Фармацевтическая композиция винфлунина, предназначенная для парентерального введения, способ получения и применение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции винфлунина в форме стабильного и стерильного водного раствора водорастворимой соли винфлунина с концентрацией основного винфлунина от 1 до 50 мг/мл, значение рН которого составляет от 3 до 4. Композиция не содержит консервантов. Изобретение также относится к способу получения указанной композиции и ее применению в качестве лекарственного средства для парентерального введения при лечении рака. Изобретение обеспечивает водную фармацевтическую композицию винфлунина для инъекций, обладающую стабильностью в течение по меньшей мере 36 месяцев, при 5°С±3°С. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 табл., 1 ил.
Описание
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для парентенрального введения винфлунина.
Исследование противоопухолевых свойств алкалоидов Vinca Roséa (семейство кутровых) уже позволило выявить представляющие интерес виды активности соединений с индоловой структурой, таких как винкристин, винбластин или их производные, такие как винфлунин: 20',20'-дифтор-3',4'-дигидровинорелбин следующей формулы (а):
описанный в патенте ЕР 0710240.
При разработке составов для инъекций, содержащих указанные активные вещества, всегда возникали проблемы, связанные с их стабильностью в водном растворе.
В течение многих лет выпускалась только лиофилизованная форма. Лиофилизат требует восстанавления с помощью содержащегося в ампуле растворителя непосредственно перед введением, что имеет существенные недостатки, связанные с его применением, а именно:
риск, что при неловко проведенном восстановлении возникают мелкие капли продукта, которые могут вызвать заражение медицинского персонала или помещения,
использование ненадлежащего количества растворителя или активного вещества, если лекарственные средства находятся в разных пузырьках, содержащих разные разовые дозы.
Этот последний пункт особенно важен. Он показывет потенциальные возможности введения пациенту нетерапевтической дозы или случайной передозировки, которой пациент может подвергнуться.
В патенте US 4619935 показана возможность получения готовых к применению растворов для инъекций, содержащих алкалоиды Vinca.
Однако предложенные составы являются сложными. Кроме активного вещества они содержат:
сахар или полиол, являющийся производным сахара, такой как маннит,
ацетатный буфер для поддержания значения рН раствора в интервале от 3,0 до 5,0 и более конкретно в интервале от 4,4 до 4,8. Его молярность составляет от 0,02 до 0,0005 М, предпочтительно от 0,01 до 0,002 М,
противомикробные консерванты.
Следует отметить что, несмотря на стабилизирующий эффект, который приписывают ацетатному буферу, предотвращающему любой распад, связанный с изменением значения рН, вызванным разложением алкалоидов, состав, являющийся объектом изобретения, обладает стабильностью только в течение 1 года при температуре 5°С.
Сложность запатентованных составов возрастала: в патенте FR 2653998 описана фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая алкалоид типа бис-индол, такой как винкристин, винбластин или 5'-нор-ангидровинбластин. Она отличается тем, что содержит в водном растворе цинковый комплекс соли алкалоида типа бис-индола, глюконат двухвалентного металла и консервант, растворенный в одно- или многоосновном спирте.
Стабильность, указанная для этих композиций, составляет по меньшей мере 24 месяца при хранении в холодильнике.
В европейском патенте ЕР 0298192 указано на благоприятный эффект, который оказывают соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, в частности натриевая соль, на стабильность водных растворов димерных алкалоидов Vinca. Эти водные растворы содержат ацетатный буфер для поддержания значения рН в интервале от 3,0 до 5,5, предпочтительно от 4,0 до 5,0.
В этих условиях и с учетом указанных спецификаций (содержание алкалоида, составляющее от 90% до 110% теоретического содержания) раствор остается стабильным 30 месяцев при температуре от 2 до 8°С.
В канадском патенте 2001643, касающемся раствора винкристина для инъекций, также подчеркивается необходимость применения буфера уксусная кислота/ацетат натрия для поддержания значения рН раствора от 3,5 до 5,5, более конкретно от 4,0 до 4,5. Описанный в изобретении состав сохраняет стабильность в течение 18 месяцев при 5°С и возможно даже 24 месяца при 5°С.
Дитартрат винфлунина или 20',20'-дифтор-3',4'-дигидровинорелбин L-(+)тартрат представляет собой белый порошок, который следует хранить при отрицательной температуре, ниже -15°С в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.
Совершенно неожиданно было обнаружено, что дитартрат винфлунина обладает значительно большей стабильностью в водном растворе, чем в порошкообразном виде.
Водный раствор для инъекций действительно хранится при температуре выше нуля от +2°С до +8°С. Это совершенно удивительно, т.к. известно, что химические реакции разложения легче происходят в жидкой среде, чем в твердом состоянии.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции винфлунина, отличающейся тем, что она представляет собой стабильный и стерильный водный раствор водорастворимой соли винфлунина со значением рН от 3 до 4.
Объект изобретения основан на чрезвычайной простоте состава композиции, который контрастно отличается от композиций, описанных в упомянутых выше патентах.
Преимущественно соль винфлунина является дитартратом винфлунина.
Преимущественно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению имеет форму стабильного, стерильного и апирогенного готового к применению водного раствора для инъекций.
Преимущественно композиция согласно настоящему изобретению не содержит консерванта.
В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой форму простого водного раствора дитартрата винфлунина без добавления буферного раствора. Таким образом, композиция содержит дитартрат винфлунина и воду для получения препарата для инъекций. Преимущественно значение рН этого раствора равно 3,5.
В соответствии со вторым вариантом осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит буферную систему рН для поддержания значения рН от 3 до 4. Еще более предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит дитартрат винфлунина и воду для получения препарата для инъекций и буфер рН для поддержания значения рН от 3 до 4. Предпочтительно молярность буферной системы рН составляет от 0,002М до 0,2М.
Преимущественно буферная система содержит буфер уксусная кислота/ацетат натрия или буфер лимонная кислота/цитрат натрия.
Преимущественно значение рН устанавливают с помощью буферных растворов уксусная кислота/ацетат натрия или лимонная кислота/цитрат натрия, молярность которых составляет от 0,05М до 0,2М.
Еще более предпочтительно буфер рН состоит из буфера уксусная кислота/ацетат натрия и тогда значение рН композиции составляет 3,5 или буфер рН состоит из буфера лимонная кислота/цитрат натрия и тогда значение рН композиции составляет 4.
Преимущественно композиция согласно настоящему изобретению содержит дитартрат винфлунина с концентрацией основного винфлунина от 1 до 50 мг/мл, предпочтительно от 25 до 30 мг/мл, в частности 25 мг/мл или 30 мг/мл. Эта концентрация, таким образом, выражена основным винфлунином. Вводимое количество зависит от поверхности тела пациента.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления композиция согласно настоящему изобретению имеет один из следующих составов: 68,35 мг дитартрата винфлунина и вода в количестве до 2 мл или 136,70 мгм дитартрата винфлунина и вода в количестве до 4 мл или 341,75 мг дитартрата винфлунина и вода в количестве до 10 мл, при этом в каждом составе количество дитартрата винфлунина соответствует 50 мг основного винфлунина, 100 мг основного винфлунина и 250 мг основного винфлунина соответственно. Эти данные приведены ниже в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Примеры разовых композиций водных растворов | |||
| Название компонентов | Разовые дозы винфлунина | ||
| Дитартрат винфлунина, | 68,35 мг | 136,70 мг | 341,75 мг |
| соответствующий основному винфлунину |
50,00 | 100,00 мг | 250 мг |
| Вода для получения препарата для инъекций | кол-во до 2 мл |
кол-во до 4 мл |
кол-во до 10 мл |
В таблице 1 показана возможность приготовления пузырьков с 3 разовыми дозировками винфлунина в результате распределения разных объемов одного и того же водного раствора дитартрата винфлунина с концентрацией 25 мг/мл, выраженной основным винфлунином.
В другом варианте осуществления изобретения композиция согласно настоящему изобретению остается стабильной в течение по меньшей мере 36 месяцев при 5°С+3°С.
В другом частном варианте осуществления изобретения фармацевтичекую композицию согласно настоящему изобретению вводят путем перфузии внутривенно после ее растворения в растворах для перфузий, таких как 9%-ный раствор натрия хлорида или 5%-ный раствор глюкозы.
Таким образом, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства для лечения рака, преимущественно для парентерального введения, предпочтительно для внутривенной перфузии, более предпочтительно при химиотерапии в качестве цитостатического и противоопухолевого средства.
Настоящее изобретение относится также к применению композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для парентерального введения, предпочтительно для внутривенной перфузии, преимущественно предназначенного для лечения рака.
Парентеральное введение, в частности, внутривенным путем фармацевтической композиции винфлунина согласно настоящему изобретению позволяет лечить формы рака, чувствительные к действию винфлунина.
Настоящее изобретение относится также к способу получения композиции согласно настоящему изобретению, включающему следующие последовательные стадии:
(а) растворение соли винфлунина в воде для получения препаратов для инъекций,
(b) возможное введение буфера рН,
(с) стерилизация путем фильтрования бестарного раствора.
В соответствии с частным вариантом осуществления изобретения способ согласно настоящему изобретению включает дополнительную стадию (d) асептической упаковки в атмосфере азота стерильной композиции, полученной на стадии (с). Преимущественно эту упаковку выбирают из ампул из стекла предпочтительно типа I янтарного цвета или бесцветного, пузырьков из стекла предпочтительно типа I янтарного цвета или бесцветного, снабженных эластомерной пробкой и завальцованной алюминиевой крышкой, или любой приемлемой готовой к применению системы, как, например, предварительно наполненный шприц.
Таким образом, изобретение относится также к упаковочной емкости, содержащей композицию согласно настоящему изобретению. Эту упаковочную емкость можно выбирать из ампул из стекла предпочтительно типа I янтарного цвета или бесцветного, пузырьков из стекла предпочтительно типа I янтарного цвета или бесцветного, снабженных эластомерной пробкой и завальцованной алюминиевой крышкой, или любой приемлемой готовой к применению системы, как, например, предварительно наполненный шприц.
Следующие примеры приведены для сведения и не ограничивают изобретение.
Пример 1: Сравнительный анализ стабильности дитартрата винфлунина в порошкообразной форме и дитартрата винфлунина в водном растворе (композиция согласно изобретению).
В нижеследующей таблице 2 показаны данные по стабильности, полученные в отношении комплекта порошкообразного лиофилизированного дитартрата винфлунина (комплект 503) и комплекта водного раствора, содержащего 25 мг/мл основного винфлунина (комплект SB0222), полученного с тем же комплектом дитартрата винфлунина, после 3 месяцев и 6 месяцев хранения при 25°С. Стабильность исследовали по изменению общего количества присутствующих примесей, имеющих сродство с винфлунином.
| Таблица 2 | ||
| Результаты анализа стабильности дитартрата винфлунина/водного раствора | ||
| Дитартрат винфлунина (комплект 503) (% примесей по отношению к 100% активного вещества) |
Водный раствор с концентрацией 25 мг/мл (комплект SB0222) (% примесей по отношению к 100% активного вещества) | |
| t0 | 1,17 | 1,23 |
| t3 месяца | 2,75 | 1,45 |
| t6 месяцев | 3,48 | 2,00 |
После 6 месяцев хранения при 25°С общее количество примесей, имеющих сродство с винфлунином, увеличилось на:
- 62% в водном растворе дитартрата винфлунина,
- 197% при порошкообразной форме дитартрата винфлунина.
Пример 2: Исследование стабильности в зависимости от значения рН композиций согласно настоящему изобретению.
Исследования стабильности проводили с использованием водных растворов дитартрата винфлунина при значении рН в интервале от 2,5 до 5,0 и более конкретно от 3,0 до 4,0. Значение рН регулировали с помощью 0,2 молярных буферов уксусная кислота/ацетат натрия или лимонная кислота/цитрат натрия.
Использованные стократные составы представлены ниже в таблице 3. Они соответствуют концентрации основного винфлунина, равной 30 мг/мл.
| Таблица 3 | |||
| Составы водных растворов, содержащих буфер композиции | |||
| BS1332 (pH 3,5) |
BS1330 (pH 3,5) |
BS1327 (pH 4,0) |
|
| Дитартрат винфлунина, | 4,101 г | 4,101 г | 4,101 г |
| соответствующий основному винфлунину |
3 г | 3 г | 3 г |
| Ледяная уксусная кислота | 1,185 г | ||
| Ацетат натрия | 0,100 г | ||
| Моногидратная лимонная кислота | 2,885 г | 2,460 г | |
| Двухводный цитрат натрия | 1,903 г | 2,497 г | |
| Вода для препаратов для инъекций | количество до 100 мл | количество до 100 мл | количество до 100 мл |
Результаты сравнивали с результатами, полученными в отношении простого водного раствора дитартрата винфлунина без добавления буфера, хранившегося в тех же условиях. Значение рН этого раствора равно 3,5.
Композиции и обозначения тестированных растворов приведены ниже в таблице 4.
| Таблица 4 | |
| Композиция и обозначение тестированных растворов | |
| Композиция | обозначение состава |
| Раствор с рН 2,5 (цитратный буфер) | BS 1325 |
| Раствор с рН 3 (цитратный буфер) | BS 1326 |
| Раствор с рН 3,5 (цитратный буфер) | BS 1330 |
| Раствор с рН 4 (цитратный буфер) | BS 1327 |
| Раствор с рН 5 (цитратный буфер) | BS 1328 |
| Раствор с рН 3,5 (ацетатный буфер) | BS 1332 |
| Водный раствор без буфера | BS 1331 |
На фиг.1 представлено определяемое посредством ВЭЖХ изменение содержания общего количества примесей, имеющих сродство с винфлунином, в зависимости от продолжительности хранения в условиях стресса (45 дней при 60°С), произошедшее в каждом составе, представленном в таблице 3.
Они дополнены приведенными ниже в таблице 4 данными относительно изменения цвета растворов в течение 7 дней при 60°С.
Наблюдение за коэффициентом поглощения этих растворов в условиях ультрафиолетового излучения при 410 нм показывает появление производных окисления винфлунина, не хроматографированных при ВЭЖХ.
| Таблица 5 | ||
| Изменение коэффициента поглощения | ||
| Комплекты | Коэффициент поглощения при 410 нм | |
| t0 | t7 дней | |
| BS 1325 рН 2,5 Цитратный буфер:0,2 М | 0,021 | 0,645 |
| BS 1326 рН 3 Цитратный буфер:0,2 М | 0,020 | 0,520 |
| BS 1330 рН 3,5 Цитратный буфер:0,2 М | 0,020 | 0,354 |
| BS 1327 рН 4 Цитратный буфер:0,2 М | 0,023 | 0,346 |
| BS 1328 рН 5 Цитратный буфер:0,2 М | 0,020 | 0,896 |
| BS 1332 рН 3,5 Ацетатный буфер:0,2 М | 0,021 | 0,226 |
| BS 1331 рН 3,5 Без буфера | 0,019 | 0,171 |
Только раствор, не содержащий буфер, рН 3,5, имеет коэффициент поглощения ниже 0,200 через 7 дней при 60°С.
Результаты показывают, что стабильность винфлунина повышается при значении рН от 3,0 до 4,0, но зависит от природы ионов, входящих в состав буфера. При рН 3,5 буфер уксусная кислота/ацетат натрия обеспечивает более высокую стабильность, чем буфер лимонная кислота/цитрат натрия. В отношении последнего лучшими являются результаты, полученные при рН 4.
Неожиданно оказалось, что стабильность водного раствора дитартрата винфлунина при моментальном значении рН 3,5 лучше, чем стабильность водных растворов дитартрата винфлунина, содержащих буфер, при значении рН 3,5.
Эти хорошие результаты подтверждены результатами, полученными в течение длительного времени и приведенными ниже в таблице 6, которые показывают, что водная фармацевтическая композиция винфлунина для инъекций согласно настоящему изобретению может храниться по меньшей мере 36 месяцев при 5°С+3°С без существенного разложения.
| Таблица 6 | ||||||
| Результаты анализа стабильности водной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению | ||||||
| t0 | t3 мес. | t6 мес. | t12 мес. | t24 мес. | t36 мес. | |
| Комплект CLP004 Содержание винфлунина в мг/мл (теоретич.=30,0) |
30,8 | 30,4 | 30,4 | 30,4 | 30,3 | 30,2 |
1. Противоопухолевая фармацевтическая композиция винфлунина, отличающаяся тем, что она имеет форму стабильного и стерильного водного раствора водорастворимой соли винфлунина с концентрацией основного винфлунина от 1 до 50 мг/мл, с рН от 3 до 4, причем композиция не содержит консервантов.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что соль винфлунина является дитартратом винфлунина.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что композиция состоит из дитартрата винфлунина и воды для получения препарата для инъекций.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит буферную систему рН для поддержания значения рН от 3 до 4.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что полярность буферной системы рН составляет от 0,002 до 0,2 М.
6. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что буферная система рН состоит из буфера уксусная кислота/ацетат натрия или буфера лимонная кислота/цитрат натрия.
7. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что композиция содержит дитартрат винфлунина с концентрацией основного винфлунина от 25 до 30 мг/мл, в частности 25 мг/мл.
8. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она имеет один из следующих составов: 68,35 мг дитартрата винфлунина и вода в количестве до 2 мл, или 136,70 мг дитартрата винфлунина и вода в количестве до 4 мл, или 341,75 мг дитартрата винфлунина и вода в количестве до 10 мл, при этом количество дитартрата винфлунина соответствует 50 мг основного винфлунина, 100 мг основного винфлунина и 250 мг основного вифлунина соответственно.
9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она остается стабильной в течение по меньшей мере 36 месяцев при 5°С±3°С.
10. Применение композиции по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства, предназначенного для парентерального введения преимущественно путем внутривенной перфузии.
11. Применение по п.10, отличающееся тем, что лекарственное средство предназначено для лечения рака.
12. Способ получения композиции по любому из пп.1-9, включающий следующие последовательные стадии:
(a) растворение соли винфлунина в воде для получения препаратов для инъекций;
(b) возможное введение буфера рН;
(c) стерилизация путем фильтрования бестарного раствора;
(d) асептическая упаковка в атмосфере азота стерильной композиции, полученной на стадии (с), в упаковку, выбранную из стеклянных ампул, стеклянных пузырьков или предварительно наполненных шприцев.
13. Емкость для упаковки, содержащая композицию по любому из пп.1-9.
