Способ получения диацетата бетулинола

Изобретение относится к улучшенному способу получения диацетата бетулинола из бетулинола. Диацетат бетулинола (C₃₄H₅₄O₄) - биологически активное вещество, проявляющее противоопухолевую активность и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности. В ходе способа диацетат бетулинола получают ацетилированием бетулинола уксусной кислотой в присутствии ортофосфорной кислоты концентрацией 33%-38% в течение 1,0-1,5 часа. Способ прост в исполнении при снижении затрат и уменьшении вредности производства. 1 табл.

 

Изобретение относится к лесохимической промышленности и касается получения диацетата бетулинола из бетулинола - продукта, получаемого из бересты (наружного слоя коры березы).

Диацетат бетулинола - 3β,28-диацетокси-луп-20(29)-ен формулы является сложным эфиром уксусной кислоты и бетулинола.

Диацетат бетулинола (G₃₄H₅₄O₄) - биологически активное вещество, проявляющее противоопухолевую активность, и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности.

Известно, что ацетильные производные спиртов получают прямой этерификацией спиртов уксусной кислотой в присутствии кислотных катализаторов, переэтирификацией - обработкой спиртов ацетатами в присутствии катализаторов или ацетилированием хлорангидридом или ангидридом уксусной кислоты.

Известен способ получения диацетата бетулинола кипячением бетулинола в смеси бензола и уксусного ангидрида (Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Еськин А.Н., Полежаева Н.М. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях «взрывного автогидролиза». - Химия растительного сырья. Барнаул, 1998, №1. с.5-9).

Предложен также способ получения диацетата бетулинола кипячением бетулинола в смеси пиридина и уксусного ангидрида (Сымон А.В., Веселова Н.Н., Каплун А.П. и др. Синтез циклопропановых производных бетулиновой и бетулоновой кислот и их противоопухолевая активность. - Биоорганическая химия, 2005, том 31, №3, с.320-325).

Недостатками данных способов является использование дорогостоящих и токсичных химикатов - пиридина, бензола и уксусного ангидрида.

Наиболее близким по сущности и назначению к заявляемому изобретению является способ получения диацетата бетулинола ацетилированием бетулинола смесью уксусной кислоты и ацетатов спиртов C₁-С₄ в присутствии катализатора (RU 2150473 от 2000.06.10). В известном способе диацетат бетулинола получают путем ацетилирования бетулинола в реакторе, снабженном дефлегматором. В реактор загружают бетулинол, уксусную кислоту и алкилацетат. Нижние границы соотношений бетулинол : уксусная кислота и бетулинол : алкилацетат обусловлены выполнением условия полного растворения твердого бетулинола в реакционной смеси. В качестве катализатора в исходную смесь добавляют паратолуолсульфокислоту. Смесь нагревают до температуры кипения. Процесс проводят в условиях кипения реакционной смеси в течение 4-6 часов. После окончания процесса алкилирования смесь упаривают, затем охлаждают до 5-10°С. Полученный продукт имеет в своем составе до 93% диацетата бетулинола.

Известный способ имеет следующие недостатки:

- использование дорогостоящих химикатов (пара-толуолсульфокислота, алкилацетаты);

- длительность процесса ацетилирования.

Отмеченные недостатки известного способа обусловлены его существенными признаками - использованием катализатора пара-толуолсульфокислоты и алкилацетатов, которые являются достаточно дорогими и экологически опасными химикатами.

Задачей изобретения является упрощение технологии, интенсификация процесса, снижение затрат на получение продукта и уменьшение вредности производства.

Поставленная задача решается тем, что диацетат бетулинола получают ацетилированием бетулинола уксусной кислотой в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты концентрацией 33%-38% в течение 1-1,5 ч.

Известно, что при нагревании бетулинола в кислой среде происходит его изомеризация в аллобетулинол (19β,28-эпоксиолеанан-3-ол) - пентациклический тритерпеноид С₃₀Н₅₀O₂ олеананового ряда.

Кипячение бетулинола в 88%-ной муравьиной кислоте приводит к образованию формиата аллобетулинола (Chem. Ber., 1922. B.55.S2322), а при обработке бетулинола уксусной кислотой в присутствии серной образуется ацетат аллобетулинола (Barton D.H.R., Holness N.I. Triterpenoids. Part V. Some Relative Configuration in Rinrs C.D. and E. The Amirin and the Lupeol Group of Triterpenoids. / J. Chem. Soc., 1952, p.78-92). Нагревание бетулинола в хлороформе в присутствии бромисто-водородной (Disehendorfen О., Monatshefte Chemie, 1923. B.44.S.23) или в этаноле в присутствии соляной кислоты (Errington S.G., Chisalberti E.L., Jefferies P.R. The Chemistry of the Euphor-biaceae. XXIV. Lup-20(29)-ene-3p,16p,28-triol from Beyeria brevifolia var. brevi-folia. / Austr. J. Chem., 1976, 29, №8, 1809-1814) также приводит к образованию аллобетулинола.

При нагревании бетулинола в присутствии ортофосфорной кислоты в бутаноле, изобутаноле, диоксане, ксилоле или октане также образуется аллобетулинол (RU 2174126 от 2001.09.27).

Нами обнаружено, что при кипячении бетулинола в уксусной кислоте в присутствии ортофосфорной кислоты вместо ожидаемого синтеза ацетата аллобетулинола получается диацетат бетулинола.

Сопоставительный анализ изобретения с прототипом показывает, что общим с прототипом признаком является:

- диацетат бетулинола получают ацетилированием бетулинола уксусной кислотой в присутствии катализатора.

Отличительными от прототипа признаком является:

- процесс осуществляют используя в качестве катализатора ортофосфорную кислоту концентрацией 33%-38% в течение 1-1,5 ч.

Благодаря данным отличительным признакам удалось значительно упростить технологию и сократить продолжительность процесса получения диацетата бетулинола, а также уменьшить затраты на его производство, не снижая при этом качество получаемого продукта.

Способ осуществляется следующим образом.

В круглодонную колбу с обратным холодильником помещают бетулинол, приливают уксусную кислоту и добавляют ортофосфорную кислоту. Полученную смесь кипятят в течение 1-2 часов. Затем раствор охлаждают и выливают в дистиллированную воду. Выпавший белый осадок отфильтровывают и высушивают. Перекристаллизовывают из этанола.

Структурная формула и состав полученного диацетата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: тонкослойной хроматографии, элементного анализа, ИК-спектроскопии, ЯМР-спектроскопии.

Данные 'Н-ЯМР (CDCl₃): 4,72 (1Н, м, -СН₂); 4,55 (1Н, м, -СН₂); 4,47 (1Н, м, Н3); 4,26 (1Н, д, J10.7 Гц, Н28); 3,86 (1Н, д, J10.7 Гц, Н28); 2,50 (1Н, м, Н19); 2,08(3Н, с, СН₃СО); 2,03 (3Н, с, СН₃СО); 1,65; 1,02; 0,94; 0,82; 0,80 (все 3Н, с, СН₃).

Способ подтверждается конкретными примерами.

Пример. В колбу объемом 250 мл, снабженную обратным холодильником загружают 4,42 г (0,01 моль) бетулинола, заливают 50 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют 30 г ортофосфорной кислоты. Смесь кипятят на воздушной бане в течение 1,5 ч, затем реакционную массу выливают в стакан объемом 1 л, в котором находится 200-250 мл холодной воды. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают на фильтре дистиллированной водой до нейтральных промывных вод. Далее осадок высушивают.

Выход диацетата бетулинола составил 5,00 г (95%). Т_пл=222°С.

Чистота полученного диацетата бетулина подтверждена методом ТСХ на пластинках Silufol. Состав полученного продукта определен методом элементного анализа. Найдено: С,% 77,88; 77,63; Н,% 10,43; 10,01. С₃₄Н₅₄O₄. Вычислено: С,% 77,57; Н,% 10,27.

Проведена серия опытов по превращению бетулинола в диацетат бетулинола в уксусной кислоте в присутствии ортофосфорной кислоты различной концентрации. Количество бетулина во всех опытах составляло 4,42 г (0,01 моль), объем уксусной кислоты - 50 мл, а концентрацию ортофосфорной кислоты варьировали от 10 до 45% в растворе. Результаты опытов приведены в таблице.

Таблица
Примеры	Количество Н3PO4, г (%)	Продолжительность реакции, мин	Выход диацетата бетулина, %
1	5 (9,1)	150	81
2	10 (16,7)	150	83
3	15 (23,0)	120	87
4	20 (28,6)	100	89
5	25 (33,3)	90	95
6	30 (37,5)	60	95
7	40 (44,4)	60	94

Как видно из данных приведенных в таблице, максимальный выход диацетата бетулинола - 95%, наблюдается при концентрации ортофосфорной кислоты 33-38% и продолжительности процесса 1,0-1,5 часа.

Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет упростить способ получения диацетата бетулинола, сократить продолжительность процесса за счет использования доступного катализатора - ортофосфорной кислоты.

Способ получения диацетата бетулинола ацетилированием бетулинола уксусной кислотой в присутствии катализатора, отличающийся тем, что ацетилирование проводят в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты концентрацией 33-38% в течение 1,0-1,5 ч.