Твердая дозированная лекарственная форма, повышающая физическую и умственную работоспособность
Владельцы патента RU 2331413:
Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") (RU)
Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному средству - деанола ацеглумату. Предложена твердая дозированная лекарственная форма деанола ацеглумата, пригодная для изготовления капсул и таблеток, содержащая следующие компоненты: 2-(диметиламино)этанол, N-ацетил-L-глутаминовая кислота, производные целлюлозы, кальция карбонат, кремния диоксид коллоидальный, крахмал, тальк, магния стеарат, подсластитель, ароматизатор, аминоуксусная кислота. Создана твердая стабильная лекарственная форма деанола ацеглумата. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному препарату, повышающему физическую и умственную работоспособность, в качестве которого предлагается деанола ацеглумат: 2-(диметиламино) этанола N-ацетил-L-глутамат, формулы I, и его твердой дозированной лекарственной форме
Деанола ацеглумат известен как малотоксичный ноотропный препарат [Машковский М.Д., Лекарственные средства, М., 14-е изд., 2000 г, т.1, с.110].
По своей химической структуре он близок к естественным метаболитам мозга (ГАМК, глутаминовая кислота). Препарат обладает церебропротективными свойствами с отчетливым ноотропным, психостимулирующим и психогармонизирующим действием. Кроме того установлено, что деанола ацеглумат обладает гепатопротекторными свойствами [Радкевич Л.А., Диссертация д.б.н., М. 19, патент РФ №2068408 (1992), патент РФ №2111747 (1996)]. Клинические исследования препарата нооклерин (деанола ацеглумата) позволили рекомендовать его в качестве эффективного антиастенического средства [П.В.Морозов, «Новый отечественный ноотропный препарат «Нооклерин»», Ж. «Психиатрия и психофармакотерапия», том 05 / №6 / 2003 г.]. В ходе проведения доклинических и клинических испытаний препарат известен под названиями Деманол, Нооклер, Глютабианц, Нооклерин.
Ввиду крайней гигроскопичности субстанцию деанола ацеглумата не хранят в свободном состоянии, а готовят и используют в виде водного раствора.
Зарубежные лекарственные формы препаратов на основе деанола ацеглумата содержат весьма значительное количество сахара (до 40%), что не обеспечивает необходимую стабильность препарата при хранении, а также делает практически невозможным его использование больными диабетом.
Во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ разработана оригинальная лекарственная форма в виде водного раствора, выгодно отличающаяся от зарубежных аналогов и содержащая вместо сахара ксилит или сорбит [Патент РФ №1561256 (1990).].
Однако жидкая лекарственная форма деанола ацеглумата неудобна с точки зрения транспортировки (содержит около 80% воды), а также применения вне больничных и домашних условий.
Целью предлагаемого изобретения является создание твердой дозированной лекарственной формы деанола ацеглумата.
В литературе не описаны твердые дозированные лекарственные формы деанола ацеглумата.
Трудность создания твердых дозированных лекарственных форм деанола ацеглумата заключается в том, что субстанция деанола ацеглумата является крайне гигроскопичным веществом, на воздухе при относительной влажности выше 50% представляет собой жидкую сиропообразную массу.
В связи с этим были изучены различные вспомогательные вещества, защищающие субстанцию деанола ацеглумата от влаги воздуха в технологическом процессе изготовления лекарственной формы и ее стабильности при хранении.
В качестве вспомогательных веществ были исследованы разнообразные марки микрокристаллической целлюлозы, различные полимеры на основе метакриловой кислоты, винилпирролидона, эфиры целлюлозы, неорганические и органические скользящие вещества (тальк, аэросил, стеариновая кислота и ее соли) и др. Кроме того, для улучшения вкусовых качеств твердой дозированной лекарственной формы были опробованы различные коригаторы вкуса.
В результате экспериментальных исследований были выбраны вспомогательные вещества, обеспечивающие защиту субстанции деанола ацеглумата от влаги воздуха и позволившие получить гранулированный сыпучий порошок, легкозагружаемый в капсулы, а также хорошо таблетируемый. Предлагаемая твердая дозированная лекарственная форма деанола ацеглумата (нооклерина) содержит: 2-(диметиламино)этанол, кислоту N-ацетил-L-глутаминовую, подсластитель, ароматизатор, кремния диоксид коллоидальный, производные целлюлозы, кальция карбонат, крахмал, магния стеарат, тальк, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| 2-(диметиламино)этанол | 5÷20 |
| N-ацетил-L-глутаминовая кислота | 10÷40 |
| Производные целлюлозы | 20÷80 |
| Кальция карбонат | 10÷40 |
| Кремния диоксид коллоидальный | 5÷20 |
| Крахмал | 5÷20 |
| Тальк | 2÷10 |
| Магния стеарат | 0,5÷3 |
| Подсластитель | 0,1÷1,0 |
| Ароматизатор | 0,05÷0,5 |
| Аминоуксусная кислота | 0,0÷10 |
В качестве производных целлюлозы используют, преимущественно, гидроксипропилцеллюлозу и микрокристаллическую целлюлозу.
Гидроксипропилцеллюлоза обеспечивает защиту субстанции деанола ацеглумата от влаги воздуха, целлюлоза микрокристаллическая и кремния диоксид коллоидальный (аэросил) обеспечивают сыпучесть порошка и скользящие свойства, кальция карбонат необходим для нейтрализации рН лекарственной формы от 4,5 до 6,5. Для придания приятных вкусовых качеств препарата введены дополнительно подсластители и ароматизатор.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1. В колбу с мешалкой загружают 51,0 г 2-(диметиламино)этанола, 109,3 г N-ацетил-L-глутаминовой кислоты, затем приливают 230 мл дистиллированной воды, перемешивают до получения однородного раствора, к раствору прибавляют 15,0 г гидроксипропилцеллюлозы, перемешивают до образования однородной массы, затем прибавляют постепенно 3,0 г подсластителя, 1,0 г ароматизатора, 25,0 г кремния диксида коллоидального, 53,5 г кальция карбоната, 25,0 г крахмала и 237,5 г целлюлозы микрокристаллической, смесь тщательно перемешивают до получения однородной массы. Влажную массу протирают через сито с диаметром отверстий 2 мм. Полученные гранулы сушат до остаточной влаги не более 1,5%. Сухие гранулы, представляющие собой порошок от белого до розового цвета, смешивают с массой, содержащей 40,0 г кальция карбоната, 18,0 г талька и 6,0 г магния стеарата. Однородную массу таблетируют. Полученные таблетки с массой 0,6 г соответствуют требованиям Госфармакопеи XI изд.
Пример 2. Аналогично примеру 1 получают таблетки исходя из 102,0 г 2-(диметиламино)этанола, 218,6 г N-ацетил-L-глутаминовой кислоты, 460 мл 95% этилового спирта, 38,0 г гидроксипропилцеллюлозы, 6,0 г подсластителя, 2,0 г ароматизатора, 50,0 г кремния диоксида коллоидального, 187,0 г кальция карбоната, 50,0 г крахмала, 465,0 г целлюлозы микрокристаллической, 36,0 г талька и 12,0 г магния стеарата. Полученные таблетки с массой 1,2 г соответствуют требованиям Госфармакопеи XI изд.
Пример 3. В колбу с мешалкой загружают 51,0 г 2-(диметиламино)этанола, 109,3 г N-ацетил-L-глутаминовая кислоты, затем приливают 200 мл дистиллированной воды, перемешивают до получения однородного раствора, к раствору прибавляют 10,0 г гидроксипропилцеллюлозы, перемешивают до образования однородной массы, затем прибавляют постепенно при перемешивании 3,0 г подсластителя, 1,0 г ароматизатора, 25,0 г кремния диоксида коллоидального, 93,5 г кальция карбоната, 25,0 г крахмала и 237,5 г целлюлозы микрокристаллической, смесь тщательно перемешивают до получения однородной массы. Влажную массу протирают через сито с диаметром отверстий 2 мм. Полученные гранулы сушат до остаточной влаги не более 1,5%. Сухие гранулы, представляющие собой порошок от белого до розового цвета, смешивают с массой, содержащей 18,0 г талька и 6,0 г магния стеарата. Полученные гранулы, помещенные в капсулы №0, соответствуют требованиям Госфармакопеи XI изд.
Пример 4. Аналогично примеру 3 сухие гранулы, представляющие собой порошок от белого до белого с кремоваторозовым оттенком цвета, получают исходя из 15,0 г 2-(диметиламино)этанола, 30,5 г N-ацетил-L-глутаминовой кислоты, 150 мл 95% этилового спирта, 9,5 г гидроксипропилцеллюлозы, 1,0 г подсластителя, 0,1 г ароматизатора, 12,0 г кремния диксида коллоидального, 42 г кальция карбоната, 12,5 г талька и 105 г, 1,0 г магния стеарата. Полученные гранулы, помещенные в капсулы №0, соответствуют требованиям Госфармакопеи XI изд.
Пример 5. Аналогично примеру 1 исходя из 48,0 г 2-(диметиламино)этанола, 102,0 г N-ацетил-L-глутаминовой кислоты, 180 мл 95% этилового спирта, 30,0 г аминоуксусной кислоты, 18,0 г гидроксипропилцеллюлозы, 60,0 г кальция карбоната, 42,0 г крахмала, 42,0 г кремния диоксида коллоидального, 3,0 г аспартама, 0,9 г ароматизатора, 229,0 г целлюлозы микрокристаллической, 18,0 г талька и 6,0 г магния стеарата. Полученные таблетки с массой 0,6 г соответствуют требованиям Госфармакопеи XI изд.
Пример 6. Аналогично примеру 5 исходя из 96,0 г 2-(диметиламино)этанола, 204,0 г N-ацетил-L-глутаминовой кислоты, 360 мл 95% этилового спирта, 60,0 г аминоуксусной кислоты, 36,0 г гидроксипропилцеллюлозы, 120,0 г кальция карбоната, 84,0 г крахмала, 84,0 г кремния диоксида коллоидального, 6,0 г аспартама, 1,8 г ароматизатора, 458,0 г целлюлозы микрокристаллической, 36,0 г талька и 12,0 г магния стеарата. Полученные таблетки с массой 1,2 г соответствуют требованиям Госфармакопеи XI изд.
Клинико-фармакологические исследования деанола ацеглумата
Деанола ацеглумат по механизму действия и химической структуре не является запрещенным Международным Олимпийским Комитетом допингом.
Исследование действия деанола ацеглумата на физическую работоспособность и ее восстановление проведено на 20 спортсменах высокой квалификации (от мастеров спорта до мастеров спорта международного класса), тренирующихся в циклических видах спорта на развитие выносливости (легкоатлеты - мужчины в возрасте от 19 до 26 лет, средние и длинные дистанции). Деанола ацеглумат назначали по 3 таблетки 300 мг 2 раза в день в течение 20 дней. Контрольная группа 10 спортсменов той же квалификации получала placebo и тренировалась в те же сроки. Оценка работоспособности спортсменов осуществлялась на тредбане со ступенчато-возрастающей физической нагрузкой каждую минуту до отказа от работы в исходном состоянии, а также на 10 и 20 дни ежедневного приема препарата, а также после 3 дней после прекращения приема препарата. Время такой работы при ступенчато возрастающейся нагрузке на тредбане составляет 12-14 минут, что принимали за 100%. С целью исключения возможности использования допингов и искажения результатов исследования проводилось хромато-масс-спектрометрическое исследование проб мочи спортсменов в соответствии с требованиями допинговой экспертизы с использованием системы HP 5972 Hewlett Packard no основным группам лекарственных веществ (психостимуляторов, анаболических стероидов и др.).
Влияние деанола ацеглумата на процессы перекисного окисления липидов, ненасыщенных жирных кислот при физической нагрузки исследовали методом хемилюминесценции по интенсивности свечения мочи спорстменов на химилюминометре БХЛ-06, который тестировался по хемилюминометру LKB (Швеция). Определялась спонтанно хемилюминесценция, а также концентрация малонового диальдегида в крови на СФ-18 при длине волны 535 нм. Кроме того, определялась концентрация глюкозы, мочевины и лактата в крови спортсменов. Психофизиологическое состояние спортсменов исследовали методом анкетирования. Результаты обработаны статистически. Анализ полученных результатов позволил сделать вывод, что при курсовом применении деанола ацеглумата по сравнению с контрольной группой наблюдается улучшение самочувствия, настроения, желание тренироваться и улучшение интеллектуальных функций. На 10 день тренировок и приема препарата по сравнению с контрольной группой имело место повышение физической работоспособности спортсменов на 14,3% (р<0,05), что выражалось в возможности более длительно выполнять бег. На 20 день курсового приема препарата время бега увеличилось на 21,6% (р<0,05). Хромато-масс-спектрометрический контроль по отсутствию запрещенных стимуляторов позволил сделать заключение об истинном влиянии деанола ацеглумата на физическую работоспособность спортсменов.
Анализ процессов хемилюминесценции и малонового диальдегида показал, что на 10 день приема деанола ацеглумата имеет место снижение процесса переокисления ненасыщенных жирных кислот в организме спортсменов (на 26,1%) и еще большее уменьшение - на 34% на 20 день. Концентрация малонового диальдегида, соответственно, снижалась на 10 и 20 день курсового приема препарата. Это свидетельствует о том, что деанола ацеглумат обладает антиоксидантным действием при назначении его спортсменам в течение 20 дней, что приводит к повышению работоспособности спортсменов высокой квалификации, тренирующихся на развитие выносливости (легкоатлетический бег).
Препарат деанола ацеглумат снижает уровень лактата и мочевины, а на концентрацию глюкозы в крови влияние не оказывает. Следует отметить, что после применения деанола ацеглумата имеет место более выраженное восстановление всех исследуемых показателей, чем в контрольной группе.
Учитывая длительность работы спортсменов и ее интенсивность можно заключить, что деанола ацеглумат повышает спортивную работоспособность в аэробно-анаэробной и анаэробной зонах производительности энергии, что позволяет его рекомендовать в родственных видах спорта, где главным качеством является выносливость: плавание на длинные дистанции, гребля, лыжный спорт, конькобежный и велосипедный спорт, спортивные игры и др.
Врачебный осмотр и анализ анкетных данных спортсменов позволяет считать, что препарат деанола ацеглумат не вызывает побочных эффектов, что позволяет его рекомендовать для применения в спортивной медицине с целью коррекции спортивной работоспособности и восстановления спортсменов, а также при преодолении больших расстояний в экстремальных климатических условиях для повышения адаптации в условиях жары, холода и др.
Показания к применению деанола ацеглумата в спортивной медицине:
- переутомление в результате интенсивных физических нагрузок;
- усталость;
- депрессивные состояния;
- ускорение запоминания новых навыков в учебно-тренировочном процессе;
- повышение спортивной работоспособности.
Разработанная твердая дозированная форма деанола ацеглумата в виде капсул, таблеток, особенно жевательных таблеток делает такое применение не только эффективным, но и весьма удобным.
| Результаты анализа твердой дозированной лекарственной формы деанола ацеглумата (нооклерина) (капсулы и таблетки) | |||||||
| Показатель | Норма | Пример №1 | Пример №2 | Пример №3 | Пример №4 | Пример №5 | Пример №6 |
| (таблетки) | (таблетки) | (капсулы) | (капсулы) | (таблетки) | (таблетки) | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1. Описание | |||||||
| - содержимое капсул | Белый или кремовато-розоватый или розовый порошок | Кремовато-розоватый порошок | Розовый порошок | ||||
| - таблетки | Кремовато-розового или розового цвета | Розовые | Розовые | - | - | Кремовато-розовые | Кремовато-розовые |
| 2. Распадаемость | Не более 15 мин | 10 мин | 8 мин | 12 мин | 7 мин | 13 мин | 12 мин |
| 3. Количественное содержание деанола ацеглумата | Не менее 98,5% | 99,0% | 99,2% | 99,1% | 98,9% | 99,3% | 99,2% |
| 4. Посторонние примеси | Не более 1% (ТСХ) | менее 0,5 | менее 0,5 | менее 0,5 | менее 0,5 | менее 0,5 | менее 0,5 |
| 5. Стабильность | 2 года при 20°С | 2 года | 2 года | 2 года | 2 года | 2 года | 2 года |
1. Твердая дозированная лекарственная форма деанола ацеглумата, повышающая физическую и умственную работоспособность, характеризующаяся тем, что содержит деанола ацеглумат [2-(диметиламино)этанол], кислоту N-ацетил-L-глутаминовую, подсластитель, ароматизатор, кремния диоксид коллоидальный, производные целлюлозы, кальция карбонат, крахмал, магния стеарат, тальк при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| 2-(диметиламино)этанол | 5÷20 |
| N-ацетил-L-глутаминовая кислота | 10÷40 |
| Производные целлюлозы | 204÷80 |
| Кальция карбонат | 10÷40 |
| Кремния диоксид коллоидальный | 5÷20 |
| Крахмал | 5÷20 |
| Тальк | 2÷10 |
| Магния стеарат | 0,5÷3 |
| Подсластитель | 0,1÷1,0 |
| Ароматизатор | 0,05÷0,5 |
| Аминоуксусная кислота | 0,0÷10 |
2. Лекарственная форма по п.1, характеризующаяся тем, что в качестве производных целлюлозы преимущественно содержит гидроксипропилцеллюлозу и микрокристаллическую целлюлозу.
