Чрескожный лекарственный препарат для лечения болезни паркинсона, содержащий сочетания действующих веществ
Изобретение относится к медицине и касается чрескожного лекарственного препарата для лечения болезни Паркинсона, содержащего сочетание, по меньшей мере, двух действующих веществ. Изобретение обеспечивает супераддитивное сложение действия веществ, согласованные и взаимно адаптированные уровни концентрации отдельных компонентов действующих веществ, повышенную безопасность комбинированной терапии. 9 з.п. ф-лы.
Настоящее изобретение относится к лекарственным препаратам чрескожного применения для лечения синдрома Паркинсона, которые содержат сочетание, по меньшей мере, двух действующих веществ, применимых для лечения синдрома Паркинсона. Изобретение также относится к применению такого сочетания действующих веществ для изготовления чрескожно вводимого лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона, а также к лечению страдающих болезнью Паркинсона пациентов путем чрескожного применения одного из названных лекарственных препаратов.
В настоящее время для медикаментозного лечения болезни Паркинсона применяют действующие вещества, относящиеся к следующим группам: противопаркинсонические агенты, обладающие допаминергическим действием, в особенности антагонисты L-допа и допаминовых рецепторов; антихолинергические агенты центрального действия (антагонисты мускариновых рецепторов); ингибиторы моноаминоксидазы; антагонисты NMDA; бета-симпатолитики.
Помимо перечисленных веществ, также применяют симпатолитики, входящие в группу производных фенилэтиламина (например, экстази = MDMA), поскольку у некоторых пациентов, страдающих двигательными расстройствами после длительного применения L-допа, было отмечено улучшение симптомов.
Наиболее сильнодействующим и важным лекарственным средством против болезни Паркинсона является L-допа (леводопа), который применяют практически исключительно перорально, предпочтительно, в сочетании с ингибиторами декарбоксилазы (например, бензеразидом, карбидопой) или ингибиторами катехин-O-метилтрансферазы (например, энтакапоном). Тем не менее, длительное применение L-допа приводит к возникновению двигательных расстройств, колебаниям активности действующих веществ и потери действия. По этой причине стремятся поддерживать дозу L-допа на максимально низком уровне или с начала лечения полностью обходиться без L-допа. Например, момент начала обязательного применения L-допа можно отсрочить путем применения ингибитора моноаминоксидазы L-депренила (= селегилин). Аналогичным образом, сопутствующее лечение селегилином позволяет на 25-30% снизить дозу L-допа. Кроме того, отмечено, что, в частности, у более молодых пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, за счет раннего применения селегилина удается подавить возникновение двигательных расстройств, которые доставляют пациентам значительное беспокойство.
Помимо L-допа для лечения болезни Паркинсона также применяют вещества, являющиеся агонистами допамина, такие как, например, лизурид, бромокриптин, прамипексол, ропинирол, ротиготин, тергурид, каберголин, апоморфин, пирибедил, PHNO (4-пропил-9-оксинафтоксазин). Такие вещества, обладающие допаминергическим действием, способны в значительной мере заменить являющийся медиатором допамин.
Важную роль в сопутствующем лечении болезни Паркинсона играет лечение веществами, обладающими антихолинергическим действием (антагонисты мускариновых рецепторов), что, в частности, позволяет подавлять тремор. К веществам данной группы, обладающим лечебным действием, относятся, например, бипериден, тригексифенидил, проциклидин, борнаприн, метиксен, орфенадрин, скополамин, алтропин и другие алкалоиды белладонны, бензатропин и никотин.
Для лечения болезни Паркинсона также применяют дополнительную группу действующих веществ, являющихся антагонистами рецепторов NMDA (N-метил-D-аспартата), в которую входят, например, мемантин и амантадин. Данные вещества обладают синергическим действием в сочетании с L-допа и в случае применения комбинированной терапии способствуют уменьшению дозы L-допа. На двигательные расстройства у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, в частности, эффективно влияет дополнительное применение антагонистов рецепторов NMDA.
Комбинированная терапия болезни Паркинсона и ее благоприятные результаты в целом известны (например, из работы Е. Schneider, "Kombinierte Therapien", опубликованной в "Neuro-Psychopharmaka", том 5, Parkinsonmittel und Nootropika, стр.131-144; под редакцией Р. Riederer и др.; издательство Springer, Вена, 1992). Тем не менее, в принципе, применение сочетания пероральных лекарственных средств является недостатком, поскольку результат, полученный в определенный момент времени, зависит скорее от случайной, присущей действующему веществу кинетики после его перорального применения в виде разовой дозы. Поскольку отдельные действующие вещества, содержащиеся в сочетании действующих веществ, имеют различные периоды полувыведения и интервалы между пероральными приемами, вместо равномерного воздействия различных действующих веществ на пациента происходят резкие колебания относительного действия каждого компонента, входящего в состав сочетания действующих веществ, в зависимости от изменения уровней их концентрации в течение дня.
С учетом таких известных фармакокинетических особенностей организации, дающие разрешение на выпуск лекарственных средств, с большим сомнением относятся к фиксированным сочетаниям действующих веществ в пероральной лекарственной форме (например, таблеткам, содержащим сочетание действующих веществ) и дают соответствующее разрешение лишь в исключительных случаях. Таким образом, комбинированную терапию обычно осуществляют путем применения по отдельности двух или нескольких препаратов, содержащих одно действующее вещество. Однако для этого интервалы между их приемами должны быть точно рассчитаны в соответствии с периодами полувыведения каждого из таких веществ. Тем не менее, в этом случае невозможно избежать резких колебаний концентраций каждого действующего вещества, в особенности относительно друг друга. Кроме того, не всегда можно гарантировать, что пациент или медицинский персонал будет строго соблюдать интервалы между приемами. Несоблюдение схемы применения может привести к значительному ослаблению благоприятного эффекта комбинированной терапии.
Дополнительным недостатком комбинированной пероральной терапии является тот факт, что при одновременном применении различных действующих веществ повышается риск нежелательных побочных действий. Такие побочные действия часто являются результатом возникновения временных пиковых концентраций в плазме вскоре после перорального применения.
Помимо пероральных лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона, также известны препараты для чрескожного применения действующего вещества, например, L-допа (Sudo и др.: Transdermal absorption of L-dopa from hydrogel in rats; Eur. J. Pharm. Sci. 7 (1998), 67-71), Rotigotin (EP-A-1256339), и депренила = селегилина (ЕР-В-0404807).
Задачей настоящего изобретения является создание лекарственных препаратов, позволяющих простым и надежным способом осуществлять комбинированную терапию болезни Паркинсона и преодолеть или смягчить вышеназванные недостатки. Дополнительной задачей изобретения является создание способа комбинированной терапии болезни Паркинсона.
Как было неожиданно установлено, названные задачи могут быть решены за счет чрескожных лекарственных препаратов, согласно основному пункту формулы изобретения, применения сочетания действующих веществ для изготовления чрескожных лекарственных препаратов согласно п.16 и способов лечения болезни Паркинсона согласно п.18, а также предпочтительных вариантов осуществления, описанных в зависимых пунктах.
Согласно основному пункту формулы изобретения заявлены чрескожные лекарственные препараты, содержащие сочетание, по меньшей мере, двух действующих веществ, выбранных из следующих групп действующих веществ:
a) агонисты допамина и L-допа,
b) ингибиторы моноаминоксидазы,
c) антихолинергические средства,
d) антагонисты рецепторов NMDA,
e) симпатомиметические средства.
По меньшей мере, два из названных действующих веществ относятся к различным группам действующих веществ. Под термином “действующее вещество” понимаются как отдельные действующие вещества в форме соединений как таковых (например, действующие вещества в форме свободных оснований), так и их фармацевтически приемлемые соли и соли, являющиеся продуктами присоединения (например, соли, являющиеся продуктами присоединения кислот). Кроме того, термин “действующее вещество”, где это применимо, относится как к фармакологически активному или обладающему более сильным действием энантиомеру, так и к соответствующей рацемической смеси.
В отличие от перорального применения сочетание действующих веществ, когда относительная активность компонентов сочетания из-за различных периодов их полувыведения подвержена колебаниям, при чрескожном применении становится возможным обеспечивать одинаково ориентированное повышение и снижение уровней концентрации в плазме. Поскольку при чрескожном применении преимущественно исключено возникновение пиковых концентраций в плазме, а период концентрации в плазме в целом более постоянен, снижен риск возникновения побочных действий. За счет более постоянной кинетики, в особенности, когда чрескожные терапевтические системы применяют для регулируемого введения сочетаний действующих веществ, благоприятный эффект от введения сочетания действующих веществ достигается более надежно, чем в случае перорального введения. В частности, в случае применения чрескожных терапевтических систем облегчается выполнение предписанных схем применения и повышается надежность.
Как было неожиданно установлено, сочетание действующих веществ, выбранных из двух или более групп действующих веществ, с различными механизмами действия способствует супераддитивному сложению их действия, и такой благоприятный эффект достижим за счет комбинированного чрескожного введения. Тем самым, обеспечивают согласованные и взаимно адаптированные уровни концентрации отдельных компонентов действующих веществ, за счет чего повышается безопасность комбинированной терапии.
Кроме того, может применяться любое регулируемое сочетание двух действующих веществ (согласно условиям, приведенным в основном пункте формулы изобретения), благодаря чему для некоторых групп пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, становится возможной соответствующая лекарственная терапия в зависимости от, например, стадии болезни или типа и тяжести симптомов.
В группу агонистов допамина, в частности, входят такие действующие вещества, как лизурид, бромокриптин, прамипексол, ропинирол, ротиготин, тергурид, каберголин, апоморфин, пирибедил, перголид и 4-пропил-9-оксинафтоксазин (PHNO).
Из группы ингибиторов моноаминоксидазы предпочтительными являются избирательные ингибиторы моноаминоксидазы В (МАО-В), при этом особо предпочтительным является селегилин (= L-депренил). Селегилин предпочтительно применяют в форме соли, являющейся продуктом присоединения кислот, при этом особо предпочтительными являются соли галогенных кислот (например, хлористоводородная соль селегилина) или органических кислот (например, цитрат селегилина). Селегилин особо применим не только благодаря тому, что он является мощным, избирательным и необратимым ингибитором МАО-В, но также потому что он задерживает обратное всасывание допамина в катехоламинергические центральные нейроны и обладает определенным защитным действием против нейротоксического действия 6-ОН-допамина. Чрескожное введение является особо эффективным, поскольку позволяет избежать пресистемного метаболизма и достичь заметно более высоких уровней концентрации в плазме по сравнению с соответствующими пероральными дозами, при явном снижении концентрации в плазме метаболитов (в том числе L-амфетамина, метамфетамина), относимых к проблематичным.
Особо предпочтительными из группы антихолинергических веществ (антагонистов мускариновых рецепторов) являются следующие действующие вещества: бипрериден, тригексифенидил, проциклидин, борнаприн, метиксен, орфенадрин, сколопамин, алтропин и другие алкалоиды белладонны, бензатропин и никотин.
Из группы антагонистов рецепторов NMDA предпочтительными являются мемантин и амантадин.
Из группы симпатомиметиков, в частности, выбирают действующие вещества из группы производных фенилэтиламина, при этом особо предпочтительным является 3,4-метилендиоксиметамфетамин (= MDMA = экстази).
В предпочтительном варианте осуществления лекарственные препараты согласно изобретению содержат:
a) по меньшей мере, одно действующее вещество, выбранное из группы, включающей ингибиторы моноаминоксидазы В, предпочтительно, селегилин в сочетании, по меньшей мере, с одним действующим веществом, выбранным из группы, включающей агонисты допамина, или
b) по меньшей мере, одно действующее вещество, выбранное из группы, включающей ингибиторы моноаминоксидазы В, предпочтительно, селегилин в сочетании с L-допа, или
c) по меньшей мере, дно действующее вещество, выбранное из группы, включающей ингибиторы моноаминоксидазы В, предпочтительно, селегилин в сочетании, по меньшей мере, с одним действующим веществом, выбранным из группы, включающей агонисты допамина, и в сочетании с L-допа.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления предусмотрено, что заявленный чрескожный лекарственный препарат содержит сочетание двух действующих веществ, а именно, предпочтительно
a) сочетание агониста допамина и ингибитора моноаминоксидазы В, предпочтительно, селегилина или
b) сочетание L-допа и ингибитора моноаминоксидазы В, в частности, селегилина, или
c) сочетание агониста допамина и антихолинергического действующего вещества, или
d) сочетание L-допа и антихолинергического действующего вещества, или
e) сочетание агониста допамина и антагониста рецепторов NMDA, или
f) сочетание L-допа и антагониста рецепторов NMDA.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения чрескожные лекарственные препараты могут содержать сочетание трех действующих веществ, предпочтительно
a) сочетание агониста допамина или L-допа, антихолинергического действующего вещества и антагониста рецепторов NMDA или
b) сочетание агониста допамина или L-допа, антихолинергического действующего вещества и ингибитора моноаминоксидазы В, в частности, селегилина.
В таком сочетании трех действующих веществ агонист допамина отвечает за основное лечение болезни Паркинсона, антихолинергическое вещество способно оказывать благоприятное действие на тремор, а антагонист рецепторов NMDA способен дополнительно облегчать двигательные расстройства. При этом вводимый (дополнительно) селегилин предотвращает развитие болезни и позволяет снизить необходимую дозу агониста допамина.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления заявленный чрескожный лекарственный препарат содержит сочетание селегилина с агонистом допамина, выбранным из группы, включающей ропинирол, прамипексол и ротиготин. Особо предпочтительным является сочетание селегилина и ротиготина.
Также целесообразно, чтобы один из описанных выше чрескожных лекарственных препаратов, в особенности, сочетание, в состав которого входит L-допа, дополнительно содержал, по меньшей мере, еще одно действующее вещество, выбранное из группы, включающей ингибиторы катехин-O-метилтрансферазы и ингибиторы декарбоксилазы, при этом особо предпочтительными являются энтакапон, бензеразид и карбидопа.
Для лечения, в частности, вызванного болезнью Паркинсона тремора чрескожный лекарственный препарат согласно изобретению дополнительно содержит, по меньшей мере, одно действующее вещество из группы, включающей бета-блокаторы, предпочтительно, из группы, включающей пропранодол, тимодол, пиндолол и атенолол.
Чрескожный лекарственный препарат согласно изобретению может быть изготовлен в виде различных известных специалистам в данной области техники лекарственных форм, облегчающих системное чрескожное введение действующих веществ, например, в виде мази или геля. Предпочтительно, лекарственные препараты изготавливают в форме чрескожных терапевтических систем (ЧТС), строение которых и состав впомогательных и иных веществ у которых известны специалистам в данной области техники. Чрескожные терапевтические системы обеспечивают регулируемое высвобождение действующих веществ на кожный покров с заранее устанавливаемой скоростью и в течение заданного периода времени.
Было установлено, что благодаря своим особым свойствам ЧТС особо применимы для введения сочетаний действующих веществ при лечении пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, поскольку период концентрации в плазме отдельных компонентов действующих веществ на определенном уровне является значительно более постоянным, чем при пероральном введении, в связи с чем уменьшаются побочные действия. Кроме того, за счет применения ЧТС, содержащих сочетание действующих веществ, в значительной степени решается проблема соблюдения интервалов между приемами, поскольку, с одной стороны, при помощи одной ЧТС можно одновременно вводить два или более действующих вещества, а с другой стороны, ЧТС, как правило, остается на коже пациента в течение срока применения, который составляет от 6 до 48 часов. Например, лечение можно осуществлять путем замены ЧТС, содержащей сочетание действующих веществ, ежедневно или через день. Это значительно облегчает применение по сравнению с пероральной комбинированной терапией с использованием препаратов, содержащих одно действующее вещество.
ЧТС согласно изобретению предпочтительно выполнены в виде содержащих действующие вещества пластырей, которые приклеивают к коже путем кратковременного нажатия, при этом сочетание действующих веществ, в которое могут дополнительно входить вспомогательные вещества, содержится в резервуаре матричного типа или в форме кармана для действующих веществ. ЧТС дополнительно включают подложку, а также непроницаемую для действующих веществ легко отслаивающуюся защитную пленку.
Упомянутый резервуар в форме кармана представляет собой жидкую, высоковязкую, полутвердую или тиксотропную матрицы, в частности, он может находиться в гелеобразном состоянии. Задняя поверхность кармана, обращенная в противоположную от кожи сторону, в данном случае должна быть непроницаемой для действующего вещества, а поверхность, обращенная в сторону кожи, должна быть проницаемой для действующего вещества. Необязательно может быть предусмотрена проницаемая для действующего вещества мембрана (регулирующая мембрана) для регулирования высвобождения действующего вещества. Материалы и вспомогательные вещества, применимые в данных целях, известны специалистам в данной области техники.
Особо предпочтительными являются ЧТС, в которых сочетание действующих веществ находится внутри твердой матрицы. В простейшем случае ЧТС согласно изобретению получают в виде смеси крупнозернистой (т.е. состоящей из частиц), коллоидной или молекулярной дисперсии или раствора одного из описанных выше сочетаний действующих веществ и раствора полимеров, образующих основу матрицы, и наносят такую смесь на соответствующую основу, как правило, силиконизированную термопластичную пленку (которая в дальнейшем служит защитным слоем). После сушки или выпаривания частей растворителя полученный слой, который представляет собой содержащий действующее вещество приклеивающийся при нажатии резервуар, дополнительно покрывают пленкой, которая в дальнейшем служит подслоем ЧТС. Затем из такого многослойного материала путем штанцевания получают ЧТС требуемой геометрической формы.
В качестве подслоя главным образом применяют полиэфир, но также практически любой благоприятный для кожи пластический материал, такой как, например, поливинилхлорид, этиленвинилацетат, полиэтилен, полипропилен, производные целлюлозы и многие другие. В отдельных случаях подслой покрывают дополнительным слоем, например, путем осаждения металлов или других блокирующих диффузию добавок, таких как двуокись кремния, окись алюминия или аналогичных веществ, известных специалистам. Те же материалы, что и для подслоя, применяют в отделяемой защитной пленке при условии, что такой пленке придана способность отделяться путем соответствующей обработки ее поверхности, например, методом силиконизации.
Основными полимерами, применимыми для изготовления слоя(ев) матрицы прежде всего являются полимеры на основе акриловой кислоты и ее эфиров, полиакрилаты, изобутилен, этиленвинилацетат, каучуки, смеси каучуков и смол, производные целлюлозы, в особенности, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы, сополимеры стирола и диена, синтетические смолы, склеивающие при надавливании силиконовые клеи или термоплавкие клеи. Также могут эффективно применяться соответствующие смеси перечисленных полимеров. Термин “термоплавкие клеи” означает любые клеи, разжижающиеся в результате плавления при высоких температурах, например, в пределах 60-200°С, а не при помощи растворителей.
ЧТС согласно изобретению могут необязательно содержать дополнительные вспомогательные вещества, в особенности, выбранные из группы, включающей усилители проницаемости через кожу, пластификаторы, вещества, повышающие клейкость, регуляторы рН и антиокислители. В качестве усилителей проницаемости через кожу в первую очередь используют вещества, выбранные из групп, включающих спирты жирного ряда, жирные кислоты, простые полиоксиэтиленовые эфиры спиртов жирного ряда, сложные полиоксиэтиленовые эфиры спиртов жирного ряда, сложные эфиры жирных кислот и простые эфиры жирных кислот, в частности, сорбитанмонолаурат или сложные эфиры жирных кислот с длинной цепью с метиловым, этиловым или изопропиловым спиртом, или сложные эфиры спиртов жирного ряда с уксусной или молочной кислотой. Также применимы такие вещества, как диэтаноламин олеиновой кислоты. Содержание таких веществ составляет от 0,1 до 25 мас.%, предпочтительно, от 1 до 10 мас.% в каждом случае в пересчете на общую массу содержащей действующие вещества матрицы.
Получение ЧТС, содержащих предпочтительное сочетание действующих веществ, в которое входит селегилин, осуществляют способами, описанными в патентах США US 5462746 и US 5902601. Селегилин является жидким веществом и при комнатной температуре обладает высокой летучестью, что затрудняет изготовление ЧТС. Нелетучий хлористоводородный селегилин менее применим, поскольку отличается меньшей способностью проникать через кожу.
Согласно патенту США US 5462746 хлористоводородный селегилин смешивают с раствором основных полимеров матрицы (например, склеивающихся при надавливании полимеров), и наносят такую смесь на подложку. Высушенный слой покрывают вторым слоем матрицы, содержащим основные группы, способные высвобождать свободное основание из действующего вещества в форме соли. Согласно патенту США US 5902601 (или патенту ФРГ DE-A 4332094), основные полимеры матрицы растворяют в жидком, высоколетучем действующем веществе или вспомогательном веществе и наносят на подложку. На полученный слой наносят один или несколько дополнительных слоев, не содержащих такое высоколетучее вещество. За счет перемещения действующего вещества или вспомогательного вещества в дополнительный слой(и) матрицы получают в целом обладающую прочностью на сдвиг матрицу.
Таким образом, изобретение также относится к ЧТС, которые получают путем нанесения, по меньшей мере, двух слоев, каждый из которых содержит, по меньшей мере, одно действующее вещество, при этом для получения первого слоя используют высоколетучее вещество или вспомогательное вещество (например, селегилин в виде основания) и наносят такой слой на второй слой, полученный без использования высоколетучего действующего вещества или вспомогательного вещества, и за счет диффузионного перемещения высоколетучего вещества или вспомогательного вещества в названный второй слой получают в целом обладающую прочностью на сдвиг смесь и матрицу с однородным внешним видом.
Названные два действующие вещества, входящие в сочетание действующих веществ, могут содержаться в одном слое резервуара матрицы для действующих веществ. В предпочтительном варианте осуществления предусмотрено, что отдельные, по меньшей мере, два действующие вещества, входящие в сочетание действующих веществ, содержатся в различных слоях или отделениях ЧТС.
ЧТС согласно изобретению предпочтительно имеют площадь поверхности в пределах от 5 до 50 см2; общее содержание действующего вещества в пересчете на резервуар для действующего вещества предпочтительно, в пределах от 0,1 до 50 мас.%, предпочтительно, от 1 до 10 мас.%. Скорость высвобождения действующего вещества предпочтительно составляет, по меньшей мере, 0,1 мг/см2 в сутки; суточная высвобожденная доза в пересчете на сочетание действующих веществ находится в пределах от около 0,1 до 50 мг. Скорость высвобождения и суточную дозу можно регулировать, варьируя для отдельных компонентов в зависимости от предполагаемого лечебного эффекта.
ЧТС согласно изобретению позволяют осуществлять регулируемое постоянное высвобождение сочетания действующих веществ в течение периода времени предпочтительно в пределах от 0,5 до 7 дней, в частности, от 1 до 3 дней.
Изобретение также относится к применению описанного выше сочетания, по меньшей мере, двух обладающих противопаркинсоническим действием веществ для изготовления чрескожных лекарственных препаратов, в особенности, ЧТС, применимых для лечения болезни Паркинсона.
Кроме того, изобретение также относится к способам лечения пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, в основу которых положено введение чрескожным путем описанного выше сочетания действующих веществ пациенту, пораженному такой болезнью.
Такое сочетание действующих веществ предпочтительно вводят в виде ЧТС, которые заменяют через определенные промежутки времени (например, дважды в день, ежедневно, через день и т.д.).
В дополнительном варианте осуществления предусмотрено, что отдельные компоненты сочетания действующих веществ вводят при помощи двух или более ЧТС, которые по отдельности наносят на кожу пациента и каждая из которых содержит, по меньшей мере, одно действующее вещество из сочетания действующих веществ.
Настоящее изобретение позволяет облегчить и сделать более безопасной комбинированную терапию болезни Паркинсона и открывает дополнительные и более разнообразные возможности применения.
1. Чрескожный лекарственный препарат для лечения болезни Паркинсона, содержащий сочетание, по меньшей мере, двух действующих веществ, отличающийся тем, что он содержит:
a) сочетание допаминового агониста и антагониста мускаринового рецептора, или
b) сочетание L-допа и антагониста мускаринового рецептора, или
c) сочетание допаминового агониста или L-допа, антагониста мускаринового рецептора и антагониста рецепторов NMDA, выбранного из группы, в которую входят мемантин и амантадин, или
d) сочетание допаминового агониста или L-допа, антагониста мускаринового рецептора и ингибитора моноаминоксидазы В,
при этом упомянутый антагонист мускаринового рецептора выбирают из группы, включающей бипериден, тригексифенидил, проциклидин, борнаприн, метиксен, орфенадрин и сколопамин.
2. Лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что в группу агонистов допамина входит лизурид, бромокриптин, прамипексол, ропинирол, ротиготин, тергурид, каберголин, апоморфин, пирибедил, перголид и 4-пропил-9-оксинафтоксазин (PHNO).
3. Лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что ингибитор моноаминоксидазы В, входящий в сочетание (d), выбирают из группы, включающей селегилин и его соли, полученные посредством добавления кислоты.
4. Лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит действующее вещество из группы симпатомиметиков.
5. Лекарственный препарат по п.4, отличающийся тем, что в группу симпатомиметиков входят действующие вещества из группы производных фенилэтиламина, при этом особо предпочтительным является 3,4-метилендиоксиметамфетамин.
6. Лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит, по меньшей мере, еще одно действующее вещество, выбранное из группы, включающей ингибиторы катехин-О-метилтрансферазы и ингибиторы декарбоксилазы, при этом особо предпочтительными являются энтакапон, бензеразид и карбидопа.
7. Лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит, по меньшей мере, одно действующее вещество из группы, включающей бета-блокаторы, предпочтительно из группы, включающей пропранодол, тимодол, пиндолол и атенолол.
8. Чрескожный лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что в сочетание (d) входит селегилин в качестве упомянутого ингибитора моноаминоксидазы В и ротиготин в качестве упомянутого допаминового агониста.
9. Лекарственный препарат по пп.1-8, отличающийся тем, что он выполнен в виде чрескожной терапевтической системы предпочтительно в виде содержащего действующие вещества пластыря, приклеиваемого к коже.
10. Лекарственный препарат по п.9, отличающийся тем, что названные, по меньшей мере, два действующих вещества содержатся в различных слоях или отделениях чрескожной терапевтической системы.
