Новые пиразолопиримидины как ингибиторы циклин-зависимой киназы
Владельцы патента RU 2380369:
ШЕРИНГ КОРПОРЕЙШН (US)
ФАРМАКОПИЕ ДРАГ ДИСКАВЕРИ, ИНК (US)
Описываются новые производные пиразоло[1,5-а]пиримидина общей формулы 1
(значения радикалов приведены в формуле изобретения),фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение новых соединений для приготовления лекарственного средства для лечения одного или более заболеваний, связанных с циклин-зависимой киназой CDK2.
3 н. и 33 з.п. ф-лы, 87 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Производные пиразолопиримидина общей формулы
или фармацевтически приемлемая соль, или сольват указанных
производных,
в которой R означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арилалкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил (включая N-оксид указанного гетероарила), -(СНR5)n-гетероарил,
, 
,
,
, 
или 
,
где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил может быть незамещенным или необязательно содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, СF3, ОСF3, CN, -OR5, -N(R5)Boc, -C(O2)R5, -SО3Н, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7 и -N(R5)C(O)NR5R10;
R2 выбран из группы, включающей R9, алкил, алкенил, алкинил, CF3, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарилалкил, алкинилалкил, циклоалкил, гетероарил, алкил, содержащий в качестве заместителей 1-6 групп R9, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из перечня для R9, приведенного ниже, арил, содержащий в качестве заместителей 1-3 арильные или гетероарильные группы, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей фенильную, пиридильную, тиофенильную, фуранильную и тиазоловую группы, арил, сконденсированный с арильной или гетероарильной группой, гетероарил, содержащий в качестве заместителей 1-3 арильные или гетероарильные группы, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей фенильную, пиридильную, тиофенильную, фуранильную и тиазоловую группы, гетероарил, сконденсированный с арильной или гетероарильной группой,
,
,
и 
,
где один или большее количество арилов и/или один или большее количество гетероарилов в приведенных выше определениях для R2 могут быть незамещенными или необязательно содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3, алкил, арил и OCF3;
R3 выбран из группы, включающей, галоген, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(O)N(R5R6), алкинил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил,
, 
, 
и
где каждый указанный циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил для R3 и гетероциклических фрагментов, структуры которых приведены непосредственно перед этим для R3, может быть незамещенным или необязательно независимо содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, СF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -С(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 и -N(R5)C(O)NR5R6, при условии, что ни к одному атому углерода, соседнему с атомом азота гетероциклического кольца, не присоединен фрагмент-OR5;
R4 означает Н, галоген или алкил;
R5 означает Н, алкил, арил или циклоалкил;
R6 выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, арилалкенил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, где каждый указанный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил может быть незамещенным или необязательно содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -С(O)NR5R10, -SО3Н, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 и -N(R5)С(O)NR5R10;
R10 выбран из группы, включающей Н, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, где каждый указанный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил может быть незамещенным или необязательно содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -С(O)NR4R5, -C(O)R5, -SО3Н, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 и -N(R5)С(O)NR4R5;
или необязательно (i) R5 и R10 во фрагменте -NR5R10, или (ii) R5 и R6 во фрагменте -NR5R6, могут быть соединены друг с другом с образованием циклоалкильного или гетероциклильного фрагмента, причем каждый из указанных циклоалкильных или гетероциклильных фрагментов является незамещенным или необязательно содержит в качестве заместителей одну или большее количество групп R9;
R7 выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, арил, арилалкенил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил и гетероциклил, где каждый указанный алкил, циклоалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил и арилалкил, может быть незамещенным или необязательно независимо содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, СF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 и -N(R5)C(O)NR5R10;
R8 выбран из группы, включающей R6, -OR6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, гетероциклил и -S(O2)R7;
R9 выбран из группы, включающей галоген, -CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)COR7 и -N(R5)C(O)NR5R10;
m равно от 0 до 4;
n равно от 1 до 4; и
р равно от 1 до 4,
при условии, что, если R2 означает фенил, R3 не означает алкинил или галоген, и что, если R2 означает арил, R не означает ,
причем "алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и содержать от 1 до 20 атомов углерода в цепи;
"алкинил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, и которая может быть линейной или разветвленной и содержать от 2 до 15 атомов углерода в цепи;
"арил" означает ароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода;
"гетероарил" означает ароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 циклических атомов, в которой 1-4 атомов кольцевой системы представляет собой элемент, не являющийся углеродом, выбранный из азота, кислорода или серы;
"циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода;
"галоген" означает фтор, хлор, бром или йод;
"гетероциклил" означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 циклических атомов, в которой 1-4 атомов кольцевой системы представляет собой элемент, не являющийся углеродом, выбранный из азота, кислорода или серы.
2. Производные пиразолопиримидина по п.1, в котором R означает -(СНR5)n-арил, -(СНR5)n-гетероарил, алкил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарилалкил (включая N-оксид указанного гетероарила), где каждый указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил может быть незамещенным или необязательно содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, указанных в п.1;
R2 означает галоген, алкил, галогеналкил, CN, циклоалкил, гетероциклил или алкинил;
R3 означает арил, гетероарил, циклоалкил, -NR5R6,
, 
, 
или
,
где указанные
арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклильные структуры, приведенные непосредственно перед этим для R3, необязательно содержат в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, CF3, OCF3, низший алкил, CN, -C(O)R5, -S(O2)R5, -C(=NH)-NH2, -C(=CN)-NH2, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, -SR5 и OR5, при условии, что ни к одному атому углерода, соседнему с атомом азота гетероциклического кольца, не присоединен фрагмент -OR5;
R4 означает Н или низший алкил;
R5 означает Н, низший алкил или циклоалкил;
n равно от 1 до 2; и
р равно 1 или 2.
3. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R означает гидроксиалкил или -(СНR5)n-гетероарил, где указанный гетероарил является незамещенным или содержит в качестве заместителей одну или большее количество групп, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждая группа независимо выбрана из группы, включающей гетероциклил, -S(O2)N(R5R6), алкоксил и галоген.
4. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R2 означает Br, Cl, CF3, CN, низший алкил, циклопропил, алкинил, алкил, содержащий в качестве заместителей -OR6, или тетрагидрофуранил.
5. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R3 означает арил, гетероарил, циклоалкил,
, 
, 
, 
,
или 
, 
или
,
где каждая из указанных, арильных, гетероарильных, циклоалкильных и гетероциклильных структур, приведенных непосредственно перед этим для R3, необязательно содержит в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, и эти фрагменты могут быть одинаковыми или разными, причем каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, СF3, OCF3, низший алкил, CN и OR5, при условии, что ни к одному атому углерода, соседнему с атомом азота гетероциклического кольца, не присоединен фрагмент -OR5.
6. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R4 означает Н или низший алкил.
7. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R5 означает Н.
8. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором n равно 1.
9. Производные пиразолопиримидина по п.1, в котором р равно 1.
10. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R означает гидроксиалкил.
11. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R означает пирид-3-илметил, где указанный пиридил может быть незамещенным или необязательно независимо содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, указанных в п.1.
12. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R означает пирид-4-илметил, где указанный пиридил может быть незамещенным или необязательно независимо содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, указанных в п.1.
13. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R означает N-оксид пирид-2-илметила, пирид-3-илметила или пирид-4-илметила, где каждый указанный пиридил может быть незамещенным или необязательно независимо содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, указанных в п.1.
14. Производные пиразолопиримидина по п.4, в котором указанный R2 означает Вr.
15. Производные пиразолопиримидина по п.4, в котором указанный R2 означает Cl.
16. Производные пиразолопиримидина по п.4, в котором R2 означает этил.
17. Производные пиразолопиримидина по п.4, в котором R2 означает циклопропил.
18. Производные пиразолопиримидина по п.4, в котором R2 означает этинил.
19. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R3 означает циклоалкил, гетероциклил, арил или -N(R5R6).
20. Производные пиразолопиримидина по п.19, в котором R3 означает циклогексил или норборнил, где каждый указанный циклогексил или норборнил может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей алкил и гидроксиалкил.
21. Производные пиразолопиримидина по п.19, в котором R3 означает незамещенный фенил.
22. Производные пиразолопиримидина по п.19, в котором R3 означает фенил, содержащий в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей F, Br, Cl и CF3.
23. Производные пиразолопиримидина по п.19, в котором R5 в указанном -N(R5R6) означает Н или гидроксиалкил и R6 в указанном -N(R5R6) выбран из группы, включающей алкил, гидроксиалкил, циклоалкил и метилендиоксил, где каждый указанный алкил и циклоалкил может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей аминогруппу, этоксикарбонил, амидогруппу, гидроксиалкил, гидроксил.
24. Производные пиразолопиримидина по п.19, в котором R5 и R6 в указанном -N(R5R6) соединены друг с другом с образованием гетероциклильного фрагмента, где указанный гетероциклильный фрагмент может быть незамещенным или необязательно независимо содержать в качестве заместителей одну или большее количество групп, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждая группа независимо выбрана из группы, включающей гидроксиалкил, амидогруппу, -C(O)R5, >С(СН3)2, -S(O2)R5, -S(O2)N(R5R6), -С(=NН)N(R5R6) и -C(=N-CN)N(R5R6).
25. Производные пиразолопиримидина по п.24, в котором указанный гетероциклильный фрагмент, образованный с помощью R5 и R6, означает пирролидиновое или пиперидиновое кольцо.
26. Производные пиразолопиримидина общей формулы по п.1, представляющие собой соединение, выбранное из группы, включающей соединения формул:
или
или их фармацевтически приемлемую соль, или сольват.
27. Производные пиразолопиримидина общей формулы по п.1, представляющие собой соединение, выбранное из группы, включающей соединения формул:
или
или их фармацевтически приемлемую соль, или сольват.
28. Производные пиразолопиримидина общей формулы по п.1,
представляющие собой соединение, выбранное из группы, включающей соединения формул:
или их фармацевтически приемлемую соль, или сольват.
29. Производные пиразолопиримидина общей формулы по п.1, представляющие собой соединение, выбранное из группы, включающей соединения формул:
и их фармацевтически приемлемую соль или сольват.
30. Производные пиразолопиримидина общей формулы по п.1, представляющие собой соединение, выбранное из группы, включающей соединения формул:
и их фармацевтически приемлемую соль или сольват.
31. Применение соединения по любому из пп.1-30 для приготовления лекарственного средства для ингибирования циклин-зависимой киназы CDK2.
32. Применение соединения по любому из пп.1-30 для приготовления лекарственного средства для лечения одного или более заболеваний, связанных с циклин-зависимой киназой CDK2.
33. Применение по п.32, в котором указанное заболевание выбрано из группы, включающей:
рак мочевого пузыря, молочной железы, ободочной кишки, почек, печени, легких, мелкоклеточный рак легких, рак пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая плоскоклеточный рак;
лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому волосковых клеток и лимфому Беркитта;
острый и хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз;
фибросаркому и рабдомиосаркому;
астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы;
меланому, семиному, тератосаркому, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
34. Применение по п.32, в котором дополнительно используют, по меньшей мере, одно являющееся противораковым агентом дополнительное соединение, при этом количества соединения по п.1 и дополнительного соединения приводят к терапевтическому эффекту.
35. Применение по п.34, дополнительно включающее использование лучевой терапии.
36. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора циклин-зависимой киназыСDК2, включающая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1 в комбинации с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем.
