39-дезметокси производные рапамицина
Настоящее изобретение относится к производным 39-дезметоксирапамицина формулы (I):
где Х представляет собой СН2; R1 представляет собой кето-группу; R2 представляет собой ОМе; R3 представляет собой ОН или ОМе; R4 и R5 каждый независимо представляет собой Н; R6 представляет собой -C(O)R7, -(СН2)2-O-[CR21R22-O]a-C(O)-R23; -CR21R22-O-C(O)-R23; R7 представляет собой -(CR8R9)m(CR10R11)pCR12R13R14; или R7 содержит две группы, выбранные из -РО(ОН)2, -CF2PO(OH)2, -ОН, -СООН и -NH2; или R7 содержит, по меньшей мере, одну функциональную группу, выбранную из -СООН, ОН и -NH2; R8 и R9 каждый независимо представляет собой C1-C4алкил, С2-С4алкенил или С2-С4алкинил, любой из которых группами можно произвольно заместить -РО(ОН)2, -CF2PO(OH)2, -ОН, -СООН или -NH2; или R8 и R9 каждый независимо представляет собой Н, трифторметил или F; R10, R11, R12 и R14 каждый независимо представляет собой C1-C4алкил, С2-С4алкенил; R13 независимо выбран из Н, ОН, C1-C4алкила и С2-С4алкенила; R21 представляет собой Н; R22 представляет собой Н; R23 представляет собой R7; а представляет собой 0; m и р каждый независимо равны 0; при условии, что функциональная группа R7 не содержит больше, чем 12 атомов углерода и содержит, по меньшей мере, одну функциональную группу ОН; или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений и фармацевтической композиции на их основе. Технический результат - описаны и получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине в лечении рака и/или В-лимфоцитарных злокачественных новообразований. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 ил.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы (I):
где X представляет собой СН2;
R1 представляет собой кетогруппу;
R2 представляет собой ОМе;
R3 представляет собой ОН или ОМе;
R4 и R5 каждый независимо представляет собой Н;
R6 представляет собой -C(O)R7, -(CH2)2-O-[CR21R22-O]a-C(O)-R23; -CR21R22-O-C(O)-R23;
R7 представляет собой -(CR8R9)m(CR10R11)pCR12R13R14; или
R7 содержит две группы, выбранные из -РО(ОН)2, -CF2PO(OH)2, -ОН, -СООН и -NH2; или
R7 содержит, по меньшей мере, одну функциональную группу, выбранную из
-СООН, ОН и -NH2;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой C1-C4алкил, С2-С4алкенил или С2-С4алкинил, любой из которых группами можно произвольно заместить
-РО(ОН)2, -CF2PO(OH)2, -ОН, -СООН или -NH2; или R8 и R9 каждый независимо представляет собой Н, трифторметил или F;
R10, R11, R12 и R14 каждый независимо представляет собой C1-C4алкил, С2-С4алкенил;
R13 независимо выбран из Н, ОН, C1-C4алкила и C2-C4алкенила;
R21 представляет собой Н;
R22 представляет собой Н;
R23 представляет собой R7;
а представляет собой 0;
m и р каждый независимо равны 0;
при условии, что функциональная группа R7 не содержит больше, чем 12 атомов углерода и содержит, по меньшей мере, одну функциональную группу ОН;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R6 представляет -C(O)R7.
3. Соединение по п.1, где R6 представляет -(CH2)2-O-[CR21R22-O]a-C(O)-R23.
4. Соединение по п.3, где R23 представляет R7.
5. Соединение по пп.1-3, где R7 содержит 7 или меньше атомов углерода.
6. Соединение по п.5, где R7 содержит 5 или меньше атомов углерода.
7. Соединение по любому из пп.1-3, 5 или 6, где R7 содержит две группы, выбранные из -РО(ОН)2, -CF2PO(OH)2, -ОН, -СООН и -NH2.
8. Соединение по любому из пп.1-3, 5-7, где R7 содержит, по меньшей мере, одну функциональную группу, выбранную из -СООН, ОН и NH2.
9. Соединение по любому из пп.1-3, 5-8, где R11 представляет Н.
10. Соединение по любому из пп.1-3, 5-9, где R12 представляет Н.
11. Соединение по любому из пп.1-3, 5-9, где R13 представляет Н или ОН.
12. Соединение по любому из пп.1-5, 7-10, где R6 представляет остаток сложного эфира гидроксиуксусной кислоты, 3-гидрокси-2,2-диметилпропионовой кислоты, 2,3-дигидроксипропионовой кислоты, 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропионовой кислоты или 2,2-бис(гидроксиметил)пропионовой кислоты.
13. Соединение по любому из пп.1-5, 7-10, где R6 представляет остаток простого эфира гидроксиуксусной кислоты, 3-гидрокси-2,2-диметилпропионовой кислоты, 2,3-дигидроксипропионовой кислоты, 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропионовой кислоты или 2,2-бис-(гидроксиметил)пропионовой кислоты.
14. Соединение по п.1, которое является 39-дезметокси-40-O-[2,2-бис(гидроксиметил)пропионил]рапамицином или его фармацевтически приемлемой солью.
15. Соединение по п.1, которое является 39-дезметокси-40-O-(2-(гидрокси)этилрапамицином или его фармацевтически приемлемой солью.
16. Соединение по п.1, которое является 39-дезметокси-40-O-[2-гидроксиэтил-3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат] рапамицином или его фармацевтически приемлемой солью.
17. Соединение по п.1, которое является 27-O-дезметил-39-дезметокси-40-O-[2,2-бис(гидроксиметил)пропионил]рапамицином или его фармацевтически приемлемой солью.
18. Соединение по любому из пп.1-17 для применения при лечении рака или В-лимфоцитарных злокачественных новообразований.
19. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-17, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями для применения при лечении рака или В-лимфоцитарных злокачественных новообразований.
20. Применение соединения по любому из пп.1-18 для приготовления лекарственного средства для лечения рака и/или В-лимфоцитарных злокачественных новообразований.
21. Применение по п.20, где лекарственное средство служит для лечения рака или В-лимфоцитарных злокачественных новообразований.
22. Способ получения соединения формулы (I), охарактеризованного в пп.1-17, который включает:
(a) реакцию соединения формулы (II):
где RA представляет Н или (СН2)2-ОН
или его защищенного производного, с соединением формулы (III):
или его активированным производным,
где группа R6, как определено выше, для соединений формулы (I)
или его защищенным производным; или
(b) превращение соединения формулы (I) или его соли в другое соединение формулы (I) или другую фармацевтически приемлемую его соль; или
(c) удаление защиты с защищенного соединения формулы (I).
