Фармацевтические и косметические композиции, предназначенные для лечения ногтей на руках

Изобретения относится к медицине, а именно к дерматологии, и представляет собой применение соединений формулы I: , в которой R обозначает линейный или разветвленный алкильный остаток, содержащий 5-8 атомов углерода, и R₁ обозначает формильную группу или ацетильную группу. Изобретение обеспечивает улучшение проницаемости одного или более терапевтически активных веществ при использовании в продукте, предназначенном для местного ухода за ногтями, который может содержать физиологически совместимые вспомогательные вещества. 4 н. и 6 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к препаратам местного применения, предназначенным для лечения заболеваний ногтей и ухода за ногтями, обладающим улучшенной способностью проникать через ногтевое вещество и кожу.

Непосредственное местное лечение заболеваний ногтей и уход за ногтями практически не приводит к побочным эффектам, выполняется очень просто и требует лишь минимальных затрат. Однако важной задачей непосредственного местного применения композиций для ногтей является перенос достаточного количества активных веществ, включая питательные и анаболические вещества, через ноготь в более глубоко расположенные слои ткани и в корень ногтя с полным уничтожением присутствующих патогенов и с поступлением в ноготь питательных и анаболических веществ. При использовании обычных препаратов можно облегчить симптомы с помощью непосредственного местного лечения; однако после прекращения лечения они обычно появляются вновь.

Ранее предложен способ улучшения результатов лечения при непосредственном местном применении активных веществ, при котором активные вещества применяются совместно с так называемым носителем, т.е. веществом, которое в дополнение к способности хорошо растворять активное вещество также обладает способностью хорошо проникать через вещество ногтя и способностью переносить активное вещество через вещество ногтя. Например, в ЕР-А-0503988 описаны лекарственные препараты, предназначенные для лечения онихомикозов, которые, в частности, содержат активный противогрибковый препарат, по меньшей мере частично, растворимый в воде, и С₂-С₈алканол, линейный или разветвленный, а также среду, включающую по меньшей мере треть воды, представляющую собой гидрофильное вещество, способствующее проникновению противогрибкового препарата через ноготь. Способствующими проникновению веществами являются, например, гликоль, простой моноэфир гликоля, простой диэфир гликоля, диметилсульфоксид, капролактамы, диметилизосорбид, изопропилиденглицерин, диметилимидазолидинон, N-метилпирролидон-2, пирролидон-2, этилацетат, глицериды С₈-С₁₀полиоксиэтиленов и полиэтиленгликольглицериллаурат и диметилацетамид.

Методика приготовления композиций, описанная в ЕР-А-0503988, с учетом предполагаемой частичной растворимости активного вещества в воде пригодна лишь для ограниченного количества активных веществ, т.е. не пригодна для многих активных ингредиентов.

В заявке WO-A-9734644 раскрыта композиция для местного лечения псориаза ногтей, содержащая н-октанол в качестве усиливающего проницаемость вещества. Сложные эфиры муравьиной и уксусной кислоты не отмечены в качестве усиливающих проницаемость веществ.

В опубликованной заявке WO-A-02-083084 описаны препараты для лечения ногтей, содержащие флуконазол, носитель и вещество, усиливающее проницаемость, предпочтительно - каприловый спирт, трет-амиловый спирт или 3-пентанол. Сложные эфиры муравьиной и уксусной кислоты не отмечены в качестве усиливающих проницаемость веществ.

В публикации Mertin, Dirk et al. в Journal of Pharmacy and Pharmacology 49 (3), 241-245, описана композиция, включающая хлорамфеникол и н-октанол и необходимые добавки, предназначенная для изготовления лаков для ногтей; сложные эфиры муравьиной и уксусной кислоты не описаны в качестве усиливающих проницаемость веществ.

В заявке WO-A-03045339 описан лак в качестве местного препарата, предназначенного для лечения микозов и бактериальных инфекций, причем лак, содержащий активный агент, не проникает в ноготь и какие-либо содержащие кератин слои. Сложные эфиры муравьиной и уксусной кислоты не описаны ни в качестве средств улучшения растворимости, ни в качестве усиливающих проницаемость веществ.

В заявке DOS 10014673 описан противогрибковый препарат, предназначенный для лечения ногтей, в виде лака, содержащего растительные агенты и средства улучшения растворимости, на основе связующего для лака, например нитроцеллюлозы.

В заявке DOS №10126501 описаны растворяющие кератин композиции, содержащие мочевину и низшие алканолы. Сложные эфиры муравьиной и уксусной кислоты не описаны в качестве усиливающих проницаемость веществ. Кроме того, существенным является наличие воды.

Другие публикации, такие как, например, патент Канады №1072009, в основном различаются агентами, применяющимися в качестве средств улучшения растворимости и в качестве усиливающих проницаемость веществ, и в них не применяются ни формиаты, ни ацетаты С₅-С₈алканолов.

В ЕР-А-0179675 и в WO-A-0200176 описано получение лаков, жирных лаков и мазей. Применение сложных эфиры муравьиной и уксусной кислоты в качестве усиливающих проницаемость веществ не отмечено.

В публикации Derwent No. XP-002310735 описано получение средства для снятия лака с ногтей и его применение.

Все указанные композиции отличаются от композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, отсутствием сложных эфиров муравьиной и уксусной кислоты в качестве средств улучшения растворимости или усиливающих проницаемость, с одной стороны, а с другой стороны, они содержат образующие лак или пленку добавки, такие как нитроцеллюлоза. Наличие образующих лак добавок резко меняет качество композиции. Слой лака препятствует проникновению любого компонента, такого как, например, активный ингредиент композиции.

В настоящее время отсутствует удовлетворительный препарат, предназначенный для местного лечения заболеваний ногтей и для местного ухода за ногтями, содержащий носитель, который обеспечивает перенос необходимого количества активного вещества через ноготь в корень ногтя (матрикс), необходимый для успешного лечения.

Поэтому задачей настоящего изобретения является преодоление затруднений, связанных с местным лечением заболеваний ногтей и местным уходом за ногтями, и получение фармацевтических и косметических продуктов, которые обеспечивают успешное лечение.

Согласно изобретению обнаружено, что соединения формулы (I)

,

в которой

R обозначает линейный или разветвленный алкильный остаток, содержащий 5-8 атомов углерода, и

R₁ обозначает формильную группу или ацетильную группу,

не только обладают превосходной способностью проникать через кератинизированное вещество ногтя и окружающую кожу, но и могут переносить и терапевтически активные вещества, такие как, например, противогрибковые препараты, антибиотики, антисептики и кортикостероиды, а также другие вещества, предназначенные для ухода за ногтями, такие как важные питательные вещества, через кератинизированный ноготь и через кожу.

Поэтому объектом настоящего изобретения является препарат, предназначенный для местного применения для лечения заболеваний ногтей и для ухода за ногтями, содержащий

(a) одно или большее количество терапевтически или питательно активных веществ,

(b) одно или большее количество соединений формулы I

,

в которой

R обозначает линейный или разветвленный алкильный остаток, содержащий 5-8 атомов углерода, и

R₁ обозначает формильную группу или ацетильную группу,

(с) при необходимости физиологически совместимые вспомогательные вещества.

Являющиеся объектом настоящего изобретения эти соединения формулы I, усиливающие проницаемость, включают эфиры муравьиной и уксусной кислот и С₅-С₈алканолов. Приведенная выше формула I включает и формиаты, и ацетаты линейных первичных и вторичных С₅-С₈алканолов, а также их разветвленных аналогов, изомерных алканолов. Отдельными представителями С₅-С₈алканолов в формуле I являются 1-пентанол (амиловый спирт), 3-метил-1-бутанол (изоамиловый спирт), 1-гексанол, 2-гексанол, 4-метил-1-пентанол, 4-метил-2-пентанол, 1-гептанол, 2-гептанол, 5-метил-1-гексанол, 5-метил-2-гексанол, 1-октанол, 2-октанол, 6-метил-1-гептанол, 6-метил-2-гептанол. Из числа указанных первичных и вторичных С₅-С₈алканолов предпочтительными являются С₅-С₆алканолы. Особенно предпочтительными являются пентанолы, в особенности 1-гексанол и 2-гексанол. Предпочтительными смесями являются смеси двух или нескольких формиатов и/или этилацетатов С₅-С₈алканолов. Особенно предпочтительной является смесь сложных эфиров гексанолов и гептанолов, например, 1-гексанола и 1-гептанола, причем соотношение смешивания может меняться от 0,5:1,5 до 1,5:0,5. Отдельными представителями формиатов и ацетатов С₅-С₈алканолов формулы I являются амилформиат, амилацетат, изоамилформиат, изоамилацетат, 1-гексилформиат, 1-гексилацетат, 2-гексилформиат, 2-гексилацетат, 1-гептилформиат, 1-гептилацетат, 2-гептилформиат, 2-гептилацетат, 1-октилформиат, 1-октилацетат, 2-октилформиат и 2-октилацетат. Предпочтительными С₅-С₈алкиловыми эфирами являются С₅-С₈алкилацетаты. Особенно предпочтительными являются C₅-С₆алкилы. Еще более предпочтительными являются смеси различных C₅-С₆алкилацетатов.

В качестве объекта настоящего изобретения для препаратов местного применения рассматриваются в основном все терапевтически активные вещества синтетического и природного происхождения, которые эффективны для лечения заболеваний ногтей и околоногтевых заболеваний. Кроме того, в качестве активных веществ рассматриваются питательные и анаболические вещества, которые эффективны при уходе за ногтями. Подходящими терапевтически активными веществами, которые могут содержаться в препаратах для местного применения, предлагаемых в настоящем изобретении, предназначенных для лечения заболеваний ногтей, являются противогрибковые препараты синтетического и природного происхождения, антибиотики, антисептики и кортикостероиды, а также комбинации указанных активных ингредиентов.

Особенно подходящими активными веществами являются противогрибковые препараты синтетического и природного происхождения и питательные и анаболические вещества, которые эффективны при уходе за ногтями.

Конкретными примерами терапевтически активных веществ являются:

- противогрибковые препараты и их физиологически приемлемые соли, такие как, например, (±)-цис-2,6-диметил-4-[2-метил-3-(п-трет-пентилфенил)пропил]морфолин(аморолфин), амфотерицин, 6-циклогексил-1-гидрокси-4-метил-2(1Н)пиридинон(пиклопирокс), бис-фенил-(2-хлорфенил)-1-имидазолилметан(клотримазол), 1-[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(4-хлорбензилокси)-этил]-имидазол(эконазол), 2,4-дифтор-α,α-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)бензиловый спирт(флуконазол), 5-фторцитозин(флуцитозин), 7-хлор-триметоксиметилспиро-[бензофуранциклогексен]-дион(гризеофульвин), 1-[2,4-дихлор-β-(2,6-дихлорбензилокси)-фенетил]-имидазол(изоконазол), (±)-1-втор-бутил-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}-фенил)-1-пиперазинил]фенил}-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5-он(итраконазол), (±)-цис-1-ацетил-4-{4-([2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси)фенил}пиперазин(кетоконазол), 1-[2,4-дихлор-β-(2,4-дихлорбензилоксил)-фенетил]-имидазол(миконазол), (E)-N-циннамил-N-метил-1-нафтилметиламин(нафтифин), нистатин, (Е)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафтилметиламин(тербинафин), 1[2-{(2-хлор-3-тиенил)метокси}-2-(2,4-дихлорфенил)этил]-1Н-имидазол(тиоконазол), O-2-нафтил-N-метил-N-(3-толил)-тиокарбамат(толнафтат).

Предпочтительными противогрибковыми препаратами, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются

(±)-цис-2,6-диметил-4-[2-метил-3-(п-трет-пентилфенил)пропил]морфолин(аморолфин), бис-фенил-(2-хлорфенил)-1-имидазолилметан(клотримазол), 1-[2,4-дихлор-β-(2,6-дихлорбензилокси)-фенетил]-имидазол(изоконазол), 2,4-дифтор-α,α-бис(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)бензиловый спирт(флуконазол), (±)-1-втор-бутил-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)-1-пиперазинил]фенил}-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5-он(итраконазол), (±)-цис-1-ацетил-4-{4-([2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси)фенил}пиперазин(кетоконазол), 1-[2,4-дихлор-β-(2,4-дихлорбензилоксил)-фенетил]-имидазол(миконазол), (E)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафтилметиламин(тербинафин), α-(2,4-дифторфенил)-5-фтор-β-метил-α-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-4-пиримидинэтанол(вориконазол).

Особенно предпочтительными противогрибковыми препаратами, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются

(±)-цис-2,6-диметил-4-[2-метил-3-(п-трет-пентилфенил)пропил]морфолин(аморолфин), бис-фенил-(2-хлорфенил)-1-имидазолилметан(клотримазол), 1-[2,4-дихлор-β-(2,6-дихлорбензилокси)-фенетил]-имидазол(изоконазол), (±)-1-втор-бутил-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)-1-пиперазинил]фенил}-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5-он(итраконазол), (±)-цис-1-ацетил-4-{4-([2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси)фенил}пиперазин(кетоконазол).

- противогрибковые препараты синтетического и природного происхождения, такие как, например, эфирные масла и экстракты растений.

Предпочтительными противогрибковыми препаратами природного происхождения являются масло чайного дерева (Melaleuca alternifolia), лавандовое масло (Lavandula officinalis chaix), масло австралийского голубого кипариса (callitis intratropica) и экстракт листьев мелии индийской (Azadirachta indica). Эти природные противогрибковые препараты можно использовать в качестве единственного активного вещества или в комбинации нескольких активных веществ. Предпочтительной комбинацией активных ингредиентов является смесь лавандового масла, масла чайного дерева и масла австралийского голубого кипариса.

- антибиотики и их физиологически приемлемые соли, такие как, например, α-амино-4-гидроксибензилпенициллин(амоксициллин), D-(-)-α-аминобензилпенициллин(ампициллин), 3,3-диметил-7-оксо-6-фенилацетамидо-4-тиа-1-азабицикло-[3.2.0]-гептан-2-карбоновая кислота(бензилпенициллин), бензилпенициллин-бензатин, 3-хлор-7-D-(2-фенилглицинамидо)-цефалоспорановая кислота(пефаклор), 7β-[D-2-амино-(4-гидроксифенил)-ацетиламино]-3-метилцефалоспорановая кислота(цефадроксил), амино-фенилацетамидометилцефалоспорановая кислота(цефалексин), D(-)-трео-2-дихлорацетамидо-1-(4-нитрофенил)-1,3-пропандиол(хлорамфеникол), 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота(ципрофлоксацин), (Z)-(2R,5R)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота(клавулановая кислота), 7-хлор-7-дезоксилинкомицин(клиндамицин), 6-дезокси-5-гидрокситетрациклин (доксоциклин), 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота(эноксацин), эритромицин, 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метил-4-изоксазолилпенициллин(флуклоксациллин), канамицин, линкомицин, 7-диметиламино-6-дезокси-6-десметилтетрациклин(миноциклин), 6-(2-этокси-1-нафтамидо)-пенициллин(нафциллин), 1-этил-1,4-дигидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота(наликсидовая кислота), неомицин, 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота(норфлоксацин), (±)-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-(de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота(офлоксацин), 6-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолокарбоксамидо)пенициллановая кислота(оксациллин), 6-феноксиацетиламинопенициллановая кислота(феноксиметилпенициллин) и 4-диметиламинооктагидропентагидрокси-1,11-диоксо-6-метилнафтацен-2-карбамид(тетрациклин).

Предпочтительными антибиотиками являются доксоциклин, миноциклин и неомицин.

- антисептики, такие как, например, алкилбензилдиметиламмонийхлорид (бензалконийхлорид), N-бензил-N,N-диметил-2-{2-[п-(1,1,3,3,-тетраметилбутил)- фенокси]-этокси}-этиламмонийгидроксид(бензетонийхлорид), цетилтриметиламмонийгидроксид(цетримонийбромид), 1,1'-гексаметилен-бис-[5-(п-хлорфенил)-бигуанид](хлоргексидин), N¹,N¹-декаметилен-бис-(4-аминохинальдинийгидроксид)(деквалинийхлорид), N-(4-хлорфенил)-N'-(3,4-дихлорфенил)мочевина(триклокарбан) и 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол(триклозан).

Предпочтительными антисептиками являются, например, 1,1'-гексаметилен-бис-[5-(п-хлорфенил)-бигуанид](хлоргексидин).

- кортикостероиды и их физиологически приемлемые соли, такие как, например, 9α-хлор-16β-метилпреднизолон(беклометазон), 9-фтор-11β,17,21-тригидрокси-16β-метил-1,4-прегнадиен-3,20-дион(бетаметазон), 21-хлор-9-фтор-11β,17-дигидрокси-16β-метил-1,4-прегнадиен-3,20-дион(клобетазол), 17,21-дигидрокси-прегн-4-ен-3,11,20-трион(кортизон), 11β,16α,17α,21-тетрагидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион-16,17-ацетонацеталь(десонид), 9-фтор-11β-17,21-тригидрокси-16α-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион(дексаметазон), 9α,11β-дихлор-6α-фтор-21-гидрокси-16α,17α-(изопропилидендиокси)-прегна-1,4-диен-3,20-дион(флуклоронид), 6α,9α-дифтор-16α,17α-изопропилидендиоксикортикостерон(флуоцинолацетонид), 6α,9α-дифтор-16α,17α-изопропилидендиоксикортикостеронацетат(флуоцинонид), 6α-фтор-11β,21-дигидрокси-16α,17-изопропилидендиокси-4-прегнен-3,20-дион(флудроксикортид), 3-(2-хлорэтокси)-9α-фтор-6-формил-11β,21-дигидрокси-16α,17α-изопропилидендиоксипрегна-3,5-диен-20-он(формокортал), 21-хлор-9α-фтор-11β-гидрокси-16α, 17α-изопропилидендиокси-4-прегнен-3,20-дион(галцинонид), 17α-гидроксикортикостерон(гидрокортизон), 11β,17,21-тригидрокси-6α-метил-1,4-прегнадиен-3,20-дион(метилпреднизолон), 11β,17,21-тригидрокси-прегна-1,4-диен-3,20-дион(преднизолон), 17α,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,11,20-трион(преднизон), 9-фтор-16α-гидроксипреднизолон(триамцинолон) и триамцинолон-16α,17-ацетонид(триамцинолонацетонид).

Предпочтительными кортикостероидами являются 11β,16α,17α,21-тетрагидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион-16,17-ацетонацеталь(десонид), 9α,11β-дихлор-6α-фтор-21-гидрокси-16α, 17α-(изопропилидендиокси)-прегна-1,4-диен-3,20-дион(флуклоронид), 6α,9α-дифтор-16α,17α-изопропилидендиоксикортикостерон(флуоцинолонапетонид), 6α,9α-дифтор- 16α, 17α-изопропилидендиоксикортикостеронацетат(флуоцинонид), 6α-фтор-11β,21-дигидрокси-16α,17-изопропилидендиокси-4-прегнен-3,20-дион(флудроксикортид), 3-(2-хлорэтокси)-9α-фтор-6-формил-11β,21-дигидрокси-16α,17α-изопропилидендиоксипрегна-3,5-диен-20-он(формокортал), 21-хлор-9α-фтор-11β-гидрокси-16α,17α-изопропилидендиокси-4-прегнен-3,20-дион(галцинонид), триамцинолон-16α,17α-ацетонид(триамцинолонацетонид).

Конкретными примерами комбинаций активных веществ являются:

- комбинации кортикостероидов с противогрибковыми препаратами, антибиотиками или антисептиками. Предпочтительной комбинацией является, например, (±)-цис-1-ацетил-4-{4-([2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси)фенил}пиперазин(кетоконазол) и 11β,16α,17α,21-тетрагидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион-16,17-ацетонацеталь(десонид).

- комбинации противогрибковых препаратов синтетического происхождения с противогрибковыми препаратами природного происхождения.

Предпочтительной комбинацией является бис-фенил-(2-хлор-фенил)-1-имидазолилметан (клотримазол) с маслом чайного дерева.

- комбинации различных противогрибковых препаратов природного происхождения. Предпочтительной комбинацией является лавандовое масло, масло чайного дерева и масло австралийского голубого кипариса.

Подходящими питательными активными ингредиентами, предлагаемыми в настоящем изобретении, прежде всего являются жизненно важные питательные вещества и анаболические вещества, выбранные из группы, включающей аминокислоты, витамины и минеральные вещества.

Предпочтительными аминокислотами являются (S)-2,6-диаминогексановая кислота (лизин), ®-2 амино-3-меткаптопропионовая кислота (цистеин) и в особенности 2-пирролидинкарбоновая кислота (L-пролин). В случае L-пролина обнаружено анаболическое вещество, которое оказалось подходящим для ухода за ногтями и их лечения. До настоящего времени L-пролин отмечали только в качестве необязательного компонента косметических средств, предназначенных для ухода за ногтями, содержащих в качестве активного компонента сульфированные аминокислоты или их производные (ЕР-А-0534810).

Предпочтительными витаминами являются цис-2-(4-карбоксибутил)-3,4-уреидотетрагидротиофен (биотин), (±)-2,4-дигидрокси-N-(3-гидроксипропил)-3,3-диметилбутирамид (пантенол), D(+)-2,4-дигидрокси-N-(3-гидроксипропил)-3,3-диметилбутирамид (декспантенол).

Предпочтительными минеральными веществами являются неорганические и органические соединения кальция, магния и цинка, в особенности органические соли, такие как глицерофосфаты и лактаты.

Конкретными комбинациями жизненно важных питательных веществ и анаболических веществ являются:

- комбинации 2-пирролидинкарбоновой кислоты (L-пролина) с одним или большим количеством дополнительных питательных веществ и анаболических веществ, выбранных из группы, включающей аминокислоты, витамины и минеральные вещества. Предпочтительными комбинациями 2-пирролидинкарбоновой кислоты (L-пролина) с одним или большим количеством питательных веществ и анаболических веществ являются комбинации м (S)-2,6-диаминогексановой кислотой (лизином), (R)-2-амино-3-меркаптопропионовой кислотой (цистеином), желатином, цис-2-(4-карбоксибутил)-3,4-уреидотетрагидротиофеном (биотином), (±)-2,4-дигидрокси-N-(3-гидроксипропил)-3,3-диметилмасляной кислотой (пантенолом), D(+)-2,4-дигидрокси-N-(3-гидроксипропил)-3,3-диметилмасляной кислотой (декспантенолом) и неорганическими и органическими соединениями кальция, магния и цинка.

Препараты для местного применения, предлагаемые в настоящем изобретении, в дополнение к одному или большему количеству активных веществ и одному или большему количеству соединений формулы I, содержит физиологически совместимые вспомогательные вещества. Подходящими веществами такого рода являются, например, терпены и масла, содержащие терпены, спирты, кетоны, эфиры жирных кислот, полигликоли, поверхностно-активные вещества, мочевина, антиоксиданты и комплексообразующие агенты.

Подходящими терпенами являются ациклические, моноциклические и бициклические терпены, а также масла, содержащие эти терпены. Примерами ациклических терпенов являются ациклические терпеновые углеводороды, такие как, например, мирцен, ациклические терпеновые спирты, такие как, например, цитронеллол и гераниол, а также ациклические терпеновые альдегиды и кетоны, такие как, например, цитраль, α-ионон и β-ионон. Примерами моноциклических терпенов являются моноциклические терпеновые углеводороды, такие как, например, α-терпинен, γ-терпинен и лимонен, моноциклические терпеновые спирты, такие как, например, тимол, ментол, цинеол и карвакрол, а также моноциклические терпеновые кетоны, такие как, например, ментон и карвон. Примерами бициклических терпенов являются терпены группы карана, такие как, например, карон, терпены группы пинана, такие как, например, α-пинен и β-пинен, а также терпены группы борнана, такие как, например, камфора и борнеол. Особенно подходящими терпенами являются моноциклические терпеновые спирты, такие как, например, тимол и ментол. Примерами подходящих масел, содержащих терпены, являются масло мяты перечной, кардамонное масло, гераниевое масло, розовое масло, туевое масло и тимьяновое масло. Особенно подходящими маслами являются масло мяты перечной, лавандовое масло и тимьяновое масло.

Подходящими спиртами являются разветвленные и неразветвленные спирты, содержащие от 1 до 3 гидроксигрупп и от 2 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы необязательно частично или полностью превращены в простые эфирные или сложноэфирные группы. Особенно подходящими спиртами являются этанол, 1-пропанол, 2-пропанол (изопропанол), 1,2-пропандиол (пропиленгликоль), 2-фенилэтанол (фенетиловый спирт), 1-бутанол (бутиловый спирт), монометиловый эфир этиленгликоля (метоксиэтанол), монофениловый эфир этиленгликоля (феноксиэтанол), 1,2,3-тригидроксипропан (глицерин), этилацетат, бутилацетат, диацетат глицерина (диацетин) и триацетат глицерина (триацетин).

Подходящими кетонами являются, например, ацетон и метилэтилкетон (2-бутанон).

Подходящими являются эфиры кислот, эфиры насыщенных и ненасыщенных, разветвленных и неразветвленных жирных кислот, содержащих от 8 до 21 атомов углерода, в которых компонентом-спиртом являются разветвленные и неразветвленные спирты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Особенно подходящими эфирами жирных кислот являются изопропиловый эфир тридеканкарбоновой кислоты, изопропиловый эфир тетрадеканкарбоновой кислоты (изопропилмиристат), метиловый эфир пентадеканкарбоновой кислоты и глицериновый моноэфир 9-октадеценовой кислоты (глицеринмоноолеат).

Подходящим полигликолем является, например, полигликоль 400.

Подходящими поверхностно-активными веществами являются, например, неионогенные поверхностно-активные вещества. Особенно подходящими поверхностно-активными веществами являются частичные эфиры жирных кислот и сорбитана (span), частичные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана (tween), частичные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена (myrj) и простые эфиры спиртов и полиоксиэтилена (brij).

Подходящими антиоксидантами являются, например, бутилгидрокситолуол (БГТ), бутил-4-метоксифенол (БГА), токоферолы и аскорбаты.

В качестве комплексообразующих агентов подходящими являются, например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) и динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (Na₂-ЭДТК).

В качестве препаратов для местного применения, предлагаемых в настоящем изобретении, рассматриваются, например, растворы, настойки, эмульсии, гели, мази, кремы и пасты. Предпочтительными формами для местного применения являются растворы. Для получения растворов в некоторых активных ингредиентах, таких как пролин, необходимо присутствие небольших количеств воды совместно со средством улучшения растворимости в качестве стабилизатора (предотвращения обесцвечивания). Подходящими средствами улучшения растворимости являются низкоактивные алканолы, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропанол, а также ацетон.

Настоящее изобретение также относится к способу получения препаратов для местного применения, предлагаемых в настоящем изобретении, который характеризуется тем, что отдельные компоненты равномерно смешивают и необязательно нагревают (максимально до 80°С), перемешивают до получения гомогенного раствора. Полученный раствор предпочтительно непосредственно использовать для местного применения. Однако раствор также можно превратить в другую форму для местного применения путем прибавления других физиологически приемлемых вспомогательных веществ с помощью обычных процедур растворения, перемешивания и суспендирования.

Препараты для местного применения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно применять в виде раствора. Предпочтительные препараты для местного применения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат

от 0,1 до 20 мас.% одного или большего количества активных веществ,

от 1 до 99,90 мас.% одного или большего количества соединений формулы I и

от 0 до 98,90 мас.% одного или большего количества совместимых вспомогательных веществ.

Настоящее изобретение также относится к применению препаратов для местного применения, предлагаемых в настоящем изобретении, для лечения, предупреждения, последующего лечения и поддерживающего лечения заболеваний ногтей и околоногтевых заболеваний, а также для ухода за ногтями. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению препаратов, предлагаемых в настоящем изобретении, для лечения микотических инфекционных заболеваний копыт, лап и когтей комнатных животных и домашних животных.

Препараты для местного применения, содержащие противогрибковые препараты, являются, например, применимыми для следующих назначений:

- лечения, предупреждения и последующего лечения онихомикозов, вызванных дерматофитами, дрожжами или грибами, или смешанными инфекциями,

- лечения, предупреждения и последующего лечения грибковых инфекций ногтей у пациентов, страдающих псориазом, диабетом или СПИД,

- поддерживающего лечения околоногтевых инфекций, таких как, например, Candida paronychium.

Препараты для местного применения, содержащие антибиотики, являются, например, применимыми для следующих назначений:

- поддерживающего лечения и/или предупреждения грибковых инфекций ногтей и околоногтевых инфекций, вызванных бактериями.

Препараты для местного применения, содержащие антисептики, являются, например, применимыми для следующих назначений:

- лечения и предупреждения грибковых инфекций ногтей и околоногтевых инфекций, вызванных неспецифическими или неустановленными патогенами.

Препараты для местного применения, содержащие кортикостероиды или комбинации кортикостероидов с противогрибковыми препаратами, антибиотиками или антисептиками, являются, например, применимыми для следующих назначений:

- лечения, предупреждения, последующего лечения и поддерживающего лечения псориаза ногтей и других воспалительных состояний ногтей и околоногтевых участков.

Фармацевтические препараты для местного применения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения заболеваний ногтей и околоногтевых заболеваний ногтей пальцев ног и рук, а также для лечения заболеваний копыт, лап и когтей комнатных животных и домашних животных. Частота применения фармацевтических препаратов зависит от тяжести и локализации заболевания. Обычно достаточно применение от 1 до 3 раз в день. Раствор наносят непосредственно на пораженный ноготь или копыто, лапу или коготь и при необходимости на окружающие пораженные участки кожи. Для предотвращения рецидива лечение следует продолжать в течение примерно еще от двух до четырех недель после того, как лабораторные анализы не укажут на отсутствие следов грибов, спор и других патогенов.

Косметические средства для местного применения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие одно или большее количество питательных и анаболических веществ, пригодны для ухода за ногтями, такого как, например, при атрофии ногтей пальцев ног и рук. Виды атрофии ногтей включают, например, ломкость, хрупкость и утоньшение ногтей, а также белые полоски и точки. Препарат наносят на косметически непривлекательные ногти, а при необходимости и на окружающие участки кожи. Частота применения средства зависит от тяжести и локализации атрофии. Обычно достаточно применение 1 или 2 раза в день.

Препараты для местного применения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают тем преимуществом, что они попадают в пораженный ноготь совместно с активным веществом в течение нескольких дней и оказывают свое воздействие на ногтевое ложе и корень ногтя. Благодаря более быстрому началу воздействия и лучшему проникновению лечение заболеваний ногтей, как правило, заканчивается примерно через 2-4 месяца. В этом случае улучшается соблюдение пациентом режима лечения, поскольку значительно сокращается продолжительность лечения, необходимая при использовании других способов. При заболеваниях кожи и в особенности околоногтевых участков кожи излечение и питательное воздействие начинаются быстрее, поскольку активное вещество в достаточном количестве и быстро проникает в кожу. Уход за ногтями, как правило, следует проводить в течение месяца. Для поддержания здорового состояния ногтей вещество, предназначенное для ухода за ними, можно использовать и в течение более длительного периода времени.

Настоящее изобретение можно представить с помощью следующих примеров:

Пример 1: Раствор масла австралийского голубого кипариса, масла чайного дерева и лавандового масла концентрации 6%

Масло австралийского голубого кипариса	2,0 г
Масло чайного дерева	2,0 г
Лавандовое масло	2,0 г
Изоамилацетат	94,0 г

Смесь перемешивают до получения гомогенного раствора.

Пример 2: Раствор пролина концентрации 2,0%

L-Пролин	2,0 г
Вода (деионизированная) до	2,0 г
Этанол	48,0 г
Амилацетат	48,0 г

L-Пролин при перемешивании растворяют в этаноле и небольшом количестве воды. Затем прибавляют амилацетат и перемешивают до получения гомогенного раствора.

Пример 3: Раствор аморолфина концентрации 1%

Аморолфин	1,0 г
Этанол	10,0 г
1-Гексилацетат	89,0 г

Аморолфин при перемешивании прибавляют к смеси этанола и гексилацетата до получения гомогенного раствора.

Пример 4: Раствор тербинафина концентрации 1%

Тербинафин основание	1,0 г
Изоамилацетат	99,0 г

Вещества отвешивают в стакан и перемешивают до получения гомогенного раствора.

Пример 5: Крем с амилацетатом

Н2О деионизированная	720 г
Карбопол Ultrez 10	9,6 г
Глицерин	24,0 г
Подсолнечное масло	216,0 г
Emulgade 1000NI	45,6 г
Lanette N	9,6 г
Амиловый эфир	36,0 г
Phenonip	9,6 г
Триэтаноламин

При перемешивании карбопол диспергируют в Н₂О и дают ему размокнуть. Прибавляют глицерин и нагревают до +50°С.

При перемешивании и нагревании до 70°С получают прозрачный раствор подсолнечного масла, эмульгатора и Lanette.

К жировой пасте прибавляют амиловый эфир и при энергичном перемешивании гомогенизируют с пастой на водной основе. При перемешивании прибавляют Phenopip.

Охлаждают крем и с помощью триэтаноламина доводят значение рН до 5,5.

1. Применение соединений формулы I
,
в которой R обозначает линейный или разветвленный алкильный остаток, содержащий 5-8 атомов углерода, и
R₁ обозначает формильную группу или ацетильную группу, для улучшения проницаемости одного или более терапевтически активных веществ при использовании в продукте предназначенном для местного ухода за ногтями, который может содержать физиологически совместимые вспомогательные вещества.

2. Применение соединений формулы I
,
в которой R обозначает линейный или разветвленный алкильный остаток, содержащий 5-8 атомов углерода, и
R₁ обозначает формильную группу или ацетильную группу, в продукте для местного применения, предназначенного для лечения заболевания ногтей, где соединения формулы I добавляются для улучшения проницаемости одного или более терапевтически активных веществ и где продукт может содержать физиологически совместимые вспомогательные вещества.

3. Применение по пп.1 и 2, характеризующееся тем, что используют амилформиат или амилацетат в качестве солюбилизирующего агента формулы (I).

4. Применение по пп.1 и 2, характеризующееся тем, что используют 1-гексилформиат или 1-гексилацетат в качестве солюбилизирующего агента формулы (I).

5. Применение по пп.1 и 2, характеризующееся тем, что используют 1-гептилформиат или 1-гептилацетат в качестве солюбилизирующего агента формулы (I).

6. Применение по пп.1 и 2, характеризующееся тем, что используют 2-гептилформиат или 2-гептилацетат в качестве солюбилизирующего агента формулы (I).

7. Применение по пп.1 и 2, характеризующееся тем, что используют 1-октилформиат или 1-октилацетат в качестве солюбилизирующего агента формулы (I).

8. Применение по пп.1 и 2, характеризующееся тем, что используют 2-октилформиат или 2-октилацетат в качестве солюбилизирующего агента формулы (I).

9. Применение по пп.1 и 2, характеризующееся тем, что используют одно или более вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей терпены и масла, содержащие терпены, спирты, кетоны, эфиры жирных кислот, полигликоли, поверхностно-активные вещества, мочевину, антиоксиданты и комплексообразующие агенты.

10. Применение по пп.1 и 2, характеризующееся тем, что используют одно или более терапевтических активных веществ, выбранных из группы, включающей синтетические или натуральные противогрибковые препараты, антибиотики, антисептики и кортикостероиды.