Способ лечения фармакорезистентной эпилепсии

Изобретение относится к медицине, а именно к диетологии и неврологии, и касается лечения фармакорезистентной эпилепсии. Для этого поэтапно осуществляют кетогенную диетотерапию под контролем уровня глюкозы в крови и кетоновых тел в моче. Первый этап включает голодную паузу продолжительностью не более суток, которую прерывают при достижении уровня кетоновых тел 8-10 ммоль/л или при снижении глюкозы в крови ниже 3,5 ммоль/л независимо от уровня кетоновых тел. На втором этапе вводят в течение суток за три приема высокожировой коктейль с высоким кетогенным соотношением компонентов. Затем независимо от уровня кетоновых тел переходят на третий этап, включающий индивидуальный базисный кетогенный рацион питания, причем при недостижении терапевтического уровня кетоновых тел на первом и втором этапах, на третьем этапе в дневном рационе заменяют 1-2 приема пищи высокожировым коктейлем, а при отсутствии и в этом случае кетонурии проводят перерасчет базисного рациона питания с коррекцией его энергетической ценности. Такой режим диетотерапии, осуществляемый с учетом индивидуальных метаболических особенностей пациента, обеспечивает повышение эффективности лечения эпилепсии за счет устранения фармакорезистентности при уменьшении побочных эффектов. 3 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к диетологии, и может быть использовано для комплексной и монотерапии фармакорезистентной эпилепсии с использованием кетогенной диеты.

Эпилепсия входит в число наиболее распространенных заболеваний нервной системы. Частота заболевания в популяции детского населения достаточно высока и достигает 0,5-1% (Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. М.: Арт-Бизнесс-центр, 2000 г. с.318). При этом более чем в 20% случаев отмечается резистентность к противосудорожной терапии. Значимость проблемы определяется потенциально тяжелыми последствиями заболевания: нарушениями психомоторных навыков и высших корковых функций, что приводит к социальной дезадаптации. В случае неэффективности терапии антиконвульсантами используют альтернативные подходы, среди которых ведущая роль принадлежит кетогенной диете (КД). Эффективность ее воздействия во многом зависит от возможности достичь и поддерживать определенный уровень кетоновых тел в крови, в результате действия которых повышается противосудорожная активность.

Известен общепринятый фармакологический способ лечения эпилепсии путем использования противосудорожных лекарственных средств (Aicardi J. Epilepsy in Children. 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2002, c.487). В соответствии с формой заболевания больному назначают антиэпилептические препараты, начиная с препаратов первого выбора. Дозу наращивают до максимально рекомендуемой терапевтической под контролем уровня препарата в плазме крови. При неэффективности препаратов первого выбора назначают препараты второго, третьего и последующего выбора из числа стандартных и их комбинации. При неуспехе традиционных препаратов, добавляют новейшие препараты с принципиально отличным действием по сравнению с принятыми ВОЗ основными противоэпилептическими препаратами. Если перепробованные комбинации оказываются неэффективными или сопровождаются выраженными и некоррегируемыми побочными явлениями (аллергическими реакциями, нарушением функционального состояния печени, почек, сердца, тромбоцитопенией и др.), заболевание относят к числу фармакорезистентных. Под «резистентными" понимают эпилептические заболевания, при которых противосудорожные препараты в дозах, не вызывающих неприемлемых побочных эффектов и осложнений, не дают результата в отношении прекращения или удовлетворительного уменьшения количества и тяжести припадков и психо-когнитивных и/или коммуникативных нарушений, непосредственно обусловленных эпилепсией (Зенков Л.Р. Фармакорезистентные эпилепсии. М.: МЕДпресс; 2003, с.208).

В случае фармакорезистентности эпилепсии параллельно назначают кетогенную диету (КД) с высоким содержанием жира, адекватным для роста и развития количеством белка и резким ограничением углеводов, имитирующую в организме аналогичный при состоянии голодания метаболизм и позволяющую длительно поддерживать высокий уровень кетоза, который обеспечивает противосудорожный эффект. Соотношение в рационе жиров к сумме белков и углеводов может составлять от 3:1 до 4:1. Стабильность уровня кетоновых тел достигается равномерным распределением пищи в течение суток, как правило - на 4 равноценных приема.

Известно, что наиболее быстрый способ достичь состояния кетоза - голодание до достижения клинически значимого уровня кетоновых тел. В дальнейшем кетоз поддерживают кетогенным рационом. (Bergqvist AG, Schall JI, Gallagher PR, Cnaan A, Stallings VA. (2005) Fasting versus gradual initiation of the ketogenic diet: a prospective, randomized clinical trial of efficacy. Epilepsia; 2004; 46: 1810-1819).

К недостаткам способа относится высокая частота развития осложнений, связанных с метаболическими нарушениями вследствие резкого переключения энергетического обмена с углеводного на липидный: гипогликемии, дегидратации, повышения концентрации противосудорожных средств в крови и вызванных этим побочных эффектов, а также психо-эмоциональные трудности длительного соблюдения голодной паузы пациентами педиатрического профиля.

Известен также способ лечения эпилепсии с использованием кетогенной диеты, в котором состояние кетоза достигается прогредиентным введением в питание кетогенного рациона без предшествующей голодной паузы. (Kim DW, Kang НС, Park JC, Kim HD. Benefits of the nonfasting ketogenic diet compared with the initial fasting ketogenic diet. Pediatrics; 2004; 114: 1627-1630).

Однако при этом возникают трудности с достижением оптимальной кетонемии - необходимого условия достижения клинического эффекта. Способ сопровождается значительными и длительными колебаниями уровня кетоновых тел, и вследствие этого сопровождается длительным чувством голода, которое негативно отражается на самочувствии пациентов. Это в свою очередь вызывает нарушение дисциплины лечения, вплоть до отказа продолжить соблюдение диеты.

В качестве ближайшего аналога принят способ лечения фармакорезистентных эпилепсий путем назначения кетогенной диеты по протоколу госпиталя Джона Хопкинса, который занимает приоритетное положение в мире по данной проблеме. (Freeman JM, Kelley MT, Freeman JB. (2000) The ketogenic diet: a treatment for epilepsy, 3-d ed. New York: Demos Medical Publishing; 2000; 236). Протокол предусматривает поэтапное введение диеты, начиная с голодной паузы, в течение которой проводят мониторинг уровня кетонов в моче и глюкозы в крови. Длительность голодания может достигать 72 часов. При достижении уровня кетонов в моче терапевтического значения 12-16 для их закрепления в питание включают высокожировой молочный напиток с соотношением жиров к сумме белков и углеводов 5 к 1, рецептура которого включает 40% сливки, желатин, мягкий высокожировой низкоуглеводный сыр и воду. Напиток назначают на 1-2 суток дробно в три приема, начиная с количества, обеспечивающего 1/4 от 1/3 суточной потребности в калориях на прием, и доходя до 1/4 от 2/3 суточной потребности. Использование напитка позволяет стабилизировать уровень кетоновых тел. Затем пациента переводят на основной кетогенный рацион.

Однако известный способ имеет ряд существенных недостатков. Частота развития осложнений КД в виде гипогликемии и дегидратации при этом способе является достаточно высокой 40-45% и 27-30% соответственно. Причиной служит отсутствие в протоколе рекомендаций, учитывающих индивидуальные метаболические особенности пациентов, влияющих на кетогенез.

Авторы ставят целью достичь необходимых значений уровня кетоновых тел в моче 12-16 ммоль/л уже на первом этапе диеты - в периоде голодания, что ведет за собой необходимость длительного соблюдения голодной паузы - до 72 часов, а следовательно, и значительное число побочных эффектов: гипогликемию, дегидратацию, повышение концентрации противосудорожных средств, психологические трудности.

При этом не принимается во внимание корреляция уровня кетоновых тел в моче и глюкозы в крови. Известно, что в ряде случаев на фоне голодания гипогликемия в организме развивается значительно быстрее накопления кетоновых тел до терапевтической концентрации, достигая критического порога. Низкие значения глюкозы в крови не являются для известного способа показанием к прекращению голодания и переходу к следующему этапу. Авторы рекомендуют мониторинг концентрации глюкозы в крови только для своевременной диагностики и последующей коррекции гипогликемии на фоне достижения необходимого уровня кетоновых тел в моче путем введения в организм источников углеводов (фруктового сока, раствора глюкозы).

Коррекция гипогликемического состояния приемом напитков, содержащих в своем составе углеводы (фруктовый сок, растворы глюкозы), тормозит кетогенез, затягивает длительность голодной паузы и переход к следующему этапу, что в свою очередь повышает риск развития гипогликемии, формируя, таким образом, «порочный круг».

Нарастание концентрации противосудорожных средств на фоне дегидратации сопровождается (в зависимости от особенностей используемых антиконвульсантов) различными осложнениями: тошнотой, рвотой, бронхореей, гепатопатией, тромбоцитопенией, нейропатией (седацией и сомнолентностью), что в ряде случаев может потребовать прервать лечение. Коррекция противосудорожной терапии за счет снижения дозы для предотвращения побочных эффектов на начальных этапах нецелесообразна, так как в дальнейшем при расширении рациона, на фоне меняющегося метаболизма возникает закономерное снижение концентрации антиконвульсантов, которая в результате может снизиться ниже терапевтических значений и спровоцировать эпилептические приступы.

Возникающие проблемы имеют и экономические последствия в виде увеличения длительности пребывания в стационаре.

Таким образом, с точки зрения практики лечения фармакорезистентной эпилепсии, имеющиеся рекомендации по проведению кетогенной диеты нельзя однозначно считать рациональными, поскольку они не учитывают фактор индивидуального метаболического риска для пациента и могут способствовать возникновению ранних осложнений диетотерапии в виде гипогликемии, дегидратации и нарастания концентрации противосудорожных средств, что в ряде случаев может стать препятствием для продолжения лечения.

Кроме того, рецептура коктейля не адаптирована к общим международным стандартам, в том числе к Российскому ассортименту продуктов, что не позволяет широко использовать его в клинической практике.

Задачей изобретения является создание способа лечения фармакорезистентных эпилепсий, позволяющего достичь стойкого клинического эффекта и снизить частоту развития осложнений.

Сущность изобретения состоит в том, что способ лечения фармакорезистентной эпилепсии характеризуется тем, что проводят диетотерапию на основе кетогенной диеты, алгоритм которой формируют на основании клинических исследований и осуществляют поэтапно под контролем анализов глюкозы в крови и кетоновых тел в моче, проводя коррекцию на всех этапах с учетом индивидуального метаболического риска, при этом первый этап включает голодную паузу продолжительностью не более суток, на протяжении которых через каждые 3 часа определяют уровень глюкозы в крови и кетоновых тел в моче и при достижении уровня кетоновых тел 8-10 ммоль/л или снижении глюкозы в крови ниже нормы - 3,5 ммоль/л независимо от уровня кетоновых тел голодную паузу прерывают, на втором этапе, направленном на достижение или закрепление терапевтического уровня кетоновых тел - 12-16 ммоль/л пациент принимает в течение суток за три приема высокожировой коктейль с высоким кетогенным соотношением компонентов, после этого независимо от уровня кетоновых тел пациента переводят на третий этап, включающий индивидуальный базисный кетогенный рацион питания, направленный на стабилизацию или достижение терапевтического уровня кетоновых тел, причем при недостижении этого уровня на первом и втором этапах в дневном рационе заменяют 1-2 приема пищи высокожировым коктейлем, а при отсутствии в этом случае кетонурии проводят перерасчет базисного рациона питания с коррекцией его энергетической ценности.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Достигается высокий и стойкий клинический эффект, который выражается в снижении наиболее часто встречающихся осложнений начального периода КД - гипогликемии и дегидратации в 1,5 раза.

При использовании способа количество побочных эффектов, связанных с нарастанием концентрации противосудорожных средств, уменьшается в два раза.

Количество отказов от диеты в первую неделю ее использования сократилось на 20%.

Экономический эффект выражается в своевременной выписке детей из стационара под наблюдение в домашних условиях. Длительность пребывания в стационаре сократилась с 8,9±2,4 до 6,8±2,2.

Способ имеет широкие функциональные возможности. Он может быть использован для лечения всех форм эпилепсии, резистентных к терапии противосудорожными средствами, а также при специфических метаболических расстройствах - нарушении транспорта глюкозы I тип, дефиците дегидрогеназного комплекса, врожденном дефиците фосфофруктокиназы и др. в разных возрастных группах.

Технический результат достигается за счет разработанного алгоритма диетотерапии, предусматривающего дифференцированную тактику ее ведения с учетом фактора индивидуального метаболического риска, отражающегося на динамике уровня глюкозы в крови и кетонов в моче с целью снижения риска развития побочных эффектов и достижения стойкого и выраженного клинического эффекта, что позволяет осуществлять щадящее, постепенное, не только за счет голодания, достижение клинически значимого уровня кетоновых тел, с учетом индивидуальных особенностей пациента, с детальной коррекцией на всех этапах проведения диеты, минимизируя, таким образом, риск развития гипогликемии, дегидратации, повышения концентрации противосудорожных средств - наиболее типичных осложнений периода введения диеты, уменьшая психологическую нагрузку на пациента и его родственников. В итоге снижается число случаев преждевременных отказов от лечения.

Учет на всех этапах диетотерапии в качестве одного из критериев значения уровня глюкозы в крови позволяет вносить своевременную и индивидуальную коррекцию в тактику проведения диетотерапии, в том числе с применением высокожирового коктейля, состав которого адаптирован к широкой клинической практике.

Способ осуществляется следующим образом.

Ребенку с установленным фармакорезистентным течением проводят диетотерапию. Предварительно разрабатывают протокол наблюдения, который включает предварительное обследование ребенка с оценкой:

- соматического, нутритивного и неврологического статуса (с анализом частоты припадков за последний месяц и показателей концентрации противосудорожных препаратов в крови);

- клинико-лабораторных показателей: клинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды, бета-липопротеиды, электролиты, щелочная фосфатаза, глюкоза, АЛТ, ACT, амилаза), биохимическое исследование мочи (белок, глюкоза, фосфор, кальций, оксалаты, мочевая кислота, аминоазот, креатинин, титруемые кислоты, натрий, калий, хлориды, антикристаллобразующая способность мочи), изучение витаминно-минерального профиля;

- клинико-инструментальное обследование: электроэнцефалография, видео-ЭЭГ мониторирование с регистрацией клинико-ЭЭГ паттернов имеющихся у пациента припадков, электрокардиография, ультразвуковое исследование сердца, органов брюшной полости и почек.

После проведения исследований в соответствии с разработанным протоколом пациенту назначают диетотерапию на основе кетогенной диеты, направленной на достижение кетоза. Алгоритм ведения диеты формируют на основании клинических исследований и осуществляют поэтапно под контролем анализов глюкозы в крови и кетоновых тел в моче, проводя коррекцию на всех этапах с учетом индивидуального метаболического риска развития гипогликемии.

Пациенту разрабатывают индивидуальный рацион питания. Пациенту подбирают набор продуктов и 7-дневное меню-раскладку с картотекой блюд в соответствии с возрастом, массой тела, пищевыми привычками. При расчете энергетической ценности рациона учитывают двигательную активность пациента. Детям с ограниченными двигательными возможностями целесообразно снизить количество калорий.

Лечение проводят путем поэтапного введения на фоне базисной терапии антиконвульсантами (или без) кетогенной диеты.

Первый этап (1-е сутки наблюдения) включает голодную паузу продолжительностью не более суток, на протяжении которой каждые 3 часа определяют уровень глюкозы в крови и кетонов в моче. Во время голодания разрешают прием жидкостей с нулевой калорийностью.

Голодную паузу прерывают при снижении уровня глюкозы в крови ниже нормы - менее 3,5 ммоль/л независимо от уровня кетоновых тел или при достижении уровня кетоновых тел в моче до значений 8-10 ммоль/л.

После прекращения голодной паузы на втором этапе, направленном на достижение или закрепление терапевтического уровня кетоновых тел - 12-16 ммоль/л, пациент принимает в течение суток за три приема высокожировой коктейль с высоким кетогенным соотношением компонентов, начиная с 1/3 рассчитанного на прием количества калорий, с постепенным увеличение до 1/2 и 3/4 рассчитанной на прием энергетической ценности.

Основу коктейля составляют высокожировые молочные продукты. Соотношение жиров к сумме белков и углеводов в коктейле 5 к 1. Количество ингредиентов подобрано опытным путем с целью оптимизации консистенции и вкусовых качеств. За счет высокого кетогенного соотношения коктейль позволяет закрепить или достичь необходимый уровень кетонов в моче, не увеличивая риска развития гипогликемии.

После этого независимо от уровня кетоновых тел пациента переводят на третий этап, включающий индивидуальный базисный кетогенный рацион питания, направленный на поддержание уровня кетоновых тел в организме, который обеспечивает кетонурию на значениях - 12-16 ммоль/л или достижение этого уровня.

При невозможности достижения высоких и стабильных показателей уровня кетоновых тел в процессе лечения на первом и втором этапах (в частности, при раннем прекращении голодной паузы вследствие гипогликемии, или когда стандартная схема приема коктейля не позволила достичь необходимого уровня кетоновых тел), на третьем этапе диетотерапии в рационе заменяют один - два приема пищи высокожировым коктейлем.

При отсутствии в этом случае в течение 3-х суток стабилизации уровня кетоновых тел (кетонурии), проводят перерасчет базисного рациона питания с коррекции его энергетической ценности.

На всех этапах проводят мониторинг клинико-биохимических показателей, предусмотренных протоколом, включая определение концентрации противосудорожных средств.

При хорошей переносимости диеты и стабильности соматических и неврологических показателей пациента выписывают из стационара с назначением и инструкцией по ведению КД в домашних условиях.

В домашних условиях применение КД осуществляют под контролем самочувствия ребенка, количества и характера припадков, его фактического питания (пищевой дневник), уровня кетонов в моче и глюкозы в крови, диуреза.

Способ апробирован на 30 пациентах:6 девочках и 24 мальчиках в возрасте от 2-х до 18 лет, страдающих различными формами эпилепсии, резистентной к терапии антиконвульсантами. Результатом стало снижение частоты осложнений кетогенной диеты в виде гипогликемии и повышения концентрации противосудорожных средств в крови в 1,5 раза, что в конечном результате способствовало повышению эффективности диетотерапии.

Пример. Ребенок Никита К, 1995 г. рождения (6,5 лет), проживает в г. Москве. С 5 лет наблюдается в Научно-практическом центре по поводу криптогенной парциальной (лобнодолевой) эпилепсии с фокальными припадками с нарушением сознания, задержкой психо-речевого развития. Сопутствующая патология - синдром Эллерса - Данло II тип, пролапс митрального клапана I.

Из анамнеза известно, что мальчик от 1 беременности, протекавшей с угрозой прерывания на протяжении всего срока, срочных стремительных родов. Вес при рождении 3200, рост 51 см. В период новорожденности отмечались двигательные стереотипии - запрокидывание головы, движения головой из стороны в сторону. До 7 месячного возраста развивался без особенностей, в 7 месяцев - первый эпизод фебрильных судорог продолжительностью до 1 мин, в связи с чем начал получать фенобарбитал. В 9-месячном возрасте - повторный эпизод с утратой сознания, общей атонией продолжительностью до 40 мин. При проведении ЭЭГ исследования была выявлена эпилептиформная активность, назначена терапия бензоналом. До 2-х летнего возраста зафиксировано 6 фебрильных эпизодов, по поводу которых с 1 г. 9 мес. получал бензонал и клоназепам. Впервые в возрасте 2 лет 8 мес. появились приступы безфебрильной провокации в виде «замираний» с заведением глазных яблок вверх на фоне нарушения сознания - гипомоторное состояние в течение 10 мин с сохранной реактивностью, если приступ продолжался более 10 минут, то отмечались клонии в руках на фоне полной утраты сознания. Применение различных антиконвульсантов и их комбинаций - бензонала и суксилепа, депакина-хроно и дефенина, финлепсина, карбамазепина, топамакса в моно- и политерапии было неэффективно. На препараты вальпроевой кислоты отмечались диспетические расстройства. С 3 лет приступы «замираний» стали короче, но частота увеличилась до 25 раз в сутки. Кроме того, появились генерализованные припадки с адверсивным компонентом, развитием постприступного пареза в правых конечностях, частота которых прогрессировала от 2 раз в месяц до еженедельных к четырем годам.

Ребенок развивался с грубой задержкой в психо-речевом развитии: лепетные слова с 1 года, с тех пор существенного развития речи не отмечалось. Начал ходить с 1 г. 1 мес. Физическое развитие соответствовало возрасту.

Заболевание сопровождалось нарушением поведения в виде бурных аффективных реакций, сна, фиксированностью на идеях, предметах (машинах, цифрах), элементами аутизма, трудностями социальной адаптации. Было затруднено использование в лечении методов педагогической и логопедической коррекции.

В связи с отсутствием эффекта от медикаментозной терапии в апреле 2002 года ребенок поступил в НПЦ для проведения альтернативного лечения - кетогенной диеты. Результаты предварительного обследования противопоказаний к использованию метода не выявили. Проведение диетотерапии согласовывалось с этическим комитетом и родственниками ребенка.

На период взятия под наблюдение - состояние ребенка средней тяжести по основному заболеванию. Припадки ежедневные через 0,5-1 час после засыпания или за 1-2 часа до пробуждения продолжительностью 1-2 мин частотой 1-2 раза за ночь. При приступе открывает глаза, глазные яблоки заведены вверх и вправо, с тоническим напряжением и подниманием рук вверх и подергиваниями в мышцах кистей, тоническим напряжением в ногах, клониями в нижнелицевой мускулатуре справа, клоническими морганиями, учащением и более шумным дыханием, редко мочеиспусканием. Двигательно расторможен, поведение аффективное. Речь экспрессивная, единичные слова, бедный словарный запас, эхолалия. В неврологическом статусе со стороны ЧМН - тотальная мышечная гипотония, арефлексия, единичные диффузные миоклонии, положительный симптом Хвостека с обеих сторон. Атаксия, вероятнее всего, лобного генеза.

Получает квадротерапию антиконвульсантами: клоназепам 3 мг/сут, ламиктал 150 мг/сут, бензонал 250 мг/сут, суксилеп 375 мг/сут без должной эффективности. При отмене бензонала учащались «замирания», при снижении дозы клоназепама возобновлялись генерализованные тонико-клонические судороги. На фоне снижения дозы ламиктала появились приступы во время сна с заведением глазных яблок вверх и вправо и подниманием рук вверх вышеуказанного характера.

Нутритивный статус удовлетворительный. Аппетит сохранен. Правильного телосложения, достаточного питания. Вес 22 кг, рост 116 см. Кожные покровы обычной окраски, гиперэластичные. Гиперподвижность суставов. Тоны сердца звучные, ритмичные, в области верхушки и в V точке - систолический шум. Живот мягкий, определяется чувствительность при пальпации в точках проекции желчного пузыря и поджелудочной железы. Печень +1,5 см, край плотно-эластичный. Стул - ежедневный, оформлен. Дизурических явлений нет.

При видеоЭЭГ-мониторинге регистрировались припадки в виде «замираний», сопровождаемые появлением в ЭЭГ разрядов генерализованной эпилептиформной активности.

ЭЭГ: умеренные диффузные изменения с вспышками бета-активности в передних отделах и вспышками генерализованной билатерально-синхронной дельта-активности с включением комплексов острая-медленная волна в левой лобно-височной области.

УЗИ органов брюшной полости: холестаз, метаболические изменения со стороны почек.

ЭКГ: синусовая дыхательная аритмия. Вертикальное положение электрической оси сердца. Нарушения проводимости в правой ножке пучка Гиса.

Результаты биохимических исследований крови и мочи представлены в таблицах 1 и 2. В клинических анализах крови и мочи патологии не выявлено.

Таблица 1
Динамика биохимических показателей крови на фоне диетотерапии
	Исходно	Через год	Через 2 года
Общий белок г/л	75,4	74,6	72,8
Альбумин г/л	39	40	38
Мочевина моль/л	2.8	2,5	2,66
Креатинин мкмоль/л	58	59	60,8
Мочевая кислота ммоль/л	250	290	262
Холестерин ммоль/л	2,7	5,3	5,3
Билирубин мкмоль/л	11,5	9,8	9,6
Триглицериды ммоль/л	0,6	1,12	1,11
АСТ Ед/л	23,3	46	58
АЛТ Ед/л	42,4	28	30
Альфа-амилаза	73	70	62
ЩФ Ед/л	430	480	564,8
К ммоль/л	4,65	4,56
Na ммоль/л	141,52	141,1
Cl ммоль/л	106,6		101
Кальций общ ммоль/л	2,6	2,3	2,1
Кальций ионизированный ммоль/л	1,2	1,10	1,04
Глюкоза ммоль/л	3	3,5	3,8

Таблица 2
Динамика биохимических показателей мочи на фоне диетотерапии
	Исходно	Через год	Через 2 года
Белок г/сут	0,01	0,02	-
Глюкоза мМ/сут	-	-	-
Фосфор мг/кг/сут	21	1,14	15
Кальций мг/кг/сут	0,3	2,24	1,9
Оксалаты мг/сут	17,6	11,5	7,2
Аминоазот мг/сут	0	72	-
Цистин	0	0	0
Мочевая кислота мг/сут	-	131,6	296
Креатинин мг/сут	469	167,9	418
Титруемые кислоты мМ/сут	19,5	14,3	11
Аммиак мМ/сут	42	42,8	33
рН	6,9	-	6,5
Na мэкв/сут	57	20,6	70
К мэкв/сут	25	8,3	28
Хлориды мМ/сут	76	-	99

Кетогенный рацион соответствовал формуле (соотношение жиров к сумме белков и углеводов) 4:1. Энергетическая ценность рациона составила 1430 ккал, количество белка 19,8 г/сут, углеводов 16 г/сут, жиров 143 г/сут. Приемы пищи 4 равноценных приема в течение для.

Однодневное меню представлено в таблице 3.

Таблица 3
Примерное меню Никиты К, 6 лет, 1430 ккал
Наименование продуктов и блюд	Масса продуктов и блюд (г)
Завтрак
Творог Агуша	50
Масло сливочное	27
Сливки 35%	24
Морковь	18
Обед
Щи из св. капусты вегетарианские	150
Сметана «Валио»	15
Мясо отварное (говядина)	12
Масло растительное рафинированное	24
Огурцы свежие	35
Полдник
Кефир жирный	93
Сыр «Российский»	10
Масло растительное рафинированное	30
Ужин
Горбуша отварная	13
Капуста цветная	85
Масло сливочное 82,5%	20
Масло растительное рафинированное	18
Химический состав каждого приема пищи
Белки, г/сут	19,8
Жиры, г/сут	16
Углеводы, г/сут	143
Энергетическая ценность, ккал/сут	1430

На первом этапе диетотерапии, включающем голодную паузу, к середине первого дня голодания был достигнут уровень кетоновых тел в моче 6-8 ммоль/л, наросла седация и сомленция, связанная с повышением уровня барбитуратов в крови. При этом отмечено падение уровня глюкозы до 3,2 ммоль/л, в связи с чем голодная пауза была прекращена и ребенок переведен на следующий этап.

На втором этапе пациенту назначен прием кетогенного высокожирового коктейля в количестве 1/3 от рекомендуемого разового количества энергии. В рецептуру коктейля входят высокожировые сливки, сливочное масло, желатин и вода, обеспечивающие соотношение жиров к сумме белков и углеводов 5 к 1.

Уровень глюкозы возрос до 3,4 ммоль/л, кетоны в моче повысились до 10 ммоль/л и на ночь ребенок вновь получил коктейль в количестве, обеспечивающем 1/2 от разового количества калорий на прием. В 7.00 следующего дня уровень кетоновых тел 8, глюкоза в крови 3,2 ммоль/л. Ребенку предложен прием коктейля в количестве 3/4 рассчитанной энергетической ценности.

Ребенок переведен на третий этап соблюдения диеты. Мальчику на второй завтрак предложена половина стандартного приема пищи, в обед - полноценный кетогенный прием. На фоне диеты уровень кетоновых тел в моче к концу второго дня стабилизировался на значениях 12-15, глюкоза в крови выше 4-х моль/л.

После адаптации ребенка к высокожировой диете наблюдение продолжилось в домашних условиях с регулярным мониторингом состояния ребенка. Клинической эффективности в виде прекращения припадков удалось достичь уже к концу первых суток голодной паузы при уровне кетоновых тел в моче 8 ммоль/л. В дальнейшем колебания кетонов в пределах 10-15 обеспечивали терапевтический эффект.

Прекращение припадков сопровождалось позитивными ЭЭГ-сдвигами (снижение выраженности диффузных изменений электрической активности головного мозга со снижением мощности основных видов электрической активности дельта- и тета-диапазона и снижением спайковой активности).

К 6 месяцам от начала диетотерапии достигнуты отчетливые изменения в когнитивной сфере и речевом развитии: улучшилась социализация ребенка, интерес к играм, просмотру ТВ, появилась фразовая речь (отдельные фразы). Все это позволило мальчику начать посещение вспомогательной школы. При этом сохранялась двигательная расторможенность, неусидчивость, периодическая агрессивность.

Показатели физического развития не выходили за пределы нормальных колебаний. На фоне КД к концу второго года лечения удалось сократить число противосудорожных средств вдвое (отменены ламиктал и суксилеп).

По данным инструментальных методов обследования (УЗИ органов брюшной полости и почек, ЭКГ) и результатам клинических исследований крови и мочи отрицательной динамики не отмечено.

В биохимии крови на фоне диеты - тенденция к повышению уровня холестерина в крови, в биохимии мочи - нарастание кристаллурии.

Удовлетворительная переносимость диеты при 100% эффективности по частоте припадков явилась основанием для ее проведения в течение 3-х лет. В течение этого периода диета неоднократно корректировалась с учетом изменения массо-ростовых показателей. Первые 2 года пациент получал базисный рацион 4 к 1, затем на протяжении третьего года постепенно снижалось кетогенное соотношение.

Однако на фоне отмены, при снижении кетогенного соотношения до 3 к 1, приступы возобновились в виде правосторонних фацио-брахиальных клоний продолжительностью от 10-14 сек до 5-10 мин, что потребовало коррекции терапии. В июне 2005 года в схему лечения введен топамакс с последующей коррекцией дозировки. В результате вновь достигнут 100% контроль над приступами, который сохраняется до настоящего времени на фоне противосудорожной терапии топамаксом 300 мг/сут, бензоналом 225 мг/сут и клоназепамом 2 мг/сут (при весе ребенка 38 кг).

Сохраняются проблемы в психо-речевом развитии: лобная психика (расторможенность, отсутствует чувство дистанции), речь фразовая, скудная. Интеллект снижен. При этом ребенок продолжает занятия во вспомогательной школе. Качество жизни семьи в динамике наблюдения улучшилось.

Способ лечения фармакорезистентной эпилепсии, включающий введение противосудорожных средств и кетогенную диетотерапию, отличающийся тем, что алгоритм кетогенной диеты осуществляют поэтапно под контролем уровня глюкозы в крови и кетоновых тел в моче, проводя коррекцию на всех этапах с учетом индивидуального метаболического риска, при этом первый этап включает голодную паузу продолжительностью не более суток, на протяжении которых через каждые 3 ч определяют уровень глюкозы в крови и кетоновых тел в моче и при достижении уровня кетоновых тел 8-10 ммоль/л или снижении глюкозы в крови ниже нормы - 3,5 ммоль/л независимо от уровня кетоновых тел голодную паузу прерывают, на втором этапе в течение суток в три приема вводят высокожировой коктейль с высоким кетогенным соотношением компонентов, после этого независимо от уровня кетоновых тел пациента переводят на третий этап, включающий индивидуальный базисный кетогенный рацион питания, направленный на стабилизацию или достижение терапевтического уровня кетоновых тел, причем при не достижении этого уровня на первом и втором этапах в дневном рационе заменяют 1-2 приема пищи высокожировым коктейлем, а при отсутствии кетонурии и в этом случае проводят перерасчет базисного рациона питания с коррекцией его энергетической ценности.