Способ получения препаратов тмс125, полученных сушкой распылением

Настоящее изобретение относится к способу производства полученного сушкой распылением твердого фармацевтического порошка, содержащего микрокристаллическую целлюлозу в твердой дисперсии анти-ВИЧ соединения этравирина (ТМС125) в водорастворимом полимере. В исходной смеси массовое соотношение водорастворимого полимера и ТМС 125 составляет от 10:1 до 1:1 и микрокристаллической целлюлозы и ТМС 125 от 1:1 до 1:3. Указанную исходную смесь микрокристаллической целлюлозы, раствора водорастворимого полимера и этравирина вводят в виде капель в камеру сушки распылением с помощью средств атомизации с образованием твердой дисперсии ТМС 125 в порошкообразной форме. Изобретение обеспечивает повышение растворимости и биодоступности антивирусного соединения этравирина. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 9 ил., 2 табл.

 

Настоящее изобретение относится к способу производства полученного сушкой распылением порошка, содержащего микрокристаллическую целлюлозу в твердой дисперсии анти-ВИЧ соединения этравирина (TMC125) в водорастворимом полимере.

Хорошо известно, что фармацевтические агенты, которые плохо растворяются в воде, имеют низкую биологическую доступность. Под "биологической доступностью" подразумеваются степень и скорость, с которыми фармацевтический агент поглощается или становится доступным в месте физиологической активности после введения. Одним из последствий фармацевтического агента, имеющего низкую биологическую доступность, является то, что количество (или доза) агента, вводимого пациенту, должна увеличиваться. Однако увеличение дозы приводит к увеличению размера и/или количества необходимых дозированных форм (таких как пилюли, таблетки, капсулы и тому подобное). Количества или объем дозированных форм, которые должны вводиться, обычно упоминаются как "лекарственная нагрузка".

Высокая лекарственная нагрузка является нежелательной по многим причинам, например, пациент не только должен проводить большее время, принимая каждую дозу, но необходимо также хранить и/или транспортировать большие количества или объемы лекарственных средств. Высокая лекарственная нагрузка также увеличивает риск того, что пациенты не будут принимать полную дозу лекарственных средств, тем самым не выполняя предписанный режим дозирования, наряду с уменьшением эффективности лечения, это может также привести к тому, что организм или вирус, вызывающий заболевание, становится резистентным к фармацевтическому агенту. Проблемы, связанные с высокой лекарственной нагрузкой, умножаются, когда пациент должен принимать сочетание ряда различных типов фармацевтических агентов. Одним примером такой группы пациентов представляют собой те, которые лечатся от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который представляет собой вирус, вызывающий приобретенный синдром иммунодефицита (СПИД). Анти-ВИЧ лечение, как правило, включает введение некоторой комбинации ряда различных фармацевтических агентов.

Известно, что биологическая доступность плохо растворимых активных агентов может быть улучшена посредством преобразования их в аморфную форму. Как правило, чем более кристаллическим является фармацевтический агент, тем ниже его биологическая доступность, или наоборот, уменьшение уровня кристалличности имеет положительное воздействие на биологическую доступность.

Один из способов преобразования активного ингредиента в аморфную форму заключается в представлении его в форме твердой дисперсии в водорастворимом полимере. Существуют различные типы твердых дисперсий. Один из типов твердой дисперсии представляет собой такой, где фармацевтический агент молекулярно диспергируется, по существу гомогенно, в полимере. Это, как правило, описывается как "твердый раствор". Другой тип твердой дисперсии представляет собой такой, где имеются островки или кластеры кристаллического или полукристаллического фармацевтического агента, диспергированного в полимере. Другой тип твердой дисперсии представляет собой такой, где имеются островки или кластеры фармацевтического агента в аморфной форме, диспергированные в полимере. Могут также существовать твердые дисперсии, содержащие смеси двух или более указанных выше типов, например твердый раствор с областями, где фармацевтический агент является кристаллическим или полукристаллическим или где имеются островки или кластеры агента в аморфной форме. Все эти типы будут обычно обозначаться далее как "твердые дисперсии".

Существует ряд способов получения твердых дисперсий фармацевтического агента. Один из способов заключается в растворении агента и водорастворимого полимера в растворителе, в котором оба они являются растворимыми, и в предоставлении возможности растворителю просто испаряться. Полученная дисперсия может дополнительно обрабатываться, например, посредством измельчения и преобразования полученного порошка, необязательно, после добавления дополнительных наполнителей в желаемые фармацевтические дозированные формы, например, посредством прессования в виде таблеток или заполнения в капсулы.

Еще один способ представляет собой экструзию расплава, включающую введение плохо растворимого в воде фармацевтического агента в водорастворимый полимер посредством плавления или пластификации агента и полимера, а затем охлаждения полученного расплава. Быстрое охлаждение расплава, как правило, приводит к получению твердого раствора. Типичные способы экструзии расплава описаны в заявках на Международный патент WO 01/22938 и WO 01/23362.

Способ Вюрстера нанесения покрытия включает в себя завихрение шариков носителя в камере с использованием потока теплого или горячего газа, вводимого в нижнюю часть камеры для распыления. Затем раствор полимера и фармацевтического агента распыляется в камере, снизу. Таким образом, завихренные шарики покрываются слоем раствора, и когда растворитель испаряется, твердая дисперсия фармацевтического агента в полимере формируется в виде слоя на шариках носителя. Природа этой технологии означает, что она работает как загрузочный способ, и таким образом имеется значительное время простоя во время производства, когда шарики с покрытием удаляются, а шарики без покрытия поступают в камеру. Размер шариков носителя и условия распыления, такие как поток и температура газа, время испарения, тип камеры, давление и влажность, скорость распыления, влияют на формирование твердой дисперсии.

Другой способ включает способ сушки распылением, в котором водорастворимый полимер и плохо растворимый в воде фармацевтический агент растворяются в растворителе, который способен растворить оба ингредиента. Полученный раствор распыляется в виде капель или атомизируется в камере для сушки распылением сверху, сбоку или снизу (обычно сверху) камеры в потоке горячего газа. Растворитель испаряется из капель раствора, и полученная сухая твердая дисперсия в порошкообразной форме собирается, например, в циклоне. Распыление и сушка раствора может осуществляться с помощью ряда способов, которые определяют свойства полученной твердой дисперсии. Например, условия в камере могут выбираться таким образом, что имеется очень высокая скорость испарения растворителя, так называемое "флэш-испарение", которое приводит к получению фармацевтического агента в порошке, имеющего низкий уровень кристалличности или вообще не имеющего его, то есть он является в высшей степени аморфным.

Сушка распылением является привлекательной, поскольку она представляет собой непрерывный (в противоположность загрузочному) способ, применимый в крупномасштабном производстве. Типичные способы получения полученных сушкой распылением твердых дисперсий фармацевтических агентов описаны в заявке на Международный патент WO 01/22938.

Соединение, имеющее плохую растворимость в воде и сопутствующую низкую биологическую доступность, представляет собой NNRTI, известное как "TMC125", которое представляет собой соединение 4-[[6-амино-5-бром-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил, упоминаемое также как этравирин или R165335. TMC125 может быть представлено формулой (I):

Это соединение, его свойства и ряд подходов к синтезу для его получения, а также стандартные фармацевтические препараты описаны в публикации Международной заявки WO 00/27825. В настоящее время TMC125, находящееся на заключительной стадии клинической разработки, не только показывает выраженную активность против ВИЧ дикого типа, но также против множества мутировавших вариантов. Преобразование TMC125 в виде твердой дисперсии, например, посредством сушки распылением, увеличивает его биологическую доступность.

Однако порошок, получаемый от этого способа сушки распылением, является "рыхлым", то есть он содержит большое количество газа. Как таковой, полученный рыхлый порошок имеет низкую плотность, как правило, в области примерно 0,1 г/мл. Это означает, что порошок трудно компактировать, что является проблемой во время его последующего приготовления в виде дозированных форм, таких как таблетки, пилюли или капсулы. Например, чтобы приготовить порошок, полученный посредством сушки распылением в форме таблеток, обычно требуется стадия предварительного компактирования, при которой порошок компактируется с помощью валика или утрамбовывается для увеличения его плотности.

Следовательно, имеется необходимость в способе получения усовершенствованной формы полученной распылением твердой дисперсии TMC125, имеющей улучшенную биологическую доступность. Кроме того, имеется необходимость в получения твердой дисперсии TMC125, которая может легко преобразовываться в фармацевтическую препаративную форму или фармацевтическую дозированную форму, такую как таблетка, пилюля или капсула, с ограниченной необходимостью в дополнительном добавлении наполнителя.

В настоящее время обнаружено, что профиль растворения TMC125 может быть улучшен посредством добавления микрокристаллической целлюлозы, которая упоминается также как "MCC", к смеси, которая сушится распылением. В частности, скорость растворения в водных средах для активного ингредиента TMC125 из твердой дисперсии увеличивается, что приводит к получению более высоких концентраций лекарственного средства. Это может приводить к получению более высоких уровней в плазме крови и более быстрого начала действия активного ингредиента TMC125.

Настоящее изобретение предусматривает способ получения твердой дисперсии TMC125 в порошкообразной форме, или, альтернативно, настоящее изобретение предусматривает способ получения твердого фармацевтического порошка, включающий стадии:

(a) обеспечение смеси исходных материалов из микрокристаллической целлюлозы и раствора водорастворимого полимера и TMC125;

(b) сушки распылением смеси исходных материалов из стадии (a) с образованием твердой дисперсии фармацевтического агента и полимера посредством введения смеси исходных материалов в виде капель в камеру для сушки распылением с помощью средств атомизации.

В одном из вариантов осуществления капли, которые вводятся в камеру для сушки, подвергаются воздействию горячего газа для сушки.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает твердую дисперсию TMC125 в порошкообразной форме, получаемую с помощью способа, описанного выше или ниже.

Еще в одном аспекте предусматривается фармацевтическая препаративная форма, содержащая твердую дисперсию TMC125 в порошкообразной форме, приготавливаемая или получаемая с помощью способа, описываемого выше или ниже, и другие наполнители. Фармацевтическая препаративная форма предпочтительно преобразуется в стандартную дозированную форму, такую как таблетка, капсула, саше, пилюля, пакетик с порошком, суппозиторий и тому подобное. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно предусматривает твердую дозированную форму, содержащую твердую дисперсию TMC125 в порошкообразной форме, как описано выше или ниже.

Способ по настоящему изобретению дает твердый продукт, который имеет относительно высокую плотность по сравнению с полученными сушкой распылением порошками без MCC. Плотность твердой дисперсии TMC125, полученной с помощью способа по настоящему изобретению, может находиться в пределах примерно от 0,05 г/мл до 1 г/мл, в частности примерно от 0,1 до 0,7 г/мл.

Не связываясь с теорией, предполагается, что микрокристаллическая целлюлоза действует в качестве малого внутреннего носителя, который располагается в каплях смеси исходных материалов, из которой формируется твердая дисперсия полимера и фармацевтического агента. Преимуществом этого способа является то, что получаемая твердая дисперсия TMC125 может легче приготавливаться в виде дозированной формы, такой как таблетка или капсула, что означает, что требуется меньшее предварительное компактирование в процессе последующего приготовления или даже оно вообще не требуется. Высокая плотность твердой дисперсии TMC125 приводит к уменьшению размера получаемой дозированной формы, тем самым уменьшая лекарственную нагрузку.

Активный агент TMC125 в твердой дисперсии, полученной с помощью способа по настоящему изобретению, предпочтительно является в высшей степени аморфным, то есть он имеет низкий уровень кристалличности или вообще не имеет ее. Под термином "аморфный" подразумевается, что фармацевтический агент находится в некристаллическом состоянии. Преимуществом этого является то, что биологическая доступность фармацевтического агента в полученной твердой дисперсии и в дозированных формах, полученных из нее, увеличивается, что имеет воздействие уменьшения количества активного агента, которое должно вводиться, тем самым также понижается лекарственная нагрузка.

Предпочтительно степень кристалличности фармацевтического агента в твердой дисперсии TMC125, как можно характеризовать с помощью дифракции рентгеновского излучения на порошках (XRPD), составляет примерно 10% или меньше; примерно 9% или меньше; примерно 8% или меньше; примерно 7% или меньше; примерно 6% или меньше; примерно 5% или меньше; примерно 4% или меньше; примерно 3% или меньше; примерно, 2% или меньше; примерно 1% или меньше; примерно 0,5% или меньше или примерно 0,1% или меньше.

Твердая дисперсия, полученная способом по настоящему изобретению, как правило, содержит частицы, имеющие средний эффективный размер частиц в пределах примерно от 10 мкм примерно до 150 мкм или примерно от 15 мкм примерно до 100 мкм, в частности примерно от 20 мкм примерно до 80 мкм или от 30 мкм примерно до 50 мкм, предпочтительно равный примерно 40 мкм. Термин средний эффективный размер частиц имеет свое обычное значение, известное специалисту в данной области, и может измеряться с помощью известных в данной области технологий измерения размеров частиц, таких, например, как седиментационное проточное фракционирование, спектроскопия корреляции фотонов, лазерная дифракция или дисковое центрифугирование. Средний эффективный размер частиц, рассматриваемый здесь, может соотноситься с распределением масс частиц. В этом случае, под "средним эффективным размером частиц примерно 150 мкм" подразумевается, что, по меньшей мере, 50% массы частиц состоит из частиц, имеющих размер частицы, меньший, чем эффективное среднее значение 50 мкм, и то же самое относится к другим рассматриваемым эффективным размерам частиц. Подобным же образом, средние эффективные размеры частиц могут соотноситься с распределениями объемов частиц, но обычно это будет приводить к получению такого же или примерно такого же значения для среднего эффективного размера частиц.

Так называемый "разброс" частиц, получаемых посредством способа по настоящему изобретению, может быть меньшим примерно чем 3, в частности меньшим примерно чем 2,5, предпочтительно разброс равен примерно 2. Обычно разброс будет не меньшим примерно чем 1. Термин "разброс" определяется формулой (D₉₀-D₁₀)/D₅₀, где D₉₀ представляет собой диаметр частицы, соответствующий диаметру частиц, которые составляют 90% общей массы всех частиц с таким же или меньшим диаметром, и где D₅₀ и D₁₀ представляют диаметры для 50, соответственно, и 10% от общей массы всех частиц.

Термин "TMC125", как подразумевается, включает основную форму, а также любую фармацевтически приемлемую ее кислотно-аддитивную соль. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как подразумевается, включают в себя терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных солей, которые может образовывать соединение формулы (I). Последние удобно получать посредством обработки основной формы с помощью таких соответствующих кислот, как неорганические кислоты, например галогенводородные кислоты, например хлористоводородная, бромистоводородная и тому подобное; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и тому подобное; или органическими кислотами, например уксусной, пропионовой, гидроксиуксусной, 2-гидроксипропионовой, 2-оксопропионовой, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, 4-метилбензолсульфоновой, циклогексансульфамовой, 2-гидроксибензойной, 4-амино-2-гидроксибензойной кислотой и тому подобное. Наоборот, солевая форма может преобразовываться посредством обработки щелочью в форму свободного основания. Термин аддитивная соль также включает в себя гидраты и формы с добавлением растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примеры таких форм представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Количество TMC125 в продукте, полученном сушкой распылением, может находиться в пределах примерно от 10% примерно до 50%, в частности примерно от 15% примерно до 40% или примерно от 20% примерно до 30% или примерно от 20% примерно до 25% массовых, по отношению к общей массе продукта, полученного сушкой распылением, содержащего TMC125, водорастворимый полимер, MCC и необязательные наполнители. Количество TMC125 в смеси исходных материалов может вычисляться на основе этих процентных содержаний и количества используемого растворителя.

Микрокристаллическая целлюлоза (MCC), которая может использоваться, имеет средний размер частиц, который выбирается так, что при подмешивании в раствор фармацевтического агента и водорастворимого полимера получаемая в результате смесь исходных материалов способна проходить через средства атомизации в камеру для сушки распылением без забивания или блокирования атомайзера. Как таковой, размер MCC ограничивается конкретным размером средств атомизации, предусмотренных в камере для сушки распылением. Например, когда средства атомизации представляют собой сопло, размер отверстия сопла будет влиять на диапазон размеров MCC, которые могут использоваться. Средний размер частиц MCC может находиться в пределах от 5 мкм до 50 мкм, в частности от 10 мкм до 30 мкм, например примерно 20 мкм.

Микрокристаллическая целлюлоза, которая может использоваться, включает в себя серию продуктов Avicel™, доступных от FMC BioPolymer, в частности Avicel PH 105™ (20 мкм), Avicel PH 101™ (50 мкм), Avicel PH 301™ (50 мкм).

Продукты микрокристаллической целлюлозы, доступные от JRS Pharma, в частности Vivapur™ 105 (20 мкм), Vivapur™ 101 (50 мкм), Emcocel™ SP 15 (15 мкм), Emcocel™ 50M 105 (50 мкм), Prosolv™ SMCC 50 (50 мкм).

Продукты микрокристаллической целлюлозы, доступные от DMV, в частности Pharmacer^M105 (20 мкм), Pharmacel™101 (50 мкм).

Продукты микрокристаллической целлюлозы, доступные от Blanver, в частности Tabulose (Microcel)™101 (50 мкм), Tabulose (Microcel)™103 (50 мкм).

Продукты микрокристаллической целлюлозы, доступные от Asahi Kasei Corporation, такие как Ceolus™ PH-F20JP (20 мкм), Ceolus™ PH-101 (50 мкм), Ceolus™ PH-301 (50 мкм), Ceolus™ КГ-802 (50 мкм).

Особенно предпочтительная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой Avicel PH 105® (20 мкм).

Количество MCC в продукте, полученном сушкой распылением, может находиться в пределах примерно от 5% примерно до 25%, в частности примерно от 7,5% примерно до 20% или примерно от 10% примерно до 15% или примерно от 10% примерно до 12,5% массовых, по отношению к общей массе продукта, полученного сушкой распылением, содержащего TMC125, водорастворимый полимер, MCC и необязательные наполнители. Массовое отношение количеств MCC к TMC125 в продукте, полученном сушкой распылением, может вычисляться на основе этих процентных содержаний и, в частности, может находиться в пределах примерно от 2:1, примерно до 1:5, в частности примерно от 1:1 до 1:7, предпочтительно составлять примерно 1:2. Количество MCC в смеси исходных материалов может вычисляться на основе этих процентных содержаний и количества используемого растворителя. С точки зрения желательности поддержания концентрации фармацевтического агента в полученной твердой фармацевтической композиции настолько высокой, насколько это возможно, концентрация MCC предпочтительно поддерживается настолько низкой, насколько это возможно.

Преимущество использования микрокристаллической целлюлозы заключается в том, что в дополнение к увеличению плотности полученной твердой фармацевтической композиции она может также функционировать для улучшения свойств сыпучести, прессуемости, разрыхления и растворения полученной сушкой распылением твердой дисперсии TMC125 и фармацевтических композиций, полученных из нее.

Водорастворимые полимеры, пригодные для использования в способе по настоящему изобретению, представляют собой фармацевтически приемлемые и, по существу, неактивные химически по отношению к фармацевтическому агенту. Пригодные для использования полимеры включают в себя целлюлозные полимеры, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксибутилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (или HPMC, например, HPMC 2910 15 мПа·сек; HPMC 2910 5 мПа·сек), например HPMC 2910, карбоксиметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), например HP 50, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), ацетат-тримеллитат целлюлозы (CAT), ацетат-фталат гидроксипропилцеллюлозы (HPCAP), ацетат-фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAP), ацетат-фталат метилцеллюлозы (MCAP) и их смеси, такие как смеси гидроксипропилцеллюлозы и этилцеллюлозы. Соответствующие полимеры также включают в себя поливинилпирролидон, сополивидон (PVPCoVA, иногда также упоминаемый как PVP-VA), который представляет собой поливинилпирролидон, сополимеризованный с винилацетатом, и аминоалкилметакрилатные сополимеры, такие как Eudragit E® 100 (Rohm GmbH, Germany).

Водорастворимые полимеры, представляющие интерес, включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), поливинилпирролидон или сополивидон. Особенно предпочтительная гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой HPMC 2910 5 мПа·сек. Особенно предпочтительный поливинилпирролидон представляет собой PVP K12, PVP K29-32, такой как PVP K30, PVP K90, и особенно предпочтительный сополивидон представляет собой PVP-co-VA64 (PVPCoVA, иногда также упоминаемый как PVP-VA).

В одном из вариантов осуществления полимер имеет молекулярную массу в пределах от 500 Да до 2 МДа. Полимер может иметь структурную вязкость от 1 до 15000 мПа·сек, когда находится в 2% водном растворе при 20°C.

Водорастворимые полимеры в частицах твердых дисперсий представляют собой полимеры, которые имеют структурную вязкость, когда растворяются при 20°C в водном растворе при 2% (мас./мас.), от 1 до 5000 мПа·сек, в частности от 1 до 700 мПа·сек, более конкретно от 1 до 100 мПа·сек.

Указанная HPMC содержит достаточно гидроксипропильных и метокси групп, чтобы сделать ее водорастворимой. HPMC, имеющая степень метокси замещения примерно от 0,8 примерно до 2,5, и гидроксипропильное молярное замещение примерно от 0,05 примерно до 3,0, как правило, является водорастворимой. Степень метокси замещения относится к среднему количеству групп простого метилового эфира, присутствующих на одну единицу ангидроглюкозы молекулы целлюлозы. Гидроксипропильное молярное замещение относится к среднему количеству молей пропиленоксида, которые должны взаимодействовать с каждой единицей ангидроглюкозы молекулы целлюлозы. Предпочтительная HPMC представляет собой гипромеллозу 2910 15 мПа·сек или гипромеллозу 2910 5 мПа·сек, в особенности гипромеллозу 2910 15 мПа·сек. Гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой принятое в Соединенных Штатах наименование для гипромеллозы (смотри Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th edition, page 1435). В числе из четырех цифр "2910" первые две цифры представляют собой приблизительное процентное содержание метокси групп, а третья и четвертая цифры - приблизительную процентную композицию гидроксипропоксильных групп; 15 мПа·сек или 5 мПа·сек представляет собой значение, показывающее структурную вязкость 2% водного раствора при 20°C.

Сополимеры винилпирролидона и винилацетата, которые могут использоваться, включают в себя такие сополимеры, где молекулярное отношение мономеров винилпирролидона к винилацетату составляет примерно 1,2 или где массовое отношение мономеров винилпирролидона к винилацетату составляет примерно 3:2. Такие сополимеры являются коммерчески доступными и известны как соповидон или сополивидон, продаваемые под торговыми наименованиями Kolima™ или Kollidon VA 64™. Молекулярная масса этих полимеров может находиться в пределах примерно от 45 примерно до 70 кДа. Значение K, полученное от измерений вязкости, может находиться в пределах примерно от 25 примерно до 35, в частности значение K может составлять примерно 28.

Полимеры поливинилпирролидина, которые могут использоваться, известны как повидон (PVP) и являются коммерчески доступными. Они могут иметь молекулярную массу, которая находится в пределах примерно от 30 кДа примерно до 360 кДа. Примеры представляют собой продукты PVP, продаваемые BASF под торговым наименованием Kolidon™, например PVP K25 (Mw=29000), PVP K30 (Mw=40000) и PVP K90 (Mw=360000).

Количество водорастворимого полимера в продукте, полученном сушкой распылением, может находиться в пределах примерно от 30% примерно до 75%, в частности примерно от 40% примерно до 75% или примерно от 50% примерно до 75%, или примерно от 60% примерно до 70% массовых, по отношению к общей массе продукта, полученного сушкой распылением, содержащего TMC125, водорастворимый полимер, MCC и необязательные наполнители. Количество водорастворимого полимера в смеси исходных материалов может вычисляться на основе этих процентных содержаний и количества используемого растворителя.

Как правило, отношение масса: масса для водорастворимого полимера к TMC125 находится в пределах примерно от 10:1 примерно до 1:10, в частности примерно от 10:1 примерно до 1:1, более конкретно примерно от 5:1 примерно до 1:1, предпочтительно примерно от 3:1 примерно до 1:1, например отношение равно примерно 3:1. Отношение водорастворимого полимера к фармацевтическому агенту, как предполагается, влияет на степень кристалличности фармацевтического агента в получаемой твердой фармацевтической композиции. Однако является также желательным уменьшение количества полимера по отношению к фармацевтическому агенту для доведения до максимума количества фармацевтического агента в полученной фармацевтической композиции.

Растворитель, используемый в способе по настоящему изобретению, может представлять собой любой растворитель, который является инертным по отношению к TMC125 и который способен растворить TMC125 и водорастворимый полимер, но который не растворяет MCC. Соответствующие растворители включают в себя ацетон, терагидрофуран (THF), дихлорметан, этанол (безводный или водный), метанол и их сочетания. Когда полимер представляет собой HPMC, растворитель предпочтительно представляет собой смесь дихлорметана и этанола, более предпочтительно смесь дихлорметана и этанола, последний, в частности, представляет собой безводный этанол, при массовом отношении 9:1. Когда полимер представляет собой поливинилпирролидон или сополивидон, растворитель предпочтительно представляет собой ацетон. Количество растворителя, присутствующего в смеси исходных материалов, будет таким, что TMC125 и водорастворимый полимер растворяются и что смесь исходных материалов имеет достаточно низкую вязкость для того, чтобы она распылялась. В одном из вариантов осуществления количество растворителя в смеси исходных материалов будет равно, по меньшей мере, 80%, в частности, по меньшей мере, 90%, предпочтительно, по меньшей мере, 95%, процентное отношение выражает массовое количество растворителя по отношению к общей массе смесей исходных материалов.

Примеры смесей исходных материалов, которые могут использоваться в способе по настоящему изобретению, представляют собой смеси, содержащие:

(i) 200 мг TMC125, 200 мг HPMC 2910 5 мПа·сек, 100 мг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 105®) в 14,57 г сверхчистого дихлорметана и 1,619 г этанола 96% (объем/объем);

(ii) 200 мг TMC125, 400 мг HPMC 2910 5 мПа·сек, 100 мг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 105®) в 14,57 г сверхчистого дихлорметана и 1,619 г этанола 96% (объем/объем);

(iii) 200 мг TMC125, 600 мг HPMC 2910 5 мПа·сек, 100 мг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 105®) в 14,57 г сверхчистого дихлорметана и 1,619 г этанола 96% (объем/объем);

(iv) 222 мг TMC125, 667 мг HPMC 2910 5 мПа·сек, 111 мг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 105®) в 16,19 г сверхчистого дихлорметана и 1,8 г абсолютного этанола.

Указанные выше смеси исходных материалов могут масштабироваться посредством умножения рассмотренных количеств на множитель, который находится в пределах примерно от 1 примерно до 10⁵. При получении в лабораторных масштабах производства количества могут умножаться на множитель, находящийся в пределах примерно от 1 примерно до 1000. Для производства средних или больших масштабов этот множитель может находиться в пределах примерно от 500 примерно до 10⁵, например примерно 10³, примерно 2·10³, примерно 5·10³ или примерно 10⁴.

Растворитель удаляется из капель из смеси исходных материалов посредством стадий сушки распылением. Предпочтительно растворитель является летучим с температурой кипения 150°C или меньше, предпочтительно 100°C или меньше. Растворитель должен, по существу, полностью удаляться из капель смеси исходных материалов во время стадии сушки распылением.

Газ для сушки может представлять собой любой газ. Предпочтительно газ представляет собой воздух или инертный газ, такой как азот, воздух, обогащенный азотом или аргон. Температура газа для сушки на входе в камеру для сушки распылением составляет, как правило, примерно от 60°C примерно до 300°C.

Соответствующие устройства для сушки распылением включают в себя модели фармацевтических устройств для сушки распылением Niro, такие как Mobile Minor, PSD-1, PSD-2, PSD-3, PSD-4 и SD-12.5-N (Niro A/S, Socburg, Denmark), или Büchi P290, или P190.

Типичное устройство для сушки распылением, предназначенное для использования в способе по настоящему изобретению, содержит камеру для сушки распылением, средства атомизации для введения смеси исходных материалов в камеру для сушки распылением в форме капель, источник нагретого газа для сушки, который протекает в камеру для сушки распылением через вход, и выход для нагретого газа для сушки. Устройство для сушки распылением также содержит средства для сбора твердого фармацевтического порошка, который производится.

Устройство для сушки распылением может иметь конфигурацию с замкнутым или открытым циклом, в которой нагретый газ для сушки, покидающий выход соответственно вводится или не вводится обратно в камеру. Альтернативно, устройство для сушки распылением может также иметь конфигурацию замкнутого цикла, в которой рециклируется органический растворитель. Конфигурация замкнутого цикла является предпочтительной по экономическим причинам, но в особенности по причинам, связанным с окружающей средой.

Средства атомизации предпочтительно содержат роторный атомайзер, пневматическое сопло или сопло высокого давления, которое способно атомизировать смесь исходных материалов в камере для сушки распылением, так что получаются капли смеси исходных материалов, имеющие конкретный диапазон размеров капель. Средства атомизации предпочтительно представляют собой сопло высокого давления.

Соответствующие роторные атомайзеры включают в себя устройства, имеющие привод воздушной турбины, работающий от источника сжатого воздуха высокого давления, например от источника сжатого воздуха при 6 бар, который подает энергию на распыляющее колесо для атомизации смеси исходных материалов. Распыляющее колесо может иметь лопасти. Предпочтительно роторный атомайзер располагается в верхней части камеры для сушки распылением, например в потолке камеры, так что полученные капли сохнут и падают в нижнюю часть камеры. Как правило, роторные атомайзеры производят капли, которые имеют размеры в пределах примерно от 20 примерно до 225 мкм, в частности примерно от 40 примерно до 120 мкм, размер частиц зависит от скорости обода колеса.

Соответствующие пневматические сопла (которые включают в себя двухжидкостные сопла) включают в себя такие, которые располагаются в верхней части камеры для сушки распылением, например в потолке камеры, и работают в так называемом "спутном режиме". Атомизация имеет место с использованием сжатого воздуха, так что отношение воздух-жидкость находится в пределах примерно от 0,5 до 1,0:1 примерно до 5:1, в частности примерно от 1:1 примерно до 3:1. Смесь исходных материалов и атомизирующий газ проходят по отдельности в головку сопла, где имеет место атомизация. Размер капель, производимых с помощью пневматических сопел, зависит от рабочих параметров и может находиться в пределах примерно от 5 до 125 мкм, в частности примерно от 20 до 50 мкм.

Двухжидкостные сопла, которые работают в так называемом "противоточном режиме", также могут использоваться в способе по настоящему изобретению. Эти сопла работают способом, сходным с двухжидкостными соплами в спутных режимах, за исключением того, что они располагаются в нижней части камеры для сушки и распыляют капли вверх. Как правило, противоточные двухжидкостные сопла генерируют капли, которые, когда сохнут, дают частицы, имеющие размер в пределах примерно от 15 примерно до 80 мкм. Двухжидкостные сопла в противоточном режиме являются особенно полезными, когда компоненты твердого фармацевтического порошка являются нечувствительными к теплу, и, следовательно, время пребывания капель/порошка в камере для сушки распылением может, как правило, быть более длительным, чем в спутном режиме.

Предпочтительный тип атомайзера для использования в настоящем изобретении представляет собой сопло высокого давления, где жидкие исходные материалы закачиваются в сопло под давлением. Энергия давления преобразуется в кинетическую энергию, и исходные материалы выходят из отверстия сопла как пленка с высокой скоростью, которая легко разрушается в виде аэрозоля, поскольку пленка является нестабильной. Исходные материалы заставляют вращаться внутри сопла с использованием завихряющей вставки или завихряющей камеры, в результате чего возникают структуры аэрозоля в виде конуса, исходящие из отверстия сопла. Завихряющая вставка, завихряющая камера и размеры отверстия вместе с перепадом давления дают контроль над скоростью поступления исходных материалов и характеристиками аэрозоля. Размер капель, производимых соплами высокого давления, зависит от рабочих параметров и может находиться в пределах примерно от 5 до 125 мкм, в частности примерно от 20 до 50 мкм.

Соответствующие средства атомизации для использования в способе по настоящему изобретению могут выбираться в зависимости от желаемого размера капли. Последний параметр зависит от ряда факторов, таких как вязкость и температура смеси исходных материалов, от желаемой скорости потока и максимального приемлемого давления для закачки смеси исходных материалов. Как таковые, средства атомизации выбираются таким образом, что желаемый средний размер капель может быть получен для смеси исходных материалов, имеющей конкретную вязкость, и такой, которая поступает в камеру для сушки распылением при конкретной скорости потока. Как правило, если сопло является слишком большим, оно будет давать слишком большой размер капель, когда работает при желаемой скорости потока, и этот эффект усиливается с увеличением вязкости смеси исходных материалов. Проблема с очень большими каплями заключается в том, что скорость испарения растворителя имеет тенденцию к понижению, что может привести к образованию продукта, имеющего фармацевтический агент с более высокой степенью кристалличности. С другой стороны, использование сопла, которое является слишком малым, может потребовать неприемлемо высокого давления для закачки смеси исходных материалов в камеру для сушки распылением при приемлемой скорости потока.

Различные параметры сушки распылением, такие как температура нагретого газа для сушки, скорость потока газа для сушки, относительная влажность газа для сушки, давление атомизации, диаметр отверстия сопла и скорость введения смеси исходных материалов в камеру для сушки распылением, могут влиять на такие свойства, как выход фармацевтического порошка, количество оставшегося растворителя, а также на размер капель. Эти параметры могут оптимизироваться в зависимости от конкретной используемой камеры для сушки распылением, для получения порошков, полученных сушкой распылением, имеющих желаемые свойства.

Необязательно, в смеси исходных материалов могут содержаться дополнительные наполнители. Такие наполнители могут включаться для улучшения свойств смесей исходных материалов или полученной твердой фармацевтической композиции, таких как свойства при манипуляции или технологические свойства. Независимо от того, добавляются ли наполнители в смесь исходных материалов или нет, что с очевидностью приводит к тому, что они включаются в полученную сушкой распылением твердую дисперсию, наполнители могут также смешиваться с полученной сушкой распылением твердой дисперсией во время приготовления в виде желаемой дозированной формы. Полученная сушкой распылением твердая дисперсия может подвергаться воздействию дополнительных стадий обработки в зависимости от природы конечной дозированной формы. Например, фармацевтическая композиция может подвергаться воздействию процесса последующей сушки или может подвергаться трамбовке или компактированию с помощью валика перед таблетированием или инкапсулированием.

Полученная сушкой распылением твердая дисперсия, полученная с использованием способа по настоящему изобретению, может приготавливаться в виде фармацевтического препарата. Последний содержит полученную сушкой распылением твердую дисперсию, получаемую с помощью способа по настоящему изобретению, и носитель, который может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Последние включают в себя поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, разрыхлители, пигменты, ароматизаторы, наполнители, смазывающие вещества, глиданты, консерванты, загущающие агенты, буферные агенты и модификаторы pH. Типичные поверхностно-активные вещества включают в себя натрий лаурилсульфат, Cremophor RH 40, Vitamin E TPGS и полисорбаты, такие как Tween 20™. Типичные модификаторы pH представляют собой кислоты, такие как лимонная кислота или янтарная кислота, основания или буферы.

Фармацевтические препараты, в свою очередь, могут преобразовываться в соответствующие дозированные формы. Типичные дозированные формы включают в себя дозированные формы для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, суспензии и пастилки, и дозированные формы для ректального или вагинального введения, такие как гели, суппозитории или пасты. В зависимости от того, предназначена ли дозированная форма для немедленного высвобождения или контролируемого высвобождения, могут потребоваться дополнительные стадии обработки, такие как включение разрыхлителя для продуктов с немедленным высвобождением или нанесение на дозированную форму слоя энтерального покрытия для продуктов с контролируемым высвобождением. Соответствующие разрыхлители включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, натрий крахмал гликолят и поперечно-сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитый PVP.

Настоящее изобретение также относится к твердому фармацевтическому порошку или к полученному сушкой распылением порошку, содержащему микрокристаллическую целлюлозу в твердой дисперсии анти-ВИЧ соединения этравирина (TMC125) в водорастворимом полимере. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтический препарат или фармацевтическую дозированную форму, содержащую твердый фармацевтический порошок, или полученный сушкой распылением порошок, содержащий микрокристаллическую целлюлозу в твердой дисперсии анти-ВИЧ соединения этравирина (TMC125) в водорастворимом полимере.

Как здесь используется, слово "по существу" не исключает "полностью", например, композиция, которая "по существу не содержит" Y, может совершенно не содержать Y. Когда это необходимо, слово "по существу" может опускаться в определении настоящего изобретения. Термин "примерно" в сочетании с численным значением, как подразумевается, имеет свой обычный смысл в контексте численного значения. Когда это необходимо, слово "примерно" может заменяться численным значением ±10%, или ±5%, или ±2%, или ±1%. Все документы, цитируемые здесь, включаются в качестве ссылок во всей их полноте.

Пример

1) Изготовление полученных сушкой распылением порошков с MCC и без

- TMC 125:HPMC (1:3)

Смесь исходных материалов препарата без MCC содержит 8,64 кг TMC 125, 25,0 кг HPMC 2910 5 мПа·сек в 540 кг дихлорметана и 60 кг абсолютного этанола (99,9%).

Затем эту смесь исходных материалов вводят в SD-12.5-N, камеру для сушки распылением с замкнутым циклом через сопло высокого давления в спутном режиме при условиях, показанных в табл.1.

Таблица 1
Параметры сушки распылением
Газ для сушки	Азот
Диаметр сопла (мм)	1,4 SF
Давление атомизации (бар)	23
Скорость введения (кг/час)	202
Скорость потока газа для сушки (кг/час)	1250
Входная температура газа для сушки (°C)	115
Выходная температура газа для сушки (°C)	49
Температура конденсора	-12°C

Полученную твердую фармацевтическую композицию собирают из циклона, подвергают последующей сушке в вакууме при повышенной температуре для уменьшения остаточного уровня растворителя. Высушенный порошок просеивают и фракцию порошка с размерами частиц в пределах между 45 и 100 мкм удерживают, а затем подвергают исследованиям растворения.

- TMC 125:HPMC:MCC (1:3:0,5)

Таблица 2
Параметры сушки распылением
Газ для сушки	Азот
Диаметр сопла (мм)	1,5
Давление атомизации (бар)	40
Скорость введения (кг/час)	190-210
Скорость потока газа для сушки (кг/час)	1250
Входная температура газа для сушки (°C)	113
Выходная температура газа для сушки (°C)	50
Температура конденсора	-11°C

Смеси исходных материалов для препаратов, полученных сушкой распылением, приготавливают посредством растворения TMC125 и полимера в растворителе и добавления микрокристаллической целлюлозы. Тип полимера, растворитель и количества используемых компонентов перечислены как четвертые предпочтительные исходные материалы, рассмотренные выше. Затем смесь исходных материалов вводят в SD-12.5-N, камеру для сушки распылением с замкнутым циклом через сопло высокого давления в спутном режиме при условиях, показанных в табл. 2. Полученную твердую фармацевтическую композицию собирают из циклона, подвергают последующей сушке в вакууме при повышенной температуре для уменьшения остаточного уровня растворителя. Высушенный порошок просеивают и фракции порошка с размерами частиц в пределах между 45 и 100 мкм удерживают, а затем подвергают исследованиям растворения.

2) Описание исследования растворения + анализ ВЭЖХ

2.1) Исследование растворения

Масса отбираемого образца: 200 мг

Среда для растворения: 750 мл FaSSIF+250 мл 0,01M HC1

Способ растворения: 100 об/мин, образец собирают каждые 5 мин, время опыта 180 мин

Температура: 37°C

Получение модельной интестинальной жидкости в голодном состоянии (FaSSIF)

FaSSIF, содержащую 3 ммоль/л таурохолята натрия (NaTC) и 0,75 ммоль/л лецитина, при pH 6,50 и осмоляльности 270 мосмоль/кг, получают следующим образом.

Получение исходной FaSSIF

Растворяют 1,74 г NaOH (гранулы), 19,77 г NaH₂PO₄ ^.H₂O (или 17,19 г безводного NaH₂PO₄) и 30,93 г NaCl в 5 л деионизованной воды. Доводят pH точно до 6,5 с использованием 1 н. NaOH или 1 н. HCl.

Получение FaSSIF

1. Растворяют 3,3 г* таурохолята натрия (NaTC) в 500 мл исходной FaSSIF.

2. Растворяют 1,18 г* лецитина приблизительно в 12 мл* метиленхлорида.

3. Раствор лецитина добавляют к раствору таурохолята натрия с образованием эмульсии.

4. Метиленхлорид удаляют в вакууме при 40°C (например, с использованием роторного испарителя). Необходимо соблюдать осторожность для устранения пены, поступающей из колбы роторного испарителя, посредством постепенного увеличения вакуума. Это приводит к получению почти прозрачного мицеллярного раствора, не имеющего заметного запаха метиленхлорида.

5. После охлаждения до комнатной температуры объем доводят до 2 л с помощью исходной FaSSIF.

* Для получения больших объемов FaSSIF (до 6 л) можно в несколько раз увеличить количество NaTC и по-прежнему растворить ее в 500 мл исходной FaSSIF. Количества лецитина и метиленхлорида устанавливаются соответствующим образом.

2.2) Анализ ВЭЖХ

Колонка: 50×3 мм (внутренний диаметр), Xterra MS-C18, размер частиц 5 мкм

Способ элюирования: изократический

Скорость потока: 0,5 мл/мин

Подвижная фаза: 35%A и 65%B

A: фосфорная кислота 0,5%

B: ацетонитрил

Детектирование: УФ на 260 нм

Объем инжекции: 100 мкл

Время опыта: 3 мин

Температура колонки: 35°C

0,1 мл отфильтрованного образца собирают из среды растворения и разбавляют в 0,9 мл фосфорной кислоты (0,5%)/ацетонитрила, 35/65. Затем образец непосредственно инжектируют и анализируют. Все образцы анализируют по два раза для проверки воспроизводимости. Для каждого анализа приготавливают по два стандарта при концентрации в пределах между 20 мкл и 25 мкл и анализируют дважды. Данные площади под кривой от ВЭЖХ собирают, и вычисляют, и отображают в виде диаграммы Microsoft Excel.

3) Результаты растворения

Результаты растворения на фиг.1 получают из исследования растворения с полученным сушкой распылением порошком непосредственно после приготовления (без хранения).

"TMC" на фиг.1 относится к TMC 125.

Из профилей растворения, показанных на фиг.1, можно увидеть, что общая скорость растворения значительно выше для препарата, содержащего MCC, по сравнению с препаратом, не содержащим MCC. Это также сопровождается увеличением % высвобождения_max.

4) Стабильность полученных сушкой распылением порошков с MCC и без нее

Приблизительно 300 мг каждого препарата (TMC 125:HPMC (1:3) и TMC 125:HPMC:MCC (1:3:0,5)) загружают в 10 мл ампулу и загружают в десикатор, содержащий насыщенный солевой раствор при 25°C, для получения следующих относительных влажностей атмосферы:

22% RH

43% RH

59% RH

91% RH

Перед загрузкой десикаторы оставляют на 48 часов, чтобы сделать возможным уравновешивание. В соответствующие моменты времени индивидуальные образцы удаляют из десикаторов и исследуют с использованием дифракции рентгеновского излучения на порошках (для определения кристаллической природы), а также исследования растворения для изучения кинетики высвобождения активного вещества из полимерной матрицы.

Хотя оба приготовленных образца хранятся при повышенной RH, значительное уменьшение % высвобождения_max видно после 2 недель хранения, профиль растворения препарата, содержащего MCC, всегда выше, чем профиль препарата, не содержащего MCC. Это показывает, что положительное воздействие MCC по-прежнему присутствует при условиях стабильности в течение стресса.

Фиг.1: Полученная кинетика высвобождения с растворением фракционированных образцов двух размеров, а именно TMC 125:HPMC (1:3), фракционированный размер частиц (45<x<100 мкм) и TMC 125:HPMC:MCC (1:3:0,5), фракционированный размер частиц (45<x<100 мкм).

Фиг.2-9: Профили растворения, полученные для образцов TMC125: HPMC (1:3) и TMC125:HPMC:MCC (1:3:0,5) (высушенных) после стабильного хранения при различных относительных влажностях в течение 2 недель и в течение 4 недель.

1. Способ получения твердого фармацевтического порошка, включающий стадии:
(a) обеспечение исходной смеси микрокристаллической целлюлозы и раствора водорастворимого полимера и этравирина (ТМС 125) при массовом соотношении водорастворимого полимера и ТМС 125 в пределах от 10:1 до 1:1 и микрокристаллической целлюлозы и ТМС 125 в пределах от 1:1 до 1:3;
(b) сушки распылением исходной смеси со стадии (а) для образования твердой дисперсии указанного фармацевтического агента и полимера посредством введения исходной смеси в виде капель в камеру сушки распылением с помощью средств атомизации.

2. Способ по п.1, в котором микрокристаллическая целлюлоза имеет средний эффективный размер частиц 5-50 мкм, в частности 10-30 мкм.

3. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором водорастворимый полимер выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и сополивидона.

4. Способ по п.3, в котором полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

5. Способ по п.1, в котором отношение полимера к фармацевтическому агенту находится в пределах от 5:1 до 1:1.

6. Способ по п.5, в котором отношение МСС к ТМС125 составляет примерно 1:2.

7. Способ по п.1, в котором растворитель выбран из ацетона, дихлорметана, этанола, метанола и их комбинаций.

8. Способ по п.1, в котором средство атомизации содержит сопло высокого давления.

9. Твердая дисперсия ТМС 125 в порошкообразной форме, полученная способом по любому из пп.1-8.

10. Твердая дозированная форма, содержащая порошок по п.9 и дополнительные наполнители.