Способ лечения бронхиальной астмы интермиттирующей или легкой степени тяжести смешанной формы

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для лечения бронхиальной астмы интермиттирующей или легкой степени тяжести смешанной формы. Для этого вводят противовоспалительные препараты - стабилизаторы тучных клеток, с одновременным введением иммуномодуляторов полиоксидония и галавита. При этом указанные иммуномодуляторы вводят последовательно по определенной схеме. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения за счет нормализации функции иммунной системы, а также восстановления структуры слизистой оболочки бронхов. 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения бронхиальной астмы интермиттирующей или легкой степени тяжести на основе использования лекарственных средств, воздействующих на иммунную систему.

Известно применение в качестве иммуномодулятора натриевой соли тринитрофталиевой кислоты, например 2-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-дион натриевой соли дигидрата, представляющий собой светло-желтый легко растворимый в воде кристаллический порошок, названный "Галавит" (Galavitum).

Введение пациенту галавита в качестве лекарственного препарата при слабой реакции клеточного иммунитета, например при наличии злокачественных новообразований, вызывает активизацию макрофагов, которая проявляется выбросом или TNF (фактора некроза опухолей), интерлейкинов и других острофазных белков. Одновременно также специфически реагируют на эти соли Т-лимфоциты. При воспалительных процессах этот препарат избирательно на короткое время (6-8 ч) подавляет активность макрофагов и тем самым снижает уровень TNF и острофазных белков, что приводит к сглаживанию симптомов интоксикации. Одновременно происходит активизация супероксидобразующей функции и фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов, что усиливает микробицидную систему клеток и купирует воспалительный процесс (см. патент РФ №2123222).

Однако действие данного препарата на организм, значительно ослабленный воздействием бронхиальной астмы, не обеспечивает необходимого воздействия на иммунную систему.

Известен также препарат, содержащий полимерный носитель полиоксидоний. Например, комплекс белков вируса геммаглютинина и нейраминидазы, связанных с носителем-полиоксидонием, что способствует увеличению иммуногенности (Патент РФ 1580617).

Иммуномодулирующим действием полиоксидония является прямое воздействие на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, а также стимуляция антителообразования. Наряду с иммуномодулирующим действием полиоксидоний обладает выраженным детоксикационным действием, которое определяется структурой и высокомолекулярной природой препарата.

Его использование также не обеспечивает необходимого эффекта в стимулировании работы иммунной системы.

Известен традиционный способ лечения бронхиальной астмы легкой степени тяжести путем использования противовоспалительных препаратов:

а) ингаляционные формы кромоглициевой кислоты или недокромила натрия (стабилизаторы тучных клеток), но на фоне функционального истощения адаптационной системы одних препаратов этой группы недостаточно;

б) ингаляционные глюкокортикостероиды (фликсотид и др.), но одновременно они снижают иммунитет (см. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т., М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000 г., т.2, стр.26).

Традиционный метод лечения бронхиальной астмы описан в сборнике «Клинические рекомендации Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. Аллергология 2006». Главные редакторы академик РАМН P.M.Хаитов и профессор Н.И.Ильина. М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2006, стр.92-93).

Однако известно, что ингаляционные глюкокортикостероидные препараты -это препараты иммунодепрессивного действия, которые могут вызвать ряд побочных эффектов, в частности симптомокомплекс Иценко-Кушинга (задержка натрия и воды в организме с возможным появлением отеков, усиление выведения калия, повышение артериального давления), гипергликемию вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет); усиление выделения кальция и остеопороз, замедление процессов регенерации; обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищеварительного тракта, прободение нераспознанной язвы, геморрагический панкреатит, понижение сопротивляемости к инфекциям; повышение свертываемости крови с возможностью тромбообразования; появление угрей, лунообразного лица, ожирения, нарушения менструального цикла и др. (см. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т., М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000 г., т.2, стр.26).

Известен также способ лечения бронхиальной астмы у детей, часто и/или длительно болеющих ОРВИ, включающий базисную терапию, отличающийся тем, что дополнительно в период ремиссии вводят ректально Виферон, причем детям в возрасте 3-6 лет вводят Виферон-1 (150000 ME в одной свече), а детям 7-14 лет-Виферон-2 (500000 ME в одной свече), ежедневно 2 раза в сутки в течение 10 дней и далее в течение 4 недель через день (см. патент РФ 2271828).

В этом способе сочетается противовоспалительная (базисная) терапия бронхиальной астмы, направленная прежде всего на подавление аллергического воспаления, и введение препарата Виферон, способствующего подавлению вирусной инфекции. Виферон представляет собой комплекс рекомбинантного α2b интерферона и препаратов антиоксидантного действия (α-токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты) в ректальных суппозиториях. Этот препарат обладает противовирусным, иммуномодулирующим и протективным эффектами.

Данный способ лечения легких форм бронхиальной астмы на основе использования противовоспалительных препаратов - стабилизаторов тучных клеток и иммуномодуляторов - выбран в качестве прототипа.

Однако способ-прототип также не обеспечивает необходимого эффекта.

Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности лечения бронхиальной астмы интермиттирующей и легкой степени тяжести смешанной формы и в конечном результате за счет комплексного восстановления функции иммунной системы организма и предотвращения перехода интермиттирующей и легкой степени тяжести в более тяжелые формы бронхиальной астмы.

Указанная задача решается за счет того, что в способе лечения бронхиальной астмы интермиттирующей или легкой степени тяжести смешанной формы, включающем использование иммуномодуляторов и противовоспалительных препаратов - стабилизаторов тучных клеток, в качестве иммуномодуляторов используют препараты полиоксидоний и галавит, которые вводят последовательно по схеме: сначала вводят полиоксидоний внутривенно капельно, два раза по 12 мг на 200,0 мл физраствора, и один раз 6 мг на 200,0 мл физраствора; затем внутримышечно вводят галавит по 0,1 в течение 10 дней, затем через день в течение 5-10 дней и затем 1 раз в 3 дня в течение 5-10 дней.

Лечение больных бронхиальной астмой является одной из основных проблем аллергологии, иммунологии и пульмонологии, т.к. при назначении базисной терапии не отработаны эффективные методы контроля над симптомами заболевания и методы воздействия лечебных препаратов непосредственно на восстановление легочной ткани.

Перспективы лечения бронхиальной астмы интермиттирующей или легкой степени тяжести связаны с использованием различных иммуномодуляторов, т.к. бронхиальная астма является заболеванием иммунологической природы и присоединение вторичной иммунной недостаточности ведет к присоединению вторичной бактериальной инфекции и к еще большему снижению ряда показателей иммунной системы. При обследовании больных бронхиальной астмой легкой степени тяжести также выявляется определенное сочетание морфологических изменений легочной ткани: увеличение количества бокаловидных клеток, уменьшение реснитчатого эпителия, равномерное утолщение базальной мембраны и в конечном итоге развитие субэпителиального фиброза.

В основе бронхиальной астмы лежат комплексные нарушения функций иммунной системы, включающие развитие аллергической реакции по 1 типу (Ig Е-зависимому) реагирования на атопические и на инфекционные (микробы, грибы и т.д.), аллергены, а также аллергические реакции, которые осуществляются по 3-му и по 4-му типу реагирования. При этом участвуют клетки первого (тучные и базофилы) и второго (эозинофилы, нейтрофилы, альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты и т.д.) порядка. Иммунологические реакции имеют 3 стадии:

- иммунологическая стадия, в которой происходят иммунологическое реагирование;

- патохимическая стадия, которая состоит в образовании и освобождении из активированных клеток цитокинов, приводящих к развитию воспалительного процесса и гиперреактивности легких;

- клиническая.

Так как современная концепция патогенеза бронхиальной астмы базируется на признании ведущей роли иммунных механизмов в развитии этой патологии, то иммуномодуляторы, обладающие иммунотропной активностью, в терапевтических дозах восстанавливают функцию иммунной системы, уменьшая воспалительный процесс в легких за счет воздействия на 2 стадию иммунологического реагирования и отчасти влияя на частичное восстановление морфологии.

В основу изобретения положено создание способа лечения бронхиальной астмы, при котором терапевтическая эффективность противовоспалительной базисной терапии повышается за счет дополнительного воздействия иммуномодуляторов на измененные показатели иммунной системы, характерные для вторичной иммунной недостаточности, причем в качестве иммуномодуляторов предлагается применять по определенной схеме препараты полиоксидоний и галавит.

Как показали исследования, комплексное лечение базисными противовоспалительными препаратами в сочетании с указанными иммуномодуляторами частично восстанавливают измененные морфологические показатели.

Патентные исследования не выявили способов, характеризующихся заявляемой совокупностью признаков, следовательно, можно предположить, что указанный способ соответствует критерию "новизна". Использование сочетания двух иммуномодуляторов одномоментно с одновременным назначением противовоспалительных препаратов также не известно, что говорит о соответствии критерию "изобретательский уровень". Заявляемый способ может быть осуществлен в любом специализированном медицинском учреждении, следовательно, он соответствует критерию "промышленная применимость"

Сущность способа заключается в том, что предлагается новая схема лечения бронхиальной астмы интермиттирующей или легкой степени тяжести смешанной формы, по которой назначают иммуномодуляторы и противовоспалительные препараты - стабилизаторов тучных клеток (кромогликат натрия или недокромил натрия), причем в качестве иммуномодуляторов используют препараты полиоксидоний и галавит, которые вводят последовательно по схеме: сначала вводят полиоксидоний внутривенно капельно, два раза по 12 мг на 200,0 мл физраствора, и один раз 6 мг на 200,0 мл физраствора; затем внутримышечно вводят галавит по 0,1 в течение 10 дней, затем через день в течение 5-10 дней и затем 1 раз в 3 дня в течение 5-10 дней.

Группа кромонов обладает благоприятным действием при легкой бронхиальной астме. Они применяются обычно по 2 вдоха от 2-4 раз в сутки в течение 3 месяцев.

Предлагаемый способ основан на сочетании трех уже известных препаратов. При этом впервые при лечении бронхиальной астмы применен галавит, до этого препарат применялся в основном при инфекционном синдроме. Так как мы исследовали бронхиальную астму смешанного характера (т.е. сочетание и аллергического, и инфекционного синдрома), мы посчитали возможным использовать два иммуномодулятора одновременно, так как они обладают разными точками приложения. Полиоксидоний (водорастворимое производное гетероцептивных полиаминов) и галавит- низкомолекулярный иммуномодулятор, активным компонентом которого является производное фталгидрозида, в дозах: полиоксидоний - 3 капельницы: в/в, капельно - 2 капельницы по 12 мг полиоксидония, 1 - по 6 мг полиоксидония на 200,0 мл физраствора, затем курсом (от 20 до 30 инъекций) - галавит 0,1 в/м №10 ежедневно, №5 - 10 в/м через день, №5-10 в/м 1 раз в 3 дня.

В соответствии с глобальной стратегией лечения и профилактики бронхиальной астмы 2006 г все это назначалось обязательно в сочетании с базисными препаратами, контролирующими течение заболевания - это противовоспалительные препараты группы кромонов: кромогликат натрия или недокромил натрия. При необходимости дополнительно назначались бронхолитики и симпатомиметики.

Несмотря на разнообразие клинических проявлений БА неизменной чертой БА является воспаление дыхательных путей, которое имеет хронический характер. Последние данные показывают, что, вероятно, воспалительный процесс имеет универсальный характер при различных формах БА - аллергической и неаллергической и т.д. и не зависит от возраста. Помимо воспалительной реакции в дыхательных путях больных БА также выявляются характерные структурные изменения.

Данный способ лечения бронхиальной астмы позволяет за счет прямого и косвенного влияния иммуномодуляторов на функцию иммунной системы обеспечивать иммуномодулирующий эффект, кроме того, в совокупности с кромонами воздействовать на морфологическую структуру легочной ткани - уменьшая воспалительно-дистрофические и склеротические процессы в бронхиальной стенке, восстанавливая структуру секреторного аппарата с уменьшением явлений дискринии. Полиоксидоний оказывает прямое действие на макрофаги и опосредованное на Т-лимфоциты, галавит оказывает прямое действие и на макрофаги, и на Т-лимфоциты, полиоксидоний оказывает выраженное детоксицирующее и дефиброзирующее воздействие на организм, в то время как у галавита эта функция выражена в меньшей степени. Однако галавит обладает антиоксидантными свойствами и, нормализуя качество антител, а также улучшая репарацию ткани за счет прямого воздействия на систему цитокинов, оказывает выраженное противовоспалительное действие.

Применение комплексного лечения (базисной противовоспалительной терапии и иммуномодуляторов) у больных бронхиальной астмой интермиттирующей или легкой степени тяжести при одномоментном воздействии как на местное воспаление в легочной ткани, так и на комплексное восстановление функции иммунной системы является более физиологичным, поскольку в отличие от гормональных препаратов, которые ведут к еще большему снижению иммунитета, данное комплексное лечение оказывает положительное воздействие на восстановление иммунной недостаточности и предотвращения симптомов и обструкции дыхательных путей. Данное комплексное лечение также может применяться у больных при начальных клинических признаках заболевания с явлениями гиперреактивности бронхов, у которых имеются невыраженные лабораторные проявления иммунной недостаточности, сопровождающиеся снижением ряда показателей функций иммунной системы.

Таким образом, мы впервые выявили воздействие этой схемы лечения на воспалительную реакцию (табл.1) и одновременно воздействие на структурные изменения легочной ткани (табл.2).

Данный способ лечения бронхиальной астмы интермиттирующей и легкой степени тяжести смешанной формы был проверен в клинических условиях. Клинические испытания проводились на базе отделения аллергологии и иммунологии клиники ЧелГМА и отделения пульмонологии ГКБ№6 г.Челябинска.

Было обследовано 14 больных бронхиальной астмой смешанной формы, легкой степени тяжести и в стадии ремиссии.

Больным проведено лечение в течение 3 месяцев: тайлед+Sol Polyoxidonium и Sol Galavit по схеме.

Оценка эффективности проводилась через шесть месяцев от момента включения в исследование.

Эффективность метода лечения бронхиальной астмы базисным противовоспалительным препаратом и иммуномодуляторами в коррекции вторичной иммунной недостаточности и морфологических изменений представлена в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 Показатели иммунного статуса до и после лечения больных бронхиальной астмой
Показатель, единица измерения	Контрольная группа	Опытная группа
До лечения	После лечения
Лейкоциты ×109/л	(4-8)×109/л	6,2±0,2	6,1±0,2
Эозинофилы %	1-5	9,2±1,3	8±1,3
Палочкоядерные нейтрофилы %	1-4	2,15±1,3	2±1,3
Сегментоядерные нейтрофилы %	50-70	63,3±1,3	59±1,3
Моноциты, %	5-8	9±0,7	9±0,5
CD3, % Тлимфоциты	50-70	31,76±2,3	48,46±2,6
CD4, % Тлимфоциты	35-45	26,84±2,6	30,53±2,1
CD8, % Тлимфоциты	15-25	23,61±1,25	25,23±1,1
CD4/CD8	1,8-2,2	1,19±0,09	1,21±0,09
CD20, % Влимфоциты	10-15	12,84±1,4	17,46±1,3
Ig А, г/л	0,8-2,8	1,68±0,1	1,88±0,1
Ig M, г/л	0,5-1,9	1,23±0,1	1,14±0,1
Ig G, г/л	5,4-16,1	13,6±0,2	8,36±0,24
Общий Ig E, МЕ/мл	До 130	297,2±59,3	246,0±34,8

Таблица 2 Результаты морфологического и стереологического исследования бронхобиопатов больных бронхиальной астмой до и после лечения
Исследуемый параметр	Единица измерения	Норма	До лечения	После лечения
Объемная плотность
Реснитчатые эпителиоциты	мм3/см3	730,2±18,5	795,2±18,0	749,2±17,5
Бокаловидные эпителиоциты	мм3/см3	218,2±15,1	373,2±14,0	250,2±14,0
Ширина базальной пластинки	мкм	4,39±0,3	6,69±0,3	5,25±0,3
Относительный объем соединительной ткани	мкм	59,4±7,5	79,46±6,9	65,67±6,0

Таким образом, включение иммуномодуляторов в курсовое лечение больных бронхиальной астмой легкой степени характеризуется как улучшением клинических проявлений (уменьшение приступов затрудненного дыхания, исчезновение кашля с мокротой и т.п.), так и иммуномоделирующим воздействием на функции Т-лимфоцитов, снижением эозинофилов наряду со снижением общего иммуноглобулина Е. На фоне этого лечения отмечались структурные изменения - увеличение в сторону нормализации количества реснитчатых эпителиоцитов, уменьшение бокаловидных эпителиоцитов, снижение ширины базальной пластинки в сторону нормализации.

Способ лечения бронхиальной астмы интермиттирующей или легкой степени тяжести смешанной формы, включающий использование иммуномодуляторов и противовоспалительных препаратов - стабилизаторов тучных клеток, отличающийся тем, что в качестве иммуномодуляторов используют препараты полиоксидоний и галавит, которые вводят последовательно по схеме: сначала вводят полиоксидоний внутривенно капельно, два раза по 12 мг на 200,0 мл физраствора, и один раз 6 мг на 200,0 мл физраствора; затем внутримышечно вводят галавит по 0,1 ежедневно в течение 10 дней, затем через день в течение 5-10 дней и затем 1 раз в три дня в течение 5-10 дней.