Пример 42

Этил-5-[7-этил-2-метил-4-(3-нитрофенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,21 (3H, т, J=8 Гц), 1,34-1,59 (7H, м), 2,17 (2H, т, J=8 Гц), 2,37-2,47 (2H, м), 2,57 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 4,08 (2H, кв., J=8 Гц), 5,81 (1H, д, J=5 Гц), 6,52 (1H, д, J=5 Гц), 7,64-7,74 (2H, м), 8,25 (1H, ушир.с), 8,33 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 410 (M+H).

Пример 43

Этил-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,98 (3H, т, J=8 Гц), 2,55 (3H, с), 4,05 (2H, кв., J=8 Гц), 6,35 (1H, м), 6,81 (1H, м), 7,12-7,22 (2H, м), 7,41-7,50 (2H, м), 7,76 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 359 (M+H).

Пример 44

4-(3-Бутил-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,78 (3H, т, J=8 Гц), 1,12-1,43 (7H, м), 2,31-2,40 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=8 Гц), 5,79 (1H, д, J=5 Гц), 6,50 (1H, д, J=5 Гц), 7,47 (2H, д, J=8 Гц), 7,77 (2H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 318 (M+H).

Пример 45

Этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,65 (4H, м), 2,21 (2H, т, J=7 Гц), 2,37-2,49 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,85 (1H, м), 8,53 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС: (m/z) 444, 446 (M+H).

Пример 46

Этил-5-{4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-[(метилтио)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,63 (4H, м), 2,18 (3H, с), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,48-2,58 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,81 (2H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,27 (1H, м), 7,38 (1H, с), 8,53 (1H, д, J=4 Гц).

МС: (m/z) 446 (M+H).

Пример 47

Этил-6-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,15-1,29 (5H, м), 1,32-1,61 (7H, м), 2,20 (2H, т, J=8 Гц), 2,33-2,43 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 5,79 (1H, д, J=5 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 7,57-7,67 (3H, м), 7,75 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 404 (M+H).

Пример 48

Этил-5-[4-(6-хлор-2-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,46-1,65 (4H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,46-2,57 (2H, м), 2,54 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 5,95 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,38-7,47 (2H, м), 7,80 (1H, т, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 400.

Пример 49

Этил-5-[7-этил-4-(3-метоксифенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,62 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,43-2,52 (2H, м), 2,54 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 3,83 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,49 (1H, д, J=4 Гц), 6,87-6,99 (3H, м), 7,37 (1H, т, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 395.

Пример 50

Этил-5-[4-(3,5-дихлорфенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,39-1,52 (2H, м), 1,52-1,64 (2H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,48 (2H, м), 2,54 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,25 (2H, м), 7,45 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 433.

Пример 51

Этил-5-[4-(5-хлор-2-тиенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,46-1,58 (2H, м), 1,60-1,74 (2H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 2,53 (3H, с), 2,56-2,66 (2H, м), 2,98 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 6,20 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 6,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,98 (1H, д, J=4 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 405.

Пример 52

Этил-5-[7-этил-4-(3-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,50 (2H, м), 1,50-1,63 (2H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,39-2,48 (2H, м), 2,54 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,50 (1H, д, J=4 Гц), 7,03-7,16 (3H, м), 7,38-7,47 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 383.

Пример 53

Этил-5-[7-этил-2-метил-4-(3-хинолинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,18 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,60 (4H, м), 2,16 (2H, т, J=7 Гц), 2,44-2,56 (2H, м), 2,59 (3H, с), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,62 (1H, т, J=8 Гц), 7,80 (1H, т, J=8 Гц), 7,90 (1H, д, J=8 Гц), 8,21 (2H, м), 8,90 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 416

Пример 54

Этил-5-[7-этил-2-метил-4-(4-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,64 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,52 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 5,83 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,29 (2H, м), 8,72 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 366.

Пример 55

Этил-5-[7-этил-4-(3-метокси-5-изоксазолил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,55-1,82 (4H, м), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 2,55 (3H, с), 2,62-2,72 (2H, м), 2,99 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 6,26 (1H, с), 6,34 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц).

Пример 56

Этил-5-[7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-изоксазолил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,50-1,75 (4H, м), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 2,55 (6H, с), 2,56-2,65 (2H, м), 2,99 (2H, кв., J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 6,16 (1H, д, J=4 Гц), 6,22 (1H, с), 6,54 (1H, д, J=4 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 370.

Пример 57

Этил-5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,36-1,63 (4H, м), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,48-2,63 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,45 (3H, с), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 4,62 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,26 (1H, м), 7,37 (1H, с), 8,53 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 430.

Пример 58

Этил-5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(3-метоксифенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,63 (4H, м), 2,16 (2H, т, J=7 Гц), 2,54-2,65 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,45 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,62 (2H, с), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,56 (1H, д, J=4 Гц), 6,87-7,00 (3H, м), 7,38 (1H, т, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 425.

Пример 59

Этил-5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(6-хинолинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,17 (3H, т, J=7 Гц), 1,43 (3H, т, J=7 Гц), 1,36-1,58 (4H, м), 2,10 (2H, м), 2,56-2,68 (2H, м), 3,07 (2H, кв., J=7 Гц), 3,48 (3H, с), 4,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (2H, с), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,56 (1H, д, J=4 Гц), 7,45-7,50 (1H, м), 7,72 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,86 (1H, д, J=2 Гц), 8,16-8,24 (2H, м), 8,98 (1H, м).

Пример 60

Этил-5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,60 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,52-2,64 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,63 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,42 (1H, м), 7,71 (1H, м), 8,62 (1H, м), 8,70 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 396.

Пример 61

Этил-5-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,58 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,51-2,62 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,45 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,61 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,56 (1H, д, J=4 Гц), 7,25 (1H, м), 7,37 (1H, с), 7,42 (2H, м).

Пример 62

Этил-5-[7-этил-2-метил-4-(3-метилфенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,60 (4H, м), 2,16 (2H, т, J=7 Гц), 2,40 (3H, с), 2,40-2,50 (2H, м), 2,54 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,49 (1H, д, J=4 Гц), 7,10-7,15 (2H, м), 7,24 (1H, м), 7,33 (1H, м).

МС: (m/z) 379 (M+H).

Пример 65

Этил-5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,60 (4H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 2,48-2,63 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,62 (2H, с), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,51 (1H, с), 8,41 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 410.

Пример 66

Этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,65 (4H, м), 2,21 (2H, т, J=7 Гц), 2,37-2,49 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,85 (1H, м), 8,53 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 444, 446.

Пример 67

Этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,63 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,50-2,66 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,62 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 474, 476.

Пример 68

Этил-5-[4-(5,6-дихлор-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,36-1,60 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,37-2,50 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,81 (1H, д, J=2 Гц), 8,30 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 434.

Пример 69

Этил-4-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,65-1,78 (2H, м), 2,16-2,25 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,53-2,65 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,67 (2H, м), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,53 (1H, с), 8,43 (1H, с), 8,54 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 396.

Пример 70

Этил-3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,35-2,55 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,84-2,96 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,65 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,51 (1H, с), 8,41 (1H, с), 8,52 (1H, с).

Пример 71

Этил-4-[7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,66-1,82 (2H, м), 2,16-2,28 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,44-2,53 (2H, м), 2,59 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,51 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 366.

Пример 72

Этил-3-[7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,30-2,43 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,58 (3H, с), 2,76-2,86 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,48 (1H, с), 8,40 (1H, д, J=2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 352.

Пример 73

Этил-3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (2H, т, J=7 Гц), 2,35 (2H, т, J=7 Гц), 2,58 (3H, с), 2,74-2,83 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,55 (1H, д, J=4 Гц), 7,87 (1H, с), 8,53 (1H, с), 8,79 (1H, с).

МС: (m/z) 416 (M+), 418 (M⁺-2), 85(бд).

Пример 74

Этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=8 Гц), 1,32-1,55 (5H, м), 2,16 (2H, т, J=8 Гц), 2,46-2,57 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=8 Гц), 3,46 (3H, с), 4,09 (1H, кв., J=8 Гц), 4,62 (2H, с), 5,34 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 7,59-7,64 (2H, м), 7,68 (1H, ушир.с), 7,75 (1H, м).

МС (ESI⁺): 420 (M+H).

Пример 75

Этил-5-[2-[(ацетилокси)метил]-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,55 (7H, м), 2,11-2,22 (5H, м), 2,47 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 5,29 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,88 (1H, м), 8,56 (1H, м), 8,79 (1H, м).

Пример 76

К раствору этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (1,20 г) в этаноле (12 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (4,62 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляли 1н. хлористым водородом и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель, 100 мл), элюируя смесью гексан-этилацетат=3:1, 2:1 и 1:1, с получением желтого твердого вещества (846 мг). Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат (5-1) с получением 5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановой кислоты в виде бледно-желтых кристаллов (795 мг, 71,4%).

5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,33-1,60 (7H, м), 2,42 (2H, т, J=8 Гц), 2,34-2,48 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 5,80 (1H, д, J=5 Гц), 6,52 (1H, д, J=5 Гц), 7,56-7,64 (2H, м), 7,66 (1H, ушир.с), 7,76 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 362 (M-H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 76.

Пример 77

3-[4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, т, J=7 H), 1,56 (2H, м), 2,03 (2H, м), 2,79 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 6,01 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,27 (1H, м), 7,40-7,53 (8H, м).

Пример 78

5-{7-Этил-2-метил-4-[3-(трифторметил)фенил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,62 (4H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,46 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,84 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,53-7,64 (3H, м), 7,72 (1H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 403 (M-H), 405 (M+H).

Пример 79

5-[7-Этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,67 (4H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 2,35-2,48 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,83 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,53 (1H, с), 8,39 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 352 (M+H).

Пример 80

5-[7-Этил-4-(3-метокси-5-изоксазолил)-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,58-1,83 (4H, м), 2,38 (2H, т, J=7 Гц), 2,74-2,85 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,43 (3H, с), 4,08 (3H, с), 4,62 (2H, с), 6,28 (1H, с), 6,41 (1H, д, J=4 Гц), 6,67 (1H, д, J=4 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 386 (M-H), 388 (M+H).

Пример 81

5-{7-Этил-2-метил-4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,65 (4H, м), 2,21 (2H, т, J=7 Гц), 2,43-2,53 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,32 (1H, д, J=8 Гц), 7,39 (1H, с), 7,53 (1H, т, J=8 Гц), 7,65 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 402 (M-H), 404 (M+H).

Пример 82

5-[4-(3,4-Дихлорфенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,42-1,65 (4H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,48 (2H, м), 2,54 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,19 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,45 (1H, д, J=2 Гц), 7,56 (1H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 403 (M-H), 405 (M+H).

Пример 83

5-[4-(4-Хлор-2-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,47-1,66 (4H, м), 2,24 (2H, т, J=7 Гц), 1,45-2,56 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,39 (1H, дд, J=2 Гц, 7 Гц), 7,53 (1H, д, J=2 Гц), 8,67 (1H, д, J=7 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 372 (M+H).

Пример 84

5-[4-(5-Хлор-2-тиенил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,52-1,74 (4H, м), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 2,69-2,78 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,44 (3H, с), 4,60 (2H, с), 6,25 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 6,97 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 405 (M-H), 407 (M+H).

Пример 85

5-[7-Этил-4-(6-метокси-2-пиразинил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,55-1,69 (4H, м), 2,28 (2H, м), 2,52 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,97 (3H, с), 6,03 (1H, д, J=4 Гц), 6,54 (1H, д, J=4 Гц), 8,30 (1H, с), 8,32 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 369 (M+H).

Пример 86

5-[4-(1-Бензофуран-2-ил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,66-1,86 (4H, м), 2,34-2,47 (2H, м), 2,58 (3H, с), 2,69-2,85 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 6,47 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,16 (1H, с), 7,26-7,43 (2H, м), 7,57 (1H, д, J=8 Гц), 7,68 (1H, д, J=8 Гц).

Пример 87

5-[4-(1-Бензотиен-2-ил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,53-1,73 (4H, м), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 2,56 (3H, с), 2,62-2,73 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 6,19 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,34-7,45 (3H, м), 7,79-7,93 (2H, м).

Пример 88

5-[7-Этил-2-метил-4-(1,3-оксазол-5-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,57-1,70 (2H, м), 1,70-1,88 (2H, м), 2,43 (2H, т, J=7 Гц), 2,56 (3H, с), 2,66-2,75 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 6,41 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,52 (1H, с), 8,13 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 328 (M+H).

Пример 89

5-(7-Этил-2-метил-4-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,62 (4H, м), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,43-2,52 (2H, м), 2,54 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,48 (1H, д, J=4 Гц), 7,33 (2H, м), 7,38-7,52 (3H, м).

МС (ESI⁺): m/z 337 (M+H).

Пример 90

5-[7-Этил-2-метил-4-(6-хинолинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,47-1,61 (4H, м), 2,14-2,23 (2H, м), 2,44-2,55 (2H, м), 2,59 (3H, с), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 5,86 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,49 (1H, м), 7,73 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,85 (1H, д, J=2 Гц), 8,23 (2H, м), 8,97 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 386 (M-H), 388 (M+H).

Пример 91

7-{4-[4-(Аминосульфонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гептановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,98 (2H, м), 1,17-1,48 (9H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 2,36 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,06 (2H, с, ушир.), 5,84 (1H, д, J=5 Гц), 6,52 (1H, д, J=5 Гц), 7,52 (2H, д, J=9 Гц), 8,04 (2H, д, J=9 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 444 (M+H).

Пример 92

({[4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]карбонил}амино)уксусная кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,41 (3H, т, J=7 Гц), 3,07 (2H, кв., J=7 Гц), 3,95 (2H, д, J=5 Гц), 6,02 (1H, т, ушир, 5 Гц), 6,37 (1H, д, J=5 Гц), 6,50 (1H, м), 6,75 (1H, д, J=5 Гц), 7,01 (1H, д, J=7 Гц), 7,37-7,45 (3H, м), 7,51 (1H, м), 7,55 (1H, м).

Пример 93

5-{7-Этил-2-метил-4-[3-(метилсульфонил)фенил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,30-1,59 (7H, м), 2,22 (2H, т, J=8 Гц), 2,33-2,49 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 3,12 (3H, с), 5,80 (1H, д, J=5 Гц), 6,50 (1H, д, J=5 Гц), 7,63-7,74 (2H, м), 7,95 (1H, ушир.с), 8,03 (1H, ушир.д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 415 (M+H).

Пример 94

5-[4-(2-Хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,32-1,64 (7H, м), 2,28 (2H, т, J=8 Гц), 2,36-2,46 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=8 Гц), 5,85 (1H, д, J=5 Гц), 6,52 (1H, д, J=5 Гц), 7,24 (1H, ушир.д, J=7 Гц), 7,36 (1H, ушир.с), 8,53 (1H, д, J=7 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 372 (M+H).

Пример 95

5-[7-Этил-2-метил-4-(2-винил-4-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, т, J=8 Гц), 1,40-1,62 (4H, м), 2,25 (2H, т, J=8 Гц), 2,35-2,47 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=8 Гц), 5,54 (1H, д, J=10 Гц), 5,86 (1H, д, J=5 Гц), 6,23 (1H, д, J=16 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 6,88 (1H, дд, J=16, 10 Гц), 7,20 (1H, дд, J=6, 1 Гц), 7,38 (1H, ушир.с), 8,70 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 96

5-[7-Этил-2-метил-4-(3-нитрофенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=8 Гц), 1,41-1,59 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=8 Гц), 2,37-2,47 (2H, м), 2,57 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=8 Гц), 5,81 (1H, д, J=5 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 7,63-7,74 (2H, м), 8,25 (1H, ушир.с), 8,32 (1H, м).

Пример 97

{[7-Этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метокси}уксусная кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,33-1,45 (9 H, м), 3,04 (2H, кв., J=8 Гц), 3,43 (1H, м), 4,01 (2H, с), 4,45 (2H, с), 6,09 (1H, д, J=5 Гц), 6,58 (1H, д, J=5 Гц), 7,13-7,22 (2H, м), 7,40-7,49 (2H, м).

Пример 98

5-[4-(5-Ацетил-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,43-1,63 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,35-2,48 (2H, м), 2,57 (3H, с), 2,69 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,80 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 8,26 (1H, м), 8,78 (1H, д, J=2 Гц), 9,23 (1H, д, J=2 Гц).

МС: (m/z) 378 (M-H), 380 (M+H).

Пример 99

5-{4-(2-Хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-[(метилтио)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,42-1,65 (4H, м), 2,18 (3H, с), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 2,48-2,60 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,81 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,27 (1H, м), 7,38 (1H, с), 8,53 (1H, д, J=5 Гц).

МС: (m/z) 416 (M-H), 418 (M+H).

Пример 100

5-{4-(2-Хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-[(метилсульфонил)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,65 (4H, м), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 2,56-2,67 (2H, м), 2,98 (2H, кв., J=7 Гц), 3,13 (3H, с), 4,54 (2H, с), 5,98 (1H, д, J=4 Гц), 6,69 (1H, д, J=4 Гц), 7,27 (1H, м), 7,38 (1H, с), 8,56 (1H, д, J=5 Гц).

МС: (m/z) 448 (M-H), 450 (M+H).

Пример 101

5-[4-(2-Хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,03-1,45 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,97 (2H, т, J=7 Гц), 2,36-2,48 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,64 (1H, д, J=4 Гц), 7,31 (1H, д, J=5 Гц), 7,39-7,53 (6H, м), 8,55 (1H, д, J=5 Гц).

Пример 102

5-[4-(6-Хлор-2-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,56-1,73 (4H, м), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 2,46-2,56 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,38-7,48 (2H, м), 7,78 (1H, т, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 372 (M+H), МС (ESI^-): m/z 370.

Пример 103

5-[7-Этил-4-(3-метоксифенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,46-1,63 (4H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,44-2,53 (2H, м), 2,54 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,82 (3H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,49 (1H, д, J=4 Гц), 6,87-7,01 (3H, м), 7,37 (1H, т, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 367, МС (ESI^-): m/z 365.

Пример 104

5-[4-(3,5-Дихлорфенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,42-1,53 (2H, м), 1,53-1,66 (2H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 2,41-2,49 (2H, м), 2,54 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,52 (1H, д, J=4 Гц), 7,26 (2H, м), 7,45 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 405, МС (ESI^-): m/z 403.

Пример 105

5-[4-(5-Хлор-2-тиенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,48-1,62 (2H, м), 1,62-1,73 (2H, м), 2,34 (2H, т, J=7 Гц), 2,53 (3H, с), 2,58-2,67 (2H, м), 2,99 (2H, кв., J=7 Гц), 6,20 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 6,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,98 (1H, д, J=4 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 377, МС (ESI^-): m/z 375.

Пример 106

5-[7-Этил-4-(3-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,64 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,41-2,49 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,50 (1H, д, J=4 Гц), 7,03-7,16 (3H, м), 7,38-7,47 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 355, МС (ESI^-): m/z 353

Пример 107

5-[7-Этил-2-метил-4-(3-хинолинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,47-1,65 (4H, м), 2,20-2,30 (2H, м), 2,45-2,53 (2H, м), 2,59 (3H, с), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,62 (1H, т, J=8 Гц), 7,79 (1H, т, J=8 Гц), 7,87 (1H, д, J=8 Гц), 8,21 (2H, м), 8,88 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 388, МС (ESI^-): m/z 386.

Пример 108

5-[7-Этил-2-метил-4-(4-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,70 (4H, м), 2,20-2,30 (2H, м), 2,37-2,53 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 5,84 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,39 (2H, д, J=7 Гц), 8,74 (2H, д, J=7 Гц).

Пример 109

5-[7-Этил-4-(3-метокси-5-изоксазолил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,57-1,84 (4H, м), 2,41 (2H, т, J=7 Гц), 2,55 (3H, с), 2,63-2,72 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (3H, с), 6,27 (1H, с), 6,34 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц).

Пример 110

5-[7-Этил-4-(3-метоксифенил)-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,06-1,33 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,91 (2H, т, J=7 Гц), 2,42-2,53 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,83 (3H, с), 6,03 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 6,93-7,02 (3H, м), 7,36-7,54 (6H, м).

МС (ESI⁺): m/z 429

Пример 111

5-[7-Этил-2-метил-4-(5-метил-3-изоксазолил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,52-1,77 (4H, м), 2,35 (2H, т, J=7 Гц), 2,55 (6H, с), 2,56-2,67 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 6,16 (1H, д, J=4 Гц), 6,23 (1H, с), 6,54 (1H, д, J=4 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 342, МС (ESI^-): m/z 340.

Пример 112

5-[7-Этил-2-фенил-4-(4-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,11-1,33 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,99 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,50 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,38-7,56 (7H, м), 8,74 (2H, д, J=6 Гц).

Пример 113

5-[7-Этил-2-фенил-4-(2-пиразинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,10-1,33 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,95 (2H, т, J=7 Гц), 2,45-2,57 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 6,05 (1H, д, J=4 Гц), 6,66 (1H, д, J=4 Гц), 7,40-7,55 (5H, м), 8,67 (1H, д, J=3 Гц), 8,77 (1H, с), 8,85 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 401, МС (ESI^-): m/z 399.

Пример 114

5-[7-Этил-2-фенил-4-(3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,05-1,30 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,95 (2H, т, J=7 Гц), 2,35-2,48 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,40-7,55 (6H, м), 7,76-7,83 (1H, м), 8,65-8,72 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 400, МС (ESI^-): m/z 398.

Пример 115

5-[4-(2-Хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,42-1,64 (4H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 2,48-2,62 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,45 (3H, с), 4,62 (2H, с), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,27 (1H, м), 7,38 (1H, с), 8,53 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 402.

Пример 116

5-[7-Этил-2-(метоксиметил)-4-(3-метоксифенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,62 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,66 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,45 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,62 (2H, с), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,56 (1H, д, J=4 Гц), 6,87-7,00 (3H, м), 7,37 (1H, т, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 397, МС (ESI^-): m/z 395.

Пример 117

5-[4-(2-Хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-(2-тиенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20-1,50 (4H, м), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,15 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,68 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,64 (1H, д, J=4 Гц), 7,13 (1H, т, J=5 Гц), 7,28 (1H, д, J=5 Гц), 7,35-7,47 (3H, м), 8,54 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 440.

Пример 118

5-[7-Этил-2-(метоксиметил)-4-(6-хинолинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,60 (4H, м), 2,16 (2H, м), 2,55-2,75 (2H, м), 3,07 (2H, кв., J=7 Гц), 3,47 (3H, с), 4,66 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,45-7,53 (1H, м), 7,72 (1H, д, J=8 Гц), 7,86 (1H, с), 8,22 (2H, м), 8,94 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 418, МС (ESI^-): m/z 416.

Пример 119

5-[7-Этил-2-(метоксиметил)-4-(3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,64 (4H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,48-2,68 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,63 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,48 (1H, м), 7,78 (1H, м), 8,62 (1H, м), 8,69 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 368.

Пример 120

5-[4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,63 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,63 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,45 (3H, с), 4,63 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,25 (1H, м), 7,36 (1H, с), 7,42 (2H, м).

Пример 121

5-[7-Этил-2-метил-4-(3-метилфенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23-1,63 (4H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,40 (3H, с), 2,40-2,49 (2H, м), 2,54 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,48 (1H, д, J=4 Гц), 7,10-7,14 (2H, м), 7,23-7,27 (1H, м), 7,32-7,38 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 351.

Пример 124

5-[7-Этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,44-1,65 (4H, м), 2,16-2,26 (2H, м), 2,43 (3H, с), 2,47-2,69 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,45 (3H, с), 4,63 (2H, м), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,56 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 382, МС (ESI^-): m/z 380.

Пример 125

5-[4-(5-Бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,67 (4H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,52 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, м), 8,53 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 416, 418.

Пример 126

5-[4-(5-Бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,65 (4H, м), 2,25 (2H, т, J=7 Гц), 2,49-2,68 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,45 (3H, с), 4,63 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,51 (1H, с), 8,79 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 446, 448.

Пример 127

5-[4-(5,6-Дихлор-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,43-1,68 (4H, м), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,52 (2H, м), 2,57 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,81 (1H, д, J=2 Гц), 8,31 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 406, МС (ESI^-): m/z 404.

Пример 128

5-[7-Этил-2-метил-4-(5-винил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,68 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,53 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,46 (1H, д, J=11 Гц), 5,86 (1H, д, J=4 Гц), 5,89 (1H, д, J=17 Гц), 6,52 (1H, д, J=4 Гц), 6,72-6,83 (1H, дд, J=11 Гц, 17 Гц), 7,77 (1H, м), 8,47 (1H, д, J=2 Гц), 8,68 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 364.

Пример 129

5-[7-Этил-2-(метоксиметил)-4-(5-винил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,65 (4H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,45-2,73 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,63 (2H, м), 5,44 (1H, д, J=11 Гц), 5,87 (1H, д, J=18 Гц), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 6,72-6,83 (1H, дд, J=11 Гц, 18 Гц), 7,78 (1H, с), 8,48 (1H, с), 8,68 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 394 (M+H), МС (ESI^-): m/z 392.

Пример 130

5-[4-(5-Ацетил-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,44-1,60 (4H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,50-2,63 (2H, м), 2,69 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,64 (2H, с), 5,86 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 8,29 (1H, м), 8,79 (1H, д, J=2 Гц), 9,23 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 410, МС (ESI^-): m/z 408.

Пример 131

4-[7-Этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,70-1,87 (2H, м), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 2,45 (3H, с), 2,53-2,81 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,66 (2H, м), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,61 (1H, с), 8,43 (1H, с), 8,46 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 368.

Пример 132

3-[7-Этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,30-2,60 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,77-3,13 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,47 (3H, с), 4,66 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,58 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,54 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 354.

Пример 133

4-[7-Этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,70-1,88 (2H, м), 2,22-2,32 (2H, м), 2,45 (3H, с), 2,50-2,62 (2H, м), 2,59 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,86 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,60 (1H, с), 8,42 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 338, МС (ESI^-): m/z 336.

Пример 134

3-[7-Этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 2,40-2,53 (2H, м), 2,59 (3H, с), 2,82 (2H, т, J=7 Гц), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,86 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,57 (1H, с), 8,38 (1H, с), 8,52 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 324, МС (ESI^-): m/z 322.

Пример 135

3-[4-(5-Бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

т.пл.: 181-182°C

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (2H, т, J=7 Гц), 2,4 (2H, т, J=7 Гц), 2,58 (3H, с), 2,74-2,85 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,55 (1H, д, J=4 Гц), 7,87 (1H, с), 8,54 (1H, с), 8,77 (1H, с).

МС: (m/z) 388 (M+), 390(M⁺+2), 114(бд).

Пример 136

5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,30-1,57 (5H, м), 2,21 (2H, т, J=8 Гц), 2,47-2,57 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=8 Гц), 3,45 (3H, с), 4,62 (2H, с), 5,84 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 7,59-7,64 (2H, м), 7,68 (1H, ушир.с), 7,75 (1H, м).

МС (ESI⁺): 392 (M+H).

Пример 136-2

5-[4-[3-(Аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,30-1,70 (5H, перекрытый H₂O), 2,20-2,50 (4H, м), 2,80-2,93 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=8 Гц), 3,46 (3H, с), 4,54 (1H, д, J=10 Гц), 4,77 (1H, д, J=10 Гц), 5,80 (1H, д, J=5 Гц), 6,55 (1H, д, J=5 Гц), 7,43-7,50 (2H, м), 7,58 (1H, т, J=8 Гц), 7,77 (1H, ушир.с), 7,88 (1H, ушир.с), 7,99 (1H, ушир.д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): 410 (M+H).

Пример 137

5-[4-(5-Бром-3-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,06-1,26 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,94 (2H, т, J=7 Гц), 2,40 (2H, м), 2,99 (2H, кв., J=7 Гц), 5,96 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,40-7,52 (5H, м), 7,93 (1H, с), 8,59 (1H, с), 8,77 (1H, с).

Пример 138

5-[7-Этил-4-(5-этил-3-пиридинил)-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,05-1,42 (10H, м), 1,92 (2H, м), 2,41 (2H, м), 2,75 (2H, кв., J=7 Гц), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,55 (1H, д, J=5 Гц), 7,37-7,54 (5H, м), 7,62 (1H, м), 8,45 (1H, м), 8,52 (1H, м).

Пример 139

5-[4-(5-Бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(2-тиенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25-1,48 (7H, м), 2,12 (2H, т, J=7 Гц), 2,62 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,64 (1H, д, J=5 Гц), 7,14 (1H, м), 7,37 (1H, д, J=5 Гц), 7,43 (1H, д, J=5 Гц), 7,92 (1H, с) 8,58 (1H, м), 8,79 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 484 (M+H).

Пример 140

5-[2-[(Бензилокси)метил]-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,48 (5H, м), 2,09 (2H, м), 2,53 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,07 (2H, J=7 Гц), 4,65 (2H, с), 4,72 (2H, с), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,29-7,38 (5H, м), 7,86 (1H, с), 8,54 (1H, м), 8,77 (1H, м).

Пример 141

5-(4-(5-Бром-3-пиридинил)-2-{[(4-цианобензил)окси]метил}-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,35-1,56 (7H, м), 2,18 (2H, м), 2,57 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,69 (2H, с), 4,74 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=5 Гц), 6,62 (1H, д, J=5 Гц), 7,47 (2H, д, J=8 Гц), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,88 (1H, с), 8,54 (1H, м), 8,79 (1H, м).

Пример 142

5-[2-[(Бензиламино)метил]-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20-1,49 (7H, м), 2,17 (2H, м), 2,32 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,29 (4H, с), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,51 (1H, с, ушир.), 6,12 (1H, д, J=5 Гц), 7,27-7,36 (3H, м), 7,48 (2H, м), 7,84 (1H, м), 8,49 (1H, м), 8,75 (1H, м).

Пример 143

5-[4-(5-Бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20-1,38 (5H, м), 1,49 (4H, м), 2,24 (2H, кв., J=7 Гц), 2,59 (4H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,70 (4H, м), 5,88 (1H, д, J=5 Гц), 6,55 (1H, д, J=5 Гц), 7,90 (1H, м), 8,55 81H, м), 8,78 (1H, м).

Пример 144

5-{4-[5-(Аминокарбонил)-3-пиридинил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота из этил-5-[4-(5-циано-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,10-1,70 (4H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,24-2,77 (4H, м), 2,59 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,77 (1H, д, J=4 Гц), 6,52 (1H, д, J=4 Гц), 7,57 (1H, ушир.), 7,97 (1H, ушир.), 8,07 (1H, с), 8,68 (1H, с), 9,18 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 381.

Пример 145

5-[4-[5-(Аминокарбонил)-3-пиридинил]-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,16-1,72 (4H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,25-2,50 (3H, м), 2,83-2,97 (1H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,47 (3H, с), 4,56 (1H, д, J=17 Гц), 4,77 (1H, д, J=17 Гц), 5,81 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,52 (1H, ушир.), 7,82 (1H, ушир.), 8,11 (1H, м), 8,70 (1H, д, J=2 Гц), 9,18 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 411.

Пример 146

К раствору триэтил-4-фосфонокротоната (2,13 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (1,1 моль/л раствор в гексанах, 15 мл) при 2°C в атмосфере азота и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли по каплям раствор 4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбальдегида (1,2 г) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания в течение 3 часов при 2°C смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; 3% этилацетат в н-гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г) в виде желтых кристаллов.

Этил-(2E,4E)-5-[4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2,4-пентадиеноат

ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ): 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 1,35(6H, д, J=7 Гц), 3,30 (1H, квинтет, J=7 Гц), 4,19 (2H, квартет, J=7 Гц), 5,63 (1H, д, J=16 Гц), 5,94 (1H, дд, J=16,11 Гц), 6,16 (1H, дд, J=4,4,1,5 Гц), 6,76 (1H, дд, J=4,4,2,6 Гц), 6,78 (1H, д, J=16 Гц), 7,11-7,23 (3H, м), 7,33-7,40 (2H, м), 7,72 (1H, дд, J=2,6,1,5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 379 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 146.

Пример 147

Этил-(2E)-3-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пропеноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,40 (6H, д, J=7 Гц), 3,38 (1H, м), 4,16 (2H, кв., J=7 Гц), 5,57 (1H, д, J=15 Гц), 6,25 (1H, д, J=5 Гц), 6,74 (1H, д, J=5 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,63 (1H, д, J=15 Гц).

МС (ESI^-): m/z 385 (M-H).

Пример 148

(2E)-3-[7-Хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пропеннитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 3,28 (1H, м), 4,99 (1H, д, J=15 Гц), 6,24 (1H, д, J=5 Гц), 6,76 (1H, д, J=15 Гц), 7,17-7,27 (2H, м), 7,30-7,40 (3H, м).

МС (ESI^-): m/z 340 (M+H).

Пример 149

К раствору этил-(2E,4E)-5-[4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2,4-пентадиеноата (300 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляли по каплям N-хлорсукцинимид (106 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Полученную смесь концентрировали и распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; 1% этилацетат в н-гексане) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг) в виде масла.

Этил-(2E,4E)-5-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2,4-пентадиеноат

ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ): 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 1,40 (6H, д, J=7 Гц), 3,33 (1H, квинтет, J=7 Гц), 4,19 (2H, квартет, J=7 Гц), 5,64 (1H, д, J=16 Гц), 5,94 (1H, дд, J=16,11 Гц), 6,18 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,71 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,79 (1H, д, J=16 Гц), 7,13-7,23 (3H, м), 7,32-7,37 (2H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 149.

Пример 151

Этил-7-хлор-4-(2-хлорфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ): 0,89 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,41 (6H, д, J=7,5 Гц), 3,41-3,56 (1H, м), 4,00 (2H, кв., J=7,5 Гц), 6,16 (1H, д, J=5 Гц), 6,76 (1H, д, J=5 Гц), 7,25-7,53 (4H, м).

МС (ES+): m/e 377,44.

Пример 152

Этил-7-хлор-2-изопропил-4-(2-нафтил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ): 0,78 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,43 (6H, д, J=7,5 Гц), 3,29-3,41 (1H, м), 3,95 (2H, кв., J=7,5 Гц), 6,40 (1H, д, J=5 Гц), 6,79 (1H, д, J=5 Гц), 7,50-7,60 (3H, м), 7,81-8,00 (4H, м).

Пример 153

К раствору этил-(2E,4E)-5-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2,4-пентадиеноата (82 мг) в этаноле (2 мл) добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Полученную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде, подкисляли 1н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; 50% этилацетат в н-гексане) с получением указанного в заголовке соединения (14 мг) в виде коричневого аморфного твердого вещества, которое перекристаллизовывали из водного этанола.

(2E,4E)-5-[7-Хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2,4-пентадиеновая кислота

ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ): 1,40 (6H, д, J=7 Гц), 1,30-1,90 (1H, ушир.), 3,34 (1H, квинтет, J=7 Гц), 5,64 (1H, д, J=16 Гц), 5,98 (1H, дд, J=16,11 Гц), 6,19 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,72 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,84 (1H, д, J=16 Гц), 7,14-7,37 (5H, м).

МС (ESI^-): m/z 383 (M-H).

Пример 154

К смеси этил-5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-(2-тиенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (130 мг) в толуоле (5 мл) добавляли 28% метанольный раствор метилата натрия (536 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор подкисляли до pH 4 1н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. К остатку в этаноле (5 мл) добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь нагревали при 60°C в течение 1 часа. Раствор подкисляли до pH 4 1н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1), с получением 5-[7-этил-4-(2-метокси-4-пиридинил)-2-(2-тиенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановой кислоты в виде желтого порошка (50,0 мг).

5-[7-Этил-4-(2-метокси-4-пиридинил)-2-(2-тиенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,30-1,48 (4H, м), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,13 (2H, т, J=7 Гц), 2,58-2,69 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,02 (3H, с), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 6,78 (1H, с), 6,90 (1H, д, J=5 Гц), 7,12 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,42 (1H, д, J=5 Гц), 8,29 (1H, д, J=5 Гц).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 154.

Пример 155

5-[7-Этил-4-(2-метокси-4-пиридинил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,31-1,64 (7H, м), 2,25 (2H, т, J=8 Гц), 2,43 (2H, ушир.т, J=8 Гц), 2,54 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=8 Гц), 4,04 (3H, с), 5,60 (1H, ушир.с), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 6,81 (1H, ушир.с), 6,93 (1H, ушир.д, J=7 Гц), 8,30 (1H, д, J=7 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 368 (M+H).

Пример 155-2

5-[7-Этил-2-метил-4-(2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,29-1,67 (7H, м), 2,29 (2H, т, J=8 Гц), 2,35-2,60 (5H, м), 3,00 (2H, кв., J=8 Гц), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,54 (1H, д, J=5 Гц), 6,64 (1H, ушир.д, J=7 Гц), 6,84 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, ушир.д, J=7 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 354 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 154.

Пример 156

5-[7-Этил-4-(2-метокси-4-пиридинил)-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,08-1,30 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,95 (2H, т, J=7 Гц), 2,48-2,53 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,01 (3H, с), 6,02 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 6,82 (1H, с), 6,94 (1H, д, J=5 Гц), 7,42-7,54 (5H, м), 8,29 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 430.

Пример 157

5-[7-Этил-2-(метоксиметил)-4-(2-метокси-4-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,64 (4H, м), 2,24 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,64 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,45 (3H, с), 4,01 (3H, с), 4,61 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 6,77 (1H, с), 6,89 (1H, д, J=5 Гц), 8,28 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 398, МС (ESI^-): m/z 396.

Пример 158

К раствору этил-5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (120 мг) в толуоле (5 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) добавляли тиометоксид натрия (91,0 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор подкисляли 1н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (10:1-3:1), с получением 5-{7-этил-4-[2-(метилтио)-4-пиридинил]-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановой кислоты в виде желтого порошка (85,0 мг).

5-{7-Этил-4-[2-(метилтио)-4-пиридинил]-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,07-1,17 (2H, м), 1,17-1,30 (2H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,97 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,48 (2H, м), 2,61 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,98 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,03 (1H, дд, J=1 Гц, 5 Гц), 7,25 (1H, м), 7,43-7,55 (5H, м), 8,57 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 446 (M+H).

Пример 159

Смесь 3-[(1-амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрила (3,00 г), этил-6-бензоилгексаноата (5,07 г) и трифторметансульфоновой кислоты (376 мг) в толуоле (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и 20 минут, используя насадку Дина-Старка. Смесь распределяли между этилацетатом (60 мл) и водой (60 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (60 мл) и насыщенным раствором соли (60 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали с получением темного бесцветного масла. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании ацетоном=1:100-7:100 давала этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат в виде оранжевого масла (4,45 г, 78,6%).

Этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,01-1,27 (7H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,86 (2H, т, J=7 Гц), 2,40 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 6,61 (1H, д, J=5 Гц), 7,44-7,53 (5H, с), 7,60-7,69 (2H, м), 7,74-7,79 (2H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 159.

Пример 160

Этил-5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-(2-тиенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,25-1,48 (4H, м), 2,07 (2H, т, J=7 Гц), 2,57-2,68 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,64 (1H, д, J=4 Гц), 7,12 (1H, м), 7,28 (1H, дд, J=1 Гц, 5 Гц), 7,37 (1H, м), 7,41 (1H, с), 7,45 (1H, д, J=5 Гц), 8,55 (1H, д, J=5 Гц).

МС: (m/z) 468 (M+H).

Пример 161

Этил-5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,05-1,17 (2H, м), 1,19-1,30 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,91 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,48 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,64 (1H, д, J=4 Гц), 7,31 (1H, дд, J=2 Гц, 5 Гц), 7,41-7,54 (6H, м), 8,56 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 462 (M+H).

Пример 162

Этил[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]ацетат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,08 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,36 (2H, с), 3,93 (2H, кв., J=7 Гц), 6,09 (1H, д, J=5 Гц), 6,66 (1H, д, J=5 Гц), 7,33 (1H, м), 7,41-7,50 (8H, м).

МС (ESI⁺): m/z 419 (M+H).

Пример 163

Этил-4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,06 (3H, т, J=7 Гц), 1,41 (3H, т, J=7 Гц), 3,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 6,34 (1H, д, J=5 Гц), 6,53 (1H, м), 6,74 (1H, д, J=5 Гц), 6,97 (1H, м), 7,39-7,46 (3H, м), 752 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 395 (M+H).

Пример 164

Этил-4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(2-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,94 (3H, м), 1,41 (3H, м), 3,08 (2H, кв., J=7 Гц), 3,11 (2H, м), 4,00 (2H, м), 6,36 (1H, м), 6,76 (1H, м), 7,26-7,55 (4H, м), 7,84 (1H, м), 8,15 (1H, м), 8,57 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 406 (M+H).

Пример 165

Этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(1,3-тиазол-2-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,33-1,50 (7H, м), 2,14 (2H, т, J=7 Гц), 2,46 (2H, м), 2,97 (2H, кв., J=7 Гц), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=5 Гц), 6,67 (1H, д, J=5 Гц), 7,43 (1H, д, J=3 Гц), 7,64-7,67 (2H, м), 7,70 (1H, м), 7,78 (1H, м), 7,93 (1H, д, J=3 Гц).

Пример 166

Метил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,04 (2H, м), 1,21-1,41 (5H, м), 1,99 (2H, т, J=7 Гц), 2,46 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,60 (3H, с), 3,68 (3H, с), 5,89 (1H, д, J=5 Гц), 6,23 (1H, м), 6,35 (1H, м), 6,62 (1H, д, J=5 Гц), 6,76 (1H, м), 7,62-7,79 (4H, м).

Пример 167

Этил-3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,08 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,02 (2H, м), 2,80 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,89 (2H, кв., J=7 Гц), 6,01 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,31 (1H, м), 7,41-7,54 (8H, м).

Пример 168

Этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(1,3-оксазол-5-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,17-1,49 (10H, м), 2,08 (2H, т, J=7 Гц), 2,57 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 5,91 (1H, д, J=5 Гц), 6,66 (1H, d J=5 Гц), 7,55 (1H, с), 7,62-7,68 (3H, м), 7,78 (1H, м), 8,04 (1H, с).

Пример 169

Этил-5-[7-этил-4-(3-метоксифенил)-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,05-1,29 (4H, м), 1,18 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,86 (2H, т, J=7 Гц), 2,42-2,52 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,84 (3H, с), 4,02 (2H, кв., J=7 Гц), 6,02 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 6,95-7,02 (3H, м), 7,36-7,56 (6H, м).

Пример 170

Этил-5-[7-этил-2-фенил-4-(4-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,04-1,29 (4H, м), 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,88 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,48 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,04 (2H, кв., J=7 Гц), 5,95 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,36 (2H, м), 7,42-7,54 (5H, м), 8,76 (2H, м).

Пример 171

Этил-5-[7-этил-2-фенил-4-(2-пиразинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,10-1,32 (4H, м), 1,18 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,90 (2H, т, J=7 Гц), 2,45-2,55 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,02 (2H, кв., J=7 Гц), 6,05 (1H, д, J=4 Гц), 6,66 (1H, д, J=4 Гц), 7,43-7,56 (5H, м), 8,66 (1H, м), 8,77 (1H, м), 8,86 (1H, м).

Пример 172

Этил-5-[7-этил-2-фенил-4-(3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,04-1,30 (4H, м), 1,18 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,87 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,50 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,01 (2H, кв., J=7 Гц), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,42-7,55 (6H, м), 7,77 (1H, м), 8,66-8,73 (2H, м).

Пример 173

Этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,12-1,28 (7H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,89 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (2H, м), 3,01 (2H, м), 4,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,97 (1H, д, J=5 Гц), 6,65 (1H, д, J=5 Гц), 7,43-7,55 (5H, м), 7,93 (1H, м), 8,61 (1H, м), 8,79 (1H, м).

Пример 174

Этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(2-тиенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,16-1,46 (10H, м), 1,57 (2H, т, J=7 Гц), 2,62 (2H, м), 2,30 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,36 (1H, м), 7,44 (1H, м), 7,91 (1H, м).

Пример 175

К раствору этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (1,00 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (5,31 мл) в течение 1,5 часов. Реакцию гасили добавлением 1н. хлористоводородной кислоты (6 мл) на бане со льдом. Смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали водой (50×2 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1/3-1/1 давала 5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановую кислоту в виде желтого твердого вещества (668 мг).

5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,03-1,25 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,93 (2H, т, J=7 Гц), 2,39 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,91 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,26-7,53 (5H, с), 7,56-7,69 (2H, м), 7,72-7,79 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 424 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 175.

Пример 176

5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-(1,3-тиазол-2-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20-1,52 (7H, м), 2,19 (2H, м), 2,98 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 5,38 (1H, д, J=5 Гц), 6,67 (1H, д, J=5 Гц), 7,43 (1H, д, J=3 Гц), 7,60-7,64 (2H, м), 7,67 (1H, м), 7,76 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=3 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 431 (M+H).

Пример 177

5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,12 (2H, м), 1,23-1,41 (5H, м), 2,04 (2H, т, J=7 Гц), 2,48 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,68 (3H, с), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 6,22 (1H, м), 6,35 (1H, м), 6,62 (1H, д, J=5 Гц), 6,75 (1H, м), 7,57-7,789 (4H, м).

МС (ESI⁺): m/z 427 (M+H).

Пример 178

5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-(1,3-оксазол-5-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,31-1,49 (7H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,57 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 5,42 (1H, д, J=5 Гц), 6,67 (1H, д, J=5 Гц), 7,56 (1H, с), 7,64 (2H, м), 7,67 (1H, с), 7,78 (1H, м), 8,07 (1H, с).

Пример 179

5-[4-(3-Цианофенил)-2-(3,5-диметил-4-изоксазолил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,04-1,30 (7H, м), 1,97 (2H, т, J=7 Гц), 2,26-2,35 (5H, м), 2,41 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 5,97 (1H, д, J=5 Гц), 6,68 (1H, д, J=5 Гц), 7,61-7,68 (2H, м), 7,73 (1H, с), 7,79 (1H, м).

Пример 180

Раствор 3-[(1-амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрила (120 мг), 1-трет-бутил-7-этил-2-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)карбонил]гептандиоата (203 мг) и моногидрата толуолсульфоновой кислоты(3,76 мг) в толуоле (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Добавляли дополнительный моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (14,5 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь перемешивали в течение еще 0,5 часа после добавления трифторметансульфоновой кислоты (3,76 мг). Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1/40-2/5 давала этил-5-[4-(3-цианофенил)-2-(3,5-диметил-4-изоксазолил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат в виде желтой смолы (75,7 мг, 19,1%).

Этил-5-[4-(3-цианофенил)-2-(3,5-диметил-4-изоксазолил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,04-1,30 (7H, м), 1,97 (2H, т, J=7 Гц), 2,26-2,35 (5H, м), 2,41 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 5,97 (1H, д, J=5 Гц), 6,68 (1H, д, J=5 Гц), 7,61-7,68 (2H, м), 7,73 (1H, с), 7,79 (1H, м).

Пример 181

К раствору N-[2-(3-цианобензоил)-5-этил-1H-пиррол-1-ил]-2-(метилсульфонил)ацетамида (2,70 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли гидрид натрия (601 мг, 60% в масле) на бане со льдом. После перемешивания в течение 40 минут реакцию гасили добавлением 1н. хлористоводородной кислоты (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) и экстракт промывали водой (50×2 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали с получением коричневато-желтого твердого вещества (3,36 г). Твердое вещество растирали в диизопропиловом эфире (20 мл) с получением 3-[7-этил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1,2-дигидропирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрила в виде желтого порошка (2,31 г, 90,1%).

3-[7-Этил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1,2-дигидропирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,46-3,07 (5H, м), 6,81 (1H, д, J=5 Гц), 6,70 (1H, д, J=5 Гц), 7,60-7,69 (3H, м), 7,83 (1H, д, J=9 Гц).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 181.

Пример 182

Этил-4-(4-цианофенил)-7-этил-2-оксо-1,2-дигидропирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,78 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,02 (2H, кв., J=7 Гц), 6,15 (1H, д, J=5 Гц), 6,64 (1H, д, J=5 Гц), 7,42 (2H, д, J=9 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 11,74 (1H, с, ушир.).

МС (ESI⁺): m/z 336 (M+H).

Пример 183

К раствору 3-[7-этил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1,2-дигидропирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрила (1,30 г) и триэтиламина (578 мг) в дихлорметане (18 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,61 г) на бане со льдом в течение 30 минут (3-7°C). После перемешивания в течение 0,5 часа реакцию гасили добавлением воды (100 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (200 мл), содержащим хлороформ (200 мл), и 1н. хлористоводородной кислотой (50 мл). Нерастворимое желтое твердое вещество собирали фильтрованием (0,542 г). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением темно-желтого твердого вещества (1,27 г). Оба твердых вещества объединяли и растирали в диизопропиловом эфире (30 мл) с получением 4-(3-цианофенил)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-илтрифторметансульфоната в виде коричневато-желтого порошка (1,67 г, 92,6%).

4-(3-Цианофенил)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-илтрифторметансульфонат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,22 (3H, с), 6,40 (1H, д, J=5 Гц), 6,93 (1H, д, J=5 Гц), 7,63 (3H, м), 7,82 (1H, м).

Пример 184

Смесь 4-(3-цианофенил)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-илтрифторметансульфоната (150 мг) и пирролидина (45,6 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и 1н. хлористоводородной кислотой (10 мл). Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением твердого вещества темного цвета. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:4-1:2 давала 3-[7-этил-3-(метилсульфонил)-2-(1-пирролидинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии (112 мг, 89,6%).

3-[7-Этил-3-(метилсульфонил)-2-(1-пирролидинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,99 (4H, м), 3,99 (2H, кв., J=7 Гц), 3,22 (3H, с), 3,42-3,70 (4H, м), 6,28 (1H, д, J=5 Гц), 6,68 (1H, д, J=5 Гц), 7,57 (1H, т, J=9 Гц), 7,69- 7,78 (3H, м).

МС (ESI⁺): m/z 395 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 184.

Пример 185

3-[2-(Диметиламино)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 2,97 (6H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,26 (3H, с), 6,28 (1H, д, J=5 Гц), 6,69 (1H, д, J=5 Гц), 7,57 (1H, т, J=9 Гц), 7,66- 7,79 (3H, м).

МС (ESI⁺): m/z 369 (M+H).

Пример 186

3-[7-Этил-2-[(2-метоксиэтил)амино]-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,35 (3H, т, J=7 Гц), 2,96 (2H, кв., J=7 Гц), 3,07 (3H, с), 3,43 (3H, с), 3,61-3,73 (4H, м), 5,96 (1H, д, J=5 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 6,75 (1H, м, ушир.), 7,51- 7,60 (3H, м), 7,74 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 399 (M+H).

Пример 187

Смесь этил-2-(4-фторбензоил)-3-оксо-4-фенилбутаноата (1,4 г), 1H-пиррол-1-амина (350 мг) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (41 мг) в этаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:4), с получением этил-2-бензил-4-(4-фторфенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (828 мг) в виде масла.

Этил-2-бензил-4-(4-фторфенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,70 (3H, т, J=7 Гц), 3,71 (2H, кв., J=7 Гц), 4,29 (2H, с), 6,37 (1H, дд, J=1, 4 Гц), 6,85 (1H, дд, J=2, 4 Гц), 7,10-7,30 (7H, м), 7,38-7,46 (2H, м), 7,83 (1H, дд, 1, 2 Гц).

Пример 188

К раствору этил-2-бензил-4-(4-фторфенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (730 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (260 мг) и смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водным раствором тиосульфата натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (10:1), с получением этил-2-бензил-7-хлор-4-(4-фторфенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (285 мг) в виде желтого масла.

Этил-2-бензил-7-хлор-4-(4-фторфенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,69 (3H, т, J=7 Гц), 3,70 (2H, кв., J=7 Гц), 4,37 (2H, с), 6,39 (1H, д, J=4 Гц), 6,82 (1H, д, J=4 Гц), 7,10-7,30 (7H, м), 7,35-7,45 (2H, м).

Пример 189

Смесь этил-3-(4-фторбензоил)-4-оксопентаноата (800 мг), 1H-пиррол-1-амина (265 мг) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (31 мг) в этаноле (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:4), с получением этил[4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]ацетата (1,09 г) в виде масла.

Этил[4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]ацетат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 2,45 (3H, с), 3,45 (2H, с), 4,16 (2H, кв., J=7 Гц), 6,03 (1H, дд, J=1, 4 Гц), 6,72 (1H, дд, J=2, 4 Гц), 7,17 (2H, дт, J=2, 7 Гц), 7,40 (2H, ддд, J=2, 5, 7 Гц), 7,68 (1H, дд, J=1, 2 Гц).

Пример 190

К раствору этил[4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]ацетата (100 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (43 мг) и смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водным этилацетатом, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (10:1), с получением этил[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]ацетата (34 мг) в виде желтого масла.

Этил[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]ацетат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 2,54 (3H, с), 3,47 (2H, с), 4,16 (2H, кв., J=7 Гц), 6,05 (1H, д, J=4 Гц), 6,68 (1H, д, J=4 Гц), 7,18 (2H, дт, J=2, 7 Гц), 7,38 (2H, ддд, J=2, 5, 7 Гц).

Пример 191

К раствору этил[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]ацетата (300 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (1,7 мл) и затем метанол (2 мл). После выстаивания при 20°C в течение ночи смесь распределяли между 1н. хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток растирали в эфире с получением [7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]уксусной кислоты (250 мг) в виде желтого порошка.

[7-Хлор-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]уксусная кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,57 (3H, с), 3,54 (2H, с), 6,06 (1H, д, J=4 Гц), 6,69 (1H, д, J=4 Гц), 7,19 (2H, т, J=7 Гц), 7,38 (2H, дд, J=5, 7 Гц).

Пример 192

К раствору [7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]уксусной кислоты (220 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (18 мг), смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа и затем добавляли бис(3-этокси-3-оксопропаноат) магния (109 мг). После перемешивания смеси в течение ночи при 20°C добавляли бис(3-этокси-3-оксопропаноат) магния (109 мг). После перемешивания в течение 3 часов смесь распределяли между 1н. хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:5), с получением продукта (237 мг) в виде масла, которое растирали в этилацетате и промывали изопропиловым эфиром с получением этил-4-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-3-оксобутаноата (212 мг) в виде желтого порошка.

Этил-4-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-3-оксобутаноат

т.пл. 116-118°C

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 2,46 (3H, с), 3,40 (2H, с), 3,75 (2H, с), 4,16 (2H, кв., J=7 Гц), 6,04 (1H, д, J=4 Гц), 6,68 (1H, д, J=4 Гц), 7,20 (2H, т, J=7 Гц), 7,28 (2H, дд, J=5, 7 Гц).

Пример 193

К раствору этил-4-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-3-оксобутаноата (160 мг) в метаноле (5 мл) добавляли борогидрид натрия (23,4 мг) при 0°C и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Смесь распределяли между 1н. хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:3), и растирали в этилацетате с получением этил-4-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-3-гидроксибутаноата (95 мг) в виде желтого порошка.

Этил-4-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-3-гидроксибутаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 2,18-2,38 (2H, м), 2,67 (3H, с), 2,70-2,85 (2H, м), 4,03 (1H, м), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,65 (1H, д, J=4 Гц), 7,19 (2H, т, J=7 Гц), 7,30-7,45 (2H, м).

Пример 194

К раствору этил-4-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-3-гидроксибутаноата (52 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (0,27 мл) и затем метанол (1 мл). После выстаивания при 20°C в течение ночи смесь распределяли между 1н. хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением 4-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-3-гидроксибутановой кислоты (45 мг) в виде желтого масла.

4-[7-Хлор-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-3-гидроксибутановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,125-2,45 (2H, м), 2,66 (3H, с), 2,70-2,88 (2H, м), 4,02 (1H, м), 5,97 (1H, д, J=4 Гц), 6,65 (1H, д, J=4 Гц), 7,20 (2H, т, J=7 Гц), 7,30-7,45 (2H, м).

Пример 195

Смесь этил-7-(4-фторбензоил)-8-оксононаноата (300 мг), (1-амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)(4-фторфенил)метанона (216 мг) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (35,4 мг) в этаноле (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:4), с получением этил-6-[7-этил-2,4-бис(4-фторфенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексаноата (83 мг) и этил-6-[7-этил-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексаноата (40 мг) в виде масла.

Этил-6-[7-этил-2,4-бис(4-фторфенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,85-1,00 (2H, м), 1,00-1,10 (2H, м), 1,16-1,30 (2H, м), 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,00 (2H, т, J=7 Гц), 2,40 (2H, т, J=7 Гц), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 5,97 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,12-7,24 (4H, м), 7,38 (2H, дд, J=5, 9 Гц), 7,50 (2H, дд, J=5, 9 Гц).

Этил-6-[7-этил-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,15-1,30 (2H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,45 (2H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,55 (2H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,40 (2H, т, J=7 Гц), 2,54 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,85 (1H, д, J=4 Гц), 6,49 (1H, д, J=4 Гц), 7,16 (2H, т, J=9 Гц), 7,32 (2H, дд, J=5, 9 Гц).

Пример 196

Смесь (1-амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)(4-фторфенил)метанона (500 мг), этил-8-ацетил-9-оксодеканоата (678 мг) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (82 мг) в этаноле (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и 1н. хлористоводородной кислотой. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя толуолом, с получением этил-6-[7-этил-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-eb]пиридазин-3-ил]гексаноата (130 мг) в виде масла и [5-этил-1-({(1E)-1-[7-этил-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этилиден}амино)-1H-пиррол-2-ил](4-фторфенил)метанона (70 мг) в виде желтых кристаллов.

[5-Этил-1-({(1E)-1-[7-этил-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этилиден}амино)-1H-пиррол-2-ил](4-фторфенил)метанон

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,13 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,80-2,00 (2H, м), 1,91 (3H, с), 2,86 (3H, с), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 5,97 (1H, д, J=4 Гц), 6,11 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (2H, т, J=4 Гц), 7,11 (4H, т, J=9 Гц), 7,48 (2H, дд, J=5, 9 Гц), 7,82 (2H, дд, J=5, 9 Гц).

Этил-6-[7-этил-4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,15-1,30 (2H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,45 (2H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,55 (2H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,40 (2H, т, J=7 Гц), 2,54 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,85 (1H, д, J=4 Гц), 6,49 (1H, д, J=4 Гц), 7,16 (2H, т, J=9 Гц), 7,32 (2H, дд, J=5, 9 Гц).

Пример 197

Смесь этил-7-(4-цианобензоил)-8-оксононаноата (2,2 г), 2-этил-1H-пиррол-1-амина (809 мг) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (64 мг) в толуоле (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 минут. Смесь распределяли между этилацетатом и 1н. хлористоводородной кислотой. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:5), с получением продукта, который растирали в гексане с получением этил-6-[4-(4-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексаноата (2,21 г) в виде желтых кристаллов.

Этил-6-[4-(4-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,15-1,25 (2H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,45 (2H, м), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,65 (2H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,38 (2H, т, J=7 Гц), 2,56 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,80 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,48 (2H, т, J=9 Гц), 7,78 (2H, д, J=9 Гц).

Пример 198

К раствору этил-6-[4-(4-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексаноата (1,5 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 2н. гидроксид калия (7,4 мл) и затем метанол (7,4 мл). После перемешивания при 50°C в течение 2 часов и 60°C в течение 3 часов смесь распределяли между 1н. хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Осадки отфильтровывали и промывали этилацетатом. Органический слой и промывные воды объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток растирали в этилацетат и осадки отфильтровывали. Фильтрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:1), и растирали в изопропиловом эфире с получением 6-[4-(4-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексановой кислоты (650 мг) в виде желтых кристаллов. Два осадка объединяли и перекристаллизовывали из этилацетата с получением 6-{4-[4-(аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гексановой кислоты (550 мг, 37,6%) в виде желтых кристаллов.

6-[4-(4-Цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,15-1,30 (2H, м), 1,35-1,45 (2H, м), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,60 (2H, м), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 2,38 (2H, т, J=7 Гц), 2,56 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,80 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,48 (2H, т, J=9 Гц), 7,79 (2H, д, J=9 Гц).

6-{4-[4-(Аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гексановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,1-1,20 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,45 (4H, м), 2,10 (2H, т, J=7 Гц), 2,37 (2H, т, J=7 Гц), 2,51 (3H, с), 2,92 (2H, кв., J=7 Гц), 5,73 (1H, д, J=4 Гц), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 7,45 (2H, т, J=9 Гц), 7,47 (1H, с), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 8,09 (1H, с).

Пример 199

К раствору 3-[(1-амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрила (200 мг) в толуоле (6 мл) добавляли 2,4-пентандион (837 мг) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (32 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель, 80 мл), элюируя смесью гексан-этилацетат=10:1, с получением 3-(3-ацетил-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)бензонитрила (63 мг, 24,8%) в виде желтого твердого вещества.

3-(3-Ацетил-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, т, J=8 Гц), 1,95 (3H, с), 2,50 (3H, с), 3,04 (2H, кв., J=8 Гц), 6,27 (1H, д, J=5 Гц), 6,69 (1H, д, J=5 Гц), 7,59-7,72 (2H, м), 7,76-7,84 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 304 (M+H).

Пример 200

К раствору этил-(2E)-3-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пропеноата (50 мг) в толуоле добавляли по каплям 1,5М диизобутилалюминийгидрид (0,277 мл) в толуоле (24 мл) на бане сухой лед-ацетон. После добавления смесь перемешивали в течение 2 часов (-10°C). Реакционную смесь гасили тартратом натрий-калия и фильтровали через целит. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель, 40 мл), элюируя смесью гексан-этилацетат=10:1, 5:1 и 3:1, с получением (2E)-3-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пропен-1-ола в виде желтого твердого вещества (30 мг).

(2E)-3-[7-Хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пропен-1-ол

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (6H, д, J=7 Гц), 3,31 (1H, м), 4,05-4,11 (2H, м), 5,48 (1H, дт, J=15, 6 Гц), 6,11 (1H, д, J=5 Гц), 6,45 (1H, д, J=15 Гц), 6,68 (1H, д, J=5 Гц), 7,08-7,18 (2H, м), 7,29-7,40 (2H, м).

МС (ESI^-): m/z 345 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 200.

Пример 201

[4-(4-Фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метанол

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,45 (1H, т, J=5 Гц), 2,65 (3H, с), 4,47 (2H, д, J=5 Гц), 6,13 (1H, м), 6,73 (1H, м), 7,14-7,28 (2H, м), 7,43-7,51 (2H, м), 7,70 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 257 (M+H).

Пример 202

[7-Этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метанол

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,31-1,46 (10 H, м), 3,04 (2H, кв., J=8 Гц), 3,46 (1H, м), 4,49 (2H, д, J=5 Гц), 6,05 (1H, д, J=5 Гц), 6,56 (1H, д, J=5 Гц), 7,12-7,22 (2H, м), 7,41-7,50 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 313 (M+H).

Пример 203

2-{[7-Этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метокси}этанол

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,30-1,45 (9 H, м), 3,04 (2H, кв., J=8 Гц), 3,35 (1H, м), 3,46 (2H, т, J=6 Гц), 3,69 (2H, ушир.т, J=8 Гц), 4,30 (2H, с), 6,07 (1H, д, J=5 Гц), 6,55 (1H, д, J=5 Гц), 7,11-7,22 (2H, м), 7,41-7,51 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 357 (M+H).

Пример 204

К раствору (2E)-3-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пропен-1-ола (30 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 60% гидрид натрия в масле (3,8 мг) на бане лед-вода в атмосфере азота. Через 20 минут к смеси добавляли метилиодид (18,5 мг) при указанной температуре. Через 15 минут реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой три раза и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали п-ТСХ (гексан-этилацетат=10:1) с получением 7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-3-[(1E)-3-метокси-1-пропенил]пирроло[1,2-b]пиридазина в виде коричневого масла (3,5 мг, 10,2 %).

7-Хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-3-[(1E)-3-метокси-1-пропенил]пирроло[1,2-b]пиридазин

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 3,31 (1H, м), 4,05-4,11 (2H, м), 5,48 (1H, дт, J=15, 6 Гц), 6,11 (1H, д, J=5 Гц), 6,45 (1H, д, J=15 Гц), 6,68 (1H, д, J=5 Гц), 7,08-7,18 (2H, м), 7,29-7,40 (2H, м).

МС (ESI^-): m/z 345 (M+H).

Пример 205

К диметилсульфоксиду (0,5 мл) добавляли 60% гидрид натрия в масле (27 мг) и нагревали при 60°C в течение 40 минут. К полученной смеси добавляли

(3-карбоксипропил)(трифенил)фосфонийбромид (124 мг) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 40 минут. Добавляли 7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбальдегид (40 мг) при температуре окружающей среды. Через 4 часа реакционную смесь подкисляли 1н. хлористым водородом и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой три раза и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали п-ТСХ (гексан-этилацетат=1:1) с получением (4E)-5-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-4-пентеновой кислоты в виде желтого масла (21 мг, E:Z=16:1, 56,3%).

(4E)-5-[7-Хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-4-пентеновая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,40 (6H, д, J=7 Гц), 2,20-2,37 (4H, м), 3,25 (1H, м), 5,30 (0,94H, дт, J=15, 7 Гц), 5,01 (0,06H, м), 6,09 (1H, д, J=5 Гц), 6,24 (0,94H, д, J=15 Гц), 6,84 (0,06H, д, J=10 Гц), 6,67 (0,94H, д, J=5 Гц), 6,70 (0,06H, д, J=5 Гц), 7,07-7,17 (2H, м), 7,26-7,35 (2H, м).

МС (ESI^-): m/z 385 (M-H).

Пример 206

К раствору 7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбальдегида (40 мг) добавляли 1н. гидроксид натрия (19,3 мг) и ацетон (0,425 мл) при температуре окружающей среды. Через 8 часов реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали п-ТСХ (гексан-этилацетат=5:1) с получением (3E)-4-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-3-бутен-2-она в виде желтого твердого вещества (33 мг).

(3E)-4-[7-Хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-3-бутен-2-он

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,40 (6H, д, J=7 Гц), 2,13 (3H, с), 3,38 (1H, м), 5,89 (1H, д, J=15 Гц), 6,23 (1H, д, J=5 Гц), 6,75 (1H, д, J=5 Гц), 7,13-7,23 (2H, м), 7,30-7,39 (2H, м), 7,49 (1H, д, J=15 Гц).

Пример 207

Раствор этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (100 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) продували газообразным азотом на бане сухой лед-ацетон. К смеси добавляли 2,2'-азобисизобутиронитрил (0,5 мг). Через 5 минут добавляли 1,3-дибром-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион (43,8 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов (от -78 до -30°C). Добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением желтой смолы. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью толуол-гексан=1:5-2:3 давала этил-7-бром-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде желтой смолы (90,0 мг, 72,5%).

Этил-7-бром-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,98 (3H, т, J=7 Гц), 1,40 (6H, д, J=7 Гц), 3,31 (1H, септет, J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 6,39 (1H, д, J=5 Гц), 6,87 (1H, д, J=5 Гц), 7,16 (2H, т, J=9 Гц), 7,45 (2H, дд, J=4 и 9 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 405 (M+H).

Пример 208

Суспензию гидрид натрия (74,4 мг) в диметилсульфоксиде (1,4 мл) перемешивали в течение 1 часа при 60°C. Смесь добавляли к раствору метилтрифенилфосфонийбромида (1,11 г) в диметилсульфоксиде (1,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 0,5 часа к смеси добавляли этил-4-(4-фторфенил)-7-формил-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (500 мг). После перемешивания в течение 15 часов смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (5 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением оранжевой смолы. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:7-3:1 давала этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-7-винилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде желтой смолы, которая затвердевала при стоянии (361 мг, 72,6%).

Этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-7-винилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,97 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (6H, д, J=7 Гц), 3,32 (1H, септет, J=7 Гц), 4,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,35 (1H, дд, J=2 и 12 Гц), 6,11 (1H, дд, J=2 и 18 Гц), 6,34 (1H, д, J=5 Гц), 6,99 (1H, д, J=5 Гц), 7,16 (1H, т, J=9 Гц), 7,25 (1H, дд, J=12 и 18 Гц), 7,45 (2H, д, J=4 и 9 Гц).

Пример 209

К раствору этил-7-{4-[4-({[(бензилокси)карбонил]амино}сульфонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гептаноата (169 мг) в этаноле (2 мл) добавляли 10% палладий на активированном угле (1,6 мг) и смесь перемешивали при давлении водорода (3 кг/см²) в течение 2 часов. Полученную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением желтой смолы. Препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:1 давала этил-7-{4-[4-(аминосульфонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гептаноат в виде желтой смолы (76,8 мг, 58,4%).

Этил-7-{4-[4-(аминосульфонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гептаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,07-1,25 (7H, м), 1,30-1,46 (7H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,36 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,21 (2H, с), 5,82 (1H, д, J=5 Гц), 6,50 (1H, д, J=5 Гц), 7,52 (2H, д, J=9 Гц), 8,05 (2H, д, J=9 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 472 (M+H).

Пример 210

К раствору этил-4-(4-цианофенил)-2-(2-этокси-2-оксоэтил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (77,9 мг) в смеси этанола (0,5 мл) и тетрагидрофурана (0,5 мл) добавляли 1н. гидроксид калия. Полученный раствор перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. После добавления 1н. гидроксида калия (0,04 мл) смесь перемешивали в течение еще 1 часа. Реакцию гасили добавлением 1н. хлористоводородной кислоты (0,23 мл). Выпаривали летучие вещества и полученный остаток распределяли между этилацетатом (10 мл) и 1н. хлористоводородной кислотой (6 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили и упаривали с получением [4-(4-цианофенил)-3-(этоксикарбонил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-2-ил]уксусной кислоты в виде желтого твердого вещества (67,7 мг, 93,4%).

[4-(4-Цианофенил)-3-(этоксикарбонил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-2-ил]уксусная кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,84 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,93 (2H, кв., J=7 Гц), 4,18 (3H, с), 6,27 (1H, д, J=5 Гц), 6,74 (1H, д, J=5 Гц), 7,52 (2H, д, J=9 Гц), 7,76 (2H, д, J=9 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 378 (M+H).

Пример 211

К раствору этил-2-(2-амино-2-оксоэтил)-4-(4-цианофенил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (35,0 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 60% гидрид натрия (4,50 мг) на бане со льдом. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили добавлением 1н. HCl (4 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл) и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле при элюировании смесью этилхлороформ-метанол=10:1 давала 4-(7-этил-1,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-e]пирроло[1,2-b]пиридазин-10-ил)бензонитрил в виде желтого твердого вещества (3,86 мг, 12,6%).

4-(7-Этил-1,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-e]пирроло[1,2-b]пиридазин-10-ил)бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,40 (3H, т, J=7 Гц), 3,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,16 (3H, с), 6,38 (1H, д, J=5 Гц), 6,85 (1H, д, J=5 Гц), 7,46 (2H, д, J=9 Гц), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,92 (1H, с, ушир.).

Пример 212

К метанолу (1 мл) добавляли 60% гидрид натрия (6,51 мг) при комнатной температуре. Затем к смеси добавляли 4-(3-цианофенил)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-илтрифторметансульфонат (70,0 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и 1 час при 50°C. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:1 давала 3-[7-этил-2-метокси-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил в виде желтого твердого вещества (1,92 мг, 3,7%).

3-[7-Этил-2-метокси-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц,), 3,24 (3H, с), 4,18 (3H, с), 6,12 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,53-7,64 (3H, м), 7,76 (1H, м).

Пример 213

К раствору этил-4-(3-цианофенил)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата (92,6 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) и этаноле (0,5 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (0,349 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. После добавления 1н. гидроксида натрия (0,1 мл) полученную смесь перемешивали в течение еще 40 минут. После добавления 1н. гидроксида натрия (0,1 мл) смесь перемешивали еще 1,5 часа. Реакцию гасили добавлением 1н. хлористоводородной кислоты (1 мл) и смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением красного масла. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:1 давала 3-(6-этил-1,1-диоксидо-3-оксо-2,3-дигидропирроло[1,2-b]тиено[2,3-e]пиридазин-9-ил)бензонитрил в виде красной пены (52,4 мг, 64,0%).

3-(6-Этил-1,1-диоксидо-3-оксо-2,3-дигидропирроло[1,2-b]тиено[2,3-e]пиридазин-9-ил)бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,45 (3H, т, J=7 Гц), 3,21, (3H, с), 4,28 (2H, с), 6,91 (1H, д, J=5 Гц), 7,26 (1H, д, J=5 Гц), 7,75 (1H, т, J=9 Гц), 7,91 (1H, д, J=9 Гц), 8,08-8,16 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 352 (M+H).

Пример 214

К раствору 3-(6-этил-1,1-диоксидо-3-оксо-2,3-дигидропирроло[1,2-b]тиено[2,3-e]пиридазин-9-ил)бензонитрила (60,0 мг) в тетрагидрофуране (0,2 мл) добавляли 1М раствор боран-тетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуране (0,487 мл) на бане со льдом. После перемешивания в течение 1 час реакцию гасили добавлением 1н. хлористоводородной кислоты (1 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили и упаривали с получением 3-(6-этил-3-гидрокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидропирроло[1,2-b]тиено[2,3-e]пиридазин-9-ил)бензонитрила в виде желтой пены (576 мг, 99,8%).

3-(6-Этил-3-гидрокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидропирроло[1,2-b]тиено[2,3-e]пиридазин-9-ил)бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,45 (3H, т, J=7 Гц), 3,21, (3H, с), 4,28 (2H, с), 6,91 (1H, д, J=5 Гц), 7,26 (1H, д, J=5 Гц), 7,75 (1H, т, J=9 Гц), 7,91 (1H, д, J=9 Гц), 8,08-8,16 (2H, м).

Пример 215

К раствору 3-(6-этил-3-гидрокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидропирроло[1,2-b]тиено[2,3-e]пиридазин-9-ил)бензонитрила (54,0 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 60% гидрид натрия (6,69 мг) на бане со льдом. После перемешивания в течение 0,5 часа добавляли метилиодид (25,9 мг) и смесь перемешивали в течение 3 часов 20 минут при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение еще 6 часов после добавления метилиодида (25,9 мг). Смесь перемешивали еще 1 час после добавления 60% гидрида натрия (3,0 мг) и метилиодида (25,9 мг). Смесь распределяли между этилацетатом и 1н. хлористоводородной кислотой и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением желтого масла. Препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:2 давала 3-(6-этил-1,1-диоксидопирроло[1,2-b]тиено[2,3-e]пиридазин-9-ил)бензонитрил (5,9 мг, 10,5%, желтое твердое вещество) и 3-(6-этил-3-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидропирроло[1,2-b]тиено[2,3-e]пиридазин-9-ил)бензонитрил (16,8 мг, 30,0%, оранжевая смола).

3-(6-Этил-1,1-диоксидопирроло[1,2-b]тиено[2,3-e]пиридазин-9-ил)бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,40 (3H, т, J=7 Гц), 3,07 (2H, кв., J=7 Гц), 6,68 (1H, д, J=5 Гц), 6,82 (1H, д, J=5 Гц), 7,02 (1H, д, J=7 Гц), 7,37 (1H, д, J=7 Гц), 7,72 (1H, т, J=9 Гц), 7,87 (1H, д, J=9 Гц), 8,11-8,16 (2H, м).

3-(6-Этил-3-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидропирроло[1,2-b]тиено[2,3-e]пиридазин-9-ил)бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,42 (3H, т, J=7 Гц), 3,12 (2H, кв., J=7 Гц), 3,67 (3H, с), 3,73 (2H, м), 5,02 (1H, м), 6,74 (1H, д, J=5 Гц), 6,97 (1H, д, J=5 Гц), 7,70 (1H, т, J=9 Гц), 7,85 (1H, д, J=9 Гц), 8,04-8,13 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 368 (M+H).

Пример 216

Смесь 3-[(1-амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензонитрила (1,00 г), этил-3-(метилсульфонил)-2-оксопропаноата (1,34 г) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (79,5 мг) в толуоле (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, используя конденсатор Дина-Старка. Удаляли в вакууме летучие вещества. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:10-9:15 давала промежуточный имин (1,38 г, 67,7%) в виде оранжевой пены. Пену растворяли в N-метилморфолине (10 мл) и раствор перемешивали в течение 1 часа при 130°C. Смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывали водой (30×2 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением темно-оранжевого твердого вещества. Твердое вещество растирали в диизопропиловом эфире (10 мл) с получением 2-(триметилсилил)этил-4-(3-цианофенил)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата в виде желтого порошка (1,11 г, 67,7%).

2-(Триметилсилил)этил-4-(3-цианофенил)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,12 (9H, с), 1,22 (2H, м), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 3,09 (2H, кв., J=7 Гц), 3,23 (3H, с), 4,53 (2H, м), 6,30 (1H, д, J=5 Гц), 6,89 (1H, д, J=5 Гц), 7,50-7,67 (3H, м), 7,82 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 470 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 216.

Пример 217

Этил-4-(3-цианофенил)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,47 (3H, т, J=7 Гц), 3,10 (2H, кв., J=7 Гц), 3,21, (3H, с), 4,51 (2H, кв., J=7 Гц), 6,30 (1H, д, J=5 Гц), 6,90 (1H, д, J=5 Гц), 7,61-7,67 (3H, м), 7,72 (1H, м).

Пример 218

Раствор 2-(триметилсилил)этил-4-(3-цианофенил)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата (1,09 мг) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивали в течение 1,5 часов на бане со льдом. Реакцию гасили добавлением воды (20 мл). При добавлении образовывались желтые кристаллы, которые собирали фильтрованием. Кристаллы промывали водой (5 мл) и гексаном (3 мл) с получением 4-(3-цианофенил)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов (756 мг, 88,2%).

4-(3-Цианофенил)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-карбоновая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,41 (2H, м), 3,10 (2H, кв., J=7 Гц), 3,30 (3H, с), 6,36 (1H, д, J=5 Гц), 6,94 (1H, д, J=5 Гц), 7,53-7,67 (3H, м), 7,82 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 370 (M+H).

Пример 219

Смесь 4-(3-цианофенил)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-карбоновой кислоты (40,0 мг), гидрохлорида диметиламина (12,4 мг), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (25,2 мг) и 1-гидроксибензотриазола (21,9 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и 1н. хлористоводородной кислотой (10 мл). Органический слой промывали водой (10×3 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия(10 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением 4-(3-цианофенил)-7-этил-N,N-диметил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (43,4 мг, 101%).

4-(3-Цианофенил)-7-этил-N,N-диметил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (2H, м), 3,07 (2H, кв., J=7 Гц), 3,12 (3H, с), 3,18 (3H, с), 3,27 (3H, с), 6,27 (1H, д, J=5 Гц), 6,85 (1H, д, J=5 Гц), 7,57-7,67 (3H, м), 7,81 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 397 (M+H).

Пример 220

Смесь этил-4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (450 мг) и 85% гидроксида калия (3,01 г) в смеси этанола (3 мл) и воды (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и гасили добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты (5 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением желтого твердого вещества (388 мг). Твердое вещество растирали в гексане с получением 4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты в виде желтого порошка (361 мг, 86,4%).

4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,41 (3H, т, J=7 Гц), 3,08 (2H, кв., J=7 Гц), 6,37 (1H, д, J=5 Гц), 6,55 (1H, м), 6,76 (1H, д, J=5 Гц), 7,02 (1H, д, J=3 Гц), 7,40-7,55 (5H, м).

МС (ESI⁺): m/z 367 (M+H).

Пример 221

К раствору 4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (358 мг) и N,N-диметилформамида (1,39 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляли оксалилхлорид (157 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут удаляли в вакууме летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом три раза с получением 4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбонилхлорида в виде желтой смолы (396 мг, 106%).

4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбонилхлорид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,42 (3H, т, J=7 Гц), 3,10 (2H, кв., J=7 Гц), 6,45 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, м), 6,82 (1H, д, J=5 Гц), 7,06 (1H, д, J=7 Гц), 7,38-7,55 (4H, м), 7,63 (1H, м).

Пример 222

К раствору гидрохлорида метиламиноацетата (26,1 мг) и триэтиламина (42,0 мг) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли раствор 4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбонилхлорида (40,0 мг) в дихлорметане (0,5 мл) на бане со льдом. Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и 1н. хлористоводородной кислотой (10 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали с получением метил({[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(3-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]карбонил}амино)ацетата в виде желтой смолы (50,6 мг, 111%).

Метил({[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(3-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]карбонил}амино)ацетат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,41 (3H, т, J=7 Гц), 3,10 (2H, кв., J=7 Гц), 3,69 (3H, с), 3,95 (2H, д, J=5 Гц), 6,01 (1H, т, ушир., 5 Гц), 6,35 (1H, д, J=5 Гц), 6,51 (1H, м), 6,75 (1H, д, J=5 Гц), 7,01 (1H, д, J=7 Гц), 7,37-7,48 (3H, м), 7,53 (1H, м), 7,58 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 438 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 222.

Пример 223

4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-(2-фурил)-N,N-бис(2-гидроксиэтил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,42 (3H, т, J=7 Гц), 2,35-2,72 (4H, м), 3,08 (2H, д, J=5 Гц), 3,20-3,63 (4H, м), 3,82 (2H, м), 6,40 (1H, т, ушир., 5 Гц), 6,54 (1H, м), 6,75 (1H, д, J=5 Гц), 7,04 (1H, д, J=3 Гц), 7,40-7,48 (2H, м), 7,53-7,60 (2H, м), 7,71 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 454 (M+H).

Пример 224

К раствору 3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановой кислоты (100 мг) в диоксане (0,5 мл) добавляли триэтиламин (25,2 мг) и затем раствор пивалоилхлорида (30,1 мг) в диоксане (0,5 мл). Образовывался белый осадок. После перемешивания в течение 40 минут при комнатной температуре осадок удаляли фильтрованием и промывали диоксаном (2 мл). К объединенным промывным водам добавляли раствор 2-аминоэтансульфоновой кислоты (38,6 мг) в 1н. гидроксиде натрия (0,247 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом (15 мл) и водой (5 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле при элюировании смесью хлороформ-метанол=5:1 давала 2-({3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноил}амино)этансульфоновую кислоту в виде желтого твердого вещества (104 мг, 82,0%).

2-({3-[4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноил}амино)этансульфоновая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,27 (5H, м), 2,59 (4H, м), 2,90-3,14 (4H, м), 5,96 (1H, м), 6,06 (1H, м), 7,06-7,40 (9H, м).

Пример 225

Раствор 3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановой кислоты (100 мг), (2R,3R,4S,5S,6R)-2-амино-3,5-бис[(2,2-диметилпропаноил)окси]-6-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-илпивалата (255 мг), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,494 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (66,7 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и 1н. хлористоводородной кислотой (10 мл). Органический слой промывали водой (10×3 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением желтой пены (339 мг). Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:10-2:5 давала (2R,3R,4S,5S,6R)-2-({3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноил}амино)-3,5-бис[(2,2-диметилпропаноил)окси]-6-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-илпивалат в виде желтой пены (240 мг, 108%).

(2R,3R,4S,5S,6R)-2-({3-[4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноил}амино)-3,5-бис[(2,2-диметилпропаноил)окси]-6-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-илпивалат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,97-1,26 (36H, м), 1,35 (3H, т, J=7 Гц), 1,83 (2H, м), 2,81 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,87-4,16 (3H, м), 4,90-5,27 (3H, м), 5,36-5,51 (2H, м), 6,01 (1H, д, J=5 Гц), 6,52 (1H, д, J=5 Гц), 7,29 (1H, м), 7,40-7,59 (8H, м).

Пример 226

К раствору этил[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]ацетата (114 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1М диизобутилалюминийгидрид в толуоле (0,816 мл) на бане со льдом. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре добавляли 1M диизобутилалюминийгидрид (0,41 мл). Спустя 1 час реакцию гасили добавлением 1н. хлористоводородной кислотой (1 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и 1н. хлористоводородной кислотой (10 мл) и фильтровали через целит. Органический слой промывали водой (10 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением желтой смолы. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:20-2:50 давала 2-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этанол в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии (107 мг, 104%).

2-[4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этанол

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,77 (2H, т, J=7 Гц), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,26 (2H, м), 3,26 (2H, м), 6,00 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,34 (1H, м), 7,41-7,55 (8H, м).

Пример 227

К смеси 2-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этанола (105 мг), 2,3,4,6-тетра-O-ацетил-бета-D-галактозилбромида (299 мг), карбоната серебра (154 мг) в толуоле (2 мл) добавляли трифлат серебра (3,58 мг) на бане со льдом. Через 40 минут добавляли 2,3,4,6-тетра-O-ацетил-бета-D-галактозилбромид (114 мг), карбонат серебра (229 мг) и смесь перемешивали в течение 50 минут. Смесь перемешивали еще 50 минут после добавления 2,3,4,6-тетра-O-ацетил-бета-D-галактозилбромида (114 мг) и карбоната серебра (154 мг). Смесь фильтровали через целит и фильтрат распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением желтой смолы. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:10-7:10 давала (2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-бис(ацетилокси)-6-[(ацетилокси)метил]-2-{2-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этокси}тетрагидро-2H-пиран-3-илацетат в виде желтой смолы (115 мг, 58,4%).

(2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-бис(Ацетилокси)-6-[(ацетилокси)метил]-2-{2-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этокси}тетрагидро-2H-пиран-3-илацетат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,35 (3H, т, J=7 Гц), 1,70 (3H, м), 1,94 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,78 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,10 (1H, м), 3,46 (1H, м), 3,62 (1H, т, J=6 Гц), 3,79 (1H, д, J=8 Гц), 3,98 (2H, м), 4,83 (1H, дд, J=3 и 10 Гц), 4,97 (1H, дд, J=8 и 10 Гц), 5,28 (1H, д, J=3 Гц), 6,02 (1H, д, J=5 Гц), 6,64 (1H, д, J=5 Гц), 7,31 (1H, м), 7,41-7,56 (8H, м).

Пример 228

К раствору (2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-бис(ацетилокси)-6-[(ацетилокси)метил]-2-{2-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этокси}тетрагидро-2H-пиран-3-илацетата (113 мг) в метаноле (2 мл) добавляли метоксид натрия (0,86 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов выпаривали растворитель и смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением желтой пены (77,3 мг). Пену растирали в гексане с получением (2R,3R,4S,5R,6R)-2-{2-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этокси}-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола в виде желтого порошка (48,3 мг, 89,7%).

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-{2-[4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этокси}-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триол

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,92 (1H, м), 2,06 (1H, м), 2,56 (1H, с, ушир.), 2,76-2,92 (3H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,24 (2H, м), 3,38-3,50 (3H, м), 3,63-3,84 (3H, м), 2,41 (1H, с, ушир.), 6,01 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,32 (1H, м), 7,41-7,57 (8H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 228.

Пример 229

3-[4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]пропанамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,97 (2H, м), 2,83 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,31-3,52 (3H, м), 3,61-3,76 (2H, м), 3,88 (1H, м), 4,63 (1H, д, J=9 Гц), 6,01 (1H, д, J=5 Гц), 6,64 (1H, д, J=5 Гц), 7,34 (1H, м), 7,42-7,59 (8H, м).

Пример 230

Этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат из этил-5-[2-[(ацетилокси)метил]-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,50 (5H, м), 1,54 (2H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,37 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,71 (1H, т, J=5 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,86 (2H, д, J=5 Гц), 5,97 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,88 (1H, м), 8,55 (1H, м), 8,79 (1H, м).

Пример 231

К раствору 5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановой кислоты (50 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (33,6 мг) при температуре окружающей среды. После 1 часа перемешивания к смеси добавляли метансульфонамид (19,7 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (31,6 мг). Смесь нагревали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой подкисляли 1н. хлористым водородом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой 3 раза и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Остаток кристаллизовали из IPE с получением желтого твердого вещества (45 мг). Твердое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением N-{5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноил}метансульфонамида (25 мг) в виде желтого твердого вещества.

N-{5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноил}метансульфонамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,33-1,61 (7H, м), 2,21 (2H, т, J=8 Гц), 2,40 (2H, т, J=8 Гц), 2,55 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=8 Гц), 3,29 (3H, с), 5,80 (1H, д, J=5 Гц), 6,52 (1H, д, J=5 Гц), 7,58-7,67 (3H, м), 7,76 (1H, м), 7,86 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 439 (M+H).

Пример 232

К раствору этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (45 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли борогидрид лития (5 мг) на бане лед-вода. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 2 часа еще добавляли борогидрид лития (5 мг) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали п-ТСХ (гексан-этилацетат=1:1) с получением 3-[7-этил-3-(6-гидроксигексил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрила (26 мг, 64,5%) в виде желтого масла и 6-{4-[3-(аминометил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}-1-гексанола (13 мг, 31,9%) в виде желтого твердого вещества.

3-[7-Этил-3-(6-гидроксигексил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,15-1,53 (11H, м), 2,32-2,41 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 3,58 (2H, ушир.т, J=8 Гц), 5,58 (1H, ушир.т, J=8 Гц), 5,79 (1H, д, J=5 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 7,57-7,63 (2H, м), 7,65 (1H, ушир.с), 7,75 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 362 (M+H).

6-{4-[3-(Аминометил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}-1-гексанол

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,03-1,43 (11H, м), 2,41 (2H, т, J=8 Гц), 2,55 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 3,39-3,61 (2H, м), 3,88-4,04 (2H, м), 4,25 (2H, ушир.с), 5,31 (1H, д, J=5 Гц), 6,49 (1H, д, J=5 Гц), 7,28-7,40 (3H, м), 7,51 (1H, т, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 366 (M+H).

Пример 233

К суспензии 6-{4-[4-(аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гексановой кислоты (590 мг) в воде (3 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (1,5 мл) при температуре окружающей среды. Через 5 часов смесь становилась прозрачным раствором. Раствор фильтровали через мембранный фильтр, промывали водой (0,4 мл×3) и сушили вымораживанием в течение 15 часов с получением натриевой соли 6-{4-[4-(аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гексановой кислоты (612 мг, 98,2%) в виде бледно-желтого порошка.

Натриевая соль 6-{4-[4-(аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гексановой кислоты

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,10-1,15 (2H, м), 1,20-1,40 (7H, м), 1,74 (2H, т, J=8 Гц), 2,25-2,38 (2H, м), 2,50 (3H, с), 2,91 (2H, кв., J=8 Гц), 5,72 (1H, д, J=5 Гц), 6,50 (1H, д, J=5 Гц), 7,39-7,46 (3H, м), 7,97 (2H, д, J=8 Гц), 8,26 (1H, ушир.с).

Пример 234

Раствор 5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановой кислоты (100 мг), триэтиламина (29,4 мг) и дифенилфосфорилазида (79,9 мг) в трет-бутаноле (2 мл) нагревали при 80°C в течение 8 часов. Охлажденную реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали п-ТСХ (гексан-этилацетат=3:1) с получением трет-бутил-4-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутилкарбамата (28 мг, 23,4%) в виде желтого масла.

трет-Бутил-4-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутилкарбамат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,27-1,47 (14H, м), 2,34-2,45 (2H, м), 2,55 (3H, с), 2,91-3,02 (4H, м), 4,39 (1H, ушир.с), 5,79 (1H, д, J=5 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 7,56-7,67 (3H, м), 7,75 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 433 (M+H).

Пример 235

К трет-бутил-4-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутилкарбамату (25 мг) добавляли 4н. хлористый водород в этилацетате (1 мл) при температуре окружающей среды. Через 1 час смесь упаривали в вакууме. Остаток растирали в изопропиловом эфире с получением гидрохлорида 3-[3-(4-аминобутил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрила в виде темно-зеленого аморфного вещества (18 мг).

Гидрохлорид 3-[3-(4-аминобутил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрила

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,27-1,47 (14H, м), 2,34-2,45 (2H, м), 2,55 (3H, с), 2,91-3,02 (4H, м), 4,39 (1H, ушир.с), 5,79 (1H, д, J=5 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 7,56-7,67 (3H, м), 7,75 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 333 (M+H).

Пример 236

К хлориду лития (16,5 мг) добавляли раствор этил-5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (65 мг) и трибутил(винил)станнана (56,7 мг) в диоксане (1 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,9 мг). Смесь кипятили с обратным холодильником. Через 4 часа добавляли трибутил(винил)станнан (50 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,9 мг). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь гасили фторидом калия (1,8 ммоль) в H₂O. Смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель, 50 мл), элюируя смесью гексан-этилацетат=5:1 и 3:1, с получением этил-5-[7-этил-2-метил-4-(2-винил-4-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (18 мг, 28,3%) в виде желтого масла.

Этил-5-[7-этил-2-метил-4-(2-винил-4-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,15-1,70 (10H, м), 2,18 (2H, т, J=8 Гц), 2,36-2,46 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=8 Гц), 4,08 (2H, кв., J=8 Гц), 5,54 (1H, д, J=10 Гц), 5,86 (1H, д, J=5 Гц), 6,25 (1H, д, J=16 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 6,87 (1H, дд, J=16, 10 Гц), 7,16 (1H, дд, J=6, 1 Гц), 7,33 (1H, ушир.с), 8,70 (1H, д, J=6 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 392 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 236.

Пример 237

Этил-5-{4-[5-(1-этоксивинил)-3-пиридинил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,42 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,60 (4H, м), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,52 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,96 (2H, кв., J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 4,34 (1H, д, J=2 Гц), 4,76 (1H, д, J=2 Гц), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,52 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,53 (1H, д, J=2 Гц), 8,93 (1H, д, J=2 Гц).

МС: (m/z) 436 (M+H).

Пример 238

Этил-5-[7-этил-2-метил-4-(5-винил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,65 (4H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,40-2,53 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 5,43 (1H, д, J=11 Гц), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 5,89 (1H, д, J=18 Гц), 6,52 (1H, д, J=4 Гц), 6,71-6,83 (1H, дд, J=11 Гц, 18 Гц), 7,73 (1H, м), 8,47 (1H, д, J=2 Гц), 8,68 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 239

Этил-5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-винил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,60 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,52-2,65 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,63 (2H, с), 5,43 (1H, д, J=11 Гц), 5,88 (1H, д, J=18 Гц), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 6,71-6,83 (1H, дд, J=11 Гц, 18 Гц), 7,75 (1H, м), 8,49 (1H, д, J=2 Гц), 8,71 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 240

Этил-5-[4-[5-(1-этоксивинил)-3-пиридинил]-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,42 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,63 (4H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,51-2,63 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,47 (3H, с), 3,93 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,35 (1H, д, J=3 Гц), 4,63 (2H, с), 4,77 (1H, д, J=3 Гц), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,92 (1H, м), 8,53 (1H, д, J=2 Гц), 8,93 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 466.

Пример 241

Этил-5-[7-этил-2-фенил-4-(5-винил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,15-1,31 (7H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,87 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,98 (2H, кв., J=7 Гц), 5,45 (1H, д, J=11 Гц), 5,88 (1H, д, J=18 Гц), 5,98 (1H, д, J=5 Гц), 6,62 (1H, д, J=5 Гц), 6,78 (1H, дд, J=11 и 18 Гц), 7,44-7,55 (5H, м), 7,81 (1H, м), 8,55 (1H, м), 8,72 (1H, м).

Пример 242

К раствору 5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановой кислоты (50 мг) в диоксане (1,5 мл) в герметично укупоренной пробирке добавляли 50% диметиламин в воде (1,5 мл). Смесь нагревали при 175°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (1 мл) и pH доводили до 7-8. Смесь экстрагировали хлороформом три раза. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель, 50 мл), элюируя смесью хлороформ-этилацетат=1:1 и хлороформ-метанол=20:1, с получением желтого масла (43 мг). Масло кристаллизовали из изопропилового эфира с получением 5-{4-[2-(диметиламино)-4-пиридинил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановой кислоты в виде желтого твердого вещества (27 мг, 52,8%).

5-{4-[2-(Диметиламино)-4-пиридинил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, т, J=8 Гц), 1,40-1,65 (4H, м), 2,25 (2H, т, J=8 Гц), 1,86-1,96 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=8 Гц), 4,08 (2H, кв., J=8 Гц), 5,54 (1H, д, J=10 Гц), 5,86 (1H, д, J=5 Гц), 6,25 (1H, д, J=16 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 6,87 (1H, дд, J=16, 10 Гц), 7,16 (1H, дд, J=6, 1 Гц), 7,33 (1H, ушир.с), 8,70 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 243

К суспензии 7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбальдегида (40 мг) в этаноле (1 мл) добавляли 2-аминоэтанол (11,8 мг), цианоборогидрид натрия (12,1 мг) и уксусную кислоту (1 каплю) на бане лед-вода. Через 10 минут смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 2 часа добавляли цианоборогидрид натрия (11,8 мг) и реакционную смесь подкисляли до pH 4 уксусной кислотой (5 капель). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали п-ТСХ (хлороформ-метанол=10:1) с получением 2-({[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метил}амино)этанола в виде бледно-желтого масла (21 мг).

2-({[7-Хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метил}амино)этанол

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,43 (6H, д, J=7 Гц), 2,65 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (1H, м), 3,53 (2H, т, J=7 Гц), 3,59 (2H, с), 6,01 (1H, д, J=5 Гц), 6,77 (1H, д, J=5 Гц), 7,14-7,24 (2H, м), 7,35-7,44 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 362 (M+H).

Пример 244

К раствору [4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метанола (505 мг) и триэтиламина (997 мг) в дихлорметане (4 мл) и диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли комплекс триоксида серы и пиридина (941 мг) на бане лед-вода в атмосфере азота. Через 30 минут смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали до примерно 1/3 объема. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой три раза и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель, 30 мл), элюируя смесью гексан-хлороформ=3:1 и 2:1, с получением 4-(4-фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбальдегида в виде желтого твердого вещества (340 мг, 67,9%).

4-(4-Фторфенил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбальдегид

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,77 (3H, с), 6,50 (1H, м), 6,86 (1H, м), 7,20-7,30 (2H, м), 7,44-7,54 (2H, м), 8,89 (1H, ушир.с), 9,79 (1H, с).

Пример 245

Смесь этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-7-винилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (8,9 г) и 10% палладия на углероде (900 мг) в этаноле (180 мл) перемешивали в атмосфере водорода (3,5 атм) при температуре окружающей среды. Через 10 часов смесь выстаивали в течение ночи. К смеси добавляли 10% палладий на углероде (900 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (3,5 атм) при температуре окружающей среды. Через 12 часов смесь выстаивали в течение ночи. К смеси добавляли 10% палладий на углероде (900 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (3,5 атм) при температуре окружающей среды в течение 8 часов. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением этил-7-этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата в виде желтого масла (9,0 г, 100,5%).

Этил-7-этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,96 (3H, т, J=8 Гц), 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 3,05 (2H, кв., J=8 Гц), 4,01 (2H, кв., J=8 Гц), 6,27 (1H, д, J=5 Гц), 6,64 (1H, д, J=5 Гц), 7,10-7,19 (2H, м), 7,41-7,49 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 362 (M +H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 245.

Пример 246

5-[7-Этил-4-(5-этил-3-пиридинил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота из 5-[7-этил-2-метил-4-(5-винил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановой кислоты

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,65 (4H, м), 2,22 (2H, м), 2,35-2,50 (2H, м), 2,56 (3H, с), 2,75 (2H, кв., J=7 Гц), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 5,84 (1H, д, J=4 Гц), 6,52 (1H, д, J=4 Гц), 7,57 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 366 (M+H), МС (ESI^-): m/z 364.

Пример 247

5-[7-Этил-4-(5-этил-3-пиридинил)-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,64 (4H, м), 2,17 (2H, м), 2,45-2,67 (2H, м), 2,73 (2H, кв., J=7 Гц), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,45 (3H, с), 4,62 (2H, м), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,59 (1H, с), 8,44 (1H, с), 8,54 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 396.

Пример 248

Этил-5-[7-этил-4-(5-этил-3-пиридинил)-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,04-1,23 (7H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,86 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (2H, м), 2,74 (2H, кв., J=7 Гц), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,99 (2H, кв., J=7 Гц), 5,97 (1H, д, J=5 Гц), 6,62 (1H, д, J=5 Гц), 7,45-7,53 (5H, м), 7,60 (1H, м), 8,50 (1H, м), 8,56 (1H, м).

Пример 249

К раствору 3-(7-этил-2-неопентилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)бензамида (35 мг) в этаноле (1 мл) добавляли воду (0,2 мл) и гидроксид калия (68,9 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при 60°C. Через 2 часа добавляли гидроксид калия (100 мг). Через 5 часов добавляли гидроксид калия (100 мг). Через 12 часов смесь подкисляли 1н. хлористым водородом. Осадок фильтровали, промывали водой и этилацетатом с получением 3-(7-этил-2-неопентилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)бензойной кислоты в виде желтого твердого вещества (19 мг, 54,1%).

3-(7-Этил-2-неопентилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)бензойная кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,05 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=8 Гц), 2,69 (2H, с), 3,04 (2H, кв., J=8 Гц), 6,42 (1H, с), 6,54 (1H, д, J=5 Гц), 6,65 (1H, д, J=5 Гц), 7,62 (1H, т, J=8 Гц), 7,97 (1H, д, J=8 Гц), 8,21 (1H, д, J=8 Гц), 8,46 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 337 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 249.

Пример 250

3-[7-Этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензойная кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,44 (3H, т, J=8 Гц), 3,11 (2H, кв., J=8 Гц), 6,56 (1H, м), 6,61 (1H, д, J=5 Гц), 6,72 (1H, д, J=5 Гц), 7,03 (1H, ушир.с), 7,07 (1H, д, J=5 Гц), 7,55-7,69 (2H, м), 8,03 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 8,23 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 8,52 (1H, ушир.с).

Пример 251

Раствор этил-5-{4-[5-(1-этоксивинил)-3-пиридинил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноата (190 мг) в метаноле (5 мл) и 1н. хлористоводородной кислоте (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Раствор разбавляли насыщенным раствором соли и экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (10:1-2:1), с получением этил-5-[4-(5-ацетил-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата в виде желтого масла (160 мг).

Этил-5-[4-(5-ацетил-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,60 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,36-2,47 (2H, м), 2,57 (3H, с), 2,70 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 5,81 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 8,23 (1H, м), 8,78 (1H, д, J=2 Гц), 9,23 (1H, д, J=2 Гц).

МС: (m/z) 408 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 251.

Пример 252

Этил-5-[4-(5-ацетил-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,59 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,50-2,63 (2H, м), 2,70 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,63 (2H, с), 5,86 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 8,26 (1H, м), 8,79 (1H, д, J=2 Гц), 9,24 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 438.

Пример 253

К раствору этил-5-{4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-[(метилтио)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноата (139 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл) добавляли оксон (287 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (10:1-1:1), с получением этил-5-{4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-[(метилсульфонил)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноата в виде желтого масла (124 мг).

Этил-5-{4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-[(метилсульфонил)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,63 (4H, м), 2,21 (2H, т, J=7 Гц), 2,57-2,68 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,12 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,53 (2H, с), 5,98 (1H, д, J=4 Гц), 6,68 (1H, д, J=4 Гц), 7,27 (1H, м), 7,38 (1H, с), 8,56 (1H, д, J=5 Гц).

Пример 254

Смесь этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (167 мг) и цианида меди(I) (37 мг) в 1-метил-2-пирролидиноне (3 мл) перемешивали при 170°C в течение 4 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (20:1-5:1), с получением этил-5-[4-(5-циано-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата в виде желтого масла (88 мг).

Этил-5-[4-(5-циано-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,62 (4H, м), 2,21 (2H, т, J=7 Гц), 2,35-2,47 (2H, м), 2,57 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,79 (1H, д, J=4 Гц), 6,54 (1H, д, J=4 Гц), 7,98 (1H, м), 8,80 (1H, д, J=2 Гц), 8,97 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 391.

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 254.

Пример 255

5-[4-(5-Циано-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,67 (4H, м), 2,28 (2H, м), 2,37-2,47 (2H, м), 2,57 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 5,80 (1H, д, J=4 Гц), 6,55 (1H, д, J=4 Гц), 8,01 (1H, с), 8,81 (1H, ушир.), 8,98 (1H, ушир.).

Пример 256

Этил-5-[4-(5-циано-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,60 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,49-2,60 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,63 (2H, с), 5,84 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 8,02 (1H, м), 8,83 (1H, д, J=2 Гц), 8,98 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 257

5-[4-(5-Циано-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,65 (4H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 2,48-2,64 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,64 (2H, с), 5,84 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 8,03 (1H, с), 8,82 (1H, с), 8,97 (1H, с).

Пример 258

5-[4-(5-Циано-3-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,06-1,24 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,94 (2H, т, J=7 Гц), 2,38 (2H, м), 2,99 (2H, кв., J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=5 Гц), 6,64 (1H, д, J=5 Гц), 7,44-7,52 (5H, м), 8,06 (1H, с), 8,87 (1H, с), 8,98 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 425 (M+H).

Пример 259

К суспензии литийалюминийгидрида (98,8 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли этил-5-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат (600 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором тартрата калий-натрия и нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтраты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (10:1-2:1), с получением 5-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пентанола в виде желтого масла (478 мг).

5-[4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пентанол

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90-1,22 (6H, м), 1,27 (1H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,37-2,47 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,29-3,41 (2H, м), 5,97 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,32 (1H, м), 7,40-7,55 (8H, м).

Пример 260

К раствору 5-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пентанола (63,0 мг) и триэтиламина (22,8 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляли метансульфонилхлорид (18,9 мг) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток добавляли к цианиду натрия (14,7 мг) в диметилформамиде (2 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 5 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (20:1-5:1), с получением 6-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексаннитрила в виде желтого масла (58,5 мг).

6-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексаннитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,00-1,15 (4H, м), 1,17-1,28 (2H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,98 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,47 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,99 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,32 (1H, м), 7,38-7,56 (8H, м).

МС (ESI⁺): m/z 428.

Пример 261

Смесь 5-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пентанола (65 мг), тетрафторбората триметилоксония (27,5 мг) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (47,8 мг) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Раствор промывали водой, 1н. хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (20:1-5:1), с получением 4-(3-хлорфенил)-7-этил-3-(5-метоксипентил)-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазина в виде желтого масла (60 мг).

4-(3-хлорфенил)-7-этил-3-(5-метоксипентил)-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин

ЯМР (CDCl₃, δ): 00,90-1,32 (6H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,37-2,47 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,08 (2H, т, J=7 Гц), 3,31 (3H, с), 5,97 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,27-7,33 (1H, м), 7,38-7,53 (8H, м).

МС (ESI⁺): m/z 433.

Пример 262

К раствору 5-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пентанола (55 мг) и триэтиламина (19,9 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляли метансульфонилхлорид (16,5 мг) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. К остатку в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли 2М диметиламин в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 120 часов. Раствор разбавляли хлороформом, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (20:1-5:1), с получением 5-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-диметил-1-пентанамина в виде желтого масла (38 мг).

N-{5-[4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентил}-N,N-диметиламин

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,86-0,97 (2H, м), 1,02-1,15 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,97-2,04 (2H, м), 2,11 (6H, с), 2,37-2,47 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,97 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,31 (1H, м), 7,39-7,54 (8H, м).

МС (ESI⁺): m/z 446.

Пример 263

К перемешиваемому раствору 5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановой кислоты (60 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (35,3 мг) и 2-аминопиридин (20 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли 4-диметиламинопиридин (2 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и н-гексана (1:2), с получением 5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-(2-пиридинил)пентанамида (55,7 мг) в виде желтого аморфного вещества.

5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-(2-пиридинил)пентанамид

т.пл.: 67°С

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,12 (2H, квинтет, J=7 Гц), 1,30 (2H, квинтет, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,95 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (2H, кв., J=7 Гц), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,00-7,05 (1H, м), 7,43-7,54 (5H, м), 7,59-7,77 (6H, м), 8,11 (1H, д, J=7,5 Гц), 8,24 (1H, д, J=4 Гц).

МС: (m/z) 499 (M+), 45 (бд).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 263.

Пример 264

5-[4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-(2-пиридинил)пентанамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,15 (2H, квинтет, J=7 Гц), 1,24 (2H, квинтет, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,91 (2H, т, J=7 Гц), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 5,97 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,00 (1H, т, J=7 Гц), 7,30 (1H, с), 7,38-7,53(7H, м), 7,65-7,73 (2H, м), 8,11 (1H, д, J=7 Гц), 8,25 (1H, д, J=5 Гц).

МС: (m/z) 509 (M⁺+H), 74 (бд).

Пример 265

N-{5-[4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноил}метансульфонамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,08 (2H, квинтет, J=7 Гц), 1,23 (2H, квинтет, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,85 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (2H, т, J=7 Гц), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,21 (3H, с), 5,99 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,30-7,33 (1H, м), 7,43-7,55 (8H, м).

Пример 266

5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-(2-пиридинил)пентанамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,12 (2H, квинтет, J=7 Гц), 1,27 (2H, квинтет, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,97 (2H, т, J=7 Гц), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 5,95 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,01 (1H, т, J=7 Гц), 7,31 (1H, д, J=7 Гц), 7,41-7,53 (6H, м), 7,68 (1H, ддд, J=7,7,1 Гц), 7,77 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=7,5 Гц), 8,24 (1H, д, J=5 Гц), 8,53 (1H, д, J=6 Гц).

МС: (m/z) 510 (M⁺+H), 80 (бд).

Пример 267

N-{5-[4-(5-Бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноил}метансульфонамид

т.пл.: 124-125°C

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,43-1,49 (2H, м), 1,55-1,65 (2H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,34-2,48 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,28 (3H, с), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,09 (1H, с), 7,40 (1H, с), 8,53 (1H, с), 8,77 (1H, с).

МС: (m/z) 493(M+), 491 (M⁺-2), 137 (бд).

Пример 268

К раствору этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (100,0 мг) и (бромметил)бензола (111 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 60% гидрид натрия (17,4 мг) на бане со льдом. После перемешивания в течение 2,5 часа реакцию гасили добавлением 1н. хлористоводородной кислоты (1 мл) и смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (5 мл). Органический слой промывали 1н. хлористоводородной кислотой (5 мл), водой (5 мл, три раза) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1/40-20/40 давала этил-5-[2-[(бензилокси)метил]-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат в виде желтой смолы (47,7 мг, 39,9%).

Этил-5-[2-[(бензилокси)метил]-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,48 (5H, м), 2,09 (2H, м), 2,53 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,07 (2H, J=7 Гц), 4,65 (2H, с), 4,72 (2H, с), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,29-7,38 (5H, м), 7,86 (1H, с), 8,54 (1H, м), 8,77 (1H, м).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 268.

Пример 269

Этил-5-(4-(5-бром-3-пиридинил)-2-{[(4-цианобензил)окси]метил}-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, J=7 Гц), 1,35-1,55 (7H, м), 2,12 (2H, т, J=7 Гц), 2,57 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц), 4,49 (2H, с), 4,76 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=7 Гц), 6,62 (1H, д, J=7 Гц), 7,48 (2H, д, J=8 Гц), 7,65 (2H, д, J=8 Гц), 7,86 (1H, м), 8,54 (1H, м), 8,78 (1H, м).

Пример 270

К раствору этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (200 мг) и триэтиламина (65,9 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли метансульфонилхлорид (54,7 мг) на бане со льдом. После перемешивания в течение 1 часа реакцию гасили добавлением 1н. хлористоводородной кислоты (1 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и 1н. хлористоводородной кислотой (5 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением этил-5-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[(метилсульфонил)окси]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноата в виде желтой смолы (247 мг).

Этил-5-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[(метилсульфонил)окси]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,65 (7H, м), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,55 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,15 (3H, с), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц), 5,42 (2H, с), 5,99 (1H, д, J=5 Гц), 6,68 (1H, д, J=5 Гц), 7,87 (1H, м), 8,54 (1H, м), 8,81 (1H, м).

Пример 271

Смесь этил-5-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[(метилсульфонил)окси]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноата (50,0 мг), бензиламина (29,8 мг) в дихлорметане (1 мл) перемешивали в течение 20 часа при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили и упаривали. Препаративная тонкослойная хроматография при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:2 давала этил-5-[2-[(бензиламино)метил]-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат в виде желтой смолы (19,1 мг).

Этил-5-[2-[(бензиламино)метил]-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,50 (7H, м), 2,13 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,96 (4H, м), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 7,23-7,42 (5H, м), 7,86 (1H, м), 8,53 (1H, м), 8,77 (1H, м).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 271.

Пример 272

Этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,31-1,56 (7H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,45-2,65 (6H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,60-3,75 (6H, м), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 7,89 (1H, м), 8,55 (1H, м), 8,78 (1H, м).

Пример 273

К раствору (7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)метанола (40 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 40% гидрид натрия в масле (5,5 мг) на бане лед-вода. Через 20 минут к смеси добавляли 2-бромэтилацетат (31 мг) при указанной температуре. Через 15 минут реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой три раза и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали п-ТСХ (гексан-этилацетат=10-1) с получением [7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метилацетата в виде бледно-желтого твердого вещества (42 мг).

[7-Хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метилацетат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,41 (6H, д, J=8 Гц), 2,06 (3H, с), 3,21 (1H, м), 4,92 (2H, с), 6,14 (1H, д, J=5 Гц), 6,72 (1H, д, J=5 Гц), 7,13-7,24 (2H, м), 7,34-7,43 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 361 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 20.

Пример 274

Этил{[7-этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метокси}ацетат

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J=8 Гц), 1,30-1,45 (9 H, м), 3,04 (2H, кв., J=8 Гц), 3,51 (1H, м), 3,97 (2H, с), 4,15 (2H, кв., J=8 Гц), 4,40 (2H, с), 6,06 (1H, д, J=5 Гц), 6,56 (1H, д, J=5 Гц), 7,11-7,22 (2H, м), 7,41-7,51 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 399 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 276.

Пример 275

Этил-2-(2-амино-2-оксоэтил)-4-(4-цианофенил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,84 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 3,96 (2H, кв., J=7 Гц), 4,02 (3H, с), 5,41 (1H, с, ушир.), 6,09 (1H, с, ушир.), 6,28 (1H, д, J=5 Гц), 6,75 (1H, д, J=5 Гц), 7,53 (2H, д, J=9 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 753 (2M+H).

Пример 276

Смесь 4-(3-цианофенил)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-карбоновой кислоты (40,0 мг), пирролидина (10,8 мг), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (31,1 мг) и 1-гидроксибензотриазола (21,9 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и 1н. хлористоводородной кислотой (10 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) три раза, насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли, сушили и упаривали с получением 3-[7-этил-3-(метилсульфонил)-2-(1-пирролидинилкарбонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрила в виде желтого твердого вещества (35,6 мг).

3-[7-Этил-3-(метилсульфонил)-2-(1-пирролидинилкарбонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (2H, м), 1,99 (4H, м), 3,07 (2H, кв., J=7 Гц), 3,23 (3H, с), 3,59 (2H, т, J=7 Гц), 3,68 (2H, т, J=7 Гц), 6,27 (1H, д, J=5 Гц), 6,83 (1H, д, J=5 Гц), 7,57-7,66 (3H, м), 7,79 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 423 (M+H).

Пример 277

К раствору 3-[7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензойной кислоты (40 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (30 мг), 1-гидроксибензотриазол (24 мг) и 2-аминоэтанол (15 мг) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водой 3 раза и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель, 40 мл), элюируя смесью хлороформом-метанол=50:1 и 20:1, с получением желтого твердого вещества (42 мг). Твердое вещество растирали в изопропиловом эфире с получением 3-[7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамида в виде желтого твердого вещества (35 мг).

3-[7-Этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,43 (3H, т, J=8 Гц), 2,39-2,49 (2H, м), 3,10 (2H, кв., J=8 Гц), 3,60-3,74 (2H, м), 3,80-3,94 (2H, м), 6,53-6,86 (4H, м), 7,00 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=5 Гц), 6,72 (1H, д, J=5 Гц), 7,03 (1H, ушир.с), 7,07 (1H, д, J=5 Гц), 7,55-7,65 (2H, м), 7,86-7,97 (2H, м), 8,17 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 376 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 283.

Пример 278

5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-метилпентанамид

т.пл.: 60°C

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,02-1,12 (2H, м), 1,17-1,25 (2H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,73 (2H, т, J=7 Гц), 2,40( 2H, т, J=7 Гц), 2,71 (3H, д, J=7 Гц), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,09 (1H, ушир.с), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 1H, д, J=4 Гц), 7,45-7,55 (5H, м), 7,60-7,78 (4H, м).

МС: (m/z) 437 (M⁺+H), 115 (бд).

Пример 279

4-(3-Хлорфенил)-7-этил-3-[5-(4-морфолинил)-5-оксопентил]-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин

т.пл.: 55-58°C

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,05-1,14 (2H, м), 1,17-1,23 (2H, м), 1,35 (3H, т, J=7 Гц), 1,84 (2H, т, J=7 Гц), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,24 (2H, т, J=6 Гц), 3,50 (2H, т, J=6 Гц), 3,55-3,62 (4H, м), 5,99 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,30-7,35 (1H, м), 7,40-7,55 (8H, м).

МС: (m/z) 502 (M⁺+H), 115 (бд).

Пример 280

5-[4-(3-Хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-метилпентанамид

т.пл.: 70-72°C

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,06 (2H, квинтет, J=7 Гц), 1,22 (2H, квинтет, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,72 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (2H, т, J=7 Гц), 2,70 (3H, д, J=7 Гц), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,08 (1H, ушир.с), 5,99 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,29-7,33 (1H, м), 7,41-7,55 (8H, м).

МС: (m/z) 446 (M⁺+H), 115 (бд).

Пример 281

5-[4-(2-Хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-метилпентанамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,07 (2H, квинтет, J=7 Гц), 1,23 (2H, квинтет, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,74 (2H, т, J=7 Гц), 2,41 (2H, т, J=7 Гц), 2,71 (3H, д, J=7 Гц), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,10 (1H, ушир.с), 5,95 (1H, д, J=4 Гц), 6,64 (1H, д, J=4 Гц), 7,31 (1H, д, J=7 Гц), 7,42 (1H, с), 7,46-7,52 (1H, м), 7,41-7,55 (1H, д, J=7 Гц).

МС: (m/z) 447 (M⁺+H), 115 (бд).

Пример 282

3-{7-Этил-3-[5-(4-морфолинил)-5-оксопентил]-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил}бензонитрил из 5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановой кислоты

т.пл.: 66-69°C

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,04-1,12 (2H, м), 1,17-1,23 (2H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,84 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (2H, т, J=7 Гц), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,23 (2H, т, J=6 Гц), 3,50 (2H, т, J=6 Гц), 3,55-3,63 (4H, м), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,43-7,55 (5H, м), 7,60-7,78 (4H, м).

МС: (m/z) 493 (M⁺+H), 126 (бд).

Пример 283

К раствору 5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановой кислоты (50 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (35 мг) и 1-гидроксибензотриазол (28 мг) при температуре окружающей среды. Через 30 минут к смеси добавляли морфолин (24 мг). Через 5 часов реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водой три раза и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель, 40 мл), элюируя смесью гексан-этилацетат=3:1, 2:1, 1:1, 1:3 и 0:1, с получением 3-{7-этил-2-метил-3-[5-(4-морфолинил)-5-оксопентил]пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил}бензонитрила в виде желтой смолы (53 мг).

3-{7-Этил-2-метил-3-[5-(4-морфолинил)-5-оксопентил]пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил}бензонитрил

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,15-1,61 (7H, м), 2,18 (2H, т, J=8 Гц), 2,41 (2H, т, J=8 Гц), 2,56 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=8 Гц), 3,82 (2H, т, J=5 Гц), 3,51-3,68 (6H, м), 5,78 (1H, д, J=5 Гц), 6,50 (1H, д, J=5 Гц), 7,56-7,67 (3H, м), 7,74 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 431 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 283.

Пример 284

5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентанамид

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,31-1,61 (7H, м), 2,11 (2H, т, J=8 Гц), 2,40 (2H, т, J=8 Гц), 2,56 (3H, с), 3,00 (2H, кв., J=8 Гц), 5,36 (2H, ушир.с), 5,79 (1H, д, J=5 Гц), 6,50 (1H, д, J=5 Гц), 7,56-7,67 (3H, м), 7,75 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 361 (M+H).

Получение 178

К суспензии 60% гидрида натрия (8,79 г) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли циклогексанол (10 г) и смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. К смеси добавляли бромуксусную кислоту (13,9 г) при охлаждении смесью лед-вода и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли воду и органический растворитель выпаривали в вакууме. Водный раствор разбавляли водой, промывали эфиром, подкисляли 1н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали эфиром. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением (циклогексилокси)уксусной кислоты в виде бесцветного масла (13,3 г).

(Циклогексилокси)уксусная кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,18-1,47 (5H, м), 1,52-1,63 (1H, м), 1,72-1,85 (2H, м), 1,90-2,03 (2H, м), 3,36-3,47 (1H, м), 4,13 (2H, с).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 178.

Получение 179

Изопропоксиуксусная кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (6H, д, J=7 Гц), 3,68-3,82 (1H, м), 4,11 (2H, с).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 129 и получения 130.

Получение 180

трет-Бутил-4-(бензилокси)-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,44 (9H, с), 3,45 (2H, с), 4,14 (2H, с), 4,60 (2H, с), 7,28-7,40 (5H, м).

Получение 181

трет-Бутил-4-(циклогексилокси)-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,18-1,43 (5H, м), 1,47 (9H, с), 1,53-1,63 (1H, м), 1,69-1,85 (2H, м), 1,87-1,97 (2H, м), 3,24-3,38 (1H, м), 3,46 (2H, с), 4,11 (2H, с).

Получение 182

трет-Бутил-4-изопропокси-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (6H, д, J=7 Гц), 1,47 (9H, с), 3,45 (2H, с), 3,60-3,70 (1H, м), 4,08 (2H, с).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 159.

Получение 183

1-трет-бутил-4-этил-2-ацетилсукцинат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,47 (9H, с), 2,35 (3H, с), 3,08 (2H, м), 3,93 (1H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц).

Получение 184

1-трет-бутил-7-этил-2-[(бензилокси)ацетил]гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,50 (2H, м), 1,40 (9H, с), 1,56-1,72 (2H, м), 1,75-1,95 (2H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 3,52 (1H, т, J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,16 (2H, с), 4,59 (2H, с), 7,27-7,40 (5H, м).

Получение 185

1-трет-бутил-5-этил-2-[(бензилокси)ацетил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,41 (9H, с), 2,10-2,23 (2H, м), 2,36 (2H, т, J=7 Гц), 3,66 (1H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,18 (2H, с), 4,60 (2H, с), 7,26-7,38 (5H, м).

Получение 186

1-трет-бутил-7-этил-2-[(циклогексилокси)ацетил]гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,44 (9H, с), 1,15-1,92 (16H, м), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 3,24-3,38 (1H, м), 3,56 (1H, т, J=7 Гц), 4,12 (4H, м).

Получение 187

1-трет-бутил-7-этил-2-(изопропоксиацетил)гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (6H, д, J=7 Гц), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,25-1,45 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,60-1,72 (2H, м), 1,75-1,95 (2H, м), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 3,54 (1H, т, J=7 Гц), 3,60-3,68 (1H, м), 4,11 (2H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 345.

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 20.

Получение 188

1-трет-бутил-5-этил-2-[(циклогексилокси)ацетил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,45 (9H, с), 1,18-1,62 (6H, м), 1,66-1,78 (2H, м), 1,84-1,98 (2H, м), 2,10-2,23 (2H, м), 2,38 (2H, т, J=7 Гц), 3,25-3,38 (1H, м), 3,69 (1H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,15 (2H, с).

МС (ESI⁺): m/z 357.

Получение 189

К суспензии 60% гидрида натрия (527 мг) в диметилформамиде (20 мл) добавляли 3,5-пиридиндикарбоновую кислоту (2,00 г) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. К смеси добавляли (бромметил)бензол (2,05 г) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток растирали в этилацетате с получением 5-[(бензилокси)карбонил]никотиновой кислоты в виде бледно-желтого порошка (722 мг).

5-[(бензилокси)карбонил]никотиновая кислота

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 5,42 (2H, с), 7,34-7,54 (5H, м), 8,63 (1H, м), 9,23-9,34 (2H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 24.

Получение 190

1-трет-бутил-4-этил-2-ацетил-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]сукцинат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,40 (9H, с), 2,38 (3H, с), 2,45 (3H, с), 3,20 (2H, м), 4,13 (2H, кв., J=7 Гц), 7,88 (1H, с), 8,57 (1H, с), 8,74 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 363.

Получение 191

Этил-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,96 (3H, т, J=7 Гц), 2,15 (3H, с), 2,45 (3H, с), 4,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (1H, т, J=7 Гц), 7,89 (1H, с), 8,54 (1H, с), 8,72 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 250.

Получение 192

1-трет-бутил-6-этил-2-ацетил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]гександиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (9H, с), 1,60-1,73 (2H, м), 2,23-2,35 (2H, м), 2,38 (2H, т, J=7 Гц), 2,48 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 8,20 (1H, м), 8,78 (1H, м), 8,81 (1H, м).

Получение 193

1-трет-бутил-5-этил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-2-(метоксиацетил)пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (9H, с), 2,40-2,47 (2H, м), 2,55-2,67 (2H, м), 3,36 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,27 (1H, д, J=17 Гц), 4,40 (1H, д, J=17 Гц), 8,21 (1H, м), 8,79 (1H, д, J=2 Гц), 8,82 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 472, 474.

Получение 194

1-трет-бутил-7-этил-2-ацетил-2-({5-[(бензилокси)карбонил]-3-пиридинил}карбонил)гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,20-1,40 (2H, м), 1,32 (9H, с), 1,65-1,76 (2H, м), 2,19-2,26 (2H, м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,41 (2H, с), 7,35-7,48 (5H, м), 8,62 (1H, м), 9,07 (1H, д, J=2 Гц), 9,33 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 526.

Получение 195

1-трет-бутил-7-этил-2-[(бензилокси)ацетил]-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,20-1,46 (2H, м), 1,32 (9H, с), 1,60-1,74 (2H, м), 2,10-2,36 (4H, м), 2,35 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,38 (1H, д, J=18 Гц), 4,53 (1H, д, J=18 Гц), 4,54 (2H, м), 7,27-7,40 (5H, м), 7,79 (1H, м), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,72 (1H, д, J=2 Гц),

МС (ESI⁺): m/z 512.

Получение 196

1-трет-бутил-5-этил-2-[(бензилокси)ацетил]-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,34 (9H, с), 2,35 (3H, с), 2,40-2,72 (4H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,38 (1H, д, J=17 Гц), 4,50 (1H, д, J=17 Гц), 4,53 (2H, м), 7,25-7,38 (5H, м), 7,81 (1H, с), 8,54 (1H, с), 8,73 (1H, с),

МС (ESI⁺): m/z 484.

Получение 197

1-трет-бутил-7-этил-2-[(циклогексилокси)ацетил]-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,16-1,55 (10H, м), 1,37 (9H, с), 1,60-1,76 (2H, м), 1,78-1,90 (2H, м), 2,15-2,28 (2H, м), 2,31 (2H, т, J=7 Гц), 2,39 (3H, с), 3,17-3,29 (1H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,34 (1H, д, J=18 Гц), 4,44 (1H, д, J=18 Гц), 7,86 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,76 (1H, с),

МС (ESI⁺): m/z 504.

Получение 198

1-трет-бутил-7-этил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-2-[(циклогексилокси)ацетил]гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (9H, с), 1,16-1,88 (14H, м), 2,15-2,40 (4H, м), 3,16-3,28 (1H, м), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,28 (1H, д, J=18 Гц), 4,38 (1H, д, J=18 Гц), 8,20 (1H, м), 8,78 (1H, д, J=2 Гц), 8,84 (1H, д, J=2 Гц),

МС (ESI⁺): m/z 568, 570.

Получение 199

1-трет-бутил-5-этил-2-[(циклогексилокси)ацетил]-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,15-1,38 (4H, м), 1,39 (9H, с), 1,45-1,75 (4H, м), 1,76-1,93 (2H, м), 2,39 (3H, с), 2,45-2,75 (4H, м), 3,17-3,30 (1H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,32 (1H, д, J=17 Гц), 4,41 (1H, д, J=17 Гц), 7,88 (1H, с), 8,55 (1H, с), 8,77 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 476.

Получение 200

1-трет-бутил-5-этил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-2-[(циклогексилокси)ацетил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,15-1,35 (4H, м), 1,40 (9H, с), 1,40-1,65 (2H, м), 1,65-1,75 (2H, м), 1,75-1,92 (2H, м), 2,35-2,85 (4H, м), 3,16-3,32 (1H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,28 (1H, д, J=17 Гц), 4,35 (1H, д, J=17 Гц), 8,22 (1H, т, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц), 8,87 (1H, д, J=2 Гц),

МС (ESI⁺): m/z 540, 542.

Получение 201

1-трет-бутил-7-этил-2-(изопропоксиацетил)-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,12 (6H, д, J=7 Гц), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,55 (2H, м), 1,37 (9H, с), 1,63-1,77 (2H, м), 2,19-2,28 (2H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 2,39 (3H, с), 3,53-3,64 (1H, м), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,31 (1H, д, J=18 Гц), 4,42 (1H, д, J=18 Гц), 7,86 (1H, с), 8,55 (1H, с), 8,74 (1H, с),

МС (ESI⁺): m/z 464.

Получение 202

1-трет-бутил-7-этил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-2-(изопропоксиацетил)гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,10 (6H, д, J=7 Гц), 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (9H, с), 1,18-1,48 (2H, м), 1,64-1,77 (2H, м), 2,18-2,37 (4H, м), 3,52-3,64 (1H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,25 (1H, д, J=17 Гц), 4,36 (1H, д, J=17 Гц), 8,19 (1H, т, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц), 8,83 (1H, д, J=2 Гц),

МС (ESI⁺): m/z 528, 530.

Получение 203

1-трет-бутил-7-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,33 (9H, с), 1,20-1,42 (2H, м), 1,63-1,74 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,27-2,38 (4H, м), 2,40 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,08 (1H, д, J=18 Гц), 5,36 (1H, д, J=18 Гц), 7,84 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,75 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 464.

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 78.

Получение 204

Этил-3-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-4-оксопентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 2,21 (3H, с), 2,44 (3H, с), 3,03 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,96 (1H, т, J=7 Гц), 8,08 (1H, с), 8,66 (1H, с), 9,03 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 264.

Получение 205

Этил-5-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-6-оксогептаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,60-1,78 (2H, м), 1,98-2,12 (2H, м), 2,20 (3H, с), 2,36 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,39 (1H, т, J=7 Гц), 8,38 (1H, м), 8,87 (1H, д, J=2 Гц), 9,08 (1H, д, J=2 Гц).

Получение 206

Этил-4-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-6-метокси-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 2,04-2,16 (1H, м), 2,20-2,34 (1H, м), 2,40-2,48 (2H, м), 3,22 (3H, с), 3,93 (1H, д, J=17 Гц), 4,00 (1H, д, J=17 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,85 (1H, м), 8,47 (1H, м), 8,88 (1H, с), 9,16 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 372, 374.

Получение 207

Бензил-5-(2-ацетил-7-этокси-7-оксогептаноил)никотинат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,43 (2H, м), 1,65-1,75 (2H, м), 1,93-2,15 (2H, м), 2,19 (3H, с), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,44 (1H, т, J=7 Гц), 5,43 (2H, с), 7,35-7,50 (5H, м), 8,81 (1H, м), 9,28 (1H, д, J=2 Гц), 9,39 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 426.

Получение 208

Этил-8-(бензилокси)-6-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-7-оксооктаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,43 (2H, м), 1,60-1,69 (2H, м), 1,73-1,86 (1H, м), 1,95-2,08 (1H, м), 2,25 (2H, т, J=7 Гц), 2,34 (3H, с), 4,05 (2H, с), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц), 4,35-4,45 (2H, м), 4,69 (1H, т, J=7 Гц), 7,09 (2H, м), 7,17-7,25 (3H, м), 7,93 (1H, с), 8,58 (1H, д, J=2 Гц), 8,94 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 412.

Получение 209

Этил-6-(бензилокси)-4-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 2,07-2,35 (2H, м), 2,34 (3H, с), 2,38-2,48 (2H, м), 4,05 (2H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,34 (1H, д, J=17 Гц), 4,41 (1H, д, J=17 Гц), 4,90 (1H, м), 7,03 (2H, м), 7,15-7,25 (3H, м), 8,00 (1H, с), 8,57 (1H, с), 9,02 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 384.

Получение 210

Этил-8-(циклогексилокси)-6-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-7-оксооктаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,91-1,70 (12H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,70-1,85 (2H, м), 1,96-2,04 (2H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 3,14-3,28 (1H, м), 4,00 (2H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,76 (1H, т, J=7 Гц), 8,04 (1H, с), 8,62 (1H, с), 9,00 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 404.

Получение 211

Этил-6-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-8-(циклогексилокси)-7-оксооктаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,95-1,87 (14H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,96-2,07 (2H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 3,16-3,27 (1H, м), 3,96-4,07 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,72 (1H, т, J=7 Гц), 8,38 (1H, м), 8,87 (1H, д, J=2 Гц), 9,08 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 468, 470.

Получение 212

Этил-6-(циклогексилокси)-4-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,88-1,25 (5H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,83 (5H, м), 2,04-2,14 (1H, м), 2,18-2,34 (1H, м), 2,42 (2H, м), 2,44 (3H, с), 3,13-3,27 (1H, м), 4,00 (2H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,93 (1H, м), 8,13 (1H, с), 8,63 (1H, д, J=2 Гц), 9,07 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 376.

Получение 213

Этил-4-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-6-(циклогексилокси)-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,88-1,85 (10H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 2,02-2,14 (1H, м), 2,18-2,34 (1H, м), 2,40-2,50 (2H, м), 3,15-3,27 (1H, м), 3,97 (1H, д, J=17 Гц), 4,02 (1H, д, J=17 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7 Гц), 4,87-4,95 (1H, м), 8,48 (1H, т, J=2 Гц), 8,88 (1H, д, J=2 Гц), 9,19 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 440, 442.

Получение 214

Этил-8-изопропокси-6-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-7-оксооктаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,86 (3H, д, J=7 Гц), 1,02 (3H, д, J=7 Гц), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,48 (2H, м), 1,60-1,72 (2H, м), 1,72-1,88 (1H, м), 1,95-2,07 (1H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 3,44-3,54 (1H, м), 3,95 (1H, д, J=18 Гц), 4,03 (1H, д, J=18 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,73 (1H, т, J=7 Гц), 8,06 (1H, с), 8,63 (1H, с), 9,02 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 364.

Получение 215

Этил-6-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-8-изопропокси-7-оксооктаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,88 (3H, д, J=7 Гц), 1,03 (3H, т, J=7 Гц), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,20-1,46 (2H, м), 1,58-1,72 (2H, м), 1,73-1,87 (1H, м), 1,95-2,07 (1H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 3,46-3,58 (1H, м), 3,94 (1H, д, J=17 Гц), 4,03 (1H, д, J=17 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,68 (1H, т, J=7 Гц), 8,40 (1H, т, J=2 Гц), 8,86 (1H, д, J=2 Гц), 9,08 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 428, 430.

Получение 216

Этил-8-(ацетилокси)-6-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-7-оксооктаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37-1,47 (2H, м), 1,60-1,77 (2H, м), 2,01 (3H, с), 1,97-2,08 (2H, м), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,52 (1H, т, J=7 Гц), 4,68 (1H, д, J=18 Гц), 4,76 (1H, д, J=18 Гц), 8,04 (1H, с), 8,66 (1H, с), 8,98 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 364.

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 21.

Пример 285

Этил[7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]ацетат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,40 (3H, с), 2,50 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,44 (2H, с), 4,14 (2H, кв., J=7 Гц), 5,98 (1H, д, J=4 Гц), 6,56 (1H, д, J=4 Гц), 7,55 (1H, с), 8,45 (1H, с), 8,54 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 338.

Пример 286

Этил-7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,96 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,41 (3H, с), 2,61 (3H, с), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 6,30 (1H, д, J=4 Гц), 6,67 (1H, д, J=4 Гц), 7,58 (1H, с), 8,48 (1H, д, J=2 Гц), 8,51 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 324.

Пример 287

Этил-4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,67-1,78 (2H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,42-2,54 (2H, м), 2,59 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,87 (1H, м), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 430, 432.

Пример 288

Этил-3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,42 (2H, т, J=7 Гц), 2,85-2,97 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,65 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,87 (1H, м), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 446, 448.

Пример 289

Этил-4-[2-[(ацетилокси)метил]-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,60-1,75 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,10-2,28 (2H, м), 2,45-2,60 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 5,32 (2H, с), 5,95 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, м), 8,55 (1H, м), 8,78 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 488, 490.

Пример 290

Бензил-5-[3-(5-этокси-5-оксопентил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]никотинат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,33-1,60 (4H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,35-2,47 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,42 (2H, с), 5,82 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,36-7,47 (5H, м), 8,33 (1H, м), 8,77 (1H, д, J=2 Гц), 9,33 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 500.

Пример 291

Этил-5-[2-[(бензилокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,20-1,50 (4H, м), 2,06 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 2,47-2,63 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,64 (2H, с), 4,73 (2H, с), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,27-7,39 (5H, м), 7,51 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 292

Этил-3-[2-[(бензилокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,16 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,36 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 2,80-3,00 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,65 (2H, с), 4,75 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=2 Гц), 6,59 (1H, д, J=2 Гц), 7,26-7,38 (5H, м), 7,48 (1H, с), 8,40 (1H, д, J=2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 458.

Пример 293

Этил-5-[2-[(циклогексилокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20-1,60 (10H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,70-1,83 (2H, м), 1,96-2,07 (2H, м), 2,15 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,53-2,68 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,42-3,53 (1H, м), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,69 (2H, с), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,55 (1H, д, J=4 Гц), 7,53 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 294

Этил-5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(циклогексилокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22-1,62 (10H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,73-1,86 (2H, м), 1,98-2,07 (2H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,70 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,42-3,56 (1H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,69 (2H, с), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, м), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 295

Этил-3-[2-[(циклогексилокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,16-1,45 (4H, м), 1,52-1,65 (2H, м), 1,73-1,83 (2H, м), 1,98-2,07 (2H, м), 2,35-2,47 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,84-2,98 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,45-3,56 (1H, м), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,71 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,50 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 450.

Пример 296

Этил-3-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(циклогексилокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,15-1,60 (6H, м), 1,73-1,85 (2H, м), 1,97-2,08 (2H, м), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 2,83-2,97 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,42-3,56 (1H, м), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,71 (2H, с), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,86 (1H, т, J=2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 514, 516.

Пример 297

Этил-5-[7-этил-2-(изопропоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,26 (6H, д, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,62 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,53-2,68 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,76-3,88 (1H, м), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (2H, с), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,52 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 438.

Пример 298

Этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(изопропоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,25 (6H, д, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,37-1,64 (4H, м), 2,15 (2H, т, J=7 Гц), 2,54-2,72 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,75-3,87 (1H, м), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 502, 504.

Пример 299

Этил-5-[2-[(ацетилокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,58 (4H, м), 2,13 (2H, т, J=7 Гц), 2,18 (3H, с), 2,44 (3H, с), 2,40-2,55 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 5,29 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,52 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 438.

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 236.

Пример 300

Этил-4-{4-[5-(1-этоксивинил)-3-пиридинил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,41 (3H, т, J=7 Гц), 1,68-1,80 (2H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,44-2,54 (2H, м), 2,59 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,95 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,36 (1H, д, J=3 Гц), 4,77 (1H, д, J=3 Гц), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,52 (1H, д, J=4 Гц), 7,92 (1H, м), 8,53 (1H, д, J=2 Гц), 8,93 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 422.

Пример 301

Этил-3-[4-[5-(1-этоксивинил)-3-пиридинил]-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,42 (2H, т, J=7 Гц), 2,84-2,97 (2H, м), 3,07 (2H, кв., J=7 Гц), 3,47 (3H, с), 3,97 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,36 (1H, д, J=3 Гц), 4,66 (2H, с), 4,77 (1H, д, J=3 Гц), 5,95 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,92 (1H, м), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,95 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 438.

Пример 302

Этил-3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-винил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,18 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,40 (2H, т, J=7 Гц), 2,84-2,98 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,47 (3H, с), 4,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,65 (2H, с), 5,46 (1H, д, J=11 Гц), 5,87 (1H, д, J=18 Гц), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 6,72-6,83 (1H, дд, J=11 Гц, 18 Гц), 7,74 (1H, м), 8,49 (1H, д, J=2 Гц), 8,72 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 394.

Пример 303

Метил-4-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-винил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,65-1,78 (2H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,54-2,70 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,47 (3H, с), 3,58 (3H, с), 4,67 (2H, с), 5,46 (1H, д, J=11 Гц), 5,88 (1H, д, J=18 Гц), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 6,73-6,83 (1H, дд, J=11 Гц, 18 Гц), 7,77 (1H, м), 8,51 (1H, д, J=2 Гц), 8,71 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 394.

Пример 304

Метил-4-[4-[5-(1-этоксивинил)-3-пиридинил]-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,67-1,82 (2H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,67 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,47 (3H, с), 3,58 (3H, с), 3,95 (2H, кв., J=7 Гц), 4,34 (1H, д, J=2 Гц), 4,67 (2H, с), 4,77 (1H, д, J=2 Гц), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,92 (1H, м), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,95 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 438.

Пример 305

Этил-3-{4-[5-(1-этоксивинил)-3-пиридинил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,44 (3H, т, J=7 Гц), 2,33-2,43 (2H, м), 2,58 (3H, с), 2,76-2,87 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,96 (2H, кв., J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,36 (1H, д, J=2 Гц), 4,77 (1H, д, J=2 Гц), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,54 (1H, д, J=4 Гц), 7,91 (1H, м), 8,53 (1H, д, J=2 Гц), 8,96 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 408.

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 251.

Пример 306

Этил-4-[4-(5-ацетил-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,66-1,82 (2H, м), 2,21 (2H, т, J=7 Гц), 2,41-2,51 (2H, м), 2,60 (3H, с), 2,69 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,83 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 8,25 (1H, м), 8,79 (1H, д, J=2 Гц), 9,25 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 394.

Пример 307

Этил-3-[4-(5-ацетил-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,18 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,41 (2H, т, J=7 Гц), 2,70 (3H, с), 2,83-2,96 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 3,47 (3H, с), 4,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (2H, с), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 8,26 (1H, м), 8,79 (1H, д, J=2 Гц), 9,25 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 308

Метил-4-[4-(5-ацетил-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,64-1,80 (2H, м), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,65 (2H, м), 2,70 (3H, с), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,47 (3H, с), 3,57 (3H, с), 4,67 (2H, с), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 8,27 (1H, с), 8,81 (1H, д, J=2 Гц), 9,26 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 410.

Пример 309

Этил-3-[4-(5-ацетил-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,33-2,42 (2H, м), 2,59 (3H, с), 2,69 (3H, с), 2,75-2,83 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 5,83 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 8,25 (1H, м), 8,78 (1H, д, J=2 Гц), 9,26 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 380.

Пример 310

Смесь бензил-5-[3-(5-этокси-5-оксопентил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]никотината (330 мг) и 10% палладия на углероде (33 мг) в метаноле (10 мл) перемешивали в атмосфере водорода (4 атм) при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывали и промывали хлороформом. Фильтраты упаривали в вакууме с получением 5-[3-(5-этокси-5-оксопентил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]никотиновой кислоты в виде желтого масла (272 мг).

5-[3-(5-этокси-5-оксопентил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]никотиновая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,63 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,38-2,49 (2H, м), 2,57 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 5,85 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 8,40 (1H, м), 8,83 (1H, д, J=2 Гц), 9,37 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 408, МС (ESI⁺): m/z 410.

Пример 311

К раствору 5-[3-(5-этокси-5-оксопентил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]никотиновой кислоты (235 мг) и триэтиламина (87,1 мг) в трет-бутаноле (10 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (237 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (20:1-2:1), с получением этил-5-(4-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-пиридинил}-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноата в виде желтого масла (190 мг).

Этил-5-(4-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-пиридинил}-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,42-1,67 (4H, м), 1,52 (9H, с), 2,19-2,28 (2H, м), 2,38-2,50 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 6,93 (1H, ушир.), 7,87 (1H, с), 8,30 (1H, д, J=2 Гц), 8,70 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 481.

Пример 312

Раствор этил-5-(4-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-пиридинил}-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноата (190 мг) в 2н. этилацетатном растворе хлористого водорода (4 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа и метанола (100:1-20:1), с получением этил-5-[4-(5-амино-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата в виде желтого масла (140 мг).

Этил-5-[4-(5-амино-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,65 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 2,54 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,97 (2H, ушир.), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,02 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=2 Гц), 8,17 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 381 (M+H).

Пример 313

К раствору этил-5-[4-(5-амино-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (55 мг), 37% раствора формальдегида (277 мг) и цианоборогидрида натрия (27,3 мг) в ацетонитриле (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляли уксусную кислоту (2 капли) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Раствор разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали препаративной колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа и метанола (20:1), с получением этил-5-{4-[5-(диметиламино)-3-пиридинил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноата в виде желтого масла (36,5 мг).

Этил-5-{4-[5-(диметиламино)-3-пиридинил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,63 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,40-2,53 (2H, м), 2,55 (3H, с), 3,02 (6H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,50 (1H, д, J=4 Гц), 6,96 (1H, м), 7,95 (1H, д, J=2 Гц), 8,20 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 409.

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 245.

Пример 314

3-[7-этил-4-(5-этил-3-пиридинил)-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,45-2,58 (2H, м), 2,73 (2H, кв., J=7 Гц), 2,82-3,02 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,47 (3H, с), 4,67 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,58 (1H, м), 8,43 (1H, д, J=2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 366, МС (ESI⁺): m/z 368.

Пример 315

4-[7-этил-4-(5-этил-3-пиридинил)-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,31 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,69-1,85 (2H, м), 2,20-2,31 (2H, м), 2,52-2,75 (2H, м), 2,77 (2H, кв., J=7 Гц), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,60-4,80 (2H, м), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,61 (1H, с), 8,44-8,53 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 382.

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 228.

Пример 316

Метил-4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,65-1,79 (2H, м), 2,25 (2H, т, J=7 Гц), 2,39-2,53 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 3,61 (3H, с), 4,90 (2H, с), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 432, 434.

Пример 317

Этил-5-[7-этил-2-(гидроксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,60 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,35-2,45 (2H, м), 2,43 (3H, с), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,83 (1H, т, J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,85 (2H, д, J=7 Гц), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,50 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,54 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 396.

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 268.

Пример 318

Метил-4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,65-1,79 (2H, м), 2,24 (2H, т, J=7 Гц), 2,52-2,70 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 3,60 (3H, с), 4,76 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 446, 448.

Пример 319

Этил-5-[2-[(2-трет-бутокси-2-оксоэтокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,60 (4H, м), 1,47 (9H, с), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,58-2,72 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,81 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,53 (1H, с), 8,43 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 510.

Пример 320

Этил-5-[2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,20-0,32 (2H, м), 0,53-0,63 (2H, м), 1,07-1,20 (1H, м), 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,60 (4H, м), 2,15 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,53-2,68 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,41 (2H, д, J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,70 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,56 (1H, д, J=4 Гц), 7,52 (1H, с), 8,43 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 450.

Пример 321

Этил-5-[2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,88-1,05 (2H, м), 1,16-1,35 (4H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,59 (4H, м), 1,60-1,87 (5H, м), 2,16 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,54-2,67 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,35 (2H, д, J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,64 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,56 (1H, д, J=4 Гц), 7,52 (1H, с), 8,43 (1H, д, J=2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 492.

Пример 322

Этил-5-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(3-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,54 (4H, м), 2,12 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,50-2,63 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (2H, с), 4,76 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,28 (1H, м), 7,52 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=8 Гц), 8,42 (1H, д, J=2 Гц), 8,54 (2H, м), 8,62 (1H,d, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 487.

Пример 323

Этил-5-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(2-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,36-1,54 (4H, м), 2,12 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 2,56-2,68 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,77 (2H, с), 4,85 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,22 (1H, м), 7,43-7,54 (2H, м), 7,66-7,74 (1H, м), 8,42 (1H, д, J=2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,57 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 487.

Пример 324

Этил-5-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,57 (4H, м), 2,12 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,52-2,68 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (2H, с), 4,77 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=2 Гц), 7,28 (2H, д, J=7 Гц), 7,52 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц), 8,58 (2H, д, J=7 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 487.

Пример 325

Этил-5-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(2-пиразинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,57 (4H, м), 2,13 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,52-2,68 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц), 4,82 (2H, с), 4,88 (2H, м), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,52 (1H, с), 8,43 (1H, д, J=2 Гц), 8,48-8,57 (3H, м), 8,75 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 488.

Пример 326

Этил-5-[4-(3-цианофенил)-2-(этоксиметил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,18-1,29 (6H, м), 1,34-1,53 (7H, м), 2,14 (2H, т, J=7 Гц), 2,52 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,53 (2H, кв., J=7 Гц), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (1H, с), 5,73 (1J, д, J=5 Гц), 6,56 (1H, д, J=5 Гц), 7,60 (2H, м), 7,67 (1H, с), 7,75 (1H, м).

Пример 327

Этил-5-[2-[(бензилокси)метил]-4-(3-цианофенил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,46 (7H, м), 2,06 (2H, т, J=7 Гц), 2,51 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц), 4,64 (3H, с), 4,72 (3H, с), 5,83 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 7,25-7,38 (5H, м), 7,57 (2H, д, J=9 Гц), 7,65 (1H, с), 7,74 (1H, м).

Пример 328

Метил-4-({[4-(3-цианофенил)-3-(5-этокси-5-оксопентил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-2-ил]метокси}метил)бензоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,49 (7H, м), 2,01 (2H, т, J=7 Гц), 2,52 (2H, м), 3,02 (2H, т, J=7 Гц), 3,92 (3H, с), 4,07 (2H, т, J=7 Гц), 4,69 (2H, с), 4,75 (2H, с), 6,84 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 7,43 (2H, д, J=9 Гц), 7,60 (2H, м), 7,65 (1H, с), 7,75 (1H, м), 8,02 (2H, д, J=9 Гц),

Пример 329

Раствор этил-5-[2-[(2-трет-бутокси-2-оксоэтокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (60 мг) в трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и упаривали в вакууме с получением {[3-(5-этокси-5-оксопентил)-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-ил]метокси}уксусной кислоты в виде коричневого масла (55 мг).

{[3-(5-этокси-5-оксопентил)-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-ил]метокси}уксусная кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,60 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,50-2,58 (2H, м), 2,67 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,30 (2H, с), 4,87 (2H, с), 5,86 (1H, д, J=4 Гц), 6,67 (1H, д, J=4 Гц), 8,15 (1H, с), 8,69 (1H, с), 8,85 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 452, МС (ESI⁺): m/z 454.

Пример 330

К раствору {[3-(5-этокси-5-оксопентил)-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-ил]метокси}уксусной кислоты (55 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (34,9 мг) и 1-гидроксибензотриазола (24,6 мг) в диметилформамиде (2 мл) добавляли морфолин (12,7 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола (50:1-20:1), с получением этил-5-(7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-{[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтокси]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноата в виде желтого масла (50 мг).

Этил-5-(7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-{[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтокси]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,63 (4H, м), 2,15 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,54-2,68 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,48-3,57 (2H, м), 3,63-3,78 (6H, м), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,30 (2H, с), 4,78 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,52 (1H, с), 8,43 (1H, д, J=2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 523.

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 330.

Пример 331

Этил-5-[7-этил-2-{[2-(метиламино)-2-оксоэтокси]метил}-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,62 (4H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 2,48-2,62 (2H, м), 2,88 (3H, д, J=7 Гц), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,13 (2H, с), 4,77 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 6,79 (1H, ушир.), 7,53 (1H, с), 8,44 (1H, с), 8,56 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 467.

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 271.

Пример 332

Этил-5-[2-[(бензиламино)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,50 (2H, м), 1,60-1,85 (2H, м), 2,12 (2H, т, J=7 Гц), 2,30-2,45 (2H, м), 2,42 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,96 (2H, с), 3,98 (2H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,54 (1H, д, J=4 Гц), 7,27-7,43 (5H, м), 7,48 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 485.

Пример 333

Смесь этил-5-[7-этил-2-(гидроксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (100 мг), 1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (44,6 мг), диизопропилазодикарбоксилата (76,7 мг) и трифенилфосфина (99,5 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. После выпаривания растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (20:1-1:1), с получением этил-5-[2-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата в виде желтого масла (107 мг).

Этил-5-[2-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,89 (3H, т, J=7 Гц), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,20-1,40 (2H, м), 1,53-1,75 (2H, м), 2,24 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 2,47 (2H, кв., J=7 Гц), 2,50-2,64 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,10 (2H, с), 5,85 (1H, д, J=4 Гц), 6,43 (1H, д, J=4 Гц), 7,51 (1H, с), 7,78 (2H, м), 7,96 (2H, м), 8,43 (1H, с), 8,55 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 525.

Пример 334

Смесь этил-5-[2-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (107 мг) и моногидрата гидразина (51,1 мг) в этаноле (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением этил-5-[2-(аминометил)-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата в виде желтого масла (67,6 мг).

Этил-5-[2-(аминометил)-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,62 (4H, м), 2,14 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 2,38-2,56 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,06 (2H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,55 (1H, д, J=4 Гц), 7,51 (1H, с), 8,41 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 395.

Пример 335

Смесь этил-5-[2-(аминометил)-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (67,6 мг) и уксусного ангидрида (19,2 мг) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Раствор разбавляли хлороформом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали препаративной колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа и метанола (20:1), с получением этил-5-[2-[(ацетиламино)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата в виде желтого масла (70 мг).

Этил-5-[2-[(ацетиламино)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,40 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,63 (4H, м), 2,12 (2H, м), 2,15 (3H, с), 2,43 (3H, с), 2,40-2,53 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (2H, м), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 6,85 (1H, ушир.), 7,50 (1H, с), 8,40 (1H, д, J=2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 437.

Пример 336

К раствору этил-5-[2-(аминометил)-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (80 мг) и пиридина (1 мл) в дихлорметане (2 мл) добавляли метансульфонилхлорид (34,8 мг) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Раствор разбавляли хлороформом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали препаративной колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа и метанола (20:1), с получением этил-5-(7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-{[(метилсульфонил)амино]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноата в виде желтого масла (62,8 мг).

Этил-5-(7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-{[(метилсульфонил)амино]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,62 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 2,38-2,51 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,06 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,58 (2H, с), 5,63 (1H, ушир.), 5,97 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,50 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 473.

Пример 337

Смесь этил-5-[2-(аминометил)-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (75 мг), бензойной кислоты (27,9 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (54,7 мг) и 1-гидроксибензотриазола (38,5 мг) в диметилформамиде (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали препаративной колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа и метанола (20:1), с получением этил-5-[2-[(бензоиламино)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата в виде желтого масла (60 мг).

Этил-5-[2-[(бензоиламино)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,42 (3H, т, J=7 Гц), 1,42-1,65 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 2,44-2,58 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,86 (2H, м), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,46-7,59 (4H, м), 7,78 (1H, ушир.), 7,91-7,97 (2H, м), 8,44 (1H, д, J=2 Гц), 8,56 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 499.

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 337.

Пример 338

Этил-5-(7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-{[(2-пиразинилкарбонил)амино]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,41 (3H, т, J=7 Гц), 1,42-1,64 (4H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 2,47-2,59 (2H, м), 3,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 4,89 (2H, д, J=7 Гц), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,53 (1H, с), 8,43 (1H, д, J=2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,62 (1H, м), 8,79 (1H, м), 9,15 (1H, ушир.), 9,46 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 501.

Пример 339

К раствору этил-5-[2-(аминометил)-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (80 мг) и пиридина (1 мл) в дихлорметане (2 мл) добавляли метилхлоридокарбонат (34,8 мг) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали препаративной колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа и метанола (20:1), с получением этил-5-[7-этил-2-{[(метоксикарбонил)амино]метил}-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата в виде желтого масла (70 мг).

Этил-5-[7-этил-2-{[(метоксикарбонил)амино]метил}-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,63 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 2,40-2,55 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,07 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,57 (2H, м), 5,72 (1H, ушир.), 5,97 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,51 (1H, с), 8,41 (1H, с), 8,56 (1H, с).

Пример 340

К раствору этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (70,0 мг) и триэтиламина (18,5 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (20,9 мг) на бане со льдом. После перемешивания в течение 1 часа к смеси добавляли 1-метилпиперазин (27,0 мг). Смесь перемешивали в течение 0,5 часа на бане со льдом и в течение ночи при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле (хлороформ-метанол=20:1) давала этил-5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат в виде желтой смолы (52,4 мг, 63,5%).

Этил-5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,33-1,60 (7 H, м), 2,16 (2H, т, J=7 Гц), 2,29 (3H, с), 2,34-2,65 (6H, м), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 3,54 (2H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 5,86 (1H, д, J=5 Гц), 6,55 (1H, д, J=5 Гц), 7,87 (1H, м), 8,54 (1H, м), 8,77 (1H, м).

Пример 341

К раствору этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (300 мг, 0,652 ммоль) и тетрабромметана (432 мг, 1,30 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли трифенилфосфин (308 мг, 1,17 ммоль) в течение 40 минут. Смесь концентрировали и остаток подвергали флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан=1:8-1:5) с получением этил-5-[2-(бромметил)-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата в виде желтой смолы (229 мг, 50,4%).

Этил-5-[2-(бромметил)-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,41-1,50 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,58 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,88 (1H, м), 8,55 (1H, м), 8,79 (1H, м).

Пример 342

Смесь этил-5-[2-(бромметил)-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (70,0 мг) и цианида калия (13,1 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали в течение 28 часов при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой (два раза), насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-2-(цианометил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата в виде желтой смолы (28,8 мг, 45,9%).

Этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-2-(цианометил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H,t, J=7 Гц), 1,46-1,65 (7H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,48 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,98 (2H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,98 (1H, д, J=5 Гц), 6,65 (1H, д, J=5 Гц), 7,88 (1H, м), 8,55 (1H, м), 8,81 (1H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 76.

Пример 343

[7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]уксусная кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,45 (3H, с), 2,56 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,28 (1H, д, J=17 Гц), 3,53 (1H, д, J=17 Гц), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,52 (1H, д, J=4 Гц), 7,71 (1H, с), 8,47 (1H, с), 8,59 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 308, МС (ESI⁺): m/z 310.

Пример 344

4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,65-1,85 (2H, м), 2,31 (2H, т, J=7 Гц), 2,45-2,63 (2H, м), 2,59 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,90 (1H, с), 8,53 (1H, с), 8,75 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 400, 402, МС (ESI⁺): m/z 402, 404.

Пример 345

4-[4-(5-ацетил-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,68-1,82 (2H, м), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 2,45-2,58 (2H, м), 2,60 (3H, с), 2,70 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,83 (1H, д, J=4 Гц), 6,54 (1H, д, J=4 Гц), 8,28 (1H, м), 8,77 (1H, д, J=2 Гц), 9,19 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 346

3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,49 (2H, т, J=7 Гц), 2,80-3,00 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,66 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, с), 8,55 (1H, с), 8,77 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 416, 418, МС (ESI⁺): m/z 418, 420.

Пример 347

3-[4-(5-ацетил-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,48 (2H, т, J=7 Гц), 2,68 (3H, с), 2,85-2,97 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,47 (3H, с), 4,67 (2H, с), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 8,27 (1H, м), 8,78 (1H, д, J=2 Гц), 9,23 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 380, МС (ESI⁺): m/z 382.

Пример 348

3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-винил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,46-2,58 (2H, м), 2,83-3,03 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,47 (3H, с), 4,68 (2H, с), 5,46 (1H, д, J=11 Гц), 5,88 (1H, д, J=18 Гц), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 6,68-6,82 (1H, дд, J=11 Гц, 18 Гц), 7,78 (1H, м), 8,47 (1H, д, J=2 Гц), 8,68 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 364, МС (ESI⁺): m/z 366.

Пример 349

4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,68-1,82 (2H, м), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,75 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,45 (3H, с), 4,64 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,91 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 430, 432, МС (ESI⁺): m/z 432, 434.

Пример 350

4-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-винил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,72-1,87 (2H, м), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,80 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,68 (2H, м), 5,47 (1H, д, J=11 Гц), 5,88 (1H, д, J=18 Гц), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 6,72-6,83 (1H, дд, J=11 Гц, 18 Гц), 7,81 (1H, м), 8,50 (1H, д, J=2 Гц), 8,63 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 378, МС (ESI⁺): m/z 380.

Пример 351

4-[4-(5-ацетил-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,66-1,83 (2H, м), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,70 (2H, м), 2,70 (3H, с), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,67 (2H, с), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц),8,29 (1H, м), 8,80 (1H, д, J=2 Гц), 9,22 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 394, МС (ESI⁺): m/z 396.

Пример 352

5-[4-(5-амино-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,34 (3H, т, J=7 Гц), 1,44-1,65 (4H, м), 2,16-2,32 (2H, м), 2,34-2,46 (2H, м), 2,53 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,06 (2H, ушир.), 5,86 (1H, д, J=4 Гц), 5,98 (1H, д, J=4 Гц), 7,45 (1H, с), 7,84 (1H, с), 8,58 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 351, МС (ESI⁺): m/z 353.

Пример 353

5-{4-[5-(диметиламино)-3-пиридинил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,70 (4H, м), 2,23 (2H, м), 2,36-2,50 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,06 (6H, с), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,13 (1H, с), 7,90 (1H, с), 8,14 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 381.

Пример 354

3-[4-(5-ацетил-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,40-2,53 (2H, м), 2,60 (3H, с), 2,68 (3H, с), 2,83 (2H, т, J=7 Гц), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,83 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 8,27 (1H, м), 8,78 (1H, д, J=2 Гц), 9,22 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 350, МС (ESI⁺): m/z 352.

Пример 355

5-[2-[(бензилокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,55 (4H, м), 2,05-2,20 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,40-2,70 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,63 (2H, с), 4,74 (2H, м), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,27-7,42 (5H, м), 7,53 (1H, с), 8,40 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 458.

Пример 356

3-[2-[(бензилокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,40 (3H, с), 2,40-2,54 (2H, м), 2,80-3,08 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,65 (2H, с), 4,77 (2H, м), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,26-7,42 (5H, м), 7,54 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=2 Гц), 8,48 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 428, МС (ESI⁺): m/z 430.

Пример 357

5-[2-[(циклогексилокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20-1,45 (6H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,63 (4H, м), 1,70-1,83 (2H, м), 1,95-2,08 (2H, м), 2,14-2,28 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,46-2,60 (1H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,42-3,54 (1H, м), 4,72 (2H, м), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,54 (1H, д, J=4 Гц), 7,55 (1H, с), 8,41 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 448, МС (ESI⁺): m/z 450.

Пример 358

5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(циклогексилокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,18-1,60 (10H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,70-1,80 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,50-2,70 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,42-3,53 (1H, м), 4,68 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 514, 516.

Пример 359

3-[2-[(циклогексилокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20-1,45 (5H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,50-1,60 (1H, м), 1,72-1,84 (2H, м), 1,96-2,08 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,48-2,62 (2H, м), 2,80-3,10 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,44-3,66 (1H, м), 4,73 (2H, с), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,55 (1H, с), 8,40 (1H, с), 8,51 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 422.

Пример 360

3-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(циклогексилокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,18-1,47 (5H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,52-1,63 (1H, м), 1,72-1,85 (2H, м), 1,97-2,07 (2H, м), 2,48-2,62 (2H, м), 2,80-3,10 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,44-3,57 (1H, м), 4,73 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, т, J=2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 484, 486, МС (ESI⁺): m/z 486, 488.

Пример 361

5-[7-этил-2-(изопропоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (6H, д, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,44-1,63 (4H, м), 2,15-2,27 (2H, м), 2,43 (3H, с), 2,47-2,60 (1H, м), 2,60-2,73 (1H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,75-3,87 (1H, м), 4,67 (2H, с), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,56 (1H, д, J=4 Гц), 7,55 (1H, с), 8,41 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 408, МС (ESI⁺): m/z 410.

Пример 362

5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(изопропоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (6H, д, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,65 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,50-2,60 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,75-3,85 (1H, м), 4,66 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 474, 476.

Пример 363

5-[7-этил-2-(гидроксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,65 (4H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,33-2,45 (2H, м), 2,43 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,87 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,56 (1H, с), 8,43 (1H, с), 8,54 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 366, МС (ESI⁺): m/z 368.

Пример 364

5-(7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-{[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтокси]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,63 (4H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,50-2,72 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,51 (2H, м), 3,57-3,75 (6H, м), 4,32 (2H, с), 4,70-4,86 (2H, м), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,53 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 493, МС (ESI⁺): m/z 495.

Пример 365

5-[7-этил-2-{[2-(метиламино)-2-оксоэтокси]метил}-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,65 (4H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 2,45-2,64 (2H, м), 2,87 (3H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,13 (2H, с), 4,74 (2H, м), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 6,83 (1H, ушир.), 7,57 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 437, МС (ESI⁺): m/z 439.

Пример 366

5-[2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,23-0,33 (2H, м), 0,55-0,64 (2H, м), 1,07-1,22 (1H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,68 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,50-2,75 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,40 (2H, д, J=7 Гц), 4,70 (2H, м), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,56 (1H, д, J=4 Гц), 7,57 (1H, с), 8,40 (1H, с), 8,54 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 422.

Пример 367

5-[2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,87-1,04 (2H, м), 1,10-1,82 (13H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,47-2,72 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,33 (2H, д, J=7 Гц), 4,63 (2H, м), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,56 (1H, д, J=4 Гц), 7,56 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 462, МС (ESI⁺): m/z 464.

Пример 368

5-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(3-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,57 (4H, м), 2,13 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 2,47-2,66 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,68 (2H, с), 4,77 (2H, м), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,28-7,36 (1H, м), 7,53 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=8 Гц), 8,41 (1H, д, J=2 Гц), 8,53 (2H, м), 8,63 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 457, МС (ESI⁺): m/z 459.

Пример 369

5-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(2-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,65 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,41 (3H, с), 2,48-2,74 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,80 (2H, с), 4,82 (2H, м), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,26 (1H, м), 7,47-7,53 (2H, м), 7,69-7,77 (1H, м), 8,42 (1H, д, J=2 Гц), 8,50 (1H, д, J=2 Гц), 8,58 (1H, д, J=7 Гц).

МС (ESI^-): m/z 457, МС (ESI⁺): m/z 459.

Пример 370

5-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,62 (4H, м), 2,16 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,48-2,71 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,68 (2H, с), 4,79 (2H, м), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,32 (2H, д, J=7 Гц), 7,54 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,55 (2H, д, J=7 Гц).

МС (ESI^-): m/z 457, МС (ESI⁺): m/z 459.

Пример 371

5-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(2-пиразинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,62 (4H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,48-2,73 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,83 (2H, с), 4,88 (2H, м), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,54 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,48-8,56 (3H, м), 8,76 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 458, МС (ESI⁺): m/z 460.

Пример 372

5-[2-[(бензиламино)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 1,28-1,48 (4H, м), 2,03-2,13 (2H, м), 2,30-2,45 (2H, м), 2,40 (3H, с), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,37 (2H, с), 4,46 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,68 (1H, д, J=4 Гц), 7,40-7,52 (3H, м), 7,56-7,67 (3H, м), 8,36 (1H, д, J=2 Гц), 8,57 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 457.

Пример 373

5-[2-[(ацетиламино)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,40 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,64 (4H, м), 2,16 (3H, с), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,35-2,50 (2H, м), 2,43 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,63-4,72 (2H, м), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 6,88-6,97 (1H, ушир.), 7,53 (1H, с), 8,41 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 407, МС (ESI⁺): m/z 409.

Пример 374

5-(7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-{[(метилсульфонил)амино]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,46-1,66 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 2,39-2,53 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,05 (3H, с), 4,57 (2H, с), 5,72 (1H, ушир.), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,54 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 443, МС (ESI⁺): m/z 445.

Пример 375

5-[2-[(бензоиламино)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,42 (3H, т, J=7 Гц), 1,50-1,68 (4H, м), 2,25 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 2,40-2,60 (2H, м), 3,07 (2H, кв., J=7 Гц), 4,89 (2H, м), 5,95 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,46-7,60 (4H, м), 7,83 (1H, ушир.), 7,93 (2H, д, J=8 Гц), 8,44 (1H, д, J=2 Гц), 8,56 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 469, МС (ESI⁺): m/z 471.

Пример 376

5-(7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-{[(2-пиразинилкарбонил)амино]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,41 (3H, т, J=7 Гц), 1,51-1,72 (4H, м), 2,24 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 2,45-2,58 (2H, м), 3,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,90 (2H, м), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,55 (1H, с), 8,43 (1H, с), 8,53 (1H, с), 8,62 (1H, м), 8,79 (1H, д, J=2 Гц), 9,20 (1H, ушир.), 9,45 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 471, МС (ESI⁺): m/z 473.

Пример 377

5-[7-этил-2-{[(метоксикарбонил)амино]метил}-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,65 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,40-2,53 (2H, м), 2,44 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,05 (3H, с), 4,58 (2H, с), 5,69 (1H, ушир.), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,53 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 378

К раствору этил-7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (682 мг) в этаноле (20 мл) добавляли раствор (10 мл) гидроксида калия (5 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Раствор подкисляли 1н. хлористоводородной кислотой до pH 3-4 и разбавляли насыщенным раствором соли и экстрагировали хлороформом два раза. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт растирали в этилацетате с получением 7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты в виде желтого порошка (590 мг).

7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 2,69 (3H, с), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 6,29 (1H, д, J=4 Гц), 6,67 (1H, д, J=4 Гц), 7,97 (1H, с), 8,41 (1H, с), 8,58 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 294, МС (ESI⁺): m/z 296.

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 175.

Пример 379

5-[4-(3-цианофенил)-2-(этоксиметил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,53 (7H, м), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,53 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,62 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (2H, с), 5,33 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 7,60 (2H, м), 7,66 (1H, с), 7,74 (1H, м).

Пример 380

5-[2-[(бензилокси)метил]-4-(3-цианофенил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,30-1,46 (7H, м), 2,11 (2H, т, J=7 Гц), 2,50 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,64 (3H, с), 4,71 (3H, с), 5,83 (1H, д, J=5 Гц), 6,56 (1H, д, J=5 Гц), 7,25-7,34 (5H, м), 7,57 (2H, д, J=9 Гц), 7,65 (1H, с), 7,74 (1H, м),

МС (ESI⁺): m/z 468 (M+H).

Пример 381

4-({[3-(4-карбоксибутил)-4-(3-цианофенил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-2-ил]метокси}метил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,05-1,43 (7H, м), 1,92 (2H, м), 2,31 (2H, м), 3,04 (2H, м), 4,65 (2H, с), 4,72 (2H, с), 5,82 (1H, м), 6,58 (1H, м), 7,46-7,77 (6H, м), 8,09 (2H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 510 (M-H).

Пример 381-2

4-({[4-[3-(карбамоил)фенил]-3-(4-карбоксибутил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-2-ил]метокси}метил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,20-1,45 (7H, м), 2,03 (2H, м), 2,52 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,69 (2H, с), 4,73 (2H, с), 5,36 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 7,39-7,60 (4H, м), 7,77 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 7,98 (2H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 528 (M-H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 77.

Пример 382

5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,34 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,59 (4H, м), 2,22 (2H, м), 2,43-2,60 (5H, м), 2,83-3,04 (8H, м), 3,74 (3H, с), 5,88 (1H, д, J=5 Гц), 6,56 (1H, д, J=5 Гц), 7,87 (1H, м), 8,54 (1H, м), 8,76 (1H, м).

Пример 383

5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-2-(цианометил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,35-1,60 (7H, м), 2,27 (2H, м), 2,46 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,98 (2H, с), 3,97 (1H, д, J=5 Гц), 6,65 (1H, д, J=5 Гц), 7,90 (1H, м), 8,54 (1H, с, ушир.), 8,79 (1H, с, ушир.).

Пример 384

5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,35-1,60 (7H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,38 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,86 (2H, с), 5,95 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,88 (1H, м), 8,54 (1H, с, ушир.), 8,79 (1H, с, ушир.).

Пример 385

К раствору 7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (70 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (68,2 мг) и 1-гидроксибензотриазола (48 мг) в диметилформамиде (2 мл) добавляли 2-аминоэтанол (17,4 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа и метанола (50:1-10:1). Неочищенный продукт растирали в изопропиловом эфире с получением 7-этил-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида в виде желтого порошка (47 мг).

7-этил-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,39 (3H, с), 2,57 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,33 (2H, м), 3,45 (2H, м), 6,03 (1H, ушир.), 6,31 (1H, д, J=4 Гц), 6,66 (1H, д, J=4 Гц), 7,71 (1H, с), 8,47 (1H, с), 8,58 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 337, МС (ESI⁺): m/z 339.

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 385.

Пример 386

N-бутил-7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,80 (3H, т, J=7 Гц), 0,96-1,08 (2H, м), 1,08-1,25 (2H, м), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,40 (3H, с), 2,56 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,16 (2H, м), 5,36 (1H, ушир.), 6,31 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,69 (1H, с), 8,53 (1H, с), 8,62 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 351.

Пример 387

Этил-3-({[7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]карбонил}амино)пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,21 (2H, т, J=7 Гц), 2,40 (3H, с), 2,55 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,43 (2H, кв., J=7 Гц), 4,04 (2H, кв., J=7 Гц), 6,08 (1H, ушир.), 6,30 (1H, д, J=4 Гц), 6,65 (1H, д, J=4 Гц), 7,67 (1H, с), 8,50 (1H, д, J=1 Гц), 8,60 (1H, д, J=1 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 395.

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 176.

Пример 388

4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метил-3-[3-(4-морфолинил)-3-оксопропил]пирроло[1,2-b]пиридазин

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,41 (2H, т, J=7 Гц), 2,60 (3H, с), 2,72-2,82 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,19 (2H, т, J=5 Гц), 3,55 (4H, т, J=5 Гц), 3,63 (2H, т, J=5 Гц), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,55 (1H, д, J=4 Гц), 7,87 (1H, т, J=1 Гц), 8,54 (1H, д, J=1 Гц), 8,77 (1H, д, J=1 Гц).

МС (m/z) 457(M⁺), 459(M⁺+2), 115(бд).

т.пл. 178-180°С.

Пример 389

3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-метилпропанамид

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,60 (3H, с), 2,75 (3H, д, J=6 Гц), 2,78-2,89 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 5,21-5,27 (1H, м), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,54 (1H, д, J=4 Гц), 7,86 (1H, т, J=1 Гц), 8,53 (1H, д, J=1 Гц), 8,78 (1H, д, J=1 Гц).

МС (m/z) 401(M⁺+1), 403(M⁺+1), 115(бд).

т.пл. 172-174°С.

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 263.

Пример 390

N-{3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноил}метансульфонамид

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,33-2,45 (2H, м), 2,58 (3H, с), 2,84-2,95 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,26 (3H,с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,56 (1H, д, J=4 Гц), 7,90 (1H, с), 8,50 (1H, с), 8,77 (1H, с).

МС (m/z) 465(M+, бд), 467(M⁺-2, бд).

т.пл. 196,5-197,5°С.

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 224.

Пример 391

2-[{3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноил}(метил)амино]этансульфоновая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 1,90 2H, м), 2,26 (3H, с), 2,57-2,2,78 (4H, м), 2,98 (2H, кв., J=7 Гц), 3,31 (2H, м), 6,00 (1H, д, J=5 Гц), 6,61 (1H, д, J=5 Гц), 7,20-7,52 (5H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 20.

Получение 217

1-трет-бутил-7-этил-2-(изобутоксиацетил)гептандиоат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,95 (6H, д, J=7 Гц), 1,27 (3H, т, J=7 Гц), 1,31-1,41 (2H, м), 1,46 (9H, с), 1,66 (2H, тт, J=7, 7 Гц), 1,75-1,98 (3H, м), 2,31 (2H, т, J=8 Гц), 3,26 (2H, д, J=7 Гц), 3,56 (1H, т, J=7 Гц), 4,06-4,17 (4H, м).

Получение 218

1-трет-бутил-6-этил-2-(изобутоксиацетил)гександиоат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,93 (6H, д, J=7 Гц), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,45 (9H, с), 1,59-1,69 (2H, м), 1,80-1,95 (3H, м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 2,25 (2H, д, J=7 Гц), 3,57 (1H, т, J=7 Гц), 4,10 (2H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 24.

Получение 219

1-трет-бутил-6-этил-2-ацетил-2-(2-хлоризоникотиноил)гександиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,34 (9H, с), 1,60-1,73 (2H, м), 2,22-2,32 (2H, м), 2,39 (2H, т, J=7 Гц), 2,49 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 7,43 (1H, д, J=5 Гц), 7,57 (1H, с), 8,50 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 412.

Получение 220

1-трет-бутил-5-этил-2-ацетил-2-(2-хлоризоникотиноил)пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,72-1,84 (2H, м), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 2,47-2,57 (2H, м), 2,58 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,27 (1H, м), 7,38 (1H, с), 8,53 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI^-): m/z 356, МС (ESI⁺): m/z 358.

Получение 221

1-трет-бутил-7-этил-2-(2-хлоризоникотиноил)-2-(фенилацетил)гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,35 (9H, с), 1,63-1,76 (2H, м), 2,22-2,37 (4H, м), 3,93 (1H, д, J=17 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,29 (1H, д, J=17 Гц), 7,22 (2H, д, J=8 Гц), 7,26-7,36 (4H, м), 7,50 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=5 Гц),

МС (ESI⁺): m/z 502.

Получение 222

трет-Бутил-2-[2-(2-метокси-2-оксоэтокси)этил]-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,33 (9H, с), 2,39 (3H, с), 2,47 (3H, с), 2,62 (2H, т, J=7 Гц), 3,66 (2H, м), 3,70 (3H, с), 3,90 (2H, с), 7,87 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,75 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 394.

Получение 223

1-трет-бутил-4-этил-2-ацетил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]сукцинат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,27 (3H, т, J=7 Гц), 1,41 (9H, с), 2,45 (3H, с), 3,22 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 8,22 (1H, м), 8,80 (1H, м), 8,82 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 428, 430.

Получение 224

1-трет-бутил-5-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,35 (9H, с), 2,14 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,40-2,48 (2H, м), 2,62-2,70 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,12 (1H, д, J=18 Гц), 5,34 (1H, д, J=18 Гц), 7,85 (1H, с), 8,58 (1H, с), 8,78 (1H, с),

МС (ESI⁺): m/z 436.

Получение 225

1-трет-бутил-6-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]гександиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,34 (9H, с), 1,60-1,75 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,26-2,39 (4H, м), 2,40 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,13 (1H, д, J=18 Гц), 5,40 (1H, д, J=18 Гц), 7,86 (1H, с), 8,57 (1H, с), 8,78 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 450.

Получение 226

1-трет-бутил-7-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]-2-(3-цианобензоил)гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,32 (9H, с), 1,26-1,46 (2H, м), 1,66-1,77 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,26-2,38 (4H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,06 (1H, д, J=18 Гц), 5,42 (1H, д, J=18 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,81 (1H, д, J=8 Гц), 7,92 (1H, д, J=8 Гц), 8,09 (1H, с).

Получение 227

1-трет-бутил-6-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]гександиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (9H, с), 1,60-1,74 (2H, м), 1,85-1,96 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,28-2,42 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,12 (1H, д, J=17 Гц), 5,42 (1H, д, J=17 Гц), 8,23 (1H, м), 8,81 (1H, м), 8,83 (1H, м).

Получение 228

1-трет-бутил-5-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (9H, с), 2,14 (3H, с), 2,41-2,51 (2H, м), 2,66 (2H, т, J=7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7 Гц), 5,11 (1H, д, J=18 Гц), 5,33 (1H, д, J=18 Гц), 8,22 (1H, м), 8,82 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 500, 502.

Получение 229

1-трет-бутил-5-этил-2-[(циклогексилметокси)ацетил]-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,80-0,98 (2H, м), 1,00-1,32 (3H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (9H, с), 1,46-1,62 (6H, м), 2,39 (3H, с), 2,40-2,72 (4H, м), 3,19 (2H, д, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,31 (1H, д, J=17 Гц), 4,39 (1H, д, J=17 Гц), 7,88 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,77 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 490.

Получение 230

1-трет-бутил-5-этил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-2-[(циклогексилметокси)ацетил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,78-0,98 (2H, м), 1,10-1,33 (3H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,40 (9H, с), 1,38-1,83 (6H, м), 2,35-2,75 (4H, м), 3,22 (2H, д, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,25 (1H, д, J=17 Гц), 4,37 (1H, д, J=17 Гц), 8,22 (1H, с), 8,78 (1H, с), 8,86 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 554, 556.

Получение 231

1-трет-бутил-6-этил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-2-[(циклогексилметокси)ацетил]гександиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,80-0,97 (2H, м), 1,12-1,35 (3H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (9H, с), 1,46-1,80 (10H, м), 2,22-2,45 (2H, м), 3,20 (2H, д, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,30 (1H, д, J=17 Гц), 4,38 (1H, д, J=17 Гц), 8,22 (1H, с), 8,78 (1H, с), 8,85 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 568, 570.

Получение 232

1-трет-бутил-6-этил-2-[(циклопропилметокси)ацетил]-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]гександиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,16-0,28 (2H, м), 0,48-0,59 (2H, м), 0,98-1,12 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (9H, с), 1,55-1,80 (4H, м), 2,18-2,40 (2H, м), 2,39 (3H, с), 3,31 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,38 (1H, д, J=17 Гц), 4,53 (1H, д, J=17 Гц), 7,88 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,75 (1H, д, J=2 Гц),

МС (ESI⁺): m/z 462.

Получение 233

1-трет-бутил-5-этил-2-[(циклопропилметокси)ацетил]-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,15-0,23 (2H, м), 0,48-0,56 (2H, м), 0,95-1,10 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (9H, с), 2,39 (3H, с), 2,40-2,68 (4H, м), 3,28 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,36 (1H, д, J=17 Гц), 4,48 (1H, д, J=17 Гц), 7,88 (1H, с), 8,55 (1H, с), 8,75 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 448.

Получение 234

1-трет-бутил-5-этил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-2-[(2-метоксиэтокси)ацетил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,46 (9H, с), 2,15-2,25 (2H, м), 2,42-2,72 (2H, м), 3,38 (3H, с), 3,48-3,72 (4H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,43 (1H, д, J=17 Гц), 4,58 (1H, д, J=17 Гц), 8,22 (1H, с), 8,78 (1H, с), 8,82 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 516, 518.

Получение 235

трет-Бутил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22, 1,30 (9H, с), 2,22, 2,45 (3H, с), 7,96, 8,13 (1H, с), 8,66, 8,76-8,80 (2H, м).

Получение 236

1-трет-бутил-6-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]-2-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]гександиоат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (9H, с), 1,63-1,71 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,27-2,40 (4H, м), 4,13 (2H, кв., J=7 Гц), 5,11 (1H, д, J=18 Гц), 5,38 (1H, д, J=18 Гц), 8,07 (1H, дд, J=2 Гц), 8,71 (1H, д, J=2 Гц), 8,80 (1H, д, J=2 Гц).

Получение 237

1-трет-бутил-7-этил-2-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]-2-[(циклопропилметокси)ацетил]гептандиоат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,15-0,20 (2H, м), 0,49-0,58 (2H, м), 0,95-1,04 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (9H, с), 1,68 (2H, тт, J=7, 7 Гц), 2,14-2,33 (4H, м), 3,26-3,29 (2H, м), 4,07-4,19 (4H, м), 4,31 (1H, д, J=17 Гц), 4,45 (1H, д, J=17 Гц), 8,05 (1H, дд, J=2 Гц), 8,68 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

Получение 238

1-трет-бутил-6-этил-2-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]-2-[(циклопропилметокси)ацетил]гександиоат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,14-0,21 (2H, м), 0,49-0,55 (2H, м), 0,92-1,04 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (9H, с), 1,62-1,74 (2H, м), 1,82-1,90 (2H, м), 2,21-2,33 (2H, м), 3,27-3,31 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,34 (1H, д, J=18 Гц), 4,46 (1H, д, J=18 Гц), 8,07 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,68 (1H, д, J=2 Гц), 8,80 (1H, д, J=2 Гц).

Получение 239

1-трет-бутил-7-этил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-2-(изобутоксиацетил)гептандиоат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,85 (6H, д, J=7 Гц), 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (9H, с), 1,67 (2H, т, J=7 Гц), 1,75-1,93 (3H, м), 2,24-2,33 (4H, м), 3,17 (2H, д, J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,28 (1H, д, J=17 Гц), 4,38 (1H, д, J=17 Гц), 8,20 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц), 8,84 (1H, д, J=2 Гц).

Получение 240

1-трет-бутил-5-этил-2-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]-2-(изобутоксиацетил)пентандиоат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,84 (6H, д, J=7 Гц), 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (9H, с), 1,80 (1H, кв.т, J=7 Гц), 2,34-2,71 (4H, м), 3,17 (2H, д, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,28 (1H, д, J=18 Гц), 4,36 (1H, д, J=18 Гц), 8,07 (1H, с), 8,69 (1H, с), 8,83 (1H, с).

Получение 241

1-трет-бутил-5-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]-2-(3-хлорбензоил)пентандиоат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,34 (9H, с), 2,14 (3H, с), 2,35-2,44 (2H, м), 2,60-2,68 (2H, м), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 5,11 (1H, д, J=18 Гц), 5,35 (1H, д, J=18 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8, 8 Гц), 7,53 (1H, д, J=8 Гц), 7,60 (1H, д, J=8 Гц), 7,79 (1H, с).

Получение 242

1-трет-бутил-6-этил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-2-(изобутоксиацетил)гександиоат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,85 (6H, д, J=7 Гц), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (9H, с), 1,59-1,72 (2H, м), 1,80 (1H, кв.т, J=7, 7 Гц), 2,19-2,39 (4H, м), 3,18 (2H, д, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,31 (1H, д, J=17 Гц), 4,40 (1H, д, J=17 Гц), 8,22 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц), 8,85 (1H, д, J=2 Гц).

Получение 243

трет-Бутил-3-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-3-оксопропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,05 (9H, с), 7,86 (2H, с), 8,46 (2H, с), 8,61 (2H, с).

МС (ESI^-): m/z 481, 483, 485.

Получение 244

1-трет-бутил-6-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]-2-(3-хлорбензоил)гександиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=8 Гц), 1,33 (9H, с), 1,56-1,72 (2H, м), 2,15 (3H, с), 2,20-2,41 (4H, м), 4,11 (2H, кв., J=8 Гц), 5,13 (1H, д, J=18 Гц), 5,40 (1H, д, J=18 Гц), 7,38 (1H, т, J=8 Гц), 7,52 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 7,60 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 7,79 (1H, ушир.с).

Получение 245

1-трет-бутил-7-этил-2-(метоксиацетил)-2-[(5-метокси-3-пиридинил)карбонил]гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=8 Гц), 1,27-1,43 (11H, м), 1,60-1,74 (2H, м), 2,15-2,34 (4H, м), 3,37 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 4,35 (1H, д, J=18 Гц), 4,48 (1H, д, J=18 Гц), 7,58 (1H, м), 8,43 (1H, д, J=3 Гц), 8,50 (1H, д, J=1 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 452 (M+H).

Получение 246

1-трет-бутил-7-этил-2-ацетил-2-[(5-метокси-3-пиридинил)карбонил]гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=8 Гц), 1,27-1,40 (11H, м), 1,60-1,74 (2H, м), 2,15-2,34 (4H, м), 2,44 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 7,61 (1H, м), 8,43 (1H, д, J=3 Гц), 8,49 (1H, д, J=1 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 422 (M+H).

Получение 247

1-трет-бутил-5-этил-2-(метоксиацетил)-2-[(5-метокси-3-пиридинил)карбонил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=8 Гц), 1,38 (9H, с), 2,36-2,48 (2H, м), 2,53-2,67 (2H, м), 3,37 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=8 Гц), 4,33 (1H, д, J=18 Гц), 4,45 (1H, д, J=18 Гц), 7,59 (1H, м), 8,43 (1H, д, J=3 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 446 (M⁺+Na).

Получение 248

1-трет-бутил-6-этил-2-(метоксиацетил)-2-[(5-метокси-3-пиридинил)карбонил]гександиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=8 Гц), 1,37 (9H, с), 1,52-1,75 (2H, м), 2,18-2,39 (4H, м), 3,38 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=8 Гц), 4,37 (1H, д, J=18 Гц), 4,51 (1H, д, J=18 Гц), 7,60 (1H, м), 8,43 (1H, д, J=3 Гц), 8,50 (1H, д, J=1 Гц).

МС (ESI+): m/z 438 (M+H).

Получение 249

1-трет-бутил-7-этил-2-(метоксиацетил)-2-(5-пиримидинилкарбонил)гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=8 Гц), 1,30-1,44 (11H, м), 1,62-1,75 (2H, м), 2,16-2,35 (4H, м), 3,35 (3H, с), 4,11 (2H, кв., J=8 Гц), 4,20 (1H, д, J=18 Гц), 4,33 (1H, д, J=18 Гц), 9,01 (2H, с), 9,31 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 423 (M+H).

Получение 250

1-трет-бутил-6-этил-2-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]-2-(метоксиацетил)гександиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=8 Гц), 1,39 (9H, с), 1,57-1,74 (2H, м), 1,78 (2H, ушир.т, J=8 Гц), 2,23-2,41 (2H, м), 3,38 (3H, с), 4,14 (2H, кв., J=8 Гц), 4,33 (1H, д, J=18 Гц), 4,45 (1H, д, J=18 Гц), 8,07 (1H, м), 8,71 (1H, ушир.с), 8,80 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 442 (M+H).

Получение 251

1-трет-бутил-5-этил-2-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]-2-(метоксиацетил)пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=8 Гц), 1,39 (9H, с), 2,37-2,48 (2H, м), 2,53-2,65 (2H, м), 3,36 (3H, с), 4,13 (2H, кв., J=8 Гц), 4,26 (1H, д, J=18 Гц), 4,40 (1H, д, J=18 Гц), 8,06 (1H, ушир.с), 8,70 (1H, ушир.с), 8,80 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 428 (M+H).

Получение 252

1-трет-бутил-7-этил-2-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]-2-(метоксиацетил)гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=8 Гц), 1,31-1,48 (11H, м), 1,55-1,75 (2H, м), 2,15-2,35 (4H, м), 3,36 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 4,27 (1H, д, J=18 Гц), 4,43 (1H, д, J=18 Гц), 8,03 (1H, т, J=2 Гц), 8,69 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 456 (M+H).

Получение 253

Метил-4-(ацетилокси)-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,21 (3H, с), 3,58 (3H, ушир.с), 4,87 (1H, ушир.с), 5,19 (2H, ушир.с), 7,98 (1H, ушир.с), 8,58 (1H, ушир.с), 8,79 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 358, 360 (M+H).

Получение 254

трет-Бутил-2-(2-{2-[2-(ацетилокси)этокси]этокси}этил)-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-3-оксобутаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,32 (9H, с), 2,07 (3H, с), 2,38 (3H, с), 2,45 (3H, с), 2,57 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (4H, м), 3,57 (4H, м), 4,16 (2H, м), 7,84 (1H, м), 8,53 (1H, м), 8,75 (1H, м).

Получение 255

1-трет-бутил-6-этил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-2-(метоксиацетил)гександиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (9H, с), 1,55-1,75 (2H, м), 2,23-2,45 (4H, м), 3,38 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,34 (1H, д, J=18 Гц), 4,47 (1H, д, J=18 Гц), 8,22 (1H, м), 8,81 (1H, д, J=2 Гц), 8,83 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 486, 488.

Получение 256

Этил-2-(2-хлоризоникотиноил)-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,91-1,00 (3H, м), 2,24 (1,2H, с), 2,48 (1,8H, с), 4,02 (1,2H, кв., J=8 Гц), 4,10 (0,8H, q J=8 Гц), 7,24 (0,6H, м), 7,39 (0,6H, с), 7,45 (0,4H, м), 7,54 (1H, с), 8,49 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 298 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 78.

Получение 257

Этил-5-(2-хлоризоникотиноил)-6-оксогептаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,60-1,73 (2H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 2,20 (3H, с), 2,35 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,37 (1H, т, J=7 Гц), 7,67 (1H, д, J=5 Гц), 7,77 (1H, с), 8,59 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 312.

Получение 258

Этил-4-(2-хлоризоникотиноил)-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 2,21 (3H, с), 2,22-2,35 (2H, м), 2,36-2,47 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,57 (1H, т, J=7 Гц), 7,76 (1H, дд, J=2 Гц, 5 Гц), 7,83 (1H, д, J=2 Гц), 8,61 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 298.

Получение 259

Этил-6-(2-хлоризоникотиноил)-7-оксо-8-фенилоктаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,20-1,38 (2H, м), 1,60-1,72 (2H, м), 1,95-2,06 (2H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 3,71 (1H, д, J=17 Гц), 3,80 (1H, д, J=17 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,41 (1H, т, J=7 Гц), 7,10 (2H, м), 7,20-7,33 (4H, м), 7,39 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=5 Гц).

Получение 260

Метил({3-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-4-оксопентил}окси)ацетат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,23 (3H, с), 2,23-2,40 (2H, м), 2,44 (3H, с), 3,58 (2H, м), 3,71 (3H, с), 4,02 (2H, с), 4,89 (1H, т, J=7 Гц), 8,12 (1H, с), 8,64 (1H, с), 9,07 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 294.

Получение 261

Метил(4-оксо-4-фенилбутокси)ацетат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,04-2,16 (2H, м), 3,15 (2H, т, J=7 Гц), 3,64 (2H, т, J=7 Гц), 3,73 (3H, с), 4,09 (2H, с), 7,46 (2H, т, J=8 Гц), 7,56 (1H, т, J=8 Гц), 7,99 (2H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 237.

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 78.

Получение 262

Этил-3-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-4-оксопентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 2,22 (3H, с), 2,97-3,17 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,91 (1H, м), 8,41 (1H, м), 8,88 (1H, м), 9,12 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 328, 330.

Получение 263

Этил-6-(ацетилокси)-4-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,98 (3H, с), 2,23-2,34 (2H, м), 2,40-2,50 (2H, м), 2,45 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,69 (2H, м), 4,82 (1H, т, J=7 Гц), 8,14 (1H, с), 8,67 (1H, с), 9,07 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 336.

Получение 264

Этил-7-(ацетилокси)-5-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-6-оксогептаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,60-1,80 (2H, м), 2,02 (3H, с), 1,97-2,13 (2H, м), 2,35 (2H, т, J=7 Гц), 2,45 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,56 (1H, т, J=7 Гц), 4,69 (1H, д, J=17 Гц), 4,78 (1H, д, J=17 Гц), 8,06 (1H, с), 8,66 (1H, с), 9,00 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 350.

Получение 265

Этил-8-(ацетилокси)-6-(3-цианобензоил)-7-оксооктаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,50 (2H, м), 1,60-1,78 (2H, м), 2,04 (3H, с), 2,00-2,12 (2H, м), 2,29 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,49 (1H, т, J=7 Гц), 4,68 (1H, д, J=17 Гц), 4,75 (1H, д, J=17 Гц), 7,66 (1H, т, J=8 Гц), 7,88 (1H, д, J=8 Гц), 8,16 (1H, д, J=8 Гц), 8,26 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 372.

Получение 266

Этил-7-(ацетилокси)-5-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-6-оксогептаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,60-1,82 (2H, м), 2,04 (3H, с), 2,03-2,15 (2H, м), 2,35 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,51 (1H, т, J=7 Гц), 4,70 (1H, д, J=17 Гц), 4,75 (1H, д, J=17 Гц), 8,39 (1H, м), 8,88 (1H, с), 9,07 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 414, 416, МС (ESI⁺): m/z 414, 416.

Получение 267

Этил-6-(ацетилокси)-4-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 2,00 (3H, с), 2,22-2,36 (2H, м), 2,43-2,53 (2H, м), 4,13 (2H, кв., J=7 Гц), 4,70 (2H, м), 4,80 (1H, т, J=7 Гц), 8,48 (1H, с), 8,90 (1H, с), 9,19 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 400, 402.

Получение 268

Этил-6-(циклогексилметокси)-4-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,60-0,82 (2H, м), 0,93-1,10 (3H, м), 1,12-1,65 (6H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 2,07-2,17 (1H, м), 2,22-2,35 (1H, м), 2,42 (2H, м), 2,44 (3H, с), 3,05-3,23 (2H, м), 3,96 (2H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,92 (1H, м), 8,16 (1H, с), 8,66 (1H, с), 9,08 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 390.

Получение 269

Этил-4-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-6-(циклогексилметокси)-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,63-0,84 (2H, м), 0,93-1,88 (3H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,90 (6H, м), 2,02-2,14 (1H, м), 2,20-2,36 (1H, м), 2,44 (2H, т, J=7 Гц), 3,04-3,20 (2H, м), 3,95 (2H, с), 4,13 (2H, кв., J=7 Гц), 4,85-4,93 (1H, м), 8,50 (1H, м), 8,88 (1H, д, J=2 Гц), 9,20 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 454, 456.

Получение 270

Этил-5-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-7-(циклогексилметокси)-6-оксогептаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,75-0,86 (2H, м), 0,95-1,15 (3H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,90 (10H, м), 2,36 (2H, т, J=7 Гц), 3,12 (2H, кв., J=7 Гц), 3,97 (2H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,71 (1H, т, J=7 Гц), 8,41 (1H, с), 8,88 (1H, с), 9,12 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 468, 470.

Получение 271

Этил-7-(циклопропилметокси)-5-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-6-оксогептаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ -0,08-0,00 (1H, м), 0,00-0,15 (1H, м), 0,28-0,49 (2H, м), 0,72-0,87 (1H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,58-2,13 (4H, м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 3,10-3,26 (2H, м), 4,02 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,77 (1H, т, J=7 Гц), 8,07 (1H, с), 8,63 (1H, с), 9,03 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 362.

Получение 272

Этил-6-(циклопропилметокси)-4-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ -0,08-0,00 (1H, м), 0,00-0,13 (1H, м), 0,23-0,47 (2H, м), 0,68-0,84 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 2,03-2,17 (1H, м), 2,22-2,36 (1H, м), 2,40 (2H, м), 2,44 (3H, с), 3,12 (2H, м), 3,98 (1H, д, J=17 Гц), 4,06 (1H, д, J=17 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,93 (1H, м), 8,12 (1H, с), 8,65 (1H, с), 9,08 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 348.

Получение 273

Этил-4-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-6-(2-метоксиэтокси)-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,90-2,37 (2H, м), 2,43 (2H, т, J=7 Гц), 3,18 (3H, с), 3,16-3,73 (4H, м), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10-4,24 (2H, м), 4,86-4,93 (1H, м), 8,51 (1H, м), 8,87 (1H, д, J=2 Гц), 9,20 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 414, 416, МС (ESI⁺): m/z 416, 418.

Получение 274

1-(5-бром-3-пиридинил)-1,3-бутандион

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,25 (3H, с), 6,18 (1H, с), 8,31 (1H, с), 8,78 (1H, с), 8,96 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 242, 244.

Получение 275

Этил-7-(ацетилокси)-5-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]-6-оксогептаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,60-1,70 (4H, м), 2,04 (3H, с), 2,35 (2H, т, J=6 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,52 (1H, т, J=7 Гц), 4,69 (1H, д, J=18 Гц), 4,78 (1H, д, J=18 Гц), 8,24 (1H, с), 8,78 (1H, с), 9,05 (1H, с).

Получение 276

Этил-6-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]-8-(циклопропилметокси)-7-оксооктаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ -0,09-0,11 (2H, м), 0,25-0,35 (1H, м), 0,37-0,46 (1H, м), 0,70-0,79 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,29-1,41 (2H, м), 1,64 (2H, т, J=7 Гц), 1,72-1,84 (1H, м), 1,96-2,08 (1H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 3,12 (1H, дд, J=10, 7 Гц), 3,21 (1H, дд, J=10, 7 Гц), 3,97 (1H, д, J=12 Гц), 4,05 (1H, д, J=12 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,70 (1H, т, J=7 Гц), 8,26 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,77 (1H, дд, J=2 Гц), 9,09 (1H, дд, J=2 Гц).

Получение 277

Этил-5-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]-7-(циклопропилметокси)-6-оксогептаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ -0,07-0,09 (2H, м), 0,24-0,46 (2H, м), 0,68-0,79 (1H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,47-1,84 (3H, м), 1,98-2,10 (1H, м), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 3,12 (1H, дд, J=10, 7 Гц), 3,21 (1H, дд, J=10, 7 Гц), 3,97 (1H, д, J=17 Гц), 4,06 (1H, д, J=17 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,73 (1H, т, J=6 Гц), 8,27 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц), 9,10 (1H, д, J=2 Гц).

Получение 278

Этил-6-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-8-изобутокси-7-оксооктаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,72 (3H, д, J=7 Гц), 0,77 (3H, д, J=7 Гц), 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,42 (2H, м), 1,54-1,70 (3H, м), 1,75-1,87 (1H, м), 1,95-2,08 (1H, м), 2,28 (2H, т, J=8 Гц), 3,10 (1H, дд, J=9, 7 Гц), 3,14 (1H, дд, J=9, 7 Гц), 3,98 (2H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,70 (1H, т, J=6 Гц), 8,39 (1H, дд, J=2 Гц), 8,87 (1H, д, J=2 Гц), 9,08 (1H, д, J=2 Гц).

Получение 279

Этил-4-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]-6-изобутокси-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,68 (3H, д, J=7 Гц), 0,72 (3H, д, J=7 Гц), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,52 (1H, кв.т, J=7, 7 Гц), 2,02-2,13 (1H, м), 2,20-2,32 (1H, м), 2,44 (2H, т, J=7 Гц), 3,07 (1H, дд, J=9, 7 Гц), 3,12 (1H, дд, J=9, 7 Гц), 3,98 (2H, с), 4,14 (2H, кв., J=7 Гц), 4,90 (1H, д, J=9 Гц), 4,92 (1H, д, J=9 Гц), 8,34 (1H, дд, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц), 9,15 (1H, д, J=2 Гц).

Получение 280

Этил-6-(ацетилокси)-4-(3-хлорбензоил)-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,95 (3H, с), 2,20-2,29 (2H, м), 2,41-2,47 (2H, м), 4,15 (2H, кв., J=7 Гц), 4,64 (1H, д, J=17 Гц), 4,71 (1H, д, J=17 Гц), 4,78 (1H, т, J=6 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8, 8 Гц), 7,60 (1H, д, J=8 Гц), 7,96 (1H, д, J=8 Гц), 8,04 (1H, с).

Получение 281

Этил-5-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-7-изобутокси-6-оксогептаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,72 (3H, д, J=7 Гц), 0,77 (3H, д, J=7 Гц), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,61-1,73 (3H, м), 1,77-1,88 (1H, м), 1,98-2,10 (1H, м), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 3,10 (1H, дд, J=9, 7 Гц), 3,15 (1H, дд, J=9, 7 Гц), 3,99 (2H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,73 (1H, т, J=7 Гц), 8,40 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,87 (1H, д, J=2 Гц), 9,10 (1H, д, J=2 Гц).

Получение 282

1,3-бис(5-бром-3-пиридинил)-1,3-пропандион

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,60 (1H, с), 8,78 (2H, с), 8,88 (2H, с), 9,30 (2H, с).

Получение 283

Этил-7-(ацетилокси)-5-(3-хлорбензоил)-6-оксогептаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=8 Гц), 1,57-1,75 (2H, м), 1,90-2,12 (5H, м), 2,34 (2H, т, J=8 Гц), 4,11 (2H, кв., J=8 Гц), 4,52 (1H, т, J=8 Гц), 4,71 (2H, кв., J=8 Гц), 4,65 (1H, д, J=16 Гц), 4,75 (1H, д, J=16 Гц), 7,43 (1H, т, J=8 Гц), 7,60 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 7,84 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 7,96 (1H, ушир.с).

Получение 284

Этил-8-метокси-6-[(5-метокси-3-пиридинил)карбонил]-7-оксооктаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=8 Гц), 1,27-1,43 (2H, м), 1,55-1,70 (2H, м), 1,84 (1H, м), 2,00 (1H, м), 2,27 (2H, д, J=8 Гц), 3,26 (3H, с), 3,92 (3H, с), 3,98 (2H, д, J=5 Гц), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 4,67 (1H, т, J=8 Гц), 7,71 (1H, м), 8,50 (1H, д, J=3 Гц), 8,78 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 352 (M+H).

Получение 285

Этил-6-[(5-метокси-3-пиридинил)карбонил]-7-оксооктаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=8 Гц), 1,27-1,41 (2H, м), 1,60-1,73 (2H, м), 1,90-2,14 (2H, м), 2,18 (3H, с), 2,24-2,84 (2H, м), 3,26 (3H, с), 3,92 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 4,40 (1H, т, J=8 Гц), 7,71 (1H, м), 8,51 (1H, д, J=3 Гц), 8,78 (1H, ушир.с).

Получение 286

Этил-6-метокси-4-[(5-метокси-3-пиридинил)карбонил]-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=8 Гц), 2,10 (1H, м), 2,25 (1H, м), 2,38-2,47 (2H, м), 3,24 (3H, с), 3,94 (3H, с), 3,95 (1H, д, J=16 Гц), 4,00 (1H, д, J=16 Гц), 4,12 (2H, кв., J=8 Гц), 4,38 (1H, м), 7,83 (1H, м), 8,52 (1H, д, J=3 Гц), 8,87 (1H, д, J=1 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 346 (M⁺+Na).

Получение 287

Этил-7-метокси-5-[(5-метокси-3-пиридинил)карбонил]-6-оксогептаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=8 Гц), 1,54-1,74 (2H, м), 1,84 (1H, м), 2,02 (1H, м), 2,32 (2H, д, J=8 Гц), 3,26 (3H, с), 3,92 (3H, с), 3,99 (2H, д, J=5 Гц), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 4,70 (1H, т, J=8 Гц), 7,71 (1H, м), 8,51 (1H, д, J=3 Гц), 8,79 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 338 (M+H).

Получение 288

Этил-8-метокси-7-оксо-6-(5-пиримидинилкарбонил)октаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=8 Гц), 1,25-1,45 (2H, м), 1,55-1,70 (2H, м), 1,81 (1H, м), 2,03 (1H, м), 2,28 (2H, т, J=8 Гц), 3,24 (3H, с), 3,92 (1H, д, J=18 Гц), 4,01 (1H, д, J=18 Гц), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 9,26 (2H, с), 9,40 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 323 (M+H).

Получение 289

Этил-5-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]-7-метокси-6-оксогептаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=8 Гц), 1,52-1,74 (2H, м), 1,83 (1H, м), 2,02 (1H, м), 2,34-2,40 (2H, м), 3,25 (3H, с), 3,92 (1H, д, J=16 Гц), 4,01 (1H, д, J=16 Гц), 4,11 (2H, кв., J=8 Гц), 4,68 (1H, т, J=8 Гц), 8,23 (1H, ушир.с), 8,78 (1H, ушир.с), 9,05 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 342 (M+H).

Получение 290

Этил-4-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]-6-метокси-5-оксогексаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=8 Гц), 2,09 (1H, м), 2,25 (1H, м), 2,38-2,49 (2H, м), 3,22 (3H, с), 3,91 (1H, д, J=18 Гц), 4,00 (1H, д, J=18 Гц), 4,14 (2H, кв., J=8 Гц), 4,85 (1H, м), 8,33 (1H, ушир.с), 8,78 (1H, ушир.с), 9,14 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 328 (M+H).

Получение 291

Этил-6-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]-8-метокси-7-оксооктаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=8 Гц), 1,27-1,43 (2H, м), 1,50-1,71 (2H, м), 1,82 (1H, м), 2,00 (1H, м), 2,27 (2H, д, J=8 Гц), 3,25 (3H, с), 3,92 (1H, д, J=16 Гц), 4,02 (1H, д, J=16 Гц), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 4,63 (1H, т, J=8 Гц), 8,23 (1H, ушир.с), 8,78 (1H, ушир.с), 9,03 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 356 (M+H).

Получение 292

Трифторацетат 2-[2-({3-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-4-оксопентил}окси)этокси]этилацетата

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,06 (3H, с), 2,28 (3H, с), 2,33 (2H, м), 2,65 (3H, с), 3,47-3,67 (8H, м), 4,17 (2H, м), 4,71 (1H, т, J=7 Гц), 8,66 (1H, м), 8,88 (1H, м), 9,31 (1H, м).

Получение 293

Этил-5-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-7-метокси-6-оксогептаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,56-1,73 (2H, м), 1,77-1,92 (1H, м), 1,96-2,10 (1H, м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 3,25 (3H, с), 3,92 (1H, д, J=17 Гц), 4,02 (1H, д, J=17 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,67 (1H, т, J=7 Гц), 8,39 (1H, м), 8,87 (1H, д, J=2 Гц), 9,09 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 386, 388.

Следующие соединения получали по аналогичным методикам получения 129 и 130.

Получение 294

трет-Бутил-3-оксо-4-фенилбутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,46 (9H, с), 3,37 (2H, с), 3,82 (2H, с), 7,21 (2H, д, J=8 Гц), 7,25-7,37 (3H, м).

Получение 295

трет-Бутил-3-оксо-3-фенилпропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (9H, с), 3,81 (2H, с), 7,40-7,52 (2H, м), 7,56-7,63 (1H, м), 7,94 (2H, д, J=8 Гц).

Получение 296

трет-Бутил-4-(циклогексилметокси)-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,89-1,07 (2H, м), 1,13-1,40 (3H, м), 1,47 (9H, с), 1,60-1,83 (6H, м), 3,28 (2H, д, J=7 Гц), 3,45 (2H, с), 4,06 (2H, с).

Получение 297

трет-Бутил-4-(циклопропилметокси)-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,20-0,28 (2H, м), 0,55-0,64 (2H, м), 1,03-1,17 (1H, м), 1,47 (9H, с), 3,36 (2H, д, J=7 Гц), 3,45 (2H, с), 4,15 (2H, с).

Получение 298

трет-Бутил-4-(2-метоксиэтокси)-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,47 (9H, с), 3,38 (3H, с), 3,44 (2H, с), 3,57 (2H, м), 3,70 (2H, м), 4,20 (2H, с).

Получение 299

трет-Бутил-4-изобутокси-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,93 (6H, д, J=7 Гц), 1,45 (9H, с), 1,91 (1H, кв.т, J=7, 7 Гц), 3,26 (2H, д, J=7 Гц), 3,45 (2H, с), 4,07 (2H, с).

Получение 300

трет-Бутил-3-(3-метил-2-тиенил)-3-оксопропаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,47 (9H, с), 2,57 (3H, с), 3,79 (2H, с), 6,96 (1H, д, J=5 Гц), 7,44 (1H, д, J=5 Гц).

Получение 301

трет-Бутил-3-(5-метил-3-изоксазолил)-3-оксопропаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,475-1,57 (9H, м), 2,49 (3H, м), 3,95 (2H, с), 6,40 (1H, с).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 132.

Получение 302

Этил-(2E)-5-(3-цианобензоил)-6-оксо-2-гептеноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 2,20 (3H, с), 2,88 (2H, м), 4,16 (2H, кв., J=7 Гц), 4,54 (1H, т, J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=16 Гц), 6,82 (1H, дт, J=7 и 16 Гц), 7,65 (1H, т, J=8 Гц), 7,89 (1H, д, J=8 Гц), 8,20 (1H, д, J=8 Гц), 8,27 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 300,14 (M+H).

Получение 303

1-трет-бутил-7-этил-2-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]гептандиоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,51 (11H, м), 1,65 (2H, м), 1,96 (2H, м), 2,30 (2H, т, J=7 Гц), 2,58 (3H, с), 3,94 (1H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц),6,97 (1H, д, J=5 Гц), 7,44 (1H, д, J=5 Гц).

Получение 304

1-трет-бутил-7-этил-2-[(5-метил-3-изоксазолил)карбонил]гептандиоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 11,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (9H, с), 1,67 (2H, м), 1,98 (2H, м), 2,49 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,26 (1H, т, J=7 Гц), 6,37 (1H, с).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 152.

Получение 305

Метил-7-оксо-7-(2-тиенил)гептаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,41 (2H, м), 1,63-1,82 (4H, м), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 2,91 (2H, т, J=7 Гц), 3,67 (3H, с), 1,73 (1H, м), 7,62 (1H, м), 7,70 (1H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 153.

Получение 306

гидрохлорид 5-метоксиникотиноилхлорида

Получение 307

гидрохлорид 5-пиримидинкарбонилхлорида

Получение 308

гидрохлорид 5-хлорникотиноилхлорида

Получение 309

Метил-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензоат

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 159.

Получение 310

1-трет-бутил-7-этил-2-(фенилацетил)гептандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,18-1,50 (2H, м), 1,46 (9H, с), 1,50-1,75 (2H, м), 1,75-1,88 (2H, м), 2,24 (2H, т, J=7 Гц), 3,47 (1H, т, J=7 Гц), 3,81 (2H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 7,20 (2H, д, J=8 Гц), 7,25-7,37 (3H, м).

Получение 311

трет-Бутил-2-[2-(2-метокси-2-оксоэтокси)этил]-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,46 (9H, с), 2,04-2,23 (2H, м), 2,29 (3H, с), 3,54 (2H, т, J=7 Гц), 3,69 (1H, т, J=7 Гц), 3,74 (3H, с), 4,04 (2H, с).

Получение 312

трет-Бутил-2-бензоил-4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,34 (9H, с), 2,26-2,40 (2H, м), 3,55-3,67 (2H, м), 3,70 (3H, с), 4,04 (2H, с), 4,57 (1H, т, J=7 Гц), 7,47 (2H, т, J=8 Гц), 7,56 (1H, м), 8,01 (2H, д, J=8 Гц).

Получение 313

1-трет-бутил-6-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]гександиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,48 (9H, с), 1,60-1,73 (2H, м), 1,82-1,95 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (1H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,72 (1H, д, J=17 Гц), 4,83 (1H, д, J=17 Гц).

Получение 314

1-трет-бутил-5-этил-2-[(циклогексилметокси)ацетил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,85-1,06 (2H, м), 1,13-1,34 (3H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,45 (9H, с), 1,60-1,85 (6H, м), 2,08-2,23 (2H, м), 2,36 (2H, т, J=7 Гц), 3,27 (2H, д, J=7 Гц), 3,67 (1H, т, J=7 Гц), 4,10 (2H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц).

Получение 315

1-трет-бутил-6-этил-2-[(циклогексилметокси)ацетил]гександиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,88-1,06 (2H, м), 1,12-1,34 (3H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,45 (9H, с), 1,54-1,94 (10H, м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 3,27 (2H, д, J=7 Гц), 3,56 (1H, т, J=7 Гц), 4,09 (2H, с), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 385.

Получение 316

1-трет-бутил-6-этил-2-[(циклопропилметокси)ацетил]гександиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,22-0,33 (2H, м), 0,54-0,64 (2H, м), 1,04-1,18 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,45 (9H, с), 1,60-1,73 (2H, м), 1,83-1,95 (2H, м), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 3,33 (2H, д, J=7 Гц), 3,53 (1H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,18 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 343.

Получение 317

1-трет-бутил-5-этил-2-[(циклопропилметокси)ацетил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,20-0,35 (2H, м), 0,56-0,64 (2H, м), 1,04-1,16 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,45 (9H, с), 2,12-2,24 (2H, м), 2,38 (2H, т, J=7 Гц), 3,36 (2H, м), 3,65 (1H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,19 (2H, с).

Получение 318

1-трет-бутил-5-этил-2-[(2-метоксиэтокси)ацетил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,46 (9H, с), 2,10-2,23 (2H, м), 2,38 (2H, т, J=7 Гц), 3,37 (3H, с), 3,60 (2H, м), 3,62 (1H, т, J=7 Гц), 3,70 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,23 (1H, д, J=17 Гц), 4,30 (1H, д, J=17 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 333.

Получение 319

1-трет-бутил-5-этил-2-(изобутоксиацетил)пентандиоат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,93 (6H, д, J=7 Гц), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,45 (9H, с), 1,91 (1H, кв.т, J=7, 7 Гц), 2,13 (2H, м), 2,37 (2H, т, J=7 Гц), 3,25 (2H, д, J=7 Гц), 3,67 (1H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, с), 4,13 (2H, кв., J=7 Гц).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 164.

Получение 320

Метил-2-бром-4-[(5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 2,72 (2H, кв., J=7 Гц), 3,97 (3H, с), 6,10 (1H, м), 6,77 (1H, м), 7,81 (1H, д, J=8 Гц), 7,85 (1H, д, J=8 Гц), 8,11 (1H, с), 9,32 (1H, с, ушир.).

Следующее соединения получали по аналогичной методике получения 165.

Получение 321

трет-Бутил-2-(2-{2-[2-(ацетилокси)этокси]этокси}этил)-3-оксобутаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,46 (9H, с), 2,00-2,17 (5H, м), 2,25 (3H, с), 3,45-3,70 (10H, м), 4,22 (2H, м).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 178.

Получение 322

изобутоксиуксусная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,94 (6H, д, J=7 Гц), 1,93 (1H, кв.т, J=7, 7 Гц), 3,34 (2H, д, J=7 Гц), 4,12 (2H, с).

Получение 323

К суспензии 60% NaH (2,66 г) в ДМФА (20 мл) добавляли метилгидроксиацетат (5,00 г) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. К полученной смеси добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пиран (12,8 г) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь распределяли между AcOEt и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и AcOEt (10:1-3:1), с получением метил[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этокси]ацетата в виде бледно-желтого масла (4,45 г).

Метил[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этокси]ацетат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,48-1,95 (6H, м), 3,46-3,57 (2H, м), 3,64-3,75 (2H, м), 3,76 (3H, с), 3,82-3,97 (2H, м), 4,20 (2H, с), 4,66 (1H, м).

Получение 324

Смесь метил[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этокси]ацетата (1,07 г) и п-толуолсульфоната пиридиния (24,6 мг) в MeOH (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После выпаривания растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и AcOEt (10:1-1:3), с получением метил(2-гидроксиэтокси)ацетата в виде бесцветного масла (555 мг).

Метил(2-гидроксиэтокси)ацетат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,69 (2H, м), 3,76 (2H, м), 3,78 (3H, с), 4,16 (2H, с).

Получение 325

К раствору метил(2-гидроксиэтокси)ацетата (540 мг), имидазола (411 мг) и трифенилфосфина (1,37 г) в эфире (2 мл) и CH₃CN (1 мл) добавляли иод (1,43 г) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтраты разбавляли AcOEt, промывали водным раствором Na₂SO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и AcOEt (20:1-5:1), с получением метил(2-иодэтокси)ацетата в виде бесцветного масла (898 мг).

Метил(2-иодэтокси)ацетат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,30 (2H, т, J=7 Гц), 3,77 (3H, с), 3,84 (2H, т, J=7 Гц), 4,17 (2H, с).

Получение 326

К суспензии 60% NaH (1,02 г) в ТГФ (50 мл) добавляли трет-бутил-4-(ацетилокси)-3-оксобутаноат (5,00 г) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. К полученной смеси добавляли этил-3-иодпропаноат (5,54 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение 8 часов. Смесь распределяли между AcOEt и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и AcOEt (20:1-3:1), с получением 1-трет-бутил-5-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]пентандиоата в виде желтого масла (4,27 г).

1-трет-бутил-5-этил-2-[(ацетилокси)ацетил]пентандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,46 (9H, с), 2,14-2,24 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,36 (2H, т, J=7 Гц), 3,60 (1H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,73 (1H, д, J=18 Гц), 4,83 (1H, д, J=18 Гц).

Получение 327

К раствору бензил-4-тиоморфолинкарбоксилата (4,8 г) в метаноле (30 мл) и H₂O (20 мл) добавляли оксон (16,2 г) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Раствор упаривали в вакууме и распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и EtOAc, с получением 1,1-диоксида бензил-4-тиоморфолинкарбоксилата в виде бесцветного твердого вещества (3,8 г).

1,1-диоксид бензил-4-тиоморфолинкарбоксилата

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 3,02 (4H, ушир.с), 4,01 (4H, т, J=5 Гц), 5,16 (2H, с), 7,33-7,40 (5H, м).

Получение 328

К раствору тиоморфолина (2 г) в 1н. NaOH (11,6 мл) добавляли бензилхлоридокарбонат (1,66 мл) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Раствор нейтрализовали 1н. HCl и экстрагировали EtOAc два раза. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением бензил-4-тиоморфолинкарбоксилата в виде бесцветного твердого вещества (4,8 г).

Бензил-4-тиоморфолинкарбоксилат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,59 (4H, ушир.с), 3,77 (4H, т, J=5 Гц), 5,14 (2H, с), 7,30-7,41 (5H, м).

Получение 329

К раствору 1,1-диоксида бензил-4-тиоморфолинкарбоксилата (3,8 г) в метаноле (32 мл) и 1,4-диоксане (8 мл) добавляли палладий (10 мас.%) на активированном угле (380 мг) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов в атмосфере H₂ (3,4 атм). Смесь фильтровали и упаривали в вакууме с получением 1,1-диоксида тиоморфолина в виде бесцветного твердого вещества (2,22 г).

1,1-диоксид тиоморфолина

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 3,03 (4H, т, J=5 Гц), 3,33 (4H, т, J=5 Гц).

МС (m/z) 136 (M+H).

Получение 330

К суспензии [(5-хлор-4-меркапто-6-метил-3-пиридинил)окси]уксусной кислоты (10 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли Et₃N (14 мл) на бане лед-MeOH. К полученной смеси добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (14,3 мл) при температуре ниже 10°С в течение 30 мин. Через 2 часа смесь распределяли между CHCl₃ и водой. Водный слой экстрагировали CHCl₃ два раза. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, 100 мл), элюируя смесью гексан-EtOAc=15:1 и 10:1, с получением 5-хлор-3-пиридинилтрифторметансульфоната (15,8 г) в виде бледно-коричневого масла.

5-хлор-3-пиридинилтрифторметансульфонат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,69 (1H, дд, J=4, 4 Гц), 8,52 (1H, д, J=4 Гц), 8,65 (1H, д, J=4 Гц).

Получение 331

К этанолу (66 мл) и ДМФА (66 мл) добавляли Et₃N (29,4 мл), 1,3-пропандиилбис(дифенилфосфин) (3,48 г) и ацетат палладия (1,9 г) на бане лед-вода. К полученной смеси добавляли 5-хлор-3-пиридинилтрифторметансульфонат (22,1 г) при указанной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 4 часов в атмосфере CO (1 атм). Смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали водой три раза, сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, 200 мл), элюируя смесью гексане-EtOAc=15:1 и 10:1, с получением этил-5-хлорникотината (10,5 г) в виде бледно-коричневого масла.

Этил-5-хлорникотинат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,42 (3H, т, J=7 Гц), 4,43 (2H, кв., J=7 Гц), 8,28 (1H, дд, J=3, 3 Гц), 8,74 (1H, д, J=3 Гц), 9,09 (1H, д, J=3 Гц).

Получение 332

К 5-хлорникотинату (10,5 г) добавляли 1н. NaOH (84,9 мл) при температуре окружающей среды. Смесь нагревали при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь доводили до pH 4-5 добавлением HCl. Осадок фильтровали с получением 5-хлорникотиновой кислоты (6,9 г) в виде бесцветного твердого вещества.

5-хлорникотиновая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,30 (1H, дд, J=3, 3 Гц), 8,88 (1H, д, J=3 Гц), 9,01 (1H, д, J=3 Гц), 13,8 (1H, ушир.с).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 332.

Получение 333

5-метоксиникотиновая кислота

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,87 (3H, с), 7,73 (1H, м), 8,48 (1H, д, J=3 Гц), 8,65 (1H, д, J=1 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 154 (M+H).

Получение 334

5-пиримидинкарбоновая кислота

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 9,20 (2H, с), 9,37 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 148 (M⁺+Na).

Получение 335

К раствору диизопропиламина (5,41 г) в ТГФ (30 мл) добавляли 1,5М гексановый раствор н-бутиллития (35 мл) при охлаждении смесью сухой лед-ацетон и смесь перемешивали при -78°С в течение 10 минут. К полученной смеси добавляли трет-бутилацетат (5,87 г) при охлаждении смесью сухой лед-ацетон, смесь перемешивали при -78°С в течение 10 минут и добавляли по каплям к раствору 5-бромникотиновой кислоты (3,00 г) и N,N-карбонилдиимидазола (2,65 г) в ТГФ (30 мл) при охлаждении смесью сухой лед-ацетон. Смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа. Смесь распределяли между этилацетатом и водным раствором NH₄Cl. Органический слой отделяли, промывали водным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток растирали в изопропиловом эфире с получением трет-бутил-3-(5-бром-3-пиридинил)-3-оксопропаноата в виде бесцветного порошка (3,71 г).

трет-Бутил-3-(5-бром-3-пиридинил)-3-оксопропаноат

Енольная форма: ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,54 (9H, с), 5,62 (1H, с), 8,19 (1H, м), 8,72 (1H, д, J=2 Гц), 8,86 (1H, д, J=2 Гц),

Кетоформа: ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,44 (9H, с), 3,90 (2H, с), 8,37 (1H, м), 8,86 (1H, д, J=2 Гц), 9,03 (1H, д, J=2 Гц),

МС (ESI⁺): m/z 300, 302.

Получение 336

К суспензии NaH в ДМФА (50 мл), которую промывали гексаном 3 раза, добавляли порциями метил-5-гидроксиникотинат (10,2 г) при температуре ниже 10°С на бане лед-вода в атмосфере азота. Через 30 мин к смеси добавляли по каплям метилиодид (4,56 мл). Появился осадок, и смесь стало трудно перемешивать. Добавляли ДМФА (30 мл). Через 20 мин смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли CHCl₃, насыщенный NaHCO₃ и насыщенный раствор соли. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали CHCl₃. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель, 200 мл), элюируя смесью гексан-AcOEt=5:1 и 3:1, с получением метил-5-метоксиникотината (3,47 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

Метил-5-метоксиникотинат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,91 (3H, с), 3,96 (3H, с), 7,76 (1H, м), 8,47 (1H, д, J=3 Гц), 8,83 (1H, д, J=1 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 168 (M+H).

Получение 337

К раствору метил-2-бром-4-[(5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензоата (330 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 60% гидрид натрия в масле (58,4 мг) на бане со льдом в течение 5 минут. После перемешивания в течение 1 часа добавляли порциями оксид (аминоокси)(дифенил)фосфина (340 мг) в течение 40 минут. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа на указанной бане. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл). Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой (два раза) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток растворяли в смеси этилацетат-гексан (1:5) и к раствору добавляли силикагель. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали с получением метил-4-[(1-амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]-2-бромбензоата в виде оранжевого твердого вещества (310 мг).

Метил-4-[(1-амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]-2-бромбензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 2,76 (2H, кв., J=7 Гц), 3,97 (3H, с), 5,73 (2H, с, ушир.), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,62 (1H, д, J=5 Гц), 7,73 (1H, д, J=8 Гц), 7,84 (1H, д, J=8 Гц), 8,02 (1H, с).

Получение 338

К раствору диметил-2-бромтерефталата (1,04 г) в метаноле (10 мл) добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (5,71 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1,5 часов реакционную смесь гасили добавлением 1н. хлористоводородной кислоты (7 мл). Образовывались белые кристаллы. Чтобы способствовать кристаллизации, добавляли воду (10 мл). Кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили на воздухе. В результате получали 3-бром-4-(метоксикарбонил)бензойную кислоту в виде белых кристаллов (532 мг).

3-бром-4-(метоксикарбонил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,89 (3H, с), 7,87 (1H, д, J=8 Гц), 8,01 (1H, д, J=8 Гц), 8,17 (1H, с).

Получение 339

Смесь 2-[2-(2-хлорэтокси)этокси]этилацетата (6,23 г) и иодида натрия (22,2 г) в ацетоне (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь еще кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов после добавления иодида натрия (11,0 г). Выпаривали растворитель и остаток распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой промывали 10% раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали с получением 2-[2-(2-иодэтокси)этокси]этилацетата в виде бледно-желтого масла (9,74 г).

2-[2-(2-иодэтокси)этокси]этилацетат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,09 (3H, с), 3,27 (2H, т, J=7 Гц), 3,65-3,78 (8H, м), 4,24 (2H, м).

Получение 340

Раствор 1-трет-бутил-7-этил-2-[(5-метил-3-изоксазолил)карбонил]гептандиоата (126 мг) в трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Выпаривали летучие вещества и подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением 7-этокси-2-[(5-метил-3-изоксазолил)карбонил]-7-оксогептановой кислоты в виде бледно-оранжевого масла (106 мг).

7-этокси-2-[(5-метил-3-изоксазолил)карбонил]-7-оксогептановая кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,41 (2H, м), 1,65 (2H, м), 2,02 (2H, м), 2,30 (2H, м), 2,50 (3H, с), 2,55 (1H, с, ушир.), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,47 (1H, т, J=7 Гц), 6,40 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 296,22 (M-H) и 593,52 (2M-H).

Получение 341

К суспензии диметилсульфона (5,43 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1,59М н-бутиллитий (36,3 мл) на бане сухой лед-ацетон в атмосфере азота. После перемешивания в течение 0,5 часа добавляли раствор метилметоксиацетата (2,00 г) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов на указанной бане и давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов. Смесь распределяли между EtOAc и 4н. хлористоводородной кислотой. Реакцию гасили добавлением 4н. хлористоводородной кислоты в EtOAc (15 мл). Смесь распределяли между EtOAc (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Водный слой промывали EtOAc (100 мл, пять раз). Органический слой объединяли и объединенные экстракты сушили над MgSO₄ и упаривали. Колоночная флэш-хроматография на силикагеле (EtOAc-гексане=50:200-300:100) давала 2-(метилсульфонил)-1-метоксиэтанон в виде бесцветного масла (2,24 г).

1-метокси-3-(метилсульфонил)ацетон

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,99 (3H, с), 3,08 (2H, с), 3,47 (3H, с), 4,19 (2H, с).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 1.

Пример 392

Этил-4-[3-бром-4-(метоксикарбонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,98 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,61 (3H, с), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,98 (3H, с), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 6,29 (1H, д, J=5 Гц), 6,67 (1H, д, J=7 Гц), 7,44 (1H, д, J=8 Гц), 7,76 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=8 Гц).

Пример 393

3-[7-этил-2-(метоксиметил)-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,98 (2H, кв., J=7 Гц), 3,18 (3H, с), 3,45 (3H, с), 4,59 (2H, с), 6,25 (1H, д, J=5 Гц), 6,71 (1H, д, J=5 Гц), 7,65 (1H, т, J=8 Гц), 7,78 (1H, д, J=8 Гц), 7,94 (1H, д, J=8 Гц), 7,99 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 370 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 16.

Пример 394

5-{4-[3-(аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,02 (4H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 1,70 (2H, м), 2,37 (2H, м), 2,92 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=5 Гц), 6,66 (1H, д, J=5 Гц), 7,46-7,67 (5H, м), 7,96-8,08 (3H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 21.

Пример 395

Этил-4-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,65-1,78 (2H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,40-2,52 (2H, м), 2,58 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 5,86 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,25 (1H, д, J=5 Гц), 7,36 (1H, с), 8,53 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 386.

Пример 396

Этил-3-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,30-2,39 (2H, м), 2,57 (3H, с), 2,74-2,83 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,55 (1H, д, J=4 Гц), 7,24 (1H, д, J=5 Гц), 7,35 (1H, с), 8,53 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 372.

Пример 397

Этил-5-[2-бензил-4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,50 (4H, м), 2,10 (2H, т, J=7 Гц), 2,23-2,35 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 4,21 (2H, с), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,14-7,32 (7H, м), 8,50 (1H, д, J=5 Гц).

Пример 398

Метил{2-[7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этокси}ацетат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 2,61 (3H, с), 2,78-2,88 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46-3,57 (2H, м), 3,71 (3H, с), 3,95 (2H, с), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,52 (1H, д, J=4 Гц), 7,54 (1H, с), 8,43 (1H, д, J=2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 368.

Пример 399

Этил[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]ацетат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,51 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,43 (2H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,99 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,94 (1H, м), 8,58 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 402, 404.

Пример 400

Этил-3-[2-[(ацетилокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,16 (3H, с), 2,32-2,42 (2H, м), 2,44 (3H, с), 2,77-2,90 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,31 (2H, с), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,53 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 410.

Пример 401

Этил-4-[2-[(ацетилокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,64-1,78 (2H, м), 2,10-2,23 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,43 (3H, с), 2,43-2,58 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,33 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,53 (1H, с), 8,43 (1H, с), 8,55 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 424.

Пример 402

Этил-5-[2-[(ацетилокси)метил]-4-(3-цианофенил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,60 (4H, м), 2,16 (2H, т, J=7 Гц), 2,17 (3H, с), 2,40-2,52 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,29 (2H, с), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,60-7,68 (3H, м), 7,75-7,83 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 448.

Пример 403

Этил-4-[2-[(ацетилокси)метил]-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,65-1,82 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,21 (2H, т, J=7 Гц), 2,45-2,63 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 5,33 (2H, с), 5,95 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,90 (1H, м), 8,57 (1H, д, J=2 Гц), 8,80 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 488, 490.

Пример 404

Этил-3-[2-[(ацетилокси)метил]-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,16 (3H, с), 2,36 (2H, т, J=7 Гц), 2,77-2,95 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 5,31 (2H, с), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,64 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, с), 8,56 (1H, м), 8,80 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 474, 476.

Пример 405

Этил-3-[2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,88-1,06 (2H, м), 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,15-1,36 (3H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,58-1,85 (6H, м), 2,42 (2H, м), 2,43 (3H, с), 2,83-2,97 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,38 (2H, д, J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,52 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 406

Этил-3-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,85-1,06 (2H, м), 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,16-1,46 (3H, м), 1,55-1,84 (6H, м), 2,43 (2H, т, J=7 Гц), 2,82-3,00 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 3,37 (2H, д, J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,87 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 528, 530.

Пример 407

Этил-4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,87-1,06 (2H, м), 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,16-1,46 (3H, м), 1,50-1,85 (8H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,75 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,38 (2H, д, J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,67 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 542, 544.

Пример 408

Этил-4-[2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,22-0,32 (2H, м), 0,53-0,65 (2H, м), 1,10-1,20 (1H, м), 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,65-1,80 (2H, м), 2,14-2,30 (2H, м), 2,43 (3H, с), 2,57-2,74 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,43 (2H, д, J=7 Гц), 4,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,74 (2H, с), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,53 (1H, с), 8,43 (1H, с), 8,54 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 436.

Пример 409

Этил-3-[2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,22-0,32 (2H, м), 0,54-0,63 (2H, м), 1,10-1,20 (1H, м), 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,40-2,50 (2H, м), 2,43 (3H, с), 2,86-2,98 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,42 (2H, д, J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,71 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,52 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,54 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 422.

Пример 410

Этил-3-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-метоксиэтокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,44 (2H, т, J=7 Гц), 2,82-2,98 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,38 (3H, с), 3,58 (2H, м), 3,76 (2H, м), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 4,76 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,87 (1H, м), 8,54 (1H, с), 8,79 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 490, 492.

Пример 411

4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 2,54 (3H, с), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 6,39 (1H, с), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 6,67 (1H, д, J=4 Гц), 8,17 (1H, м), 8,76 (1H, д, J=2 Гц), 8,86 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 316, 318.

Пример 412

Этил-4-[2-[(ацетилокси)метил]-4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,70 (2H, тт, J=7, 7 Гц), 2,17 (3H, с), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,45-2,54 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,04 (2H, кв., J=7 Гц), 5,33 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,74 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц), 8,70 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 413

Этил-5-{4-(5-хлор-3-пиридинил)-2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,23-0,26 (2H, м), 0,54-0,59 (2H, м), 1,07-1,16 (1H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,41-1,56 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,64 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,41 (2H, д, J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 4,70 (2H, с), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 6,58 (1H, д, J=5 Гц), 7,72 (1H, с), 8,51 (1H, с), 8,68 (1H, с).

Пример 414

Этил-4-{4-(5-хлор-3-пиридинил)-2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,24 (2H, дт, J=7, 7 Гц), 0,56 (2H, дт, J=7, 7 Гц), 1,07-1,15 (1H, м), 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,72 (2H, тт, J=7, 7 Гц), 2,21 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,66 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,43 (2H, д, J=7 Гц), 4,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,73 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 7,74 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,52 (1H, д, J=2 Гц), 8,68 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 415

Этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(изобутоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,92 (6 H, д, J=7 Гц), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,34 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,56 (4H, м), 1,92 (1H, кв.т, J=7, 7 Гц), 2,15 (2H, т, J=7 Гц), 2,51-2,63 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,33 (2H, д, J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 4,65 (2H, с), 5,90 (1H, д, J=7 Гц), 6,59 (1H, д, J=7 Гц), 7,88 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 416

Этил-3-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(изобутоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,92 (6H, д, J=7 Гц), 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,91 (1H, кв.т, J=7, 7 Гц), 2,41 (2H, т, J=8 Гц), 2,84-2,94 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,35 (2H, д, J=7 H), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 4,68 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,72 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,51 (1H, д, J=2 Гц), 8,69 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 417

Этил-3-[2-[(ацетилокси)метил]-4-(3-хлорфенил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,15 (3H, с), 2,33 (2H, т, J=8 Гц), 2,82 (2H, т, J=8 Гц), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 5,31 (2H, с), 5,97 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,23-7,26 (1H, м), 7,37 (1H, с), 7,44-7,46 (2H, м).

Пример 418

Этил-4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(изобутоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,92 (6H, д, J=7 Гц), 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,71 (2H, тт, J=8, 8 Гц), 1,91 (1H, кв.т, J=7, 7 Гц), 2,20 (2H, т, J=8 Гц), 2,56-2,66 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,34 (2H, д, J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 4,69 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,89 (1H, с), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 419

2,4-бис(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,45 (3H, т, J=7 Гц), 3,14 (2H, кв., J=7 Гц), 6,66 (1H, д, J=4 Гц), 6,86 (1H, д, J=4 Гц), 6,91 (1H, с), 8,23 (1H, м), 8,48 (1H, м), 8,77 (1H, м), 8,83 (1H, м), 8,94 (1H, д, J=2 Гц), 9,18 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 420

Этил-4-[2-[(ацетилокси)метил]-4-(3-хлорфенил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (3H, т, J=8 Гц), 1,34 (3H, т, J=8 Гц), 1,63-1,76 (2H, м), 2,10-2,22 (5H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 4,04 (2H, кв., J=8 Гц), 5,32 (2H, с), 5,95 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 7,21-7,29 (1H, с перекрыванием CDCl₃), 7,36 (1H, ушир.с), 7,38-7,46 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 443 (M+H).

Пример 421

Этил-5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метокси-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=8 Гц), 1,33-1,60 (7H, м), 1,55-1,70 (2H, м), 2,17 (2H, т, J=8 Гц), 2,46-2,64 (2H, м), 3,04 (2H, д, J=8 Гц), 3,46 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,09 (2H, кв., J=8 Гц), 4,62 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 7,23 (1H, м), 8,22 (1H, д, J=1 Гц), 8,40 (1H, д, J=3 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 426 (M+H).

Пример 422

Этил-5-[7-этил-4-(5-метокси-3-пиридинил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=8 Гц), 1,33-1,62 (7H, м), 2,18 (2H, т, J=8 Гц), 2,38-2,49 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 3,90 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=8 Гц), 5,89 (1H, д, J=5 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 7,21 (1H, м), 8,21 (1H, д, J=1 Гц), 8,40 (1H, д, J=3 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 396 (M+H).

Пример 423

Этил-3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метокси-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=8 Гц), 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 2,40 (2H, т, J=8 Гц), 2,81-2,96 (2H, м), 3,04 (2H, д, J=8 Гц), 3,47 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,05 (2H, кв., J=8 Гц), 4,65 (2H, с), 5,96 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,21 (1H, м), 8,23 (1H, ушир.с), 8,40 (1H, д, J=3 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 398 (M+H).

Пример 424

Этил-4-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метокси-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=8 Гц), 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 1,64-1,79 (2H, м), 2,14-2,24 (2H, м), 2,53-2,66 (2H, м), 3,04 (2H, д, J=8 Гц), 3,47 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,04 (2H, кв., J=8 Гц), 4,67 (2H, ушир.с), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 7,23 (1H, м), 8,22 (1H, д, J=1 Гц), 8,40 (1H, д, J=3 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 412 (M+H).

Пример 425

Этил-5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-пиримидинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=8 Гц), 1,30-1,62 (7H, м), 2,19 (2H, т, J=8 Гц), 2,46-2,60 (2H, м), 3,04 (2H, д, J=8 Гц), 3,47 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,09 (2H, кв., J=8 Гц), 4,63 (2H, с), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 6,61 (1H, д, J=5 Гц), 8,80 (2H, с), 9,34 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 397 (M+H).

Пример 426

Этил-4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,21 (3H, т, J=8 Гц), 1,37 (3H, т, J=8 Гц), 1,62-1,76 (2H, м), 2,21 (2H, т, J=8 Гц), 2,49-2,67 (2H, м), 3,04 (2H, д, J=8 Гц), 3,46 (3H, с), 4,06 (2H, кв., J=8 Гц), 4,67 (2H, ушир.с), 5,92 (1H, д, J=5 Гц), 6,61 (1H, д, J=5 Гц), 7,74 (1H, м), 8,53 (1H, д, J=1 Гц), 8,69 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 414 (M-H).

Пример 427

Этил-3-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=8 Гц), 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 2,40 (2H, т, J=8 Гц), 2,82-2,94 (2H, м), 3,04 (2H, д, J=8 Гц), 3,47 (3H, с), 4,06 (2H, кв., J=8 Гц), 4,65 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,67 (1H, д, J=5 Гц), 7,73 (1H, ушир.с), 8,51 (1H, ушир.с), 8,70 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 402 (M+H).

Пример 428

Этил-5-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=8 Гц), 1,34-1,60 (7H, м), 2,19 (2H, т, J=8 Гц), 2,47-2,64 (2H, м), 3,04 (2H, д, J=8 Гц), 3,46 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 4,62 (2H, с), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,73 (1H, м), 8,51 (1H, ушир.с), 8,68 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 426 (M+H).

Пример 429

Метил-2-[(ацетилокси)метил]-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

т.пл. 122-123°С.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 2,12 (3H, с), 3,06 (2H, т, J=8 Гц), 3,61 (3H, с), 5,43 (2H, с), 6,37 (1H, д, J=5 Гц), 6,78 (1H, д, J=5 Гц), 7,93 (1H, т, J=1 Гц), 8,57 (1H, д, J=1 Гц), 8,78 (1H, д, J=1 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 432, 434 (M+H).

Пример 430

2-(2-{2-[7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этокси}этокси)этилацетат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,05 (3H, с), 2,42 (3H, с), 2,59 (3H, с), 2,75 (2H, м), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 3,39-3,48 (4H, м), 3,54 (2H, м), 3,63 (2H, м), 4,16 (2H, м), 5,86 (1H, д, J=5 Гц), 6,52 (1H, д, J=5 Гц), 7,50 (1H, м), 8,43 (1H, м), 8,52 (1H, м).

Пример 431

Этил-(2E)-4-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-бутеноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,27 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,49 (3H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,30 (2H, м), 4,16 (2H, кв., J=7 Гц), 5,58 (1H, д, J=16 Гц), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 6,56 (1H, д, J=5 Гц), 6,97 (1H, дт, J=7 и 16 Гц), 7,58 (2H, м), 7,65 (1H, с), 7,75 (1H, м).

Пример 432

Этил-4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,65-1,78 (2H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,54-2,72 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 460, 462.

Пример 433

Этил-4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,99 (3H, т, J=8 Гц), 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 2,63 (3H, с), 3,05 (2H, кв., J=8 Гц), 4,07 (2H, кв., J=8 Гц), 6,27 (1H, д, J=5 Гц), 6,70 (1H, д, J=5 Гц), 7,30 (1H, дд, J=5, 1 Гц), 7,41 (1H, ушир.с), 8,49 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 344 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 76.

Пример 434

4-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,72-1,84 (2H, м), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 2,47-2,57 (2H, м), 2,58 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,27 (1H, м), 7,38 (1H, с), 8,53 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI^-): m/z 356, МС (ESI⁺): m/z 358.

Пример 435

3-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,36-2,47 (2H, м), 2,58 (3H, с), 2,76-2,88 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,55 (1H, д, J=4 Гц), 7,25 (1H, д, J=5 Гц), 7,35 (1H, с), 8,53 (1H, д, J=5 Гц).

Пример 436

4-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,42 (2H, м), 1,35 (9H, с), 1,63-1,76 (2H, м), 2,22-2,37 (4H, м), 3,93 (1H, д, J=17 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,29 (1H, д, J=17 Гц), 7,22 (2H, д, J=8 Гц), 7,26-7,36 (4H, м), 7,50 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=5 Гц),

МС (ESI^-): m/z 418, МС (ESI⁺): m/z 420,

Пример 437

3-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,06 (2H, т, J=7 Гц), 2,78 (2H, т, J=7 Гц), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 5,99 (1H, д, J=4 Гц), 6,67 (1H, д, J=4 Гц), 7,28 (1H, д, J=5 Гц), 7,41 (1H, с), 7,45-7,55 (5H, м), 8,53 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI^-): m/z 404, МС (ESI⁺): m/z 406.

Пример 438

5-[2-бензил-4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,16-1,32 (2H, м), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,53 (2H, м), 2,15 (2H, т, J=7 Гц), 2,30-2,40 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,21 (2H, с), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,18-7,35 (7H, м), 8,49 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI^-): m/z 446, МС (ESI⁺): m/z 448.

Пример 439

{2-[7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этокси}уксусная кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,44 (3H, с), 2,59 (3H, с), 2,74-2,92 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,54-3,66 (2H, м), 3,93 (2H, м), 5,82 (1H, д, J=4 Гц), 6,53 (1H, д, J=4 Гц), 7,63 (1H, с), 8,52 (1H, с), 8,56 (1H, с).

Пример 440

{2-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этокси}уксусная кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,80 (2H, т, J=7 Гц), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,20 (2H, т, J=7 Гц), 3,72 (3H, с), 6,01 (1H, д, J=4 Гц), 6,67 (1H, д, J=4 Гц), 7,42 (1H, д, J=5 Гц), 7,45-7,60 (6H, м), 8,57 (1H, д, J=5 Гц).

Пример 441

[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]уксусная кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,55 (3H, с), 2,97-3,10 (2H, м), 3,30-3,62 (2H, м), 5,97 (1H, м), 6,57 (1H, м), 8,03 (1H, с), 8,69 (1H, с), 8,77 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 374, 376.

Пример 442

3-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,33-2,50 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,80-3,00 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,72 (2H, с), 4,83 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,36 (2H, д, J=7 Гц), 7,55 (1H, с), 8,41 (1H, с), 8,44 (2H, д, J=7 Гц), 8,53 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 429, 431.

Пример 443

3-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(2-пиразинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 2,40-2,55 (2H, м), 2,83-3,12 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,84 (2H, с), 4,91 (2H, м), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,57 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,48-8,55 (3H, м), 8,76 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 432.

Пример 444

3-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(2-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,50-2,60 (2H, м), 2,88-3,05 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,81 (2H, с), 4,87 (2H, с), 5,82 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,27 (1H, м), 7,48 (1H, д, J=8 Гц), 7,56 (1H, с), 7,77 (1H, т, J=8 Гц), 8,43 (1H, с), 8,54 (2H, м).

Пример 445

4-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,40 (3H, т, J=7 Гц), 1,70-1,85 (2H, м), 2,16-2,31 (2H, м), 2,44 (3H, с), 2,53-2,83 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 4,72 (2H, с), 4,83-4,98 (2H, м), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,30 (2H, д, J=7 Гц), 7,57 (1H, с), 8,38-8,55 (4H, м).

МС (ESI^-): m/z 443, МС (ESI⁺): m/z 445.

Пример 446

5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,63 (4H, м), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,52-2,68 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,69 (2H, с), 4,78 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,35 (2H, д, J=6 Гц), 7,88 (1H, м), 8,54 (2H, д, J=6 Гц), 8,55 (1H, м), 8,79 (1H, м).

Пример 447

5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(3-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,62 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,50-2,67 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,69 (2H, с), 4,76 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,32-7,38 (1H, м), 7,77 (1H, д, J=8 Гц), 7,88 (1H, м), 8,55 (2H, м), 8,65 (1H, м), 8,78 (1H, м).

МС (ESI^-): m/z 521, 523, МС (ESI⁺): m/z 523, 525.

Пример 448

5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,48-1,67 (4H, м), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,75 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,82 (2H, с), 4,83 (2H, с), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,26-7,34 (1H, м), 7,53 (1H, д, J=8 Гц), 7,75-7,83 (1H, м), 7,87 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,62 (1H, м), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 523, 525.

Пример 449

5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-пиразинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,64 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,72 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,83 (2H, с), 4,87 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, м), 8,53 (3H, м), 8,77 (2H, м).

МС (ESI^-): m/z 522, 524, МС (ESI⁺): m/z 524, 526.

Пример 450

4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,69-1,84 (2H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 2,56-2,80 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,73 (2H, с), 4,92 (2H, м), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,31 (2H, д, J=6 Гц), 7,90 (1H, м), 8,46 (2H, д, J=6 Гц), 8,57 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 507, 509, МС (ESI⁺): m/z 509, 511.

Пример 451

4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(3-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,66-1,83 (2H, м), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,77 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,71 (2H, с), 4,86 (2H, м), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,33 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=8 Гц), 7,90 (1H, м), 8,50 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,60 (1H, с), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 509, 511.

Пример 452

4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,70-1,85 (2H, м), 2,23-2,34 (2H, м), 2,57-2,76 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,81 (2H, с), 4,90 (2H, м), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,28 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=7 Гц), 7,77 (1H, т, J=8 Гц), 7,88 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,57 (1H, м), 8,74 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 509, 511.

Пример 453

4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,22 (2H, м), 0,57 (2H, м), 1,07-1,22 (1H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,72-1,87 (2H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 2,58-2,77 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,41 (2H, д, J=7 Гц), 4,72 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,93 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 470, 472, МС (ESI⁺): m/z 472, 474.

Пример 454

4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-пиразинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,68-1,83 (2H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 2,56-2,78 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,84 (2H, с), 4,92 (2H, м), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,91 (1H, м), 8,51 (2H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,76 (2H, м).

МС (ESI^-): m/z 508, 510, МС (ESI⁺): m/z 510, 512.

Пример 455

3-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 2,38 (2H, т, J=7 Гц), 2,83-2,98 (2H, м), 3,07 (2H, кв., J=7 Гц), 4,74 (2H, с), 4,83 (2H, с), 5,95 (1H, д, J=4 Гц), 6,65 (1H, д, J=4 Гц), 7,38 (2H, д, J=6 Гц), 7,88 (1H, с), 8,43 (2H, д, J=6 Гц), 8,55 (1H, с), 8,78 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 493, 495, МС (ESI⁺): m/z 495, 497.

Пример 456

4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-гидроксиэтокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,68-1,83 (2H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,76 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,75 (2H, м), 3,79 (2H, м), 4,78 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,90 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,78 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 460, 462, МС (ESI⁺): m/z 462, 464.

Пример 457

3-[2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,88-1,06 (2H, м), 1,10-1,36 (3H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,58-1,85 (6H, м), 2,42 (3H, с), 2,48-2,60 (2H, м), 2,80-3,02 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,39 (2H, д, J=7 Гц), 4,67 (2H, м), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,57 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 434, МС (ESI⁺): m/z 436.

Пример 458

3-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,88-1,05 (2H, м), 1,10-1,36 (3H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,56-1,83 (6H, м), 2,51 (2H, т, J=7 Гц), 2,80-3,07 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 3,37 (2H, д, J=7 Гц), 4,67 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,55 (1H, с), 8,79 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 498, 500, МС (ESI⁺): m/z 500, 502.

Пример 459

4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,86-1,03 (2H, м), 1,10-1,35 (3H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,60-1,82 (8H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,76 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,36 (2H, д, J=7 Гц), 4,67 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,91 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,76 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 512, 514, МС (ESI⁺): m/z 514, 516.

Пример 460

4-[2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,22-0,32 (2H, м), 0,55-0,63 (2H, м), 1,10-1,22 (1H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,73-1,86 (2H, м), 2,20-2,35 (2H, м), 2,46 (3H, с), 2,55-2,86 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,43 (2H, д, J=7 Гц), 4,70-4,85 (2H, м), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,62 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,46 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 408.

Пример 461

3-[2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,23-0,35 (2H, м), 0,54-0,65 (2H, м), 1,08-1,24 (1H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,50-2,65 (2H, м), 2,70-3,05 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,44 (2H, д, J=7 Гц), 4,74 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,56 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 392, МС (ESI⁺): m/z 394.

Пример 462

3-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-метоксиэтокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,48-2,62 (2H, м), 2,83-3,02 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,37 (3H, с), 3,60 (2H, м), 3,73 (2H, м), 4,75 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 460, 462, МС (ESI⁺): m/z 462, 464.

Пример 463

5-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[(4-морфолинилкарбонил)окси]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,65 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,40-2,56 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,48-3,57 (4H, м), 3,60-3,78 (4H, м), 5,33 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 464

5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-2-({[(диметиламино)карбонил]окси}метил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,65 (4H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,42-2,57 (2H, м), 2,97 (6H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,30 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, с), 8,54 (1H, с), 8,78 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 503, 505.

Пример 465

5-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[(1-пирролидинилкарбонил)окси]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,63 (4H, м), 1,82-1,97 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,43-2,58 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,37-3,52 (4H, м), 5,31 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, м), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 527, 529, МС (ESI⁺): m/z 529, 531.

Пример 466

5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[({[метил(фенил)амино]карбонил}окси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,58 (4H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,32-2,53 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,37 (3H, с), 5,36 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,16-7,40 (5H, м), 7,87 (1H, с), 8,52 (1H, с), 8,79 (1H, с).

Пример 467

4-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[(4-морфолинилкарбонил)окси]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,65-1,84 (2H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 2,45-2,68 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,53 (4H, м), 3,69 (4H, м), 5,36 (2H, с), 5,95 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,91 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 468

4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-2-({[(диметиламино)карбонил]окси}метил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,66-1,82 (2H, м), 2,27 (2H, т, J=7 Гц), 2,46-2,68 (2H, м), 2,97 (6H, с), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 5,33 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,92 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 469

3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-2-({[(диметиламино)карбонил]окси}метил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 2,82-2,96 (2H, м), 2,97 (6H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,33 (2H, с), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 473, 475, МС (ESI⁺): m/z 475, 477.

Пример 470

5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,42-1,56 (4H, м), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 2,48-2,61 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,10 (4H, т, J=6 Гц), 3,19 (4H, т, J=6 Гц), 3,85 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 550 (M+H).

Пример 471

5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-тиоморфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,43-1,58 (4H, м), 2,24 (2H, т, J=7 Гц), 2,49-2,61 (2H, м), 2,66 (4H, т, J=4 Гц), 2,86 (4H, т, J=4 Гц), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,68 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=5 Гц), 6,58 (1H, д, J=5 Гц), 7,90 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,79 (1H, с).

МС (m/z) 518 (M+H).

Пример 472

5-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,34 (3H, т, J=7 Гц), 1,41-1,57 (4H, м), 2,21 (2H, т, J=6 Гц), 2,43-2,57 (2H, м), 2,80-2,84 (4H, м), 2,91-3,00 (6H, м), 3,65 (2H, с), 3,83 (2H, м), 5,88 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 7,88 (1H, с), 8,55 (1H, с), 8,77 (1H, с).

МС (m/z) 545 (M+H).

Пример 473

4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-тиоморфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,72 (2H, тт, J=7, 7 Гц), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,68 (6H, м), 2,87-2,90 (4H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,72 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,78 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,52 (1H, д, J=2 Гц), 8,68 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 460 (M+H).

Пример 474

4-{4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,73 (2H, тт, J=7, 7 Гц), 2,25 (2H, т, J=7 Гц), 2,57-2,73 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,72 (2H, с), 4,89 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,31 (2H, д, J=6 Гц), 7,76 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,46 (2H, д, J=6 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц), 8,67 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 465 (M+H).

Пример 475

4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,73 (2H, тт, J=7, 7 Гц), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 2,54-2,72 (6H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,66-3,73 (6H, м), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,79 (1H, с), 8,53 (1H, с), 8,67 (1H, с).

МС (m/z) 443 (M+H).

Пример 476

5-{4-(5-хлор-3-пиридинил)-2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,24 (2H, дт, J=7, 7 Гц), 0,57 (2H, дт, J=7, 7 Гц), 1,07-1,17 (1H, м), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,45-1,61 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,52-2,66 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,41 (2H, д, J=7 Гц), 4,70 (2H, с), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,74 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,52 (1H, д, J=2 Гц), 8,68 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 442 (M+H).

Пример 477

4-{4-(5-хлор-3-пиридинил)-2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,23 (2H, дт, J=6, 6 Гц), 0,56 (2H, дт, J=6, 6 Гц), 1,05-1,17 (1H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,75 (2H, тт, J=7, 7 Гц), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 2,57-2,70 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,42 (2H, д, J=7 Гц), 4,73 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,77 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,52 (1H, д, J=2 Гц), 8,66 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 428 (M+H).

Пример 478

5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(изобутоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,93 (6H, д, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,42-1,59 (4H, м), 1,92 (1H, кв.т, J=7, 7 Гц), 2,24 (2H, т, J=7 Гц), 2,48-2,69 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,33 (2H, д, J=7 Гц), 4,66 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,90 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 489 (M+H).

Пример 479

3-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(изобутоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,92 (6H, д, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,91 (1H, кв.т, J=7, 7 Гц), 2,49 (2H, т, J=8 Гц), 2,82-2,98 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,35 (2H, д, J=7 Гц), 4,69 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,72 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,51 (1H, д, J=2 Гц), 8,69 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 416 (M+H).

Пример 480

3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,55 (2H, т, J=8 Гц), 2,66 (4H, ушир.с), 2,79-2,97 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,70-3,74 (6H, м), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,90 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 474 (M+H).

Пример 481

4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,73 (2H, тт, J=7, 7 Гц), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 2,57-2,70 (6H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,69 (6H, м), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,93 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,57 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 488 (M+H).

Пример 482

4-{4-(5-хлор-3-пиридинил)-2-[(циклопропиламино)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,54-0,60 (2H, м), 0,74-0,79 (2H, м), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,65 (2H, тт, J=6, 6 Гц), 2,21 (2H, т, J=6 Гц), 2,45-2,55 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,30 (2H, с), 5,04 (1H, ушир.с), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,73 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,52 (1H, д, J=2 Гц), 8,69 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 413 (M+H).

Пример 483

5-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[(2-феноксиэтил)амино]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,42-1,56 (4H, м), 2,22 (2H, ушир.с), 2,34-2,48 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,38-3,43 (2H, ушир.с), 4,23-4,50 (4H, м), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 6,89-6,97 (3H, м), 7,23-7,30 (2H, м), 7,85 (1H, с), 8,52 (1H, с), 8,78 (1H, с).

МС (m/z) 552 (M+H).

Пример 484

5-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,54 (4H, м), 2,15-2,26 (2H, м), 2,33-2,52 (2H, м), 2,98 (2H, кв., J=7 Гц), 3,16 (3H, с), 3,59-3,72 (2H, м), 3,99-4,10 (2H, м), 4,70 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,85 (1H, с), 8,51 (1H, с), 8,73 (1H, с).

МС (m/z) 490 (M+H).

Пример 485

5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(1-пиперидинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,39-1,51 (6H, м), 1,62-1,71 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=6 Гц), 2,52-2,65 (2H, м), 2,78-2,91 (4H, м), 3,10 (2H, кв., J=7 Гц), 3,65 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=5 Гц), 6,58 (1H, д, J=5 Гц), 7,88 (1H, с), 8,55 (1H, с), 8,76 (1H, с).

МС (m/z) 500 (M+H).

Пример 486

3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-тиоморфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,52 (2H, т, J=8 Гц), 2,68 (4H, т, J=5 Гц), 2,81-2,95 (6H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,74 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=5 Гц), 6,61 (1H, д, J=5 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 490 (M+H).

Пример 487

3-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пропановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 2,40-2,56 (12H, м), 2,58-2,65 (2H, м), 2,94 (2H, кв., J=7 Гц), 3,52 (2H, т, J=5 Гц), 3,67 (2H, с), 5,83 (1H, д, J=5 Гц), 6,62 (1H, д, J=5 Гц), 8,25 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,63 (1H, д, J=2 Гц), 8,86 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 517 (M+H).

Пример 488

4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(изобутоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,91 (6H, д, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,74 (2H, тт, J=8, 8 Гц), 1,91 (1H, кв.т, J=7, 7 Гц), 2,27 (2H, т, J=8 Гц), 2,56-2,73 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,33 (2H, д, J=7 Гц), 4,68 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,92 (1H, дд, J=7, 7 Гц), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 475 (M+H).

Пример 489

5-[2-{[2-(бензиламино)-2-оксоэтокси]метил}-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 1,39-1,60 (4H, м), 2,15 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 2,40-2,58 (2H, м), 2,95 (2H, кв., J=7 Гц), 4,19 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=7 Гц), 4,75 (2H, м), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,07 (1H, ушир.), 7,22-7,34 (5H, м), 7,54 (1H, с), 8,40 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 513, МС (ESI⁺): m/z 515.

Пример 490

5-(7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-{[(фенилсульфонил)амино]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,23-1,60 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,28-2,46 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,97 (2H, кв., J=7 Гц), 4,37 (2H, м), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 5,90 (1H, м), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,42-7,53 (4H, м), 7,90 (2H, д, J=8 Гц), 8,34 (1H, с), 8,53 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 505, МС (ESI⁺): m/z 507.

Пример 491

5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(1-пирролидинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,35 (3H, т, J=7 Гц), 1,39-1,57 (4H, м), 1,79-1,88 (4H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,84-2,89 (6H, м), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 3,89-4,02 (2H, м), 5,88 (1H, д, J=5 Гц), 6,56 (1H, д, J=5 Гц), 7,87 (1H, с), 8,55 (1H, с), 8,75 (1H, с).

МС (m/z) 486 (M+H).

Пример 492

3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=8 Гц), 2,39-2,48 (2H, м), 2,83-2,94 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=8 Гц), 3,45 (3H, с), 4,65 (2H, с), 5,95 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,24 (1H, м), 7,35 (1H, ушир.с), 7,40-7,46 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 373 (M+H).

Пример 493

4-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=8 Гц), 1,64-1,78 (2H, м), 2,24 (2H, т, J=8 Гц), 2,56-2,66 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=8 Гц), 3,45 (3H, с), 4,65 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 7,21-7,29 (1H, с перекрыванием CDCl₃), 7,36 (1H, ушир.с), 7,39-7,46 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 387 (M+H).

Пример 494

5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-фенил-1-пиперазинил)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,41-1,61 (4H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,49-2,67 (2H, м), 2,76 (4H, т, J=5 Гц), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,20 (4H, т, J=5 Гц), 3,73 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=5 Гц), 6,58 (1H, д, J=5 Гц), 6,85 (1H, дд, J=8, 8 Гц), 6,93 (2H, J=8 Гц), 7,25 (2H, J=8 Гц), 7,90 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 495

5-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[(2-метоксиэтил)амино]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,43 (4H, м), 2,03-2,17 (2H, м), 2,23-2,41 (2H, м), 2,49-2,88 (2H, м), 2,98 (2H, кв., J=7 Гц), 3,37 (3H, с), 3,89-3,99 (2H, м), 4,51 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 7,82 (1H, с), 8,47 (1H, с), 8,72 (1H, с).

Пример 496

5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метокси-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

т.пл. 111-112°С

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=8 Гц), 1,41-1,60 (4H, м), 2,21 (2H, ушир.т, J=8 Гц), 2,30-2,70 (2H, м), 3,04 (2H, д, J=8 Гц), 3,46 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,63 (2H, ушир.д, J=5 Гц), 5,92 (1H, д, J=5 Гц), 6,58 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (1H, м), 8,22 (1H, д, J=1 Гц), 8,40 (1H, д, J=3 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 398 (M+H).

Пример 497

5-[7-этил-4-(5-метокси-3-пиридинил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

т.пл. 133-134°С

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=8 Гц), 1,40-1,62 (7H, м), 2,24 (2H, т, J=8 Гц), 2,35-2,49 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 3,89 (3H, с), 5,87 (1H, д, J=5 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 7,23 (1H, м), 8,20 (1H, д, J=1 Гц), 8,39 (1H, д, J=3 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 369 (M+H).

Пример 498

3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метокси-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

т.пл. 164-165°С

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=8 Гц), 2,44-2,54 (2H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,04 (2H, д, J=8 Гц), 3,47 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,66 (2H, ушир.с), 5,95 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,25 (1H, м), 8,22 (1H, д, J=1 Гц), 8,38 (1H, д, J=3 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 370 (M+H).

Пример 499

4-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метокси-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

т.пл. 140-141°С

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 1,68-1,82 (2H, м), 2,25 (2H, т, J=8 Гц), 2,52-2,75 (2H, м), 3,04 (2H, д, J=8 Гц), 3,46 (3H, с), 3,92 (3H, с), 4,65 (2H, ушир.д, J=7 Гц), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 7,29 (1H, м), 8,23 (1H, д, J=1 Гц), 8,37 (1H, д, J=3 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 384 (M+H).

Пример 500

5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-пиримидинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 1,40-1,64 (4H, м), 2,25 (2H, т, J=8 Гц), 2,49-2,61 (2H, м), 3,04 (2H, д, J=8 Гц), 3,47 (3H, с), 4,65 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=5 Гц), 6,62 (1H, д, J=5 Гц), 8,82 (2H, с), 9,32 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 369 (M+H).

Пример 501

4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

т.пл. 112-113°С

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 1,66-1,79 (2H, м), 2,28 (2H, т, J=8 Гц), 2,52-2,71 (2H, м), 3,05 (2H, д, J=8 Гц), 3,46 (3H, с), 4,66 (2H, ушир.с), 5,92 (1H, д, J=5 Гц), 6,61 (1H, д, J=5 Гц), 7,77 (1H, м), 8,53 (1H, д, J=1 Гц), 8,67 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 388 (M+H).

Пример 502

3-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

т.пл. 159-160°С

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 2,47 (2H, ушир.т, J=8 Гц), 2,79-2,98 (2H, м), 3,04 (2H, д, J=8 Гц), 3,47 (3H, с), 4,66 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,67 (1H, д, J=5 Гц), 7,74 (1H, м), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 8,68 (1H, д, J=3 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 374, 376 (M+H).

Пример 503

5-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

т.пл. 118-119°С

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=8 Гц), 1,40-1,62 (7H, м), 2,24 (2H, т, J=8 Гц), 2,45-2,64 (2H, м), 3,04 (2H, д, J=8 Гц), 3,45 (3H, с), 4,63 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,74 (1H, м), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 8,67 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 402, 404 (M+H).

Пример 504

4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4H-1,2,4-триазол-4-илметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,60 (2H, м), 2,32 (2H, м), 2,46 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 5,75 (2H, м), 5,97 (1H, д, J=5 Гц), 6,66 (1H, д, J=5 Гц), 7,87 (1H, м), 7,97 (1H, с), 8,53 (1H, с), 8,65 (1H, с), 8,69 (1H, с).

Пример 505

4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(циклопропиламино)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,56 (2H, м), 0,75 (2H, м), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,65 (2H, м), 2,21 (2H, м), 2,50 (2H, м), 3,01 (2H,кв., J=7 Гц), 3,27 (3H, ушир.), 4,29 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,98 (1H, м), 8,55 (1H, м), 8,78 (1H, м),

МС (ESI⁺) m/z: 457 и 459 (M+H).

Пример 506

4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,68 (2H, м), 2,31 (2H, м), 2,53 (2H, м), 2,98 (2H, кв., J=7 Гц), 3,77 (2H, м), 4,42 (2H, т, J=7 Гц), 4,67 (2H, м), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,89 (1H, м), 8,55 (1H, м), 8,78 (1H, м).

Пример 507

2-бром-4-[3-(этоксикарбонил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензойная кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,00 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,62 (3H, с), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 6,29 (1H, д, J=5 Гц), 6,68 (1H, д, J=5 Гц), 7,49 (2H, дд, J=2 и 8 Гц), 7,82 (1H, д, J=2 Гц), 8,07 (1H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺) m/z: 431 и 433 (M+H).

Пример 508

5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(феноксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,25-1,49 (7H, м), 2,15 (2H, м), 2,54 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,23 (2H, с), 5,86 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 6,98 (1H, т, J=8 Гц), 7,06 (2H, д, J=8 Гц), 7,28 (2H, т, J=8 Гц), 7,60 (2H, м), 7,67 (1H, с), 7,77 (1H, м).

Пример 509

5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(3-метил-2-тиенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,14-1,28 (4H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,01 (2H, т, J=7 Гц), 2,23 (3H, с), 2,40 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 5,92 (1J, д, J=5 Гц)(, 6,64 (1H, д, J=5 Гц), 6,94 (1J, д, J=5 Гц), 7,33 (1H, д, J=5 Гц), 7,57-7,66 (2H, м), 7,73-7,76 (2H, м).

Пример 510

(2E)-4-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-бутеновая кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,55 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,09 (2H, д, J=7 Гц), 5,45 (1H, дт, J=7 и 16 Гц), 6,05 (1H, д, J=5 Гц), 6,25 (1H, д, J=16 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 7,55 (1H, т, J=8 Гц), 7,66+-7,72 (3H, м).

МС (ESI⁺): m/z 345 (M+H).

Пример 511

4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,68-1,84 (2H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 2,56-2,74 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,66 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,92 (1H, м), 8,57 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 430, 432, МС (ESI⁺): m/z 432, 434.

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 159.

Пример 512

Этил-4-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,45 (2H, м), 1,88 (2H, т, J=7 Гц), 2,43-2,55 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 5,98 (1H, д, J=4 Гц), 6,65 (1H, д, J=4 Гц), 7,33 (1H, д, J=5 Гц), 7,42-7,55 (6H, м), 8,55 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 448.

Пример 513

Этил-3-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,09 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,98-2,08 (2H, м), 2,75-2,85 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,92 (2H, кв., J=7 Гц), 6,00 (1H, д, J=4 Гц), 6,67 (1H, д, J=4 Гц), 7,32 (1H, д, J=5 Гц), 7,42 (1H, с), 7,43-7,57 (5H, м), 8,55 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 434.

Пример 514

Метил{2-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этокси}ацетат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,73-2,85 (2H, т, J=7 Гц), 3,03 (2H, т, J=7 Гц), 3,15 (2H, т, J=7 Гц), 3,74 (2H, с), 4,09 (3H, с), 6,02 (1H, д, J=4 Гц), 6,67 (1H, д, J=4 Гц), 7,39 (1H, м), 7,42-7,60 (6H, м), 8,53 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 450.

Пример 515

Этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(3-метил-2-тиенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,09-1,26 (7H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,93 (2H, т, J=7 Гц), 2,23 (3H, с), 2,39 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,64 (1H, д, J=7 Гц), 6,96 (1H, д, J=5 Гц), 7,33 (1H, д, J=5 Гц), 7,60-7,67 (2H, м), 7,72-7,79 (2H, м).

Пример 516

Метил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(2-тиенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,21-1,47 (7H, м), 2,04 (2H, т, J=7 Гц), 2,60 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,61 (3H, с), 5,37 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,13 (1H, м), 7,36 (1H, м), 7,44 (1H, м), 7,62-7,78 (4H, м).

Пример 517

Этил-3-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,08 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,98 (2H, м), 2,75 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,89 (2H, кв., J=7 Гц), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,41-7,55 (5H, м), 7,57-7,78 (4H, м).

МС (ESI⁺): m/z 424 (M+H).

Пример 518

Этил-5-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,02-1,25 (7H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,88 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 4,00 (2H, кв., J=7 Гц), 5,96 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,29 (1H, м), 7,37-7,54 (8H, м).

МС (ESI⁺): m/z 461.

Пример 519

4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,42 (3H, т, J=8 Гц), 3,12 (2H, т, J=8 Гц), 6,65 (1H, д, J=5 Гц), 6,94 (1H, д, J=5 Гц), 7,51-7,59 (3H, м), 7,83-7,91 (2H, м), 8,19 (1H, м), 8,85-8,92 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 403, 405 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 175.

Пример 520

5-{4-(3-цианофенил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,36-1,57 (4H, м), 2,16 (2H, т, J=7 Гц), 2,51-2,62 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,69 (2H, с), 4,78 (2H, с), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,35 (2H, д, J=5 Гц), 7,61 (2H, д, J=5 Гц), 7,67 (1H, с), 7,77 (1H, м), 8,54 (2H, д, J=5 Гц).

МС (ESI^-): m/z 467, МС (ESI⁺): m/z 469.

Пример 521

5-{4-[3-(аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,47-1,68 (4H, м), 2,15-2,40 (2H, м), 2,40-2,56 (1H, м), 2,82-2,96 (1H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 4,68 (2H, с), 4,72 (1H, д, J=17 Гц), 4,93 (1H, д, J=17 Гц), 5,83 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,31 (2H, д, J=5 Гц), 7,39 (1H, ушир.), 7,45 (1H, д, J=8 Гц), 7,58 (1H, т, J=8 Гц), 7,69 (1H, ушир.), 7,77 (1H, ушир.), 7,98 (1H, д, J=8 Гц), 8,57 (2H, д, J=5 Гц).

МС (ESI^-): m/z 485, МС (ESI⁺): m/z 487.

Пример 522

5-{4-(3-цианофенил)-7-этил-2-[(2-пиразинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,57 (4H, м), 2,18 (2H, м), 2,48-2,65 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,83 (2H, с), 4,85 (2H, с), 5,86 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,61 (2H, д, J=5 Гц), 7,68 (1H, с), 7,77 (1H, м), 8,53 (2H, д, J=5 Гц), 8,76 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 468, МС (ESI⁺): m/z 470.

Пример 523

5-{4-(3-цианофенил)-7-этил-2-[(3-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,57 (4H, м), 2,15 (2H, т, J=7 Гц), 2,49-2,62 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,69 (2H, с), 4,76 (2H, с), 5,85 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,33 (1H, м), 7,62 (2H, м), 7,67 (1H, с), 7,73-7,82 (2H, м), 8,53 (1H, д, J=5 Гц), 8,67 (1H, с).

МС (ESI^-): m/z 467, МС (ESI⁺): m/z 469.

Пример 524

5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(5-метил-3-изоксазолил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,34-1,52 (7H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,53 (3H, с), 2,77 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=5 Гц), 6,54 (1H, с), 6,67 (1H, д, J=5 Гц), 7,63 (2H, м), 7,68 (1H, с), 7,78 (1H, м).

Пример 525

5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(2-тиенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,23-1,42 (7H, м), 2,07 (2H, т, J=7 Гц), 2,58 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=5 Гц), 6,56 (1H, д, J=5 Гц), 7,13 (1H, м), 7,36 (1H, м), 7,43 (1H, д, J=5 Гц), 7,62 (2H, м), 7,70 (1H, с), 7,76 (1H, м).

Пример 526

3-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,99 (2H, м), 2,75 (2H, м), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,42-7,55 (5H, м), 7,57-7,78 (4H, м).

Пример 527

5-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,03-1,25 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,90 (2H, т, J=7 Гц), 2,41 (2H, м), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 5,97 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 7,28 (1H, м), 7,35-7,54 (8H, м).

МС (ESI⁺): m/z 433 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 180.

Пример 528

Этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(5-метил-3-изоксазолил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,46 (5H, м), 1,72 (2H, м), 2,10 (2H, т, J=7 Гц), 2,54 (3H, с), 2,78 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=5 Гц), 6,54 (1H, с), 6,66 (1H, д, J=5 Гц), 7,62 (2H, м), 7,67 (1H, с), 7,77 (1H, м).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 176.

Пример 529

Этил-4-[4-(аминокарбонил)-3-бромфенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,03 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,60 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц), 5,83 (1H, с, ушир.), 6,19 (1H, с, ушир.), 6,28 (1H, д, J=5 Гц), 6,67 (1H, д, J=5 Гц), 7,46 (1H, д, J=8 Гц), 7,72 (1H, с), 7,77 (1H, д, J=8 Гц),

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 184.

Пример 530

3-[2-(циклопентиламино)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,51-1,80 (6H, м), 2,15 (2H, м), 2,96 (2H, кв., J=7 Гц), 3,05 (3H, с), 4,27 (1H, м), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,47-6,53 (2H, м), 7,53-7,59 (3H, м), 7,74 (1H, м).

Пример 531

3-[7-этил-2-(метиламино)-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,94-3,07 (8H, м), 5,95 (1H, д, J=5 Гц), 6,50 (2H, м), 7,54-7,59 (3H, м), 7,74 (1H, м).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 225.

Пример 532

(2R,3R,4S,5S,6R)-2-({3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноил}амино)-6-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтрис(2,2-диметилпропаноат).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,07 (9H, с), 1,11 (9H, с), 1,16 (9H, с), 1,18 (9H, с), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,23 (2H, м), 2,84 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,48 (3H, с), 3,91-4,21 (3H, м), 4,62-4,67 (2H, м), 5,00-5,26 (3H, м), 5,43 (2H, м), 5,91 (1H, д, J=5 Гц), 6,55 (1H, м, ушир.), 6,62 (1H, д, J=5 Гц), 7,84 (1H, м), 8,51 (1H, м), 8,77 (1H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 226.

Пример 533

[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метанол

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,40 (3H, т, J=7 Гц), 2,53 (1H, т, J=7 Гц), 3,07 (2H, кв., J=7 Гц), 4,48 (2H, м), 6,23 (1H, д, J=5 Гц), 6,62 (1H, м), 6,71 (1H, д, J=5 Гц), 7,10 (1H, д, J=5 Гц), 7,46-7,52 (3H, м), 7,61 (1H, м), 7,64 (1H, м).

Пример 534

[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метанол

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 3,05 (2H, кв., J=8 Гц), 3,45-3,55 (4H, м), 4,40 (2H, ушир.д, J=7 Гц), 4,77 (2H, ушир.с), 6,22 (1H, д, J=5 Гц), 6,70 (1H, д, J=5 Гц), 8,11 (1H, м), 8,74 (1H, ушир.с), 8,80 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 302 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 227.

Пример 535

(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(ацетилокси)метил]-6-({5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентил}окси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,82-1,18 (6H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,92-2,17 (14H, м), 2,35 (2H, м), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,16 (1H, м), 3,62 (1H, м), 3,85 (1H, м), 4,11 (2H, м), 4,10 (2H, м), 4,30 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,96 (1H, м), 5,11 (1H, м), 5,35 (1H, м), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 6,62 (1H, д, J=5 Гц), 7,44-7,53 (5H, м), 7,60-7,80 (4H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 228.

Пример 536

Этил-3-[7-этил-2-(гидроксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,70-2,82 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,71 (1H, т, J=5 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 4,89 (2H, д, J=5 Гц), 5,98 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,52 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2 Гц), 8,56 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 368.

Пример 537

Этил-4-[7-этил-2-(гидроксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,62-1,78 (2H, м), 2,16-2,28 (2H, м), 2,36-2,53 (2H, м), 2,44 (3H, с), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 3,86 (1H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,90 (2H, м), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,53 (1H, с), 8,44 (1H, с), 8,56 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 382.

Пример 538

Этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,46-1,65 (4H, м), 2,16 (2H, т, J=7 Гц), 2,32-2,44 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,86 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,58-7,68 (3H, м), 7,75-7,82 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 406.

Пример 539

Этил-4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,64-1,79 (2H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,42-2,53 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,91 (2H, с), 5,97 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,80 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 446, 448.

Пример 540

Этил-3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,32 (2H, м), 2,68-2,90 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, м), 4,89 (2H, с), 6,03 (1H, м), 6,65 (1H, м), 7,90 (1H, м), 8,58 (1H, м), 8,83 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 432, 434.

Пример 541

Этил-4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,67 (2H, тт, J=7, 7 Гц), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,37-2,79 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,77 (1H, т, J=4 Гц), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц), 4,91 (2H, д, J=4 Гц), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,73 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,52 (1H, д, J=2 Гц), 8,70 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 542

Этил-3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,31 (2H, т, J=8 Гц), 2,85 (2H, т, J=8 Гц), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,69-3,75 (1H, ушир.с), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,88 (2H, с), 6,00 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,23-7,26 (1H, м), 7,36 (1H, с), 7,44-7,46 (2H, м).

Пример 543

Этил-4-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,21 (3H, т, J=8 Гц), 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 1,57 (3H, с), 1,59-1,74 (2H, м), 2,20 (2H, т, J=8 Гц), 2,37-2,47 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=8 Гц), 3,84 (1H, т, J=5 Гц), 4,06 (2H, кв., J=8 Гц), 4,39 (2H, д, J=5 Гц), 5,32 (2H, с), 5,96 (1H, д, J=5 Гц), 6,56 (1H, д, J=5 Гц), 7,21-7,29 (1H, с перекрыванием CDCl₃), 7,36 (1H, ушир.с), 7,39-7,47 (2H, м).

Пример 544

9-(5-бром-3-пиридинил)-6-этил-1H,3H-фуро[3,4-e]пирроло[1,2-b]пиридазин-1-он

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,42 (3H, т, J=8 Гц), 3,11 (2H, кв., J=8 Гц), 5,32 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=5 Гц), 6,99 (1H, д, J=5 Гц), 8,20 (1H, м), 8,83-8,87 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 358, 360 (M+H).

4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃-CD₃OD) δ 1,40 (3H, т, J=8 Гц), 3,09 (2H, кв., J=8 Гц), 4,93 (2H, с), 6,34 (1H, д, J=5 Гц), 6,79 (1H, д, J=5 Гц), 7,96 (1H, м), 8,55 (1H, ушир.с), 8,73 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 376, 378 (M+H).

Пример 545

3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]пропанамид

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 2,21 (1H, м), 2,96 (2H, кв., J=7 Гц), 3,25-3,45 (8H, м), 3,66 (1H, м), 4,40 (1H, м), 4,55-4,67 (5H, м), 4,75 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=5 Гц), 6,66 (1H, д, J=5 Гц), 8,23 (1H, м), 8,33 (1H, д, ушир., J=7 Гц), 8,61 (1H, м), 8,84 (1H, м).

Пример 546

3-[7-этил-2-фенил-3-(5-{[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]окси}пентил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,85-1,38 (6H, м), 1,46 (3H, т, J=7 Гц), 2,13 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,65 (1H, м), 2,73 (1H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,23 (1H, м), 3,48-3,70 (4H, м), 3,80-4,01 (3H, м), 4,13 (1H, м), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 663 (1H, д, J=5 Гц), 7,42-7,55 (5H, м), 7,60-7,79 (4H, м).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 235.

Пример 547

N-(2-аминоэтил)-3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропанамид

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,29 (2H, м), 2,72-3,07 (6H, м), 3,33 (2H, кв., J=7 Гц), 3,49 (3H, с), 4,68 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,06 (1H, м, ушир.), 6,62 (1H, д, J=5 Гц), 7,89 (1H, м), 8,55 (1H, м), 8,77 (1H, м),

МС (ESI⁺) m/z: 460 и 462 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 268.

Пример 548

Этил-3-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,15 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,37 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,86-3,01 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,99 (2H, кв., J=7 Гц), 4,68 (2H, с), 4,81 (2H, с), 5,95 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,27 (2H, д, J=7 Гц), 7,51 (1H, с), 8,43 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,57 (2H, д, J=7 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 459.

Пример 549

Этил-3-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(2-пиразинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,16 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,39 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,88-3,03 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,01 (2H, кв., J=7 Гц), 4,83 (2H, с), 4,90 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,53 (1H, с), 8,42 (1H, м), 8,48-8,55 (3H, м), 8,76 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 460.

Пример 550

Этил-3-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(2-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,15 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,40 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 2,88-3,00 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,99 (2H, кв., J=7 Гц), 4,79 (2H, с), 4,86 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,16-7,23 (1H, м), 7,45-7,53 (2H, м), 7,68 (1H, м), 8,42 (1H, м), 8,53 (2H, м).

МС (ESI⁺): m/z 459.

Пример 551

Этил-4-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,18 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,60-1,80 (2H, м), 2,13-2,25 (2H, м), 2,43 (3H, с), 2,53-2,76 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,68 (2H, с), 4,83 (2H, м), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,27 (2H, д, J=5 Гц), 7,53 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,53 (1H, с), 8,55 (2H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 473.

Пример 552

Этил-5-{4-(3-цианофенил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,57 (4H, м), 2,11 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,65 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,67 (2H, с), 4,78 (2H, с), 5,87 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,28 (2H, д, J=5 Гц), 7,61 (2H, м), 7,66 (1H, с), 7,78 (1H, м), 8,58 (2H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 497.

Пример 553

Этил-5-{4-(3-цианофенил)-7-этил-2-[(2-пиразинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,58 (4H, м), 2,11 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,65 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,82 (2H, с), 4,86 (2H, с), 5,86 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,62 (2H, м), 7,67 (1H, с), 7,78 (1H, м), 8,51 (2H, м), 8,74 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 498.

Пример 554

Этил-5-{4-(3-цианофенил)-7-этил-2-[(3-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,66 (4H, м), 2,10 (2H, т, J=7 Гц), 2,48-2,60 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,66 (2H, с), 4,75 (2H, с), 5,86 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,28 (1H, м), 7,58-7,63 (2H, м), 7,66 (1H, с), 7,66-7,80 (2H, м), 8,54 (1H, м), 8,62 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 497.

Пример 555

Этил-5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,62 (4H, м), 2,16 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,71 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 4,67 (2H, с), 4,78 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,31 (2H, д, J=5 Гц), 7,88 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,58 (2H, д, J=5 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 556

Этил-5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(3-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,40 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,60 (4H, м), 2,15 (2H, т, J=7 Гц), 2,50-2,68 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,68 (2H, с), 4,78 (2H, с), 5,95 (1H, м), 6,63 (1H, м), 7,24-7,38 (1H, м), 7,75 (1H, м), 7,89 (1H, м), 8,58 (2H, с), 8,64 (1H, с), 8,80 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 551, 553.

Пример 557

Этил-5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,58 (4H, м), 2,12 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,68 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 4,78 (2H, с), 4,84 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,22 (1H, м), 7,48 (1H, д, J=8 Гц), 7,68-7,75 (1H, м), 7,88 (1H, м), 8,57 (2H, м), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 558

Этил-5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-пиразинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,62 (4H, м), 2,15 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,72 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,82 (2H, с), 4,86 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, м), 8,52 (2H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,74 (1H, м), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 552, 554.

Пример 559

Этил-4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,60-1,80 (2H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,74 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,69 (2H, с), 4,83 (2H, с), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,30 (2H, д, J=6 Гц), 7,88 (1H, м), 8,56 (2H, д, J=6 Гц), 8,57 (1H, м), 8,80 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 537, 539.

Пример 560

Этил-4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(3-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,55-1,82 (2H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,52-2,72 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 4,68 (2H, с), 4,83 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,28 (1H, м), 7,73 (1H, д, J=8 Гц), 7,88 (1H, м), 8,54 (2H, м), 8,62 (1H, с), 8,79 (1H, с).

Пример 561

Этил-4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,63-1,82 (2H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,75 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,00 (2H, кв., J=7 Гц), 4,80 (2H, с), 4,88 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,22 (1H, м), 7,48 (1H, д, J=8 Гц), 7,71 (1H, т, J=8 Гц), 7,89 (1H, м), 8,55 (2H, м), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 537, 539.

Пример 562

Этил-4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,25 (2H, м), 0,60 (2H, м), 1,08-1,22 (1H, м), 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,69-1,82 (2H, м), 2,21 (2H, т, J=7 Гц), 2,56-2,72 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,42 (2H, д, J=7 Гц), 4,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,73 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 500, 502.

Пример 563

Этил-4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-пиразинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,70-1,82 (2H, м), 2,23 (2H, т, J=7 Гц), 2,56-2,76 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,84 (2H, с), 4,95 (2H, м), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,50 (2H, м), 8,56 (1H, с), 8,74 (1H, с), 8,79 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 538, 540.

Пример 564

Этил-3-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,16 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,41 (2H, т, J=7 Гц), 2,85-3,07 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,02 (2H, кв., J=7 Гц), 4,68 (2H, с), 4,81 (2H, с), 5,95 (1H, д, J=4 Гц), 6,65 (1H, д, J=4 Гц), 7,31 (2H, д, J=6 Гц), 7,87 (1H, м), 8,55 (1H, м), 8,56 (2H, д, J=6 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 523, 525.

Пример 565

Этил-4-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этокси]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,46-1,93 (8H, м), 2,21 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,76 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46-3,56 (1H, м), 3,60-3,68 (1H, м), 3,74-3,82 (2H, м), 3,83-3,96 (2H, м), 4,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,63 (1H, м), 4,77 (2H, с), 5,91 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 566

Этил-4-{4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,70 (2H, т, J=7 Гц), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,67 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,69 (2H, с), 4,83 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,29 (2H, д, J=6 Гц), 7,73 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,52 (1H, д, J=2 Гц), 8,58 (2H, д, J=6 Гц), 8,69 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 567

Этил-3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=8 Гц), 1,37 (3H, т, J=8 Гц), 2,33-2,44 (2H, м), 2,84-2,94 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=8 Гц), 3,45 (3H, с), 4,05 (2H, кв., J=8 Гц), 4,64 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,58 (1H, д, J=5 Гц), 7,21-7,29 (1H, с перекрыванием CDCl₃), 7,36 (1H, ушир.с), 7,38-7,46 (2H, м).

Пример 568

Этил-4-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=8 Гц), 1,37 (3H, т, J=8 Гц), 1,62-1,78 (2H, м), 2,14-2,28 (2H, м), 2,53-2,66 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=8 Гц), 3,46 (3H, с), 4,04 (2H, кв., J=8 Гц), 4,65 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,58 (1H, д, J=5 Гц), 7,21-7,29 (1H, с перекрыванием CDCl₃), 7,36 (1H, ушир.с), 7,39-7,46 (2H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 272.

Пример 569

Этил-5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,39-1,53 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,50-2,61 (2H, м), 3,00 (2H, кв., J=7 Гц), 3,10 (4H, т, J=6 Гц), 3,21 (4H, т, J=6 Гц), 3,85 (2H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,80 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 570

Этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-тиоморфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,41-1,54 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,50-2,61 (2H, м), 2,66 (4H, т, J=4 Гц), 2,85 (4H, т, J=4 Гц), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,67 (2H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 H), 5,88 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 7,88 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 571

Этил-5-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,55 (4H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,48-2,66 (12H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,61 (2H, т, J=5 Гц), 3,66 (2H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 572

Этил-4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-тиоморфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,70 (2H, тт, J=7, 7 Гц), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,50-2,67 (6H, м), 2,86 (4H, т, J=5 Гц), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,70 (2H, с), 4,05 (2H, кв., J=5 Гц), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,74 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,52 (1H, д, J=2 Гц), 8,68 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 573

Этил-4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,72 (2H, тт, J=7, 7 Гц), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,56-2,69 (6H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,68-3,71 (6H, м), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц) 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,74 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц), 8,69 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 574

Этил-3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,34 (3H, т, J=7 Гц), 2,47-2,54 (2H, м), 2,59 (4H, т, J=5 Гц), 2,81-2,95 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,67 (4H, т, J=5 Гц), 3,69 (2H, с), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 575

Этил-4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,73 (2H, тт, J=7, 7 Гц), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,69 (6H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,69 (4H, т, J=5 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,57 (1H, д, J=2 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 576

Этил-4-{4-(5-хлор-3-пиридинил)-2-[(циклопропиламино)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,46-0,52 (4H, м), 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,71 (2H, тт, J=8, 8 Гц), 2,21 (2H, т, J=8 Гц), 2,32-2,39 (1H, м), 2,45-2,54 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,07 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 7,72 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,50 (1H, д, J=2 Гц), 8,68 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 577

Этил-5-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[(2-феноксиэтил)амино]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,56 (4H, м), 2,18 (2H, т, J=8 Гц), 2,41-2,52 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,19 (2H, т, J=5 Гц), 4,07 (2H, с), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 4,17 (2H, т, J=5 Гц), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,57 (1H, д, J=4 Гц), 6,92-6,98 (3H, м), 7,29-7,32 (2H, м), 7,86 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 578

Этил-5-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,42-1,63 (4H, м), 2,20 (2H, т, J=8 Гц), 2,38 (3H, с), 2,53-2,64 (2H, м), 2,75 (2H, т, J=5 Гц), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,66 (2H, т, J=5 Гц), 3,77 (2H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,90 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 579

Этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(1-пиперидинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,42-1,58 (6H, м), 1,69 (4H, тт, J=5, 5 Гц), 2,18 (2H, т, J=8 Гц), 2,53-2,64 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,19 (4H, т, J=5 Гц), 3,60 (2H, с), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц), 5,86 (1H, д, J=5 Гц), 6,54 (1H, д, J=5 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,75 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 580

Этил-3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-тиоморфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,46 (2H, т, J=8 Гц), 2,64 (4H, т, J=5 Гц), 2,86 (6H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,69 (2H, с), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 5,91 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,88 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,80 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 581

Этил-3-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пропаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,46-2,63 (12H, м), 2,80-2,94 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,61 (2H, т, J=5 Гц), 3,70 (2H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 7,88 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 582

Этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(1-пирролидинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,55 (4H, м), 1,75-1,80 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,54-2,66 (6H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,76-3,81 (2H, м), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=5 Гц), 6,55 (1H, д, J=5 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 583

Этил-5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-фенил-1-пиперазинил)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,41-1,54 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,68 (2H, м), 2,75 (4H, т, J=5 Гц), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,19 (4H, т, J=5 Гц), 3,73 (2H, с), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=5 Гц), 6,58 (1H, д, J=5 Гц), 6,85 (1H, дд, J=8, 8 Гц), 6,93 (2H, J=8 Гц), 7,25 (2H, J=8 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 584

Этил-5-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[(2-метоксиэтил)амино]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,41-1,60 (4H, м), 2,19 (2H, т, J=7 Гц), 2,43-2,52 (2H, м), 2,96 (2H, т, J=5 Гц), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,40 (3H, с), 3,58 (2H, т, J=5 Гц), 3,99 (2H, с), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=5 Гц), 6,56 (1H, д, J=5 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 385.

Пример 585

3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]пропанамид

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,25-3,10 (6H, м), 3,49 (3H, с), 3,58 (4H, м), 3,81 (2H, м), 4,55 (2H, с), 5,97 (1H, д, J=5 Гц), 6,54 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=5 Гц), 7,93 (1H, м), 8,52 (1H, м), 8,78 (1H, м).

Пример 586

трет-Бутил[2-({3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноил}амино)этил]карбамат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,43 (9H, с), 2,26 (2H, м), 2,88 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 3,20 (2H, м), 3,28 (2H, м), 3,48 (3H, с), 4,67 (2H, с), 4,85 (1H, с, ушир.), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,20 (1H, с, ушир.), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,88 (1H, м), 8,53 (1H, м), 8,79 (1H, м),

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 330.

Пример 587

Этил-5-[2-{[2-(бензиламино)-2-оксоэтокси]метил}-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,34 (3H, т, J=7 Гц), 1,33-1,55 (4H, м), 2,12 (2H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 2,40-2,56 (2H, м), 2,96 (2H, кв., J=7 Гц), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц), 4,19 (2H, с), 4,52 (2H, д, J=7 Гц), 4,76 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,59 (1H, д, J=4 Гц), 7,06 (1H, ушир.), 7,23-7,38 (5H, м), 7,49 (1H, с), 8,40 (1H, с), 8,54 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 543.

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 333.

Пример 588

Этил-4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4H-1,2,4-триазол-4-илметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,22-1,34 (6H, м), 1,67 (2H, м), 2,23 (2H, м), 2,51 (2H, м), 2,98 (2H, кв., J=7 Гц), 4,21 (2H, кв., J=7 Гц), 5,67 (2H, м), 5,97 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 7,85 (1H, м), 7,96 (1H, с), 8,34 (1H, с), 8,53 (1H, м), 8,79 (1H, м).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 336.

Пример 589

Этил-5-(7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-{[(фенилсульфонил)амино]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,26-1,57 (4H, м), 2,16 (2H, т, J=7 Гц), 2,33-2,46 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,98 (2H, кв., J=7 Гц), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 4,38 (2H, м), 5,91 (1H, ушир.), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, д, J=4 Гц), 7,43-7,55 (4H, м), 7,93 (2H, д, J=8 Гц), 8,33 (1H, д, J=2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 535.

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 340.

Пример 590

Этил-4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(циклопропиламино)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,48 (4H, м), 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,70 (2H, т, J=7 Гц), 2,22 (2H, м), 2,50 (2H, м), 2,95-3,07 (3H, м), 3,96-4,12 (4H, м), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 7,88 (1H, м), 8,54 (1H, м), 8,77 (1H, м).

Пример 591

К суспензии LiAlH₄ (113 мг) в ТГФ (10 мл) добавляли этил[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]ацетат (600 мг) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. К смеси добавляли раствор тартрата калий-натрия и отфильтровывали нерастворимые вещества. После выпаривания растворителя остаток распределяли между AcOEt и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и AcOEt (5:1-1:1), с получением 2-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этанола в виде желтого масла (246 мг).

2-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этанол

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,60 (3H, с), 2,72-2,84 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,65 (2H, т, J=7 Гц), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,55 (1H, д, J=4 Гц), 7,91 (1H, т, J=2 Гц), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,76 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 360, 362.

Пример 592

Смесь 3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановой кислоты (1,07 г), дифенилфосфорилазида (1,14 г) и Et₃N (0,576 мл) в BuOH (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между AcOEt и водой. Органический слой отделяли, промывали водным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и AcOEt (20:1-3:1), с получением трет-бутил{2-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этил}карбамата в виде желтого масла (450 мг).

трет-Бутил{2-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этил}карбамат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (9H, с), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,64 (3H, с), 2,62-2,75 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,10-3,27 (2H, м), 4,40-4,52 (1H, м), 5,89 (1H, д, J=4 Гц), 6,55 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,53 (1H, м), 8,77 (1H, м).

Пример 593

К суспензии 60% NaH (74 мг) в ДМФА (3 мл) добавляли этил-3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат (200 мг) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. К полученной смеси добавляли гидробромид 3-(бромметил)пиридина (234 мг) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь распределяли между AcOEt и водой. Водный слой отделяли, подкисляли до pH 3-4 добавлением HCl и экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CHCl₃ и MeOH (100:1-20:1), с получением 3-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(3-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановой кислоты в виде желтого порошка (110 мг).

3-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(3-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 2,41 (2H, т, J=7 Гц), 2,80-2,98 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,70 (2H, с), 4,83 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,32-7,38 (1H, м), 7,81 (1H, д, J=8 Гц), 7,87 (1H, м), 8,52 (1H, д, J=8 Гц), 8,53 (1H, д, J=2 Гц), 8,63 (1H, с), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 593.

Пример 594

4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-метоксиэтокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,72-1,83 (2H, м), 2,28 (2H, т, J=7 Гц), 2,60-2,77 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,39 (3H, с), 3,62 (2H, м), 3,77 (2H, м), 4,75 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,92 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 474, 476, МС (ESI⁺): m/z 476, 478.

Пример 595

3-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,48-2,62 (2H, м), 2,98-3,10 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 4,82 (2H, с), 4,88 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,27 (1H, м), 7,48 (1H, д, J=8 Гц), 7,77 (1H, т, J=8 Гц), 7,90 (1H, м), 8,56 (2H, м), 8,80 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 495, 497.

Пример 596

3-{4-(5-бром-3-пиридинил)-2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,25 (2H, м), 0,58 (2H, м), 1,12 (1H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 2,40-2,63 (2H, м), 2,85-3,05 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,42 (2H, д, J=7 Гц), 4,73 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI^-): m/z 456, 458, МС (ESI⁺): m/z 458, 460.

Пример 597

3-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-пиразинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,48 (2H, т, J=7 Гц), 2,85-3,09 (2H, м), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,84 (2H, с), 4,92 (2H, с), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,65 (1H, д, J=4 Гц), 7,90 (1H, м), 8,48-8,62 (3H, м), 8,77 (2H, м).

Пример 598

Смесь этил-4-(4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-{[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этокси]метил}пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил)бутаноата (89 мг) и п-толуолсульфоната пиридиния (0,8 мг) в MeOH (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После выпаривания растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и AcOEt (10:1-1:1), с получением этил-4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-гидроксиэтокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноата в виде желтого масла (69 мг).

Этил-4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-гидроксиэтокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,69-1,84 (2H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,53-2,72 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,76 (2H, м), 3,83 (2H, м), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц), 4,79 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,79 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 490, 492.

Пример 599

К суспензии 60% NaH (69,5 мг) в ДМФА (3 мл) добавляли этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат (200 мг) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. К полученной смеси добавляли 4-морфолинкарбонилхлорид (659 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Смесь распределяли между AcOEt и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и AcOEt (20:1-1:1), с получением [4-(5-бром-3-пиридинил)-3-(5-этокси-5-оксопентил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-2-ил]метил-4-морфолинкарбоксилата в виде желтого масла (75 мг).

[4-(5-бром-3-пиридинил)-3-(5-этокси-5-оксопентил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-2-ил]метил-4-морфолинкарбоксилат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,60 (4H, м), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 2,42-2,54 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,53-3,57 (4H, м), 3,63-3,78 (4H, м), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 5,33 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,87 (1H, м), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 573, 575.

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 599.

Пример 600

Этил-5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-2-({[(диметиламино)карбонил]окси}метил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,60 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,44-2,57 (2H, м), 2,98 (6H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 5,30 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,87 (1H, м), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 531, 533.

Пример 601

[4-(5-бром-3-пиридинил)-3-(5-этокси-5-оксопентил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-2-ил]метил-1-пирролидинкарбоксилат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,60 (4H, м), 1,86-1,98 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=7 Гц), 2,44-2,57 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,36-3,52 (4H, м), 4,11 (2H, кв., J=7 Гц), 5,32 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,61 (1H, д, J=4 Гц), 7,87 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 602

Этил-5-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[({[метил(фенил)амино]карбонил}окси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,57 (4H, м), 2,13 (2H, т, J=7 Гц), 2,33-2,48 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,38 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 5,34 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=4 Гц), 6,60 (1H, д, J=4 Гц), 7,20-7,38 (5H, м), 7,83 (1H, с), 8,49 (1H, с), 8,77 (1H, с).

Пример 603

[4-(5-бром-3-пиридинил)-3-(4-этокси-4-оксобутил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-2-ил]метил-4-морфолинкарбоксилат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,63-1,80 (2H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,44-2,65 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,54 (4H, м), 3,68 (4H, м), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 5,37 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=4 Гц), 6,62 (1H, д, J=4 Гц), 7,87 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 559, 561.

Пример 604

Этил-4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-2-({[(диметиламино)карбонил]окси}метил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 1,66-1,79 (2H, м), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,46-2,62 (2H, м), 2,97 (6H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,04 (2H, кв., J=7 Гц), 5,34 (2H, с), 5,93 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,89 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 517, 519.

Пример 605

Этил-3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-2-({[(диметиламино)карбонил]окси}метил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,37 (2H, т, J=7 Гц), 2,82-2,93 (2H, м), 2,97 (6H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 5,32 (2H, с), 5,96 (1H, д, J=4 Гц), 6,63 (1H, д, J=4 Гц), 7,88 (1H, м), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 606

К раствору гидрида натрия (93,1 мг) в ДМФА (4 мл) добавляли этил-3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат (150 мг) при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа. К полученной смеси добавляли гидробромид 4-(бромметил)пиридина (196 мг) и смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Реакцию гасили добавлением воды. Смесь экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CHCl₃-MeOH=30:1, с получением 3-{4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановой кислоты (18 мг) в виде желтого твердого вещества.

3-{4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 2,33 (2H, т, J=7 Гц), 2,84-2,91 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,73 (2H, с), 4,82 (2H, с), 5,96 (1H, д, J=5 Гц), 6,62 (1H, д, J=5 Гц), 7,23-7,26 (1H, м), 7,36-7,38 (3H, м), 7,42-7,44 (2H, м), 8,41 (2H, д, J=5 Гц).

МС (m/z) 450 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 606.

Пример 607

3-{4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-[(3-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 2,32-2,38 (2H, м), 2,84-2,92 (2H, м), 3,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,70 (2H, с), 4,82 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,21-7,24 (1H, м), 7,31-7,36 (2H, м), 7,40-7,42 (2H, м), 7,80 (2H, д, J=8 Гц), 8,51 (1H, д, J=5 Гц), 8,64 (1H, с).

Пример 608

3-{4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-[(2-пиразинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пропановая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,42 (2H, т, J=7 Гц), 2,91-2,97 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,83 (2H, с), 4,90 (2H, с), 5,96 (2H, д, J=5 Гц), 6,62 (2H, д, J=5 Гц), 7,23-7,26 (1H, м), 7,36 (1H, с), 7,43-7,44 (2H, м), 8,51-8,53 (2H, м), 8,75 (1H, с).

Пример 609

К раствору 5-[7-этил-2-метил-4-(2-винил-4-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановой кислоты (15 мг) в MeOH добавляли 10% Pd/C (2 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в гексане с получением 5-[7-этил-4-(2-этил-4-пиридинил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановой кислоты (14 мг) в виде желтого твердого вещества.

5-[7-этил-4-(2-этил-4-пиридинил)-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,29-1,64 (10H, м), 2,18-2,30 (2H, м), 2,45-2,48 (2H, м), 2,56 (3H, с), 2,91-3,06 (4H, м), 5,84 (1H, д, J=5 Гц), 6,53 (1H, д, J=16 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 7,25-7,32 (2H, м), 8,69 (1H, ушир.с).

Пример 610

К раствору этил-4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(гидроксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноата (70,0 мг) в толуоле (1 мл) добавляли трибутилфосфин (0,098 мл), 1,3-оксазолидин-2-он (34,1 мг) в указанном порядке на бане со льдом. После перемешивания в течение 5 минут к смеси добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (98,9 мг). Смесь перемешивали в течение 10 минут на указанной бане и 8 часов при комнатной температуре. Добавляли гексан (5 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат упаривали. Препаративная тонкослойная хроматография (этилацетат-гексан=1:1) давала этил-4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат в виде желтой смолы (25,0 мг).

Этил-4-{4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,369 (3H, т, J=7 Гц), 1,65 (3H, т, J=7 Гц), 2,25 (2H, т, J=7 Гц), 2,51 (2H, м), 2,99 (2H, кв., J=7 Гц), 3,79 (2H, т, J=7 Гц), 4,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,43 (2H, т, J=7 Гц), 4,69 (2H, м), 5,95 (1H, д, J=5 Гц), 6,61 (1H, д, J=5 Гц), 7,87 (1H, м), 8,55 (1H, м), 8,80 (1H, м).

Пример 611

К раствору 2-бром-4-[3-(этоксикарбонил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензойной кислоты (50,0 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли раствор 1М боран-тетрагидрофуранового комплекса (0,348 мл) на бане со льдом. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре добавляли дополнительный раствор комплекса борана и тетрагидрофурана (0,348 мл). Смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом и 1н. хлористоводородной кислотой. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением этил-4-[3-бром-4-(гидроксиметил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата в виде желтого масла (54,2 мг).

Этил-4-[3-бром-4-(гидроксиметил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,99 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,59 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,07 (2H, кв., J=7 Гц),4,82 (2H, с), 6,33 (1H, д, J=5 Гц), 6,66 (1H, д, J=5 Гц), 7,44 (1H, д, J=8 Гц), 7,58 (1H, д, J=8 Гц), 7,67 (1H, с).

Пример 612

К раствору 2-(2-{2-[7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этокси}этокси)этилацетата (62,0 мг) в метаноле (1 мл) добавляли карбонат калия (22,2 мг). После перемешивания в течение 1,5 часов выпаривали растворитель. Препаративная тонкослойная хроматография (CHCl₃-MeOH=20:1) давала требуемый продукт в виде желтой смолы (54,1 мг). Смолу растворяли в 1н. HCl (1 мл) и раствор лиофилизовали с получением темно-зеленой смолы, которая кристаллизовалась при стоянии. Кристаллы растирали в диизопропиловом эфире с получением гидрохлорида 2-(2-{2-[7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этокси}этокси)этанола в виде желтого порошка (40,3 мг).

Гидрохлорид 2-(2-{2-[7-этил-2-метил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]этокси}этокси)этанола

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 2,51 (3H, с), 2,56 (3H, с), 2,62 (2H, м), 2,94 (2H, кв., J=7 Гц), 3,30-3,47 (10H, м), 5,84 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 8,26 (1H, м), 8,77 (1H, м), 8,85 (1H, м).

Пример 613

Смесь этил-5-[2-(бромметил)-4-(3-цианофенил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата (70,0 мг), фенола (21,1 мг) и карбоната калия (31,0 мг) в N,N-диметилформамиде перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом и 1н. хлористоводородной кислотой. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(феноксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноата в виде желтой смолы (77,5 мг, 108%).

Этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-(феноксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,53 (7H, м), 2,07 (2H, м), 2,54 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 5,24 (2H, с), 5,86 (1H, д, J=5 Гц), 6,65 (1H, д, J=5 Гц), 6,80-7,01 (3H, м), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 7,32 (2H, т, J=9 Гц), 7,55-7,63 (2H, м), 7,67 (1H, с), 7,76 (1H, м).

МС (ESI⁺): m/z 482 (M+H).

Пример 614

Смесь 4-(3-цианофенил)-7-этил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-2-илтрифторметансульфоната (50,0 мг),

3-фурилбороновой кислоты (23,6 мг),

дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (3,71 мг) и 2н. карбоната натрия (44,8 мг в 0,2 мл воды) в диоксане перемешивали в течение 20 минут при 85°С. Смесь распределяли между EtOAc и водой и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили и упаривали. Препаративная тонкослойная хроматография (EtOAc-гексан=1:1) давала 3-[7-этил-2-(2-фурил)-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил в виде оранжевого твердого вещества (11,5 мг).

3-[7-этил-2-(2-фурил)-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,40 (3H, т, J=7 Гц), 3,10 (2H, кв., J=7 Гц), 3,20 (3H, с), 6,30 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, м), 6,87 (1H, д, J=5 Гц), 6,95 (1H, м), 7,60-7,73 (4H, м), 8,79 (1H, м).

Пример 615

К раствору 5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановой кислоты (100 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 1М боран-тетрагидрофурановый комплекс (0,708 мл) на бане со льдом в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 4 часов на указанной бане и 1 часа при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением 1н. хлористоводородной кислоты (1 мл). Смесь распределяли между EtOAc (10 мл) и 1н. хлористоводородной кислотой (5 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Препаративная тонкослойная хроматография при элюировании смесью ацетон-гексан=1:2 давала 3-[7-этил-3-(5-гидроксипентил)-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил в виде желтой смолы (104 мг).

3-[7-этил-3-(5-гидроксипентил)-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,98-1,17 (6H, м), 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,38 (2H, м), 2,58 (2H, м), 3,34 (2H, м), 5,89 (1H, д, J=5 Гц), 6,62 (1H, д, J=5 Гц), 7,45-7,53 (5H, м), 7,55-7,67 (4H, м).

МС (ESI+): m/z 410 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 24.

Получение 343

Этил-2-[(5-бром-3-пиридинил)карбонил]-4-метокси-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,96-1,10 (3H, м), 3,23 (1,5H, с), 3,49 (1,5H, с), 4,00-4,34 (4H, м), 4,57 (1H, с), 8,00 (0,5H, ушир.с), 8,23 (0,5H, ушир.с), 8,60-8,91 (2H, м).

Получение 344

1-трет-бутил-8-этил-2-ацетил-2-[(6-циано-3-пиридинил)карбонил]октандиоат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22-1,46 (16H, м), 1,55-1,70 (2H, м), 2,17-2,34 (4H, м), 2,48 (3H, с), 4,14 (2H, кв., J=8 Гц), 7,77 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 8,17 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 8,97 (1H, д, J=2 Гц).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 78.

Получение 345

Этил-7-[(6-циано-3-пиридинил)карбонил]-8-оксононаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20-1,45 (7H, м), 1,52-1,70 (2H, м), 1,92-2,14 (2H, м), 2,17-2,39 (5H, м), 4,11 (2H, кв., J=8 Гц), 4,40 (1H, т, J=8 Гц), 7,84 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 8,39 (1H, м), 9,23 (1H, ушир.с).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 130.

Получение 346

Этил-4-метокси-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,28 (3H, т, J=8 Гц), 3,42 (3H, с), 3,51 (2H, с), 4,09 (2H, с), 4,20 (2H, кв., J=8 Гц).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 338.

Получение 347

Бензил-3-[(1-амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]-5-бромбензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 2,75 (2H, кв., J=7 Гц), 5,37 (2H, с), 5,73 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=5 Гц), 6,66 (1H, д, J=5 Гц), 7,35-7,48 (5H, м), 7,99 (1H, с), 8,33 (1H, с), 8,38 (1H, с).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 321.

Получение 348

Бензил-3-бром-5-[(5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 2,72 (2H, кв., J=7 Гц), 5,37 (2H, с), 6,09 (1H, м), 6,78 (1H, м), 7,33-7,45 (5H, м), 8,15 (1H, с), 8,33 (1H, с), 8,45 (1H, с).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 310.

Получение 349

Бензил-3-бром-5-(хлоркарбонил)бензоат

Получение 350

К раствору бензил-3-бром-5-иодбензоата (1,00 г) в ТГФ (10 мл) добавляли 0,76М изопропилмагнийбромид (3,16 мл) на бане со льдом в атмосфере азота. После перемешивания в течение 0,5 часа смесь выливали на сухой лед. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь распределяли между EtOAc и 1н. HCl. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали. Колоночная флэш-хроматография на силикагеле (хлороформ-метанол=50:0-50:2) давала

3-бензилоксикарбонил-5-бромбензойную кислоту в виде белого твердого вещества (273 мг).

3-[(бензилокси)карбонил]-5-бромбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 5,39 (2H, с), 7,30-7,52 (5H, м), 8,29 (2H, с), 8,43 (1H, с).

Получение 351

К смеси 3-бром-5-иодбензойной кислоты (5,00 г) и N,N-диметилформамида (0,059 мл) в дихлорметане (50 мл) добавляли оксалилхлорид (1,47 мл) на бане со льдом в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 часа выпаривали летучие вещества. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и к раствору добавляли бензиловый спирт (1,82 г) и затем триэтиламин (3,2 мл) на бане со льдом. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали водой (два раза), насыщенным NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали. Колоночная флэш-хроматография на силикагеле (EtOAc-гексаны=1/200-20/200) давала бензил-3-бром-5-иодбензоат в виде белых кристаллов (5,95 г).

Бензил-3-бром-5-иодбензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 5,35 (3H, с), 7,35-7,68 (5H, м), 8,04 (1H, с), 8,16 (1H, м), 8,30 (1H, с).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 1.

Пример 615

Бензил-3-бром-5-[7-этил-2-метил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,88 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 5,35 (2H, с), 6,15 (1H, д, J=5 Гц), 6,72 (1H, д, J=5 Гц), 7,33-7,45 (5H, м), 7,68 (1H, м), 7,94 (1H, м), 8,28 (1H, м).

Пример 616

4-(3-цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,42 (3H, т, J=8 Гц), 3,12 (2H, кв., J=8 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 6,92 (1H, д, J=5 Гц), 7,50-7,58 (3H, м), 7,73 (1H, т, J=8 Гц), 7,82-7,91 (3H, м), 7,93-8,01 (2H, м).

Пример 617

2-трет-бутил-4-(3-хлорфенил)-7-этилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 1,60 (9H, с), 3,05 (2H, кв., J=8 Гц), 6,48 (1H, д, J=5 Гц), 6,77 (1H, д, J=5 Гц), 7,45-7,54 (3H, м), 7,60 (1H, ушир.с).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 78.

Пример 618

Этил-6-[4-(6-циано-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,15-1,64 (12H, м), 2,21 (1H, т, J=8 Гц), 2,32-2,44 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 5,79 (1H, д, J=5 Гц), 6,54 (1H, д, J=5 Гц), 7,85 (1H, ушир.с), 8,30 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 8,72 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 405 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 21.

Пример 619

Этил-4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,04 (3H, т, J=8 Гц), 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 3,06 (2H, кв., J=8 Гц), 3,39 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=8 Гц), 4,76 (2H, с), 6,33 (1H, д, J=5 Гц), 6,74 (1H, д, J=5 Гц), 7,96 (1H, ушир.с), 8,61 (1H, ушир.с), 8,78 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 418, 420 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 76.

Пример 620

3-бром-5-[7-этил-2-метил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензойная кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,86 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 6,19 (1H, д, J=5 Гц), 6,71 (1H, д, J=5 Гц), 7,53 (1H, с), 7,90 (1H, с), 8,23 (1H, с).

Пример 621

(2E)-3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]акриловая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=8 Гц), 3,07 (2H, кв., J=8 Гц), 3,51 (3H, с), 4,65 (2H, с), 5,96 (1H, д, J=15 Гц), 6,27 (1H, д, J=5 Гц), 6,74 (1H, д, J=5 Гц), 7,68 (1H, д, J=15 Гц), 7,93 (1H, м), 8,57 (1H, д, J=1 Гц), 8,70 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 416, 418 (M+H).

Пример 622

6-[4-(6-циано-3-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]гексановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,15-1,69 (9H, м),1,90-2,50 (4H, м), 2,56 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 5,80 (1H, д, J=5 Гц), 6,51 (1H, д, J=5 Гц), 7,84 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 8,28 (1H, д, J=8 Гц), 8,51 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 377 (M+H).

Пример 622-2

6-{4-[6-(аминокарбонил)-3-пиридинил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гексановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,16-1,51 (9H, м), 2,10-2,24 (2H, м), 2,35-2,47 (2H, м), 2,58 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 5,85 (1H, д, J=5 Гц), 6,54 (1H, д, J=5 Гц), 7,22 (1H, ушир.с), 7,90 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 8,01 (1H, ушир.с), 8,34 (1H, д, J=8 Гц), 8,61 (1H, д, J=1 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 395 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 147.

Пример 623

Этил-(2E)-3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]акрилат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,27 (3H, т, J=8 Гц), 1,39 (3H, т, J=8 Гц), 3,06 (2H, кв., J=8 Гц), 3,51 (3H, с), 4,17 (2H, кв., J=8 Гц), 4,64 (2H, с), 5,97 (1H, д, J=15 Гц), 6,24 (1H, д, J=5 Гц), 6,73 (1H, д, J=5 Гц), 7,51 (1H, д, J=15 Гц), 7,91 (1H, ушир.с), 8,57 (1H, ушир.с), 8,70 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 444, 446 (M+H).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 200.

Пример 624

[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метанол

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 3,05 (2H, кв., J=8 Гц), 3,45-3,55 (4H, м), 4,40 (2H, ушир.д, J=7 Гц), 4,77 (2H, ушир.с), 6,22 (1H, д, J=5 Гц), 6,70 (1H, д, J=5 Гц), 8,11 (1H, м), 8,74 (1H, ушир.с), 8,80 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 376, 378 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 205.

Пример 625

(4E)-5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-4-пентеновая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=8 Гц), 2,26-2,43 (4H, м), 2,50 (3H, с), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 5,40 (1H, дт, J=15, 7 Гц), 6,05 (1H, д, J=5 Гц), 6,20 (1H, д, J=15 Гц), 6,56 (1H, д, J=5 Гц), 7,28 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 7,39 (1H, ушир.с), 8,47 (1H, ушир.д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 370 (M+H).

Пример 625-2

(4Z)-5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-4-пентеновая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=8 Гц), 1,87-2,00 (2H, м), 2,12 (2H, т, J=8 Гц), 2,42 (3H, с), 3,03 (2H, кв., J=8 Гц), 5,58 (1H, дт, J=10, 8 Гц), 6,17 (1H, д, J=5 Гц), 6,26 (1H, ушир.д, J=10 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,35 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 7,44 (1H, ушир.с), 8,48 (1H, ушир.д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 370 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 220.

Пример 626

4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=8 Гц), 3,06 (2H, кв., J=8 Гц), 3,44 (3H, с), 4,82 (2H, с), 6,36 (1H, д, J=5 Гц), 6,77 (1H, д, J=5 Гц), 8,09 (1H, ушир.с), 8,65 (1H, ушир.с), 8,72 (1H, ушир.с).

МС (ESI⁺): m/z 390, 392 (M+H).

Пример 627

4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 2,70 (3H, с), 3,06 (2H, кв., J=8 Гц), 6,26 (1H, д, J=5 Гц), 6,72 (1H, д, J=5 Гц), 7,32 (1H, дд, J=5, 1 Гц), 7,43 (1H, ушир.с), 8,50 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 316 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 244.

Пример 628

4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбальдегид

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=8 Гц), 2,81 (3H, с), 3,09 (2H, кв., J=8 Гц), 6,43 (1H, д, J=5 Гц), 6,78 (1H, д, J=5 Гц), 7,34 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 7,46 (1H, ушир.с), 8,56 (1H, д, J=5 Гц), 9,76 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 300 (M+H).

Пример 629

4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбальдегид

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,41 (3H, т, J=8 Гц), 3,14 (2H, кв., J=8 Гц), 3,55 (3H, с), 4,94 (2H, с), 6,50 (1H, д, J=5 Гц), 6,84 (1H, д, J=5 Гц), 7,95 (1H, ушир.с), 8,12 (1H, ушир.с), 8,84 (1H, ушир.с), 9,85 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 374, 376 (M+H).

Пример 630

Раствор оксихлорида фосфора (241 мг, 1,57 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Полученную смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (428 мг, 1,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,7 мл). Полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 45 мин. Поскольку исходное вещество оставалось, то добавляли раствор оксихлорида фосфора (621 мг, 0,67 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,2 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Полученную смесь вливали в охлаждаемую льдом воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Весь водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением синего масла. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:20-1:10 давала этил-4-(4-фторфенил)-7-формил-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии (360 мг, 77,5%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,02 (3H, т, J=7 Гц), 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 3,29 (1H, септет, J=7 Гц,), 4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 6,42 (1H, д, J=5 Гц), 7,20 (2H, т, J=9 Гц), 7,45-7,51 (3H, м), 10,56 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 355 (M+H).

Пример 631

К раствору N,N-диметилацетамида (80,1 мг, 0,919 ммоль) в дихлорэтане (1 мл) добавляли оксихлорид фосфора (141 мг, 0,919 ммоль) в дихлорэтане (0,5 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 0,5 ч добавляли раствор этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (200 мг, 0,613 ммоль) в дихлорэтане (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (5 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением оранжевой смолы. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:20-1:10 давала этил-7-ацетил-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде желтой смолы (144 мг, 63,8%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,00 (3H, т, J=7 Гц), 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 2,88 (3H, с), 3,09 (1H, септет, J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 6,40 (1H, д, J=5 Гц), 7,19 (2H, т, J=9 Гц), 7,46 (2H, дд, J=3 и 9 Гц), 7,57 (2H, д, J=7 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 369 (M+H)

Пример 632

Раствор этил-4-(4-фторфенил)-7-формил-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (100 мг, 0,282 ммоль) и борогидрида натрия (10,7 мг, 0,282 ммоль) в этаноле (1 мл) перемешивали в течение 0,5 ч на бане со льдом. Смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (5 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением этил-4-(4-фторфенил)-7-гидроксиметил-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата в виде желтой смолы (89,1 мг, 89,1%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,97 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (6H, J=7 Гц), 3,25-3,37 (2H, м), 4,04 (2H, кв., J=7 Гц), 5,06 (1H, д, J=7 Гц), 6,32 (1H, д, J=5 Гц), 6,78 (1H, д, J=5 Гц), 7,19 (2H, т, J=9 Гц), 7,46 (2H, д, J=4 и 9 Гц).

Пример 633

К раствору этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (80,0 мг, 0,245 ммоль) и N,N-диметиламинопиридина (29,9 мг, 0,245 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) добавляли 3,7-динитро-5-(трифторметил)дибензо[b,d]тиофенийтрифторметансульфонат (120 мг, 0,245 ммоль) при -20°С. Полученную смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°С и 12 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (5 мл) и этилацетат (10 мл) и полученную смесь фильтровали. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением коричневой смолы. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью толуол-гексан=1:5-4:5 давала этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-7-трифторметилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде желтой смолы (46,7 мг, 48,3%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,00 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (6H, д, J=7 Гц), 3,26 (1H, септет, J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 6,33 (1H, д, J=5 Гц), 7,12 (1H, д, J=5 Гц), 7,19 (2H, т, J=9 Гц), 7,47 (2H, д, J=4 и 9 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 395 (M+H).

Пример 634

Раствор этил-4-(4-фторфенил)-7-формил-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (200 мг, 0,564 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (51,0 мг, 0,734 ммоль) и формиата натрия (69,1 мг, 1,02 ммоль) в муравьиной кислоте (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь упаривали с получением зеленой смолы. Смолу распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением зеленой смолы. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:10-1:8 давала этил-7-циано-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде желтых кристаллов (144 мг, 72,6%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,01 (3H, т, J=7 Гц), 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 3,26 (1H, септет, J=7 Гц), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 6,36 (1H, д, J=5 Гц), 7,20 (2H, т, J=9 Гц), 7,28 (1H, д, J=5 Гц), 7,47 (2H, д, J=4 и 9 Гц).

Пример 635

Раствор этил-7-циано-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (70,4 мг, 0,200 ммоль) в серной кислоте (1 мл) перемешивали в течение 50 мин при 70°С. Раствор распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением коричневой смолы. Препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:1 давала этил-7-аминокарбонил-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде оранжевого твердого вещества (5,2 мг, 7,0%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,99 (3H, т, J=7 Гц), 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 3,41 (1H, септет, J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 5,93 (1H, ушир.с), 6,46 (1H, д, J=5 Гц), 7,45 (2H, т, J=9 Гц), 7,28 (1H, д, J=5 Гц), 8,90 (1H, ушир.с).

Пример 636

К смеси этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (100 мг, 0,306 ммоль) и тиоцианата аммония (28,0 мг, 0,368 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли церийаммонийнитрат (386 мг, 0,705 ммоль) на бане со льдом. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение еще 10 мин после добавления тиоцианата аммония (8,2 мг, 0,107 ммоль). Добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением темно-зеленой смолы. Флэш-хроматография на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:10-3:20 давала этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-7-тиоцианатпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде желтой смолы (89,6 мг, 82,3%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,01 (3H, т, J=7 Гц), 1,46 (6H, д, J=7 Гц), 3,36 (1H, септет, J=7 Гц), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 6,23 (1H, д, J=5 Гц), 7,14-7,22 (3H, м), 7,16 (2H, т, J=9 Гц), 7,46 (2H, дд, J=4 и 9 Гц).

Пример 637

К раствору этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-7-тиоцианатпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (77,7 мг, 0,219 ммоль) в метаноле (0,7 мл) добавляли 85% гидроксид калия (0,3 мг, 0,004 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 мин смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (5 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением желтой смолы. Препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле при элюировании смесью этилацетат-гексан=1:7 давала этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-7-(метилтио)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде желтой смолы (35,9 мг, 44,1%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,98 (3H, т, J=7 Гц), 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 2,52 (3H, с), 3,32 (1H, септет, J=7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7 Гц), 6,35 (1H, д, J=5 Гц), 6,89 (1H, д, J=5 Гц), 7,16 (2H, т, J=9 Гц), 7,44 (2H, д, J=4 и 9 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 373 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 1.

Пример 638

3-(9-этил-3-метокси-5,6-дигидробензо[f]пирроло[1,2-b]циннолин-12-ил)бензонитрил

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,41 (3H, т, J=8 Гц), 2,91-3,11 (6H, м), 3,78 (3H, с), 6,09 (1H, д, J=5 Гц), 6,38 (1H, дд, J=8, 3 Гц), 6,52 (1H, д, J=8 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 6,77 (1H, ушир.с), 7,56 (1H, т, J=8 Гц), 7,67 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 7,70-7,77 (2H, м).

Пример 639

4-(3-этил-6H-индено[1,2-e]пирроло[1,2-b]пиридазин-11-ил)бензонитрил

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (3H, т, J=8 Гц), 3,09 (2H, кв., J=8 Гц), 4,11 (3H, с), 6,14 (1H, д, J=5 Гц), 6,64 (1H, д, J=5 Гц), 6,71 (1H, д, J=8 Гц), 7,07 (1H, т, J=8 Гц), 7,20-7,30 (1H, с перекрыванием CDCl₃), 7,49 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (2H, д, J=8 Гц), 7,88 (2H, д, J=8 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 336 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 24.

Получение 352

Этил-4-метокси-2-[(5-метил-3-пиридинил)карбонил]-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,97, 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 2,40 (3H, с), 3,24, 3,35, 3,49 (3H, с), 3,98-4,20 (2H, м), 4,11, 4,20, 4,54 (2H, с), 5,70 (1H, с), 7,67, 7,92, 8,02, 8,50-8,66, 8,77, 8,89 (3H, м).

Получение 353

Этил-2-[(5-хлор-3-пиридинил)карбонил]-4-метокси-3-оксобутаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,00, 1,06, 1,28, 1,35 (3H, т, J=7 Гц), 3,23, 3,43, 3,49 (3H, с), 4,05-4,33 (2H, м), 4,56 (2H, с), 7,85, 8,05, 8,22, 8,29, 8,58-8,82, 8,85, 9,01, 9,10 (3H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике получения 176.

Получение 354

трет-Бутил-3-бром-5-({1-[(цианоацетил)амино]-5-этил-1H-пиррол-2-ил}карбонил)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,29 (34H, т, J=7 Гц), 1,60 (9H, с), 2,61 (2H, кв., J=7 Гц), 3,64 (2H, с), 6,00 (1H, м), 6,80 (1H, м), 8,03 (1H, м), 8,26 (1H, м), 8,28 (1H, м).

Получение 355

трет-Бутил-3-бром-5-[(5-этил-1-{[(метилсульфонил)ацетил]амино}-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 1,60 (9H, с), 2,60 (2H, кв., J=7 Гц), 2,92 (3H, с), 4,04 (2H, с), 6,11 (1H, м), 6,78 (1H, м), 8,03 (1H, м), 8,25 (1H, м), 8,27 (1H, м).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 153.

Получение 356

трет-Бутил-3-бром-5-(хлоркарбонил)бензоат

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 164.

Получение 357

трет-Бутил-3-бром-5-[(5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 1,61 (9H, с), 2,74 (2H, кв., J=7 Гц), 6,10 (1H, м), 6,80 (1H, м), 8,13 (1H, м), 8,26 (1H, м), 8,39 (1H, м), 9,34 (1H, с, ушир.).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 338.

Получение 358

трет-Бутил-3-[(1-амино-5-этил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]-5-бромбензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 1,61 (9H, с), 2,76 (2H, кв., J=7 Гц), 5,74 (2H, с, ушир.), 5,93 (1H, д, J=5 Гц), 6,63 (1H, д, J=5 Гц), 8,05 (1H, м), 8,25 (1H, м), 8,29 (1H, м).

Получение 359

К раствору трет-бутил-3-бром-5-иодбензоата (4,00 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 0,76М изопропилмагнийбромид (13,7 мл) на бане лед-метанол в атмосфере азота. После перемешивания в течение 0,5 часа смесь выливали на сухой лед. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь распределяли между EtOAc и 1н. хлористоводородной кислотой. Органический слой подвергали обратной экстракции 1н. раствором гидроксида натрия (два раза). Экстракт подкисляли добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом (два раза). Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали с получением 3-бром-5-(трет-бутоксикарбонил)бензойной кислоты в виде бледно-коричневого твердого вещества (529 мг).

3-бром-5-(трет-бутоксикарбонил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,57 (9H, с), 8,21 (1H, с), 8,25 (1H, с), 8,37 (1H, с).

Получение 360

К интенсивно перемешиваемой суспензии порошкообразного MgSO₄ (7,36 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли серную кислоту (0,758 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15 минут к смеси добавляли 3-бром-5-иодбензойную кислоту (5,00 г) и затем трет-бутанол (7,31 мл). Смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали насыщенным NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали с получением трет-бутил-3-бром-5-иодбензоата в виде бледно-пурпурных кристаллов (4,44 г).

трет-Бутил-3-бром-5-иодбензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,58 (9H, с), 8,00 (1H, м), 8,06 (1H, м), 8,22 (1H, м).

Получение 361

К суспензии лития (316 мг) в эфире (10 мл) добавляли циклопропилбромид (2,50 г) в эфире (10 мл) в течение 20 мин на бане лед-метанол в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 0,5 часа на бане со льдом. Смесь охлаждали на бане сухой лед-ацетон. К смеси добавляли раствор триизопропоксиборана (5,05 г) в тетрагидрофуране (5 мл) в течение 15 минут. Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакцию гасили добавлением хлористоводородной кислоты. Органический растворитель выпаривали и остаточный раствор экстрагировали эфиром (30 мл, пять раз). Объединенный экстракт сушили над MgSO₄ и упаривали с получением белого твердого вещества (968 мг). Твердое вещество растирали в холодных гексанах с получением циклопропилбороновой кислоты в виде белого порошка (789 мг).

Циклопропилбороновая кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ -0,40 (1H, м), 0,32 (2H, м), 0,39 (2H, м), 7,28 (2H, с).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 21.

Пример 640

Этил-7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,99 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,41 (3H, с), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 3,38 (3H, с), 4,06 (2H, кв., J=7 Гц), 4,75 (2H, с), 6,33 (1H, д, J=4 Гц), 6,71 (1H, д, J=4 Гц), 7,61 (1H, с), 8,52 (1H, д, J=2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 354.

Пример 641

Этил-4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,04 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 3,06 (2H, кв., J=7 Гц), 3,39 (3H, с), 4,09 (2H, кв., J=7 Гц), 4,76 (2H, с), 6,33 (1H, д, J=4 Гц), 6,75 (1H, д, J=4 Гц), 7,81 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,57 (1H, д, J=2 Гц), 8,68 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 374 (M+1).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 076.

Пример 642

(2E)-3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]акриловая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 3,07 (2H, кв., J=7 Гц), 3,51 (3H, с), 4,65 (2H, с), 5,97 (1H, д, J=16 Гц), 6,27 (1H, д, J=4 Гц), 6,71 (1H, д, J=4 Гц), 7,61 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=16 Гц), 8,46 (1H, д, J=2 Гц), 8,57 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 352.

Пример 643

(2E)-3-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]акриловая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 3,07 (2H, кв., J=7 Гц), 3,51 (3H, с), 4,65 (2H, с), 5,97 (1H, д, J=16 Гц), 6,27 (1H, д, J=4 Гц), 6,75 (1H, д, J=4 Гц), 7,69 (1H, д, J=16 Гц), 7,78 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,71 (1H, д, J=2 Гц).

МС (m/z) 400 (M+1).

Пример 644

4-[4-(5-циклопропил-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота

1H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,78 (2H, м), 1,10 (2H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,73 (2H, м), 1,98 (1H, м), 2,23 (2H, м), 2,62 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,65 (2H, кв., J=7 Гц), 5,88 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 7,36 (1H, м), 8,41 (1H, м), 8,47 (1H, м).

Пример 645

5-[4-(5-циклопропил-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,75 (2H, м), 1,08 (2H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,57 (4H, м), 1,96 (1H, м), 2,18 (2H, м), 2,51 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,45 (3H, с), 4,61 (2H, м), 5,87 (1H, д, J=5 Гц), 6,56 (1H, д, J=5 Гц), 7,34 (1H, м), 8,39 (1H, м), 8,50 (1H, м).

Пример 646

3-[4-(5-циклопропил-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,76 (2H, м), 1,08 (2H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,95 (1H, м), 2,48 (2H, м), 2,87 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,47 (3H, с), 4,66 (2H, м), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 7,35 (1H, м), 8,40 (1H, м), 8,48 (1H, м).

Пример 647

5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-5-оксопентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 1,73-1,85 (2H, м), 2,26 (2H, т, J=8 Гц), 2,36 (2H, т, J=8 Гц), 2,46 (3H, с), 3,04 (2H, кв., J=8 Гц), 6,33 (1H, д, J=5 Гц), 6,70 (1H, д, J=5 Гц), 7,34 (1H, ушир.д), 7,45 (1H, ушир.с), 8,53 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 648

(2E)-3-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]акриловая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 2,67 (3H, с), 3,05 (2H, кв., J=8 Гц), 5,79 (1H, д, J=15 Гц), 6,19 (1H, д, J=5 Гц), 6,67 (1H, д, J=5 Гц), 7,24-7,29 (1H, перекрываемый CDCl₃), 7,40 (1H, ушир.с), 7,51 (1H, д, J=15 Гц), 8,55 (1H, д, J=5 Гц).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 146.

Пример 649

Этил-(2E)-3-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]акрилат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,27 (3H, т, J=8 Гц), 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 2,65 (3H, с), 3,04 (2H, кв., J=8 Гц), 4,17 (2H, кв., J=8 Гц), 5,76 (1H, д, J=15 Гц), 6,16 (1H, д, J=5 Гц), 6,65 (1H, д, J=5 Гц), 7,24-7,29 (1H, с перекрыванием CDCl₃), 7,40 (1H, ушир.с), 7,53 (1H, д, J=15 Гц), 8,53 (1H, д, J=5 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 370 (M+H).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 181.

Пример 650

трет-Бутил-3-бром-5-(3-циано-7-этил-2-оксо-1,2-дигидропирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,94 (2H, кв., J=7 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 6,72 (1H, д, J=5 Гц), 7,94 (1H, м), 8,20 (1H, м), 8,38 (1H, м).

Пример 651

трет-Бутил-3-бром-5-[7-этил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1,2-дигидропирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензоат

1H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,35 (3H, т, J=7 Гц), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,06 (3H, с), 6,24 (1H, д, J=5 Гц), 6,70 (1H, д, J=5 Гц), 7,23 (1H, м), 7,94 (1H, м), 8,25 (1H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 183.

Пример 652

трет-Бутил-3-бром-5-(3-циано-7-этил-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)бензоат

1H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 1,61 (9H, с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 6,81 (1H, д, J=5 Гц), 700 (1H, д, J=5 Гц), 7,96 (1H, м), 8,21 (1H, м), 8,33 (1H, м).

Пример 653

трет-Бутил-3-бром-5-(7-этил-3-(метилсульфонил)-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)бензоат

1H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,59 (9H, с), 3,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,22 (3H, с), 6,46 (1H, д, J=5 Гц), 7,12 (1H, д, J=5 Гц), 7,67 (1H, м), 7,90 (1H, м), 8,23 (1H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 184.

Пример 654

трет-Бутил-3-бром-5-[3-циано-7-этил-2-(1-пирролидинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,35 (3H, т, J=7 Гц), 1,60 (9H, с), 2,01 (4H, м), 2,93 (2H, кв., J=7 Гц), 3,73 (4H, м), 6,32 (1H, д, J=5 Гц), 6,58 (1H, д, J=7 Гц), 7,86 (1H, м), 8,12 (1H, м), 8,24 (1H, м).

Пример 655

трет-Бутил-3-бром-5-[7-этил-3-(метилсульфонил)-2-(1-пирролидинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,58 (9H, с), 1,99 (4H, м), 2,98 (2H, кв., J=7 Гц), 3,21 (3H, с), 3,52 (4H, м), 6,30 (1H, д, J=5 Гц), 6,66 (1H, д, J=5 Гц), 7,76 (1H, м), 8,00 (1H, м), 8,19 (1H, м).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 147.

Пример 656

Этил-(2E)-3-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]акрилат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,27 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 3,07 (2H, кв., J=7 Гц), 3,51 (3H, с), 4,18 (2H, кв., J=7 Гц), 4,64 (2H, с), 5,97 (1H, д, J=16 Гц), 6,24 (1H, д, J=4 Гц), 6,72 (1H, д, J=4 Гц), 7,61 (1H, д, J=16 Гц), 7,76 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2 Гц), 8,68 (1H, д, J=2 Гц).

Следующее соединение получали по аналогичной методике примера 205.

Пример 657

(4E)-5-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-4-пентеновая кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,25-2,41 (4H, м), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,50 (3H, с), 4,57 (2H, с), 5,53 (1H, дд, J=16, 7 Гц), 6,13 (1H, д, J=4 Гц), 6,36 (1H, д, J=16 Гц), 6,65 (1H, д, J=4 Гц), 7,80 (1H, с), 8,54 (1H, ушир.с), 8,62 (1H, ушир.с).

МС (m/z) 400 (M+1).

Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 153.

Пример 658

4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбонилхлорид

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 244.

Пример 659

7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбальдегид

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,40 (3H, т, J=7 Гц), 2,45 (3H, с), 3,12 (2H, кв., J=7 Гц), 3,56 (3H, с), 4,96 (2H, с), 6,51 (1H, д, J=4 Гц), 6,80 (1H, д, J=4 Гц), 7,62 (1H, с), 8,54 (1H, с), 8,61 (1H, с), 9,79 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 310.

Пример 660

4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбальдегид

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,41 (3H, т, J=7 Гц), 3,12 (2H, кв., J=7 Гц), 3,54 (3H, с), 4,94 (2H, с), 6,50 (1H, д, J=4 Гц), 6,84 (1H, д, J=4 Гц), 7,81 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,59 (1H, д, J=2 Гц), 8,74 (1H, д, J=2 Гц), 9,85 (1H, с).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 533.

Пример 661

[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метанол

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 2,43 (3H, с), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,52 (3H, с), 4,37-4,51 (2H, ушир.), 4,66-4,78 (2H, ушир.), 6,20 (1H, д, J=4 Гц), 6,67 (1H, д, J=4 Гц), 7,75 (1H, с), 8,54 (1H, с), 8,60 (1H, с).

МС (ESI⁺): m/z 312.

Пример 662

[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метанол

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 3,05 (2H, кв., J=7 Гц), 3,53 (3H, с), 4,41 (2H, д, J=6 Гц), 4,77 (2H, с), 6,22 (1H, д, J=4 Гц), 6,70 (1H, д, J=4 Гц), 7,97 (1H, дд, J=2, 2 Гц), 8,69-8,71 (2H, м).

МС (m/z) 332 (M+1).

Пример 663

Смесь 7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбальдегида (48 мг) и этил(трифенилфосфоранилиден)ацетата (56,8 мг) в ТГФ (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После выпаривания растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и AcOEt (5:1-2:1), с получением этил-(2E)-3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]акрилата в виде желтого порошка (30 мг).

Этил-(2E)-3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]акрилат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,39 (3H, т, J=7 Гц), 2,42 (3H, с), 3,07 (2H, кв., J=7 Гц), 3,51 (3H, с), 4,12 (2H, кв., J=7 Гц), 4,64 (2H, с), 5,97 (1H, д, J=16 Гц), 6,24 (1H, д, J=4 Гц), 6,70 (1H, д, J=4 Гц), 7,55 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=16 Гц), 8,47 (1H, д, J=2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2 Гц).

МС (ESI⁺): m/z 380.

Пример 664

К смеси этил-4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноата (75,0 мг), циклопропилбороновой кислоты (18,2 мг), трициклогексилфосфина (4,57 мг) и фосфата калия (104 мг) в смеси толуол-вода (1 мл-0,2 мл) добавляли ацетат палладия (1,83 мг). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 100°С. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали. Препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле (EtOAc-гексаны=1:3) давала этил-4-[4-(5-циклопропил-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат в виде желтой смолы (60,9 мг).

Этил-4-[4-(5-циклопропил-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,76 (2H, м), 1,07 (2H, м), 1,20 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,68 (2H, м), 1,96 (1H, м), 2,17 (2H, м), 2,56 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,03 (2H, кв., J=7 Гц), 4,65 (2H, м), 5,90 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 7,30 (1H, м), 8,40 (1H, м), 8,51 (1H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 664.

Пример 665

Этил-5-[4-(5-циклопропил-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,76 (2H, м), 1,08 (2H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,57 (7H, м), 1,96 (1H, м), 2,16 (2H, т, J=7 Гц), 2,53 (2H, м), 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,08 (2H, кв., J=7 Гц), 4,62 (2H, с), 5,89 (1H, д, J=5 Гц), 6,56 (1H, д, J=5 Гц), 7,29 (1H, м), 8,40 (1H, м), 8,52 (1H, м).

Пример 666

Этил-3-[4-(5-циклопропил-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропаноат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,76 (2H, м), 1,08 (2H, м), 1,19 (3H, т, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,97 (1H, м), 2,38 (2H, м), 2,85 (2H, м), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,46 (3H, с), 4,04 (2H, кв., J=7 Гц), 4,64 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=5 Гц), 6,59 (1H, д, J=5 Гц), 7,29 (1H, м), 8,40 (1H, м), 8,53 (1H, м).

Пример 667

трет-Бутил-3-[3-циано-7-этил-2-(1-пирролидинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]-5-циклопропилбензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,81 (2H, м), 1,03 (2H, м), 1,35 (3H, т, J=7 Гц), 1,59 (9H, с), 1,94-2,08 (5H, м), 2,94 (2H, кв., J=7 Гц), 3,68-3,77 (4H, м), 6,35 (1H, j, J=5 Гц), 6,55 (1H, д, J=5 Гц), 7,43 (1H, с), 7,84 (1H, с), 7,97 (1H, с).

Пример 668

Раствор трет-бутил-3-бром-5-[3-циано-7-этил-2-(1-пирролидинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензоата (16,0 мг) в трифторуксусной кислоте (0,5 мл) перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением воды. Смесь нейтрализовали добавлением NaOH (pH=3). Смесь экстрагировали EtOAc. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали с получением зеленовато-желтого твердого вещества. Твердое вещество растирали в смеси гексаны-CHCl₃ (2:1) с получением 3-бром-5-[3-циано-7-этил-2-(1-пирролидинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензойной кислоты в виде желтого порошка (10,8 мг).

3-бром-5-[3-циано-7-этил-2-(1-пирролидинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензойная кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD) δ 1,36 (3H, т, J=7 Гц), 2,01 (4H, м), 2,94 (2H, кв., J=7 Гц), 3,72 (4H, м), 6,36 (1H, д, J=5 Гц), 6,60 (1H, д, J=5 Гц), 7,92 (1H, м), 8,23 (1H, м), 8,35 (1H, м).

Следующие соединения получали по аналогичной методике примера 668.

Пример 669

3-[3-циано-7-этил-2-(1-пирролидинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]-5-циклопропилбензойная кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD) δ 0,81 (2H, м), 1,05 (2H, м), 1,35 (3H, т, J=7 Гц), 2,01 (5H, м), 2,94 (2H, кв., J=7 Гц), 7,73 (4H, м), 6,37 (1H, д, J=5 Гц), 6,57 (1H, д, J=5 Гц), 6,98 (1H, с), 7,90 (1H, с), 8,08 (1H,с).

Пример 670

3-бром-5-[7-этил-3-(метилсульфонил)-2-(1-пирролидинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензойная кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD) δ 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,98 (4H, м), 2,99 (2H, кв., J=7 Гц), 320 (3H, с), 3,56 (4H, м), 6,32 (1H, д, J=5 Гц), 6,67 (1H, д, J=5 Гц), 7,80 (1H, м), 8,08 (1H, м), 8,30 (1H, м).

Пример 671

В 3-горлую колбу, содержащую пару Zn-Cu, добавляли раствор этил-4-иодбутаноата (369 мг) в толуоле (3 мл) и N,N-диметилацетамиде (0,2 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч и затем при 60°С в течение 3 ч. Добавляли суспензию тетракис(трифенилфосфин)палладия (44 мг) в толуоле (0,5 мл) и перемешивали в течение 5 мин. После удаления масляной бани смесь охлаждали на бане лед-вода. К полученной смеси добавляли раствор 4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбонилхлорида (212 мг) в ДХМ (DCM) (1 мл) по каплям. Через 10 мин реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между AcOEt и H₂O. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (силикагель, 80 мл), элюируя смесью гексан-AcOEt=10:1 и 5:1, с получением этил-5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-5-оксопентаноата в виде желтого аморфного вещества (143 мг).

Этил-5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-5-оксопентаноат

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=8 Гц), 1,38 (3H, т, J=8 Гц), 1,71-1,84 (2H, м), 2,17 (3H, т, J=8 Гц), 2,32 (3H, т, J=8 Гц), 2,46 (3H, с), 3,04 (2H, кв., J=8 Гц), 4,06 (2H, кв., J=8 Гц), 6,32 (1H, д, J=5 Гц), 6,70 (1H, д, J=5 Гц), 7,32 (1H, дд, J=5, 1), 7,46 (1H, ушир.с), 8,53 (1H, д, J=5 Гц).

Пример 672

К раствору 5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-5-оксопентановой кислоты (47 мг) в EtOH (1 мл) добавляли борогидрид натрия (5 мг) на бане лед-вода в атмосфере N₂. Через 10 мин смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1 ч еще добавляли борогидрид натрия (5 мг). Через 2 часа реакционную смесь распределяли между CHCl₃ и H₂O. Водный слой экстрагировали CHCl₃ два раза. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали п-ТСХ (CHCl₃-MeOH=10:1) с получением 5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-5-гидроксипентановой кислоты в виде желтого аморфного вещества (28 мг).

5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-5-гидроксипентановая кислота

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,36 (3H, т, J=8 Гц), 1,46-1,83 (3H, м), 1,95 (1H, м), 2,70 (3H, ушир.с), 3,01 (2H, кв., J=8 Гц), 4,63 (1H, м), 5,85 (1H, м), 6,55 (1H, д, J=5 Гц), 7,18-7,29 (1H, с перекрыванием CDCl₃), 7,34 (1H, д, J=2 Гц), 8,49 (1H, д, J=5 Гц).

В Таблице 1 представлены результаты испытания по ингибированию U937 фосфодиэстеразы IV (PDE IV), методика которого раскрыта в данном описании, для некоторых репрезентативных соединений формулы (I) настоящего изобретения.

Таблица 1
Пример	Название соединения	IC50 (мкМ)
12	3-[7-Этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил	<1
15	3-[7-Этил-2-метил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил	<1
76	5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	<1
94	5-[4-(2-Хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	<1
132	3-[7-Этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота	<1
136	5-[4-(3-Цианофенил])-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	<1
137	5-[4-(5-Бром-3-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	<1
154	5-[7-Этил-4-(2-метокси-4-пиридинил)-2-(2-тиенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	<1
175	5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3- ил]пентановая кислота	<1
184	3-[7-Этил-3-(метилсульфонил)-2-(1-пирролидинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил	<1
346	3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота	<1
349	4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота	<1
461	3-[2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота	<1
501	-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота	<1

В Таблице 2 представлены результаты испытания по ингибированию продуцирования TNF-альфа в человеческих одноядерных клетках, методика которого раскрыта в данном описании, для некоторых репрезентативных соединений формулы (I) настоящего изобретения. Таблица 2

Пример	Название соединения	IC50 (нМ)
12	3-[7-Этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил	<100
15	3-[7-Этил-2-метил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил	<100
76	5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	<100
94	5-[4-(2-Хлор-4-пиридинил)-7-этил- 2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	<100
132	3-[7-Этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота	<100
136	5-[4-(3-Цианофенил])-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	<100
137	5-[4-(5-Бром-3-пиридинил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	<100
154	5-[7-Этил-4-(2-метокси-4-пиридинил)-2-(2-тиенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	<100
175	5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	<100
184	3-[7-Этил-3-(метилсульфонил)-2-(1-пирролидинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил	<100
346	3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота	<100
349	4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота	<100
461	3-[2-[(циклопропилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота	<100
501	-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота	<100

Испытание in vivo

Ингибирование ферментов печени при остром гепатите, индуцированном in D-Галактозамином/LPS у крыс.

Материалы

D-галактозамин (DGaIN; гидрохлорид D(+)-галактозамина, Sigma) растворяли в солевом растворе и доводили рН до 7,0 с помощью 6М NaOH. Липополисахарид (LPS; Sigma) растворяли и разбавляли солевым раствором. В эксперименте с гепатитом 5 мл/кг раствора DGalN/LPS (300 мг/кг DGaIN и 0,1 мкг/кг LPS в целом) вводили внутривенно. Соединения в дозе 3,2 мг/кг суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы (0,5% МС) и вводили орально.

Метод

Крыс самцов Wistar в возрасте 8 недель не кормили. в течение 24 часов перед введением лекарств и разделяли на 3 следующие группы:

Нормальную группу обрабатывали 0,5% МС и солевым раствором;

контрольную группу обрабатывали МС и DGalN/LPS, а опытные группы обрабатывали 3,2 мг/кг испытываемыми соединениями и DGalN/LPS. Спустя 24 часа после обработки DGalN/LPS крысу анестизировали простым эфиром и собирали кровь из брюшной артерии в гепарин-содержащий одноразовый шприц и переносили в полиэтиленовую пробирку. Образцы плазмы отделяли центрифугированием и уровни ALT и AST определяли с помощью автоанализатора (TBA-120FR, Toshiba Medical Inc., Japan).

Результаты испытаний

Таблица 3
Пример	Название соединения	% ингибирования при 3,2 мг/кг, перорально ALT AST
94	5-[4-(2-Хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	68,7	68,9
124	5-[7-Этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	63,8	61,9
126	5-[4-(5-Бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	72,7	71,4
132	3-[7-Этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота	57,9	59,2
136	5-[4-(3-Цианофенил])-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	50,1	55,4
175	5-[4-(3-Цианофенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	52,4	54,1
346	3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота	54,2	61,4
349	4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота	74,8	70,7
367	5-[2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	71,8	64,1
501	4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота	66,6	67,8
502	3-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота	70,1	68,3
503	5-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота	64,6	63,5

Пример 1 получения оральной фармацевтической композиции

0,5 г порцию соединения настоящего изобретения взвешивают и смешивают с частью (примерно 30 г) смеси 66,1 г лактозы и 28,6 г кукурузного крахмала, предварительно тщательно смешанной. Эту смесь добавляют к оставшейся части смеси лактозы и кукурузного крахмала с последующим дополнительным смешением для получения гомогенной смеси. Полученную смесь гранулируют с 20 г 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (например, продукт под названием HPC-SL, производимый Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), используя машину для гранулирования в псевдоожиженном слое, с последующей сушкой. Высушенный продукт смешивают с 2 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (например, продукт под названием L-HPC, производимый Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и затем смешивают с 0,2 г стеарата магния для получения смешанного порошка для таблетирования. Смешанный порошок подвергают таблетированию, используя ротационную машину для таблетирования (например, производимую Kikusui Inc.) со ступкой 7 мм-диаметра и пестиком для получения 100 мг-таблеток, каждая из которых содержит 0,5 мг соединения настоящего изобретения.

Пример 2 получения оральной фармацевтической композиции

5 г порцию соединения настоящего изобретения взвешивают и смешивают с 63,6 г лактозы и 27,2 г кукурузного крахмала. Используя машину для гранулирования в псевдоожиженном слое, полученную смесь гранилируют с 20 г 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (например, продукт под названием HPC-SL, производимый Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), с последующей сушкой. Высушенный продукт смешивают с 2 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (например, продукт под названием L-HPC, производимый Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и затем смешивают с 0,2 г стеарата магния для получения смешанного порошка для таблетирования. Смешанный порошок подвергают таблетированию, используя ротационную машину для таблетирования (например, производимую Kikusui Inc.) со ступкой 7 мм-диаметра и пестиком для получения 100 мг-таблеток, каждая из которых содержит 5 мг соединения настоящего изобретения.

1. Соединение формулы

где R¹ представляет собой

(1) моно- или ди(низший)алкиламино,

(2) фенил,

(3) насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, выбранную из группы, включающей пирролидинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фуранил, тиенил и пиридинил, или

(4) низший алкил, необязательно замещенный (i) низшим алкокси или (ii) насыщенной 5- или 6-членной гетеромоноциклической группой, выбранной из группы, состоящей из пиперазинила и морфолинила, где низший алкокси необязательно замещен цикло(низшим)алкилом или пиридинилом,

R² представляет собой R⁷ или -А²R⁷, где

А² представляет собой -(СН₂)_n- или -(СН=СН)_m-, где n представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 2 до 6, и m равно целому числу 1 или 2, и

R⁷ представляет собой водород, низший алкилсульфонил, карбокси, этерифицированный карбокси или пиридинил;

R³ представляет собой

(1) фенил, необязательно замещенный низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом, низшим алкокси, галогеном, циано или карбамоилом; или

(2) хинолинил; или пиридинил, замещенный низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом, низшим алкокси, карбамоилом или галогеном, и R⁴ представляет собой низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где

R¹ представляет собой фенил, пирролил, изоксазолил, фуранил, тиенил, низший алкил, необязательно замещенный низшим алкокси, пиперазинилом или морфолинилом, где низший алкокси необязательно замещен цикло(низшим)алкилом или пиридинилом,

R² представляет собой -(СН₂)_n-R⁷, где n представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 2 до 5, и R⁷ представляет собой карбокси или этерифицированный карбокси, и

R³ представляет собой (1) фенил, необязательно замещенный низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом, низшим алкокси, галогеном, циано или карбамоилом; или (2) пиридинил, замещенный низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом, низшим алкокси, карбамоилом или галогеном.

3. Соединение по п.1, которым является:

(1) 3-[7-этил-2-метил-3-(4-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил,

(2) 3-[7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил,

(3) 4-[7-этил-2-метил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил,

(4) 3-[7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензамид,

(5) этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат,

(6) 2-{[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метил}-1,3-пропандиол,

(7) 3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(8) 5-[7-этил-2-метил-4-(6-хинолинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(9) 5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(10) 5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(11) 5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-Этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(12) 3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(13) 5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(14) этил-(2Е)-3-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пропеноат,

(15) 6-{4-[4-(аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гексановая кислота,

(16) 3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(17) 4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота,

(18) 5-[2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота, или

(19) 5-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, которым является

(1) этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат,

(2) 3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(3) 5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(4) 5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(5) 5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(6) 3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(7) 5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-Этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(8) 6-{4-[4-(аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гексановая кислота,

(9) 3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(10) 4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота,

(11) 5-[2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота, или

(12) 5-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота,

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, которым является

(1) 4-{4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота,

(2) 4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота,

(3) 4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота,

(4) 5-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота, или

(5) 4-{4-(3-цианофенил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы IV (PDE IV) и/или ингибирующей продуцирование фактора некроза опухоли (TNF) активностью, которая содержит в качестве активного компонента эффективное количество соединения по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями.

7. Фармацевтическая композиция по п.6 для профилактики или лечения заболеваний, для которых терапия ингибитором фермента PDE IV и ингибитором продукции TNF является уместной.

8. Фармацевтическая композиция по п.6 для профилактики или лечения астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), фиброзного заболевания, острого и молниеносного гепатита, стеатоза печени (алкогольного и неалкогольного стеатогепатита), хронического (вирусного и невирусного) гепатита, цирроза печени, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного воспалительного заболевания кишечника, атонического дерматита, болезни Альцгеймера и вирусной инфекции.

9. Способ профилактики или лечения заболеваний, для которых терапия ингибитором фермента PDE IV и ингибитором синтеза TNF является уместной, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1.

10. Способ профилактики или лечения астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), фиброзного заболевания, острого и молниеносного гепатита, стеатоза печени (алкогольного и неалкогольного стеатогепатита), хронического (вирусного и невирусного) гепатита, цирроза печени, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного воспалительного заболевания кишечника, атопического дерматита, болезни Альцгеймера или вирусной инфекции, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества, соединения по п.1.

11. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении фермента PDE IV и/или ингибирующей продуцирование TNF активностью.