Стереоселективный способ получения клопидогреля

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (Iа), являющегося замедлителем агрегации тромбоцитов

,

где Х представляет собой атом галогена. Способ включает взаимодействие соединения формулы (II)

,

где Х имеет вышеуказанное значение и Y и Z независимо друг от друга являются уходящими группами, с оптически активным аминоспиртом с образованием смеси диастереомеров. Технический результат - разработка нового эффективного способа получения биологически активного соединения, 8 н. и 40 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Способ получения соединения общей формулы (Iа)
,
в котором Х является атомом галогена, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, включающий стадию, в которой соединение формулы (II)
,
в котором X, как определено выше, и Y и Z, каждый из них независимо, представляет уходящую группу, реагирует с оптически активным аминоспиртом, чтобы сформировать первую смесь диастереомеров; в котором оптически активный аминоспирт имеет формулу (III)
,
в котором А* представляет углеводородный остаток с 1-30 атомами углерода, который может содержать до 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и атомов галогена, и который может быть замещен 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и который имеет одну или несколько оптически активных единиц, и R¹ и R² обозначают независимо атомы водорода или углеводородные остатки с 1-20 атомами углерода, которые могут иметь до 4 гетероатомов каждый, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и которые можно заместить 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или оба из остатков R¹ и R² образуют с атомом углерода или гетероатомом остатка А* 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое, наряду с атомом азота, при необходимости, может произвольно содержать еще 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве звеньев кольца и которое может иметь до 5-и заместителей, выбранных из C₁-С₆-алкильных остатков, С₂-С₆-алкенильных остатков, C₁-С₆-алкоксильных остатков, С₆-С₁₀-арильных остатков, С₅-С₁₀-гетероарильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или атомов серы, С₃-С₈-циклоалкильных остатков, С₂-С₈-гетероциклоалкильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или серы, атомы галогена, гидроксильные группы, оксогруппы, цианогруппы и нитрогруппы; в котором первая смесь диастереомеров представляет собой смесь диастереомеров (IVa) и (IVb), в которой желательный диастереомер обогащен:


в котором X, Z, A*, R¹ и R², как определено выше; и первая смесь диастереомеров далее реагирует с соединением формулы (V)
,
или с соединением формулы (VII)
,
чтобы сформировать вторую смесь диастереомеров, в которой желательный диастереомер обогащен, в котором вторая смесь диастереомеров представляет собой смесь диастереомеров (VIa) и (VIb) или диастереомеров (VIIIa) и (VIIIb)




и соединение формулы (Iа) получают реакцией переэтерификации из второй смеси диастереомеров (VIa) и (VIb) произвольно после отделения желательного диастереомера;
или соединение формулы (Iа) получают реакцией замыкания цикла и реакцией переэтерификации второй смеси диастереомеров (VIIIa) и (VIIIb) произвольно после отделения желательного диастереомера.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что превращение второй смеси диастереомеров в соединение формулы (Iа) включает переэтерификацию в присутствии Ti- или Si-катализатора.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что Ti-катализатор является продуктом реакции этиленгликоля и титан(IV) алкоксида, а Si-катализатор является хлорированным диоксидом кремния.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что превращение второй смеси диастереомеров в соединение формулы (Iа) включает переэтерификацию в присутствии катализатора, который является галогенидом переходного металла первой или второй побочной группы Периодической таблицы элементов.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что катализатор выбран из ZnX₂, Cu₂Х₂, CuХ₂, AgX, AuX, AuХ₃, CdX₂, Hg₂X₂, CoХ₂ и HgX₂, причем Х представляет собой галоидный ион, выбранный из фторида, хлорида, бромида или йодида.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что катализатором является хлорид цинка.

7. Способ по любому из пп.4-6, отличающийся тем, что переэтерификацию проводят в присутствии органического основания.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в первой смеси диастереомеров отношение одного диастереомера ко второму диастереомеру составляет 2:1 или выше.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в первой смеси диастереомеров отношение одного диастереомера ко второму диастереомеру составляет 3:1 или выше.

10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что продукт реакции между соединением формулы (II)

и оптически активным аминоспиртом нагревают с кетоном с обратным холодильником.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что во второй смеси диастереомеров отношение одного диастереомера ко второму диастереомеру составляет 3:1 или выше.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что во второй смеси диастереомеров отношение одного диастереомера ко второму диастереомеру составляет 9:1 или выше.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что из второй смеси диастереомеров отделяют один диастереомер, который затем подвергают дальнейшему превращению в соединение формулы (Iа).

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что вторую смесь диастереомеров без предварительного отделения одного диастереомера превращают в смесь соединений (Iа)

и (Ib)
,
в которых X, как определено выше, и затем из смеси соединений формул (Ia) и (Ib) выделяют соединение (Ia), которое при необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что выделение соединения формулы (Ia) из смеси соединений формулы (Ia) и (Ib) предусматривает добавление неорганической кислоты к смеси, осаждение и отделение соли рацемата соединений формулы (Ia) и (Ib), добавление еще одной неорганической кислоты к маточной жидкости и осаждение и отделение соли соединения формулы (Ia).

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что диастереомеры второй смеси диастереомеров преобразуют в соль дикарбоновой кислоты, которую затем подвергают переэтерификации в смесь соединений формулы (Ia) и (Ib).

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что дикарбоновая кислота является малеиновой кислотой.

18. Способ по п.1, отличающийся тем, что Х является атомом хлора.

19. Способ по п.1, отличающийся тем, что остатки R¹ и R² представляют собой независимо друг от друга C₁-С₆-алкильный остаток, С₆-С₁₀-арильный остаток, С₅-С₁₀-гетероарильный остаток, С₃-С₈-циклоалкильный остаток или С₂-С₈-гетероциклоалкильный остаток или образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, насыщенное или однократно ненасыщенное кольцо с 3-8 атомами углерода, которое при необходимости может быть замещено C₁-С₆-алкильный группой или атомом галогена и наряду с атомом азота может содержать еще 1 или 2 гетероатома, выбранных из атомов серы, атомов азота и атомов кислорода.

20. Способ по п.1, отличающийся тем, что остаток НО-А* представляет остаток формулы

в котором каждый из остатков R³-R⁶ независимо друг от друга обозначают атомы водорода или углеводородный остаток с 1-20 атомами углерода, который может иметь до 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и может иметь до 5 заместителей, выбранных из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или два остатка R³-R⁶ могут формировать 5- или 10-членные насыщенные или ненасыщенные кольца с остатком R¹ или R², которые в дополнение к атому азота произвольно содержат 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, как элементов кольца, и которые могут иметь до 5-и заместителей, выбранных из С₁-С₆-алкильных остатков, С₂-С₆-алкенильных остатков, С₁-С₆-алкоксильных остатков, С₆-С₁₀-арильных остатков, С₅-С₁₀-гетероарильных остатков, С₃-С₈-циклоалкильных остатков, С₂-С₈-гетероциклоалкильных остатков, атомов галогена, гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и в котором n обозначает целое число от 1 до 3.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что остатки R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода и C₁-С₆-алкильных остатков.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что только один из остатков R⁵ и R⁶ отличен от атома водорода.

23. Способ по п.22, отличающийся тем, что все остатки R⁵ и R⁶ являются атомами водорода.

24. Способ по п.20, отличающийся тем, что показатель n равен 1 или 2.

25. Способ по п.20, отличающийся тем, что остаток R³ представляет собой C₁-С₆-алкильный, С₆-С₁₀-арильный, С₅-С₁₀-гетероарильный, C₂-C₈-гетероциклоалкильный или С₃-С₈-циклоалкильный остаток.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что остаток R³ представляет собой C₁-С₆-алкильный остаток.

27. Способ по п.20, отличающийся тем, что остаток R⁴ представляет собой атом водорода.

28. Способ по п.20, отличающийся тем, что остаток R³ соединен с остатком R² в кольцо, которое имеет 5-10 кольцевых атомов и которое наряду с атомом азота, с которым связан остаток R², может иметь 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, и которое может быть насыщенным или однократно либо двукратно ненасыщенным и может иметь 1-3 заместителя, выбранных из С₁-С₆-алкильных остатков, С₆-С₁₀-арильных остатков, С₅-С₁₀-гетероарильных остатков, С₃-С₈-циклоалкильных остатков, С₂-С₈-гетероциклоалкильных остатков и атомов галогена.

29. Способ по п.1, отличающийся тем, что остаток НО-А* представляет остаток формулы

или

Y¹ является остатком

и Y² является остатком

в котором R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга выбраны из атомов водорода и C₁-С₆-алкильных остатков, а остатки R⁷ и R⁸ представляют собой группы, препятствующие свободному вращению обеих фенильных групп относительно друг друга, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, С₁-С₄-алкоксиостатки, атомы галогена, цианоостатки, C₁-С₆-алкоксикарбонильные остатки или C₁-С₆-алкильные остатки, или R¹¹ и R¹² вместе с бензольным кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированную кольцевую структуру, выбранную из 1,3-бензодиоксолиловой, α-нафтиловой, β-нафтиловой, тетрагидронафтиловой, бензимидазоловой и бензтриазолиловой структуры, m представляет собой целое число от 0 до 2, и p равно 1 или 2.

30. Способ по п.29, отличающийся тем, что один из остатков R⁷ и R⁸ выбран из C₁-С₆-алкильной группы, атома галогена и цианогруппы, а второй остаток выбран из разветвленной С₃-С₆-алкильной группы, предпочтительно из трет-бутильной группы, атома галогена и цианогруппы.

31. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (III)

является соединением формулы

в которой Y² имеет приведенное в п.29 значение, R¹ имеет приведенное в п.20 значение и группа

представляет собой 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое наряду с атомом азота при необходимости содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве членов кольца, и которое может иметь до 5 заместителей, выбранных из C₁-С₆-алкильных остатков, С₂-С₆-алкенильных остатков, С₁-С₆-алкоксильных остатков, С₆-С₁₀-арильных остатков, С₅-С₁₀-гетероарильных остатков, С₃-С₈-циклоалкильных остатков, C₂-C₈-гетероциклоалкильных остатков, атомов галогена, гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп.

32. Способ по п.31, отличающийся тем, что группа

представляет собой группу

33. Смесь диастереомеров (IVa)

и (IVb)

в которой Х является атомом галогена, Z является уходящей группой, А* представляет углеводородный остаток с 1-30 атомами углерода, который может содержать до 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и атомов галогена, и который может быть замещен 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и который имеет одну или несколько оптически активных единиц, и R¹ и R² обозначают независимо атомы водорода или углеводородные остатки с 1-20 атомами углерода, которые могут иметь до 4 гетероатомов каждый, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и которые можно заместить 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или оба из остатков
R¹ и R² образуют с атомом углерода или гетероатомом остатка А* 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое, наряду с атомом азота, при необходимости, может произвольно содержать еще 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве звеньев кольца, и которое может иметь до 5-и заместителей, выбранных из С₁-С₆-алкильных остатков, С₂-С₆-алкенильных остатков, С₁-С₆-алкоксильных остатков, С₆-С₁₀-арильных остатков, С₅-С₁₀-гетероарильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или атомов серы, С₃-С₈-циклоалкильных остатков, С₂-C₈-гетероциклоалкильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или серы, атомы галогена, гидроксильные группы, оксогруппы, цианогруппы и нитрогруппы.

34. Смесь по п.33, отличающаяся тем, что отношение между диастереомером (IVa) и диастереомером (IVb) составляет 2:1 или выше.

35. Смесь по п.34, отличающаяся тем, что отношение между диастереомером (IVa) и диастереомером (IVb) составляет 3:1 или выше.

36. Соединение формулы (IVa)
,
в котором Х является атомом галогена, Z является уходящей группой, А* представляет углеводородный остаток с 1-30 атомами углерода, который может содержать до 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и атомов галогена, и который может быть замещен 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и который имеет одну или несколько оптически активных: единиц, и R¹ и R² обозначают независимо атомы водорода или углеводородные остатки с 1-20 атомами углерода, которые могут иметь до 4 гетероатомов каждый, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и которые можно заместить 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или оба из остатков R¹ и R² образуют с атомом углерода или гетероатомом остатка А* 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое наряду с атомом азота, при необходимости, может произвольно содержать еще 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве звеньев кольца, и которое может иметь до 5-и заместителей, выбранных из С₁-С₆-алкильных остатков, С₂-С₆-алкенильных остатков, С₁-С₆-алкоксильных остатков, С₆-С₁₀-арильных остатков, С₅-С₁₀-гетероарильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или атомов серы, С₃-С₈-циклоалкильных остатков, С₂-С₈-гетероциклоалкильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или серы, атомы галогена, гидроксильные группы, оксогруппы, цианогруппы и нитрогруппы.

37. Смесь диастереомеров (VIa)

и (VIb)

в которой Х является атомом галогена, А* представляет углеводородный остаток с 1-30 атомами углерода, который может содержать до 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и атомов галогена, и который может быть замещен 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и который имеет одну или несколько оптически активных единиц, и
R¹ и R² обозначают независимо атомы водорода или углеводородные остатки с 1-20 атомами углерода, которые могут иметь до 4 гетероатомов каждый, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и которые можно заместить 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или оба из остатков R¹ и R² образуют с атомом углерода или гетероатомом остатка А* 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое наряду с атомом азота, при необходимости, может произвольно содержать еще 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве звеньев кольца, и которое может иметь до 5-и заместителей, выбранных из
С₁-С₆-алкильных остатков, С₂-С₆-алкенильных остатков, C₁-С₆-алкоксильных остатков, С₆-С₁₀-арильных остатков, С₅-С₁₀-гетероарильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или атомов серы, С₃-С₈-циклоалкильных остатков, C₂-C₈-гетероциклоалкильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или серы, атомы галогена, гидроксильные группы, оксогруппы, цианогруппы и нитрогруппы или их соли.

38. Смесь по п.37, отличающаяся тем, что диастереомеры находятся в виде солей малеиновой, фумаровой или щавелевой кислот.

39. Смесь по п.38, отличающаяся тем, что соотношение между диастереомером (VIa) и диастереомером (VIb) составляет 3:1 или выше.

40. Смесь по п.39, отличающаяся тем, что содержит 98% или выше диастереомера (VIa) и 2% или ниже диастереомера (VIb).

41. Соединение формулы (VIa)
,
в котором Х является атомом галогена, А* представляет углеводородный остаток с 1-30 атомами углерода, который может содержать до 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и атомов галогена, и который может быть замещен 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и который имеет одну или несколько оптически активных единиц, и
R¹ и R² обозначают независимо атомы водорода или углеводородные остатки с 1-20 атомами углерода, которые могут иметь до 4 гетероатомов каждый, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и которые можно заместить 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или оба из остатков R¹ и R² образуют с атомом углерода или гетероатомом остатка А* 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое наряду с атомом азота, при необходимости, может произвольно содержать еще 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве звеньев кольца, и которое может иметь до 5-и заместителей, выбранных из
С₁-С₆-алкильных остатков, С₂-С₆-алкенильных остатков, С₁-С₆-алкоксильных остатков, С₆-С₁₀-арильных остатков, С₅-С₁₀-гетероарильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или атомов серы, С₃-С₈-циклоалкильных остатков, С₂-С₈-гетероциклоалкильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или серы, атомы галогена, гидроксильные группы, оксогруппы, цианогруппы и нитрогруппы или их соли.

42. Соединение по п.41, отличающееся тем, что выполнено в виде соли малеиновой кислоты, соли фумаровой кислоты или соли щавелевой кислоты.

43. Смесь диастереомеров (VIIIa)

и (VIIIb)
,
в которой X является атомом галогена, А* представляет углеводородный остаток с 1-30 атомами углерода, который может содержать до 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и атомов галогена, и который может быть замещен 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и который имеет одну или несколько оптически активных единиц,
и R¹ и R² обозначают независимо атомы водорода или углеводородные остатки с 1-20 атомами углерода, которые могут иметь до 4 гетероатомов каждый, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и которые можно заместить 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или оба из остатков R¹ и R² образуют с атомом углерода или гетероатомом остатка А* 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое, наряду с атомом азота, при необходимости, может произвольно содержать еще 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве звеньев кольца, и которое может иметь до 5-и заместителей, выбранных из
С₁-С₆-алкильных остатков, С₂-С₆-алкенильных остатков, С₁-С₆-алкоксильных остатков, С₆-С₁₀-арильных остатков, С₅-С₁₀-гетероарильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или атомов серы, С₃-С₈-циклоалкильных остатков, С₂-С₈-гетероциклоалкильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или серы, атомы галогена, гидроксильные группы, оксогруппы, цианогруппы и нитрогруппы или их соли.

44. Смесь по п.43, отличающаяся тем, что диастереомеры находятся в виде соли малеиновой кислоты, соли фумаровой кислоты или соли щавелевой кислоты.

45. Смесь по п.44, отличающаяся тем, что соотношение между диастереомером (VIIIa) и диастереомером (VIIIb) составляет 3:1 или выше.

46. Смесь по п.45, отличающаяся тем, что состоит на 98% или выше из диастереомера (VIIIa) и 2% или ниже из диастереомера (VIIIb).

47. Соединение формулы (VIIIa)

в котором Х является атомом галогена, А* представляет углеводородный остаток с 1-30 атомами углерода, который может содержать до 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и атомов галогена, и который может быть замещен 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и который имеет одну или несколько оптически активных единиц, и
R¹ и R² обозначают независимо атомы водорода или углеводородные остатки с 1-20 атомами углерода, которые могут иметь до 4 гетероатомов каждый, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и которые можно заместить 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или оба из остатков R¹ и R² образуют с атомом углерода или гетероатомом остатка А* 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое наряду с атомом азота, при необходимости, может произвольно содержать еще 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве звеньев кольца, и которое может иметь до 5-и заместителей, выбранных из
С₁-С₆-алкильных остатков, С₂-С₆-алкенильных остатков, C₁-С₆-алкоксильных остатков, С₆-С₁₀-арильных остатков, С₅-С₁₀-гегероарильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или атомов серы, С₃-С₈-циклоалкильных остатков, С₂-С₈-гетероциклоалкильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или серы, атомы галогена, гидроксильные группы, оксогруппы, цианогруппы и нитрогруппы или их соли.

48. Соединение по п.47, отличающееся тем, что выполнено в виде соли малеиновой кислоты, соли фумаровой кислоты или соли щавелевой кислоты.