Применение 7-бромимидазо[4,5-b]индол-2-тиона для защиты организма от воздействия гипобарической, гемической и гиперкапнической гипоксии

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии соединения, относящегося к ряду конденсированных гетероциклов, - имидазо[4,5-b]индолов. Технический результат заключается в расширении арсенала лекарственных средств для борьбы с гипобарической, гемической и гиперкапнической гипоксией. Результат достигается 7-бромимидазо[4,5-b]индол-2-тионом, обладающим антигипоксической активностью против гипобарической гипоксии на уровне эталонного антигипоксанта и превышающим действие эталона на моделях гиперкапнической и гемической гипоксии. 3 табл.

 

Изобретение относится к фармакологии и касается 7-бромимидазо[4,5-b]индол-2-тиона формулы 1.

Аналогом по действию является эталонный антигипоксант амтизол формулы 2 (Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под редакцией Л.Д.Лукьяновой. - М.: Б.И., 1990. - 18 с.).

Гипобарическая гипоксия возникает при разрежении атмосферы, при этом понижается парциальное давление кислорода в крови организма, что в конечном итоге приводит к смерти.

Гемическая гипоксия развивается при попадании в кровь токсикантов, блокирующих работу гемоглобина, вследствие чего затрудняется транспорт кислорода в организме и наступает смерть. Отравления подобного рода не редкость при аварийных ситуациях на химических производствах. Гиперкапническая гипоксия развивается в замкнутом пространстве без доступа кислорода и достаточно быстро приводит к гибели. При аварийных ситуациях в авиации, на подводных лодках, шахтах чрезвычайно важно продлить жизнь пострадавших, чтобы спасатели успели их извлечь. Поэтому поиск и разработка препаратов, работающих при таких ситуациях, очень актуальны.

Целью данного изобретения является применение соединения ряда имидазо[4,5-b]индола, эффективно защищающего организм от гипобарической, гемической и гиперкапнической гипоксии, расширение арсенала антигипоксантов.

Поставленная цель достигается химической структурой соединения 1, обладающего вышеуказанными свойствами. При изучении биологической активности заявляемого соединения установлено, что оно защищает организм от воздействий гипобарической, гемической и гиперкапнической гипоксии. Что, в свою очередь, позволяет предполагать возможность применения его для предотвращения вредных воздействий факторов гипоксии и токсикантов на людей.

Получение соединения аналогично описанному в Журнале орг. химии, т.34, №4, с.604-617 (1998) продукту IV.

Пример. Растворяют 0,9 г 4-ацетил-7-бромимидазо[4,5-b]индол-2-тиона в 6 мл 1 н. раствора едкого натра и перемешивают 3 ч. При этом выпадал осадок натриевой соли соединения 1. Прибавляют 5 мл воды, фильтруют. К фильтрату при охлаждении до 0°С прибавляют ледяную уксусную кислоту до рН 5 и выдерживают 1 ч в бане со льдом. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Получают 0,62 г (выход 80%) белых с легким голубовато-серым оттенком кристаллов. Т.пл. 259°С (вносят в прибор при 245°С). По данным тонкослойной хроматографии на силуфоле однородное вещество. Условия хроматографии: наносят в диметилформамиде, сушат на воздухе 20 мин, элюент этилацетат-гексан 3:2, R_f=0,58. Спектр ПМР в ДМСО-d₆, σ, м.д.: 7.30 (1Н, Н6), 7.48 с (1Н, Н8), 8.20д (1Н, Н5), 10.90-11.30c (1Н, NH), 12.61 с (1Н, NH), 12.90 с (1Н, NH). Спектр соответствует строению соединения 1.

Исследование защитного действия соединения 1 при воздействии гипобарической гипоксической гипоксии. Опыты выполнены на белых беспородных мышах массой 18-20 г. Заявляемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде тонкой суспензии с твином-20 в дозе 58 мг/кг за 30 минут до гипоксического эпизода. Оптимальную дозу выбрали на основании предварительных опытов. Эффект препарата сравнивали с известным антигипоксантом амтизолом в эквимолярной дозе 25 мг/кг. Мышам в контроле вводили эквивалентные объемы физиологического раствора. Гипоксию моделировали (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва (2000), 153-158) в барокамере "поднятием" животных на высоту 10000 м со скоростью 50 м/с и экспозицией в течение 90 мин. Оценку защитного действия изучали по средней продолжительности жизни и по выживаемости животных после гипоксического эпизода. В каждой группе по 6 животных. Активность заявляемого соединения 1 в сравнении с известным аналогом представлена в таблице 1.

Таблица 1 Гипобарическая гипоксия
Соединение	Средняя продолжительность жизни, мин	Прирост выживаемости животных, %
Контроль	1.61±0.81	0
Амтизол	-	100**
Соединение 1	-	100**
Примечание. Различия достоверны по отношению к контрольным животным **р≤0,01.

Из табличных данных видно, что соединение 1, как и эталон, защищает от гибели всех опытных животных. Таким образом, заявляемое соединение 1 проявляет антигипоксические свойства на уровне эталонного антигипоксанта амтизола.

Изучение защитного действия соединения 1 в эквимолярной дозе по отношению к амтизолу при воздействии гиперкапнической гипоксии. Гипоксию с гиперкапнией (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва (2000), 153-158) исследовали на мышах-самцах весом 18-20 г. Животных помещали в стеклянные банки объемом 250 мл с герметичными крышками, которые опускали под воду для избежания подсоса воздуха. Соединение 1 в виде тонкой суспензии с твином-20 вводили за 30 минут до гипоксии внутрибрюшинно. Регистрировали время жизни животных. Активность заявляемого соединения 1 в сравнении с известным аналогом представлена в табл.2.

Таблица 2 Гиперкапническая гипоксия
Препарат	Доза, мг/кг	Кол-во животных	Время жизни, мин	Продолжительность жизни, % по отношению к контролю	Прирост выживаемости, %
Физ. Раствор	-	6	22,49±3,62	-	-
Амтизол	25,0	7	33,22±7,91	148	-
Соединение 1	58,0	6	53,32±12,65*	237	-
Примечание. Различия достоверны по отношению к контрольным животным *р≤0,05.

Эффект препарата сравнивали с известным антигипоксантом амтизолом в дозе 25 мг/кг. Мышам в контроле вводили эквивалентные объемы физиологического раствора. Соединение 1 достоверно повышает время жизни животных в 2,37 раза, в этом отношении превосходит эталонный антигипоксант в 1,6 раза.

Гемическую гипоксию (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва (2000), 153-158) изучали на мышах-самцах весом 18-20 г. Исследуемый препарат в эквимолярной дозе по отношению к амтизолу вводили внутрибрюшинно в виде тонкой суспензии с твином-20 за 30 минут до гипоксии, которую моделировали введением внутрибрюшинно 2% раствора нитрита натрия в дозе 200 мг/кг. Эффект препарата сравнивали с известным антигипоксантом амтизолом в дозе 25 мг/кг. Мышам в контроле вводили эквивалентные объемы физиологического раствора. Регистрировали время жизни животных и количество выживших особей. Активность заявляемого соединения 1 в сравнении с известным аналогом представлена в табл.3.

Таблица 3 Гемическая гипоксия
Препарат	Доза, мг/кг	Кол-во животных	Время жизни, мин	Продолжительность жизни, % по отношению к контролю	Прирост выживаемости, %
Физ. раствор	-	6	23,50±5,00	-	-
Амтизол	25,0	6	34,51±5,84	147	-
Соединение 1	58,0	6	32,65±11,59	139	117

Соединение 1 на модели гемической гипоксии сохраняет жизнь 16,7% особей, в то время как эталонный препарат амтизол только увеличивает продолжительность жизни, не сохраняя ее.

Применение 7-бромимидазо[4,5-b]индол-2-тиона формулы

для защиты организма от воздействия гипобарической, гемической и гиперкапнической гипоксии.