Производное бензимидазола

Изобретение относится к новому соединению, которое полезно в качестве терапевтического средства или профилактики заболеваний, приписываемых желудочной хлороводородной кислоте. Данное соединение обладает превосходной ингибирующей активностью по отношению к секреции желудочной хлороводородной кислоты и более эффективно в сохранении ингибирующей активности по отношению к секреции желудочной хлороводородной кислоты. Оно может поддерживать высокий рН в желудке в течение длительного времени. Оно безопаснее и обладает приемлемой физико-химической устойчивостью. Это соединение, представленное общей формулой (1) (где R¹ и R³ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1-6 алкил; R² представляет собой, например, 5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил, 5,7-диоксаспиро[2.5]окт-6-ил, 1,5,9-триоксаспиро[5.5]ундец-3-ил, 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил и т.д.; R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой каждый атом водорода, атом галогена, С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, С1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси и т.д., и W¹ представляет собой одинарную связь, метилен или этилен), или его соль. 9 н. и 31 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

ОПИСАНИЕ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному бензимидазола, или его соли, или их сольвату, полезным в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты.

Настоящее изобретение относится также к производному бензимидазола, или его соли, или их сольвату, полезным в качестве терапевтического средства или профилактического средства связанных с кислотой заболеваний или симптомов (в частности, гастроэзофагеального рефлюкса, симптоматического гастроэзофагеального рефлюкса, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки).

Предпосылки создания изобретения

Пептические язвы, как известно, вызываются нарушением равновесия между агрессивными факторами, такими как кислота и пепсин, и защитными факторами, такими как ток слизи и кровоток, приводящим к самоперевариванию.

Пептическую язву в основном лечат методами медицинской помощи, в качестве которых применяют различные методы лекарственной терапии. В частности, в последние годы было разработано и нашло клиническое применение лекарственное средство, способное, в частности, ингибировать Н⁺/К⁺-АТФазу, являющуюся ферментом, присутствующим в париетальных клетках и ответственным за конечную стадию секреции желудочной кислоты, тем самым подавляя секрецию желудочной кислоты и ингибируя самопереваривание. Примеры такого лекарственного средства включают омепразол, эзомепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол.

Указанные лекарственные средства обладают превосходными терапевтическими эффектами, но все еще существовала потребность в создании лекарственного средства, более стойко ингибирующего секрецию желудочной кислоты, более безопасного и в подходящей степени физико-химически устойчивого. В частности, также предполагается, что показатель эффективности лечения гастроэзофагеального рефлюкса может быть улучшен поддержанием высокого значения внутрижелудочного рН в течение длительного времени (непатентный документ 1).

Соединения, особенно близкие к настоящему изобретению, описаны в патентных документах 1 и 2. Однако соединения, раскрытые в указанных патентных документах, отличаются по химической структуре от соединений, конкретно раскрытых в данном описании настоящего изобретения.

Патентный документ 1: WO 91/19712

Патентный документ 2: JP-A-59-181277

Непатентный документ 1: Digestion 1992; 51 (suppl 1): 59-67

Раскрытие сущности изобретения

Задача, решаемая изобретением

Задачей настоящего изобретения является создание нового соединения, обладающего превосходным ингибирующим эффектом против секреции желудочной кислоты, полезного в качестве терапевтического или профилактического средства связанных с кислотой заболеваний или симптомов и превосходного в поддержании ингибирующего эффекта против секреции желудочной кислоты и тем самым поддержании высокого внутрижелудочного рН в течение длительного времени.

Средство для решения задачи

Авторами настоящего изобретения были проведены интенсивные исследования, направленные на решение указанной задачи. В результате было найдено, что производное бензимидазола, имеющее новую химическую структуру, обладает превосходным ингибирующим эффектом против секреции желудочной кислоты, превосходно в поддержании ингибирующего эффекта против секреции желудочной кислоты и тем самым поддержании высокого внутрижелудочного рН в течение длительного времени и особенно полезно в качестве терапевтического или профилактического средства гастроэзофагеального рефлюкса, симптоматического гастроэзофагеального рефлюкса, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. На основе указанных находок было создано настоящее изобретение.

Более конкретно настоящее изобретение касается соединения, имеющего следующую формулу (1), или его соли, или их сольвата.

Формула 1

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагается лекарственное средство, содержащее соединение, имеющее показанную выше формулу (1), или его соль, или их сольват.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также ингибитор секреции желудочной кислоты, содержащий соединение, имеющее показанную выше формулу (1), или его соль, или их сольват.

Еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение, имеющее показанную выше формулу (1), или его соль, или их сольват, или применение соединения, имеющего показанную выше формулу (1), или его соли, или их сольвата для получения фармацевтической композиции.

И еще настоящее изобретение относится к терапевтическому средству или профилактическому средству связанных с кислотой заболеваний или симптомов, таких как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, язва анастомоза, гастроэзофагеальный рефлюкс (включая гастроэзофагеальный рефлюкс с частыми рецидивами и повторами симптомов), синдром Золлингера-Эллисона, симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс, эндоскопически отрицательный гастроэзофагеальный рефлюкс, неэрозивный гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэзофагеальная регургитация, NUD (неязвенная диспепсия), аномальное ощущение в горле, синдром Беррета, NSAID-индуцированная язва, гастрит, желудочное кровотечение, геморрагический гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, пептическая язва, кровоточащая язва, стрессовая язва, желудочная гиперацидность, диспепсия, гастропарез, язва пожилых людей, трудноизлечимая язва, острое поражение слизистой оболочки желудка, изжога, изжога от синдрома апноэ во сне, бруксизм, гастралгия, ощущение тяжести в желудке, позывы на рвоту, тошнота, артроз височно-нижнечелюстного сустава или эрозионный гастрит, содержащему соединение, имеющее показанную выше формулу (1), или его соль, или их сольват.

Предпочтительные примеры связанных с кислотой заболеваний или симптомов могут включать язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки, язву анастомоза, гастроэзофагеальный рефлюкс, синдром Золлингера-Эллисона, симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс, эндоскопически отрицательный гастроэзофагеальный рефлюкс, неэрозивный гастроэзофагеальный рефлюкс и острое поражение слизистой оболочки желудка. Более предпочтительные примеры могут включать гастроэзофагеальный рефлюкс, симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс, язву желудка и язву двенадцатиперстной кишки. Еще более предпочтительные примеры могут включать (1) гастроэзофагеальный рефлюкс или симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс и (2) язву желудка или язву двенадцатиперстной кишки.

С другой стороны, настоящее изобретение относится к бактерицидному средству или вспомогательному бактерицидному средству против Helicobacter pylori, содержащему соединение, имеющее показанную выше формулу (1), или его соль, или их сольват.

Отметим, что указанное выше “профилактическое средство” включает в отличие от профилактического средства, вводимого до начала заболевания или симптома, поддерживающее терапевтическое средство и средство для предотвращения рецидива после лечения.

Кроме того, указанное выше “вспомогательное бактерицидное средство” относится к средству, регулирующему окружающую рабочую среду бактерицидного средства, которому трудно работать в кислых условиях так, чтобы дать эффект.

В формуле (1) R¹ и R³ могут быть одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу, и R² представлен формулой 2, которая может содержать 1-4 группы, выбранные из описанной ниже группы А1.

Формула 2

Группа А1 является группой, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы и гидроксильной группы.

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 галогеналкоксигруппу, или комбинация из R⁵ и R⁶ представляет собой метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу, и W¹ представляет собой одинарную связь или С1-С8 неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу.

W² представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу или атом галогена (при условии, что число радикалов W² в бензольном кольце может быть равно 1-3 и они могут быть одинаковыми или разными);

n1 равно 1-5, n2 равно 1-4, и n3 равно 1-6.

Используемый в данном описании термин "C1-C6 алкильная группа" относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-6 углеродных атомов, такой как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, 2-метилбутильная группа, неопентильная группа, 1-этилпропильная группа, н-гексильная группа, изогексильная группа, 3-метилпентильная группа, 2-метилпентильная группа, 1-метилпентильная группа, 3,3-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 1,2-диметилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2,3-диметилбутильная группа, 1-этилбутильная группа или 2-этилбутильная группа.

Используемый в данном описании термин "атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома и атому йода.

Используемый в данном описании термин "C1-C6 алкоксигруппа" относится к неразветвленной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей 1-6 углеродных атомов, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентоксигруппа, изопентоксигруппа, 2-метилбутоксигруппа, неопентоксигруппа, гексилоксигруппа, 4-метилпентоксигруппа, 3-метилпентоксигруппа, 2-метилпентоксигруппа, 3,3-диметилбутоксигруппа, 2,2-диметилбутоксигруппа, 1,1-диметилбутоксигруппа, 1,2-диметилбутоксигруппа, 1,3-диметилбутоксигруппа или 2,3-диметилбутоксигруппа.

Используемый в данном описании термин "C1-C6 галогеналкильная группа" относится к С1-C6 алкильной группе, содержащей 1-5 заместителей из указанных выше галогенов, например, включающей монофторметильную группу, монохлорметильную группу, монобромметильную группу, монойодметильную группу, дифторметильную группу, дихлорметильную группу, дибромметильную группу, дийодметильную группу, трифторметильную группу, трихлорметильную группу, трибромметильную группу, трийодметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 1-хлорэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-бромпропильную группу, 1-бромбутильную группу, 1-хлорпентильную группу и 1-фторгексильную группу.

Используемый в данном описании термин "C1-C6 галогеналкоксигруппа" относится к С1-C6 алкоксигруппе, содержащей 1-5 заместителей из указанных выше галогенов, например, включающей монофторметилоксигруппу, монохлорметилоксигруппу, монобромметилоксигруппу, монойодметилоксигруппу, дифторметилоксигруппу, дихлорметилоксигруппу, дибромметилоксигруппу, дийодметилоксигруппу, трифторметилоксигруппу, трихлорметилоксигруппу, трибромметилоксигруппу, трийодметилоксигруппу, 1-фторэтилоксигруппу, 2-фторэтилоксигруппу, 2,2,2-трифторэтилоксигруппу, 1-хлорэтилоксигруппу, 2-хлорэтилоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтилоксигруппу, 1-фторпропилоксигруппу, 2-бромпропилоксигруппу, 1-бромбутилоксигруппу, 1-хлорпентилоксигруппу и 1-фторгексилоксигруппу.

Используемый в данном описании термин "C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа" относится к С1-C6 алкильной группе, содержащей один единственный заместитель из описанной выше С1-C6 алкоксигруппы, например, включающей метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, пропоксиметильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 2-этоксиэтильную группу, 1-метоксиэтильную группу, 3-метоксипропильную группу, 3-этоксипропильную группу, 4-метоксибутильную группу, 4-этоксибутильную группу, 4-пропоксибутильную группу, 5-метоксипентильную группу, 5-этоксипентильную группу, 5-пропоксипентильную группу, 6-метоксигексильную группу и 6-этоксигексильную группу.

Используемый в данном описании термин "C1-C8 неразветвленная и разветвленная алкиленовая цепь" относится к метилену, этилену, триметилену, тетраметилену, пентаметилену, гексаметилену, пропилену (1-метилэтилену), 1-метилтриметилену или 2-метилтриметилену.

"C1-C6 алкильная группа" указанного выше R¹ представляет собой предпочтительно метильную группу.

"C1-C6 алкильная группа" указанного выше R³ представляет собой предпочтительно метильную группу.

"Атом галогена" указанных выше R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой предпочтительно атом фтора или хлора и более предпочтительно атом фтора.

"C1-C6 алкильная группа" указанных выше R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой предпочтительно метильную группу или этильную группу и более предпочтительно метильную группу.

"C1-C6 галогеналкильная группа" указанных выше R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой предпочтительно монофторметильную группу, дифторметильную группу или трифторметильную группу и более предпочтительно монофторметильную группу.

"C1-C6 алкоксигруппа" указанных выше R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой предпочтительно метоксигруппу или этоксигруппу и более предпочтительно метоксигруппу.

"C1-C6 галогеналкоксигруппа" указанных выше R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой предпочтительно монофторметилоксигруппу, монохлорметилоксигруппу, дифторметилоксигруппу, дихлорметилоксигруппу, трифторметилоксигруппу или трихлорметилоксигруппу и более предпочтительно монофторметилоксигруппу или дифторметилоксигруппу.

"Атом галогена" из группы A1 представляет собой предпочтительно атом фтора.

"C1-C6 алкильная группа" из описанной выше группы A1 представляет собой предпочтительно метильную группу, этильную группу или пропильную группу, более предпочтительно метильную группу или этильную группу и наиболее предпочтительно метильную группу.

"C1-C6 алкоксигруппа" из описанной выше группы A1 представляет собой предпочтительно метоксигруппу или этоксигруппу и более предпочтительно метоксигруппу.

"C1-C6 галогеналкильная группа" из описанной выше группы А1 представляет собой предпочтительно фторметильную группу или дифторметильную группу и более предпочтительно фторметильную группу.

"C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа" из описанной выше группы А1 представляет собой предпочтительно метоксиметильную группу или этоксиметильную группу.

Указанный выше W¹ представляет собой предпочтительно одинарную связь, метиленовую группу или этиленовую группу и более предпочтительно метиленовую группу.

"C1-C6 алкильная группа" указанного выше W² представляет собой предпочтительно метильную группу.

"Атом галогена" указанного выше W² представляет собой предпочтительно атом фтора или атом хлора и более предпочтительно атом фтора.

Число заместителей, присутствующих в бензольном кольце указанного выше W², равно предпочтительно одному.

Указанный выше W² представляет собой предпочтительно атом водорода.

Указанное выше n1 равно предпочтительно 1-3 и более предпочтительно 1 или 2.

Указанное выше n2 равно предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.

Указанное выше n3 равно предпочтительно 1-4 и более предпочтительно 1 или 2.

В данном описании структура соединения иногда для удобства представляет собой определенный изомер, но настоящее изобретение охватывает все структурные изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры, поворотные изомеры, стереоизомеры, таутомеры и смеси указанных изомеров, и потому не ограничивается видом типичной формулы. Приемлем любой из указанных изомеров или смесь изомеров. Поэтому соединение по настоящему изобретению иногда может представлять собой оптически активное вещество и рацемическую форму, которые не ограничивают настоящее изобретение и входят в объем изобретения. Соединение может иногда обладать кристаллическим полиморфизмом, не ограничивающим настоящее изобретение. Приемлемо как отдельное кристаллическое вещество, так и смесь кристаллических веществ. Кроме того, примеры соединения по настоящему изобретению могут включать безводные вещества и сольваты (в частности, гидраты). В объем настоящего изобретения может быть включен также так называемый метаболит, образованный разложением in vivo соединения (1) по настоящему изобретению. Кроме того, настоящее изобретение охватывает соединения (так называемые пролекарства), образующие соединение (1) по настоящему изобретению в ходе обмена веществ in vivo через окисление, восстановление, гидролиз и сопряжение и т.д.

Соединение по настоящему изобретению, представленное показанной выше формулой (1), образует соль по группе NH в 1-м или 3-м положении бензимидазольного скелета.

“Соль” особо не ограничивают, лишь бы она была фармацевтически приемлемой. Примеры такой соли включают соли неорганических оснований и соли органических оснований. Предпочтительные примеры солей неорганических оснований включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и литиевая соль; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль и магниевая соль; соли переходных металлов, такие как цинковая соль; алюминиевую соль и аммониевую соль. Предпочтительные примеры органических солей включают диэтиламиновую соль, диэтаноламиновую соль, меглуминовую соль и N,N'-дибензилэтилендиаминовую соль.

“Сольват” по настоящему изобретению особо не ограничивают, лишь бы он был фармацевтически приемлемым. Примеры такого сольвата включают гидрат, этаноловый сольват и ацетоновый сольват. Предпочтительным примером является гидрат.

Из соединений, представленных формулой (1) по настоящему изобретению, предпочтительные соединения включают:

(2) соединение, где R¹ представляет собой атом водорода или метильную группу, или его соль, или их сольват;

(3) соединение, где R¹ представляет собой метильную группу, или его соль, или их сольват;

(4) соединение, где R² представляет собой группу, представленную формулой 3

где W² представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу или атом галогена (при условии, что число радикалов W² в бензольном кольце может быть равно 1-3 и они могут быть одинаковыми или разными);

n1 равно 1-5, n2 равно 1-4, и n3 равно 1-6,

группу, необязательно содержащую 1 или 2 группы, выбранные из группы А2, состоящей из атома фтора, метильной группы, этильной группы, пропильной группы, метоксигруппы и монофторметильной группы;

или его соль, или их сольват;

(5) соединение, где R² представлен формулой 4

или его соль, или их сольват;

(6) соединение, где R² представлен формулой 5

или его соль, или их сольват;

(7) соединение, где R³ представляет собой атом водорода, или метильную группу, или его соль, или их сольват;

(8) соединение, где R³ представляет собой метильную группу, или его соль, или их сольват;

(9) соединение, где R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(10) соединение, где R⁴ представляет собой атом водорода, метильную группу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(11) соединение, где R⁴ представляет собой атом водорода, или его соль, или их сольват;

(12) соединение, где R⁵ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(13) соединение, где R⁵ представляет собой атом водорода, метильную группу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(14) соединение, где R⁵ представляет собой атом водорода, или его соль, или их сольват;

(15) соединение, где R⁶ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(16) соединение, где R⁶ представляет собой атом водорода, метильную группу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(17) соединение, где R⁶ представляет собой атом водорода, или его соль, или их сольват;

(18) соединение, где R⁷ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(19) соединение, где R⁷ представляет собой атом водорода, метильную группу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(20) соединение, где R⁷ представляет собой атом водорода, или его соль, или их сольват;

(21) соединение, где W¹ представляет собой одинарную связь, метиленовую группу, или этиленовую группу, или его соль, или их сольват;

(22) соединение, где W¹ представляет собой метиленовую группу, или его соль, или их сольват;

(23) соединение, где W² представляет собой атом водорода, или его соль, или их сольват;

(24) соединение, где n1 равно 1-3, или его соль, или их сольват;

(25) соединение, где n1 равно 1 или 2, или его соль, или их сольват;

(26) соединение, где n2 равно 1 или 2, или его соль, или их сольват;

(27) соединение, где n3 равно 1-4, или его соль, или их сольват; и

(28) соединение, где n3 равно 1 или 2, или его соль, или их сольват.

Кроме того, предпочтительно можно использовать соединение или его соль, или их сольват, которые удовлетворяют следующим условиям в любой комбинации: R¹ выбран из (2) или (3); R² выбран из (4) или (6); R³ выбран из (7) или (8); R⁴ выбран из (9)-(11); R⁵ выбран из (12)-(14); R⁶ выбран из (15)-(17); R⁷ выбран из (18)-(20), и W¹ выбран из (21) или (22), W² выбран из (23), n1 выбран из (24) или (25), n2 выбран из (26), n3 выбран из (27) или (28).

Из конкретных соединений, или их солей, или сольватов тех и других подходящие соединения по настоящему изобретению включают:

2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-(5,7-диоксаспиро[2.5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5.5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((3-метил-4-(2-(8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4.5]дец-8-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3.5]нон-7-илокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-(2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4.5]дец-8-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-(1,3-диоксолан-4-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-((2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3.5]нон-7-илокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-((2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((3-метил-4-((8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4.5]дец-8-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил-1H-бензимидазол или

2-(((4-((5,5-дифтор-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол; или их соли, или сольваты тех и других (в частности, негидрат их натриевых солей или гидрат их натриевой соли).

Другие подходящие соединения по настоящему изобретению включают:

2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-(5,7-диоксаспиро[2.5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5.5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол или

2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол; или их соли, или сольваты тех и других (в частности, их безводные натриевые соли или гидраты их натриевых солей).

Из оптических изомеров (существуют в настоящее время) из соединений, представленных выше, более предпочтительно используют соединение, проявляющее более высокий ингибирующий эффект против секреции желудочной кислоты, или соединение с более высокой стойкостью ингибирующего эффекта против секреции желудочной кислоты.

Преимущества изобретения

Соединение по настоящему изобретению проявляет превосходный ингибирующий эффект против секреции желудочной кислоты и более высокую стойкость ингибирующего эффекта против секреции желудочной кислоты, поддерживает высокий внутрижелудочный рН в течение длительного времени, более безопасно и в подходящей степени физико-химически устойчиво. Поэтому соединение полезно в качестве лекарственного средства, в частности в качестве терапевтического средства или профилактического средства связанных с кислотой заболеваний или симптомов и в качестве бактерицидного средства или вспомогательного бактерицидного средства против Helicobacter pylori.

Наилучший способ осуществления изобретения

Соединение по настоящему изобретению может быть получено любым из способов, описанных ниже, однако указанными способами получения настоящее изобретение не ограничивается.

Соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено описанным ниже способом А.

Формула 6

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и W¹ - такие же, как определенные выше, и X² представляет собой уходящую группу.

Примеры уходящей группы X² включают сульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси, галогеновые группы, такие как хлор, бром и йод, ацилоксигруппы, такие как ацетилокси, трифторацетилокси и пропионилокси, и предпочтительно используют метансульфонилокси и п-толуолсульфонилокси, хлор или ацетилокси.

Далее описаны отдельные стадии способа А.

Стадия А-1: Введение уходящей группы или галогенирование

(1) Реакция введения уходящей группы

На данной стадии соединение (3) подвергают взаимодействию с агентом для введения уходящей группы в отсутствие растворителя или в инертном растворителе и в присутствии основания с получением соединения (3a) или его соли.

Используемый здесь растворитель особо не ограничивают, лишь бы он мог до некоторой степени растворять исходный материал и не ингибировал реакцию. Примеры такого растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и бензотрифторид; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид; пиридин и смесь указанных растворителей. Предпочтительно используют галогенированные углеводороды, простые эфиры или смесь простых эфиров и ароматических углевородов и наиболее предпочтительно - дихлорметан, тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана и толуола.

Примеры агента для введения уходящей группы, используемого в данной реакции, включают сульфонилирующие агенты, такие как метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, трифторметансульфонилхлорид, N-фенил-бис(трифторметансульфонимид). Предпочтительно используют метансульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид и наиболее предпочтительно - метансульфонилхлорид.

Примеры используемого здесь основания включают третичные алкиламины, такие как триметиламин и триэтиламин; пиридин, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия. Предпочтительно используют триэтиламин или гидроксид натрия и наиболее предпочтительно - триэтиламин.

Температура реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя, агента для введения уходящей группы и основания. Температура реакции составляет обычно от -50°С до 100°C и предпочтительно от -20°C до 40°C.

Время реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя, агента для введения уходящей группы, основания и температуры реакции. Время реакции составляет обычно от 15 минут до 12 часов и более предпочтительно от 30 минут до 2 часов.

Полученное на данной стадии соединение могут не выделять и непосредственно подвергают обработке на следующей стадии.

(2) Галогенирование (в качестве типичного примера описано хлорирование)

На данной стадии соединение (3) подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом в отсутствие растворителя или в инертном растворителе и в присутствии или в отсутствие основания с получением соединения (3a).

Используемый здесь растворитель особо не ограничивают, лишь бы он мог до некоторой степени растворять исходный материал и не ингибировал реакцию. Примеры такого растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и бензотрифторид; и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля. Предпочтительно используют галогенированный углеводород или ароматический углеводород и наиболее предпочтительно - дихлорметан, хлороформ или толуол. Примеры хлорирующего агента, используемого в данной реакции, включают метансульфонилхлорид, оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора и хлороводородную кислоту и предпочтительно используют тионилхлорид или хлороводородную кислоту. Примеры используемого здесь основания включают третичные алкиламины, такие как триметиламин и триэтиламин; и пиридин и т.д. Предпочтительно используют триэтиламин.

Температура реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя и хлорирующего агента. Температура реакции составляет обычно от -20°C до 30°C и предпочтительно от 0°C до 10°C.

Время реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя, хлорирующего агента и температуры реакции. Время реакции составляет обычно от 10 минут до 6 часов и предпочтительно от 10 минут до 2 часов.

На данной стадии соединение могут не выделять и непосредственно подвергают обработке на следующей стадии.

Бромирование выполняют, используя такой реагент, как бром/красный фосфор, трибромид фосфора и пентабромид фосфора. Йодирование выполняют, используя такой реагент, как йод/красный фосфор. В альтернативном варианте бромид и йодид могут быть получены осуществлением взаимодействия такого реагента, как бромид натрия и йодид натрия, соответственно с уходящей группой, синтезированной на стадии A-1.

Стадия А-2: Тиоэтерификация

На данной стадии соединение (2) подвергают взаимодействию с соединением (3a) или его солью (в частности, гидрохлоридом(ами)) в отсутствие растворителя или в инертном растворителе и в присутствии или в отсутствие основания с получением соединения (4).

Используемый здесь растворитель особо не ограничивают, лишь бы он мог до некоторой степени растворять исходный материал и не ингибировал реакцию. Примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол; N,N-диметилформамид; диметилсульфоксид; воду и смесь указанных растворителей. Предпочтительно используют дихлорметан, спирт, простой эфир или смеси простого эфира и толуола и наиболее предпочтительно - метанол, тетрагидрофуран или смеси тетрагидрофурана и толуола.

Примеры используемого здесь основания включают неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Предпочтительно используют неорганическое основание, такое как гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, или триэтиламин и наиболее предпочтительно гидроксид натрия или триэтиламин.

Температура реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя и основания и составляет обычно от 0°С до 100°C и предпочтительно от 10°С до 50°C.

Время реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя, основания и температуры реакции и составляет обычно от 30 минут до 3 дней.

Стадия А-3: Окисление

На данной стадии соединение (4) подвергают взаимодействию с окислителем в присутствии или в отсутствие растворителя с получением соединения (1).

Используемый здесь растворитель особо не ограничивают, лишь бы он мог до некоторой степени растворять исходный материал и не ингибировал реакцию. Примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и гексаметилфосфорный триамид; нитрилы, такие как ацетонитрил. Предпочтительно используют ароматический углеводород, спирт, галогенированный углеводород или их смесь и наиболее предпочтительно - толуол, смесь толуола и метанола или дихлорметан.

Примеры используемого здесь окислителя включают пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид, гидропероксид кумена, периодат натрия, перуксусную кислоту, пербензойную кислоту, 3-хлорпербензойную кислоту, комплекс пероксида водорода с мочевиной ((NH₂)₂CO·H₂O₂). Предпочтительно используют 3-хлорпербензойную кислоту или гидропероксид кумена.

Следует отметить, что асимметрическое окисление может быть выполнено способами, описанными в следующих документах: WO96/02535, WO2001/83473, WO2004/087702, WO2004/052881, WO2004/052882, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31, Chem. Rev. 2003, 103, 3651-3705, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9249-9252, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4225-4228 и Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407-410.

В частности, асимметрическое окисление выполняют осуществлением взаимодействия соединения (4) и окислителя в присутствии агента для индукции асимметрии или катализатора индукции асимметрии.

Примеры окислителя включают пероксиды, такие как пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид, гидропероксид мочевины и гидропероксид кумена. В частности, когда агент для индукции асимметрии или катализатор индукции асимметрии содержит титан, цирконий или гафний, то используют гидроксипероксид кумена. Когда он содержит ванадий, используют пероксид водорода.

Окислитель, используемый в данной реакции, может присутствовать в количестве, превышающем количество соединения (4), предпочтительно в интервале 1,01-10 мольных эквивалентов. В частности, когда агент для индукции асимметрии или катализатор индукции асимметрии содержит титан, используют 1,05 эквивалента окислителя. Когда агент для индукции асимметрии или катализатор индукции асимметрии содержит цирконий или гафний, используют 1,2 эквивалента окислителя. Когда он содержит ванадий, обычно используют 1,1 эквивалента окислителя.

Примеры указанного агента для индукции асимметрии или катализатора индукции асимметрии включают:

(1) оптически активные титановые комплексы, такие как комплексы оптически активного диола и алкоксида титана(IV) и воды или спирта;

(2) оптически активные циркониевые комплексы, такие как комплексы оптически активного диола и алкоксида циркония(IV) (вода может присутствовать или нет);

(3) оптически активный гафниевый комплекс, такой как комплексы оптически активного диола и алкоксида гафния(IV);

(4) оптически активный ванадиевый комплекс, такой как комплексы оптически активного основания Шиффа и ванадилацетилацетона;

(5) оптически активные комплексы железа, такие как комплексы оптически активного основания Шиффа и ацетилацетоната железа(III);

(6) оптически активные марганцевые комплексы (например, сален(salen)-марганцевый комплекс), такие как комплексы оптически активного основания Шиффа и марганца; и

(7) оптически активные вольфрамовые комплексы, такие как комплексы оптически активного алкалоида хинного дерева и вольфрама(III).

Примеры оптически активного диола включают:

(1) алкилдиолы, такие как сложные эфиры винной кислоты, например, (+) или (-) диметилтартрат, диэтилтартрат, диизопропилтартрат и дибутилтартрат, и тартарамид, такой как тетраметилтартарамид; и

(2) ароматический диол, такой как (R)- или (S)-бинафтол.

Примеры оптически активного основания Шиффа включают основания Шиффа, производные от замещенных салициловых альдегидов, таких как (S)-(-)-2-(3,5-ди-трет-бутилсалицилиденамино)-3,3-диметил-1-бутанол и (1R,2S)-1-((2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиден)амино)индан-2-ол, и основания Шиффа сален-типа.

При осуществлении асимметрического окисления добавляют, если нужно, основание. Примеры используемого основания особо не ограничивают, лишь бы оно не ингибировало реакцию, и они включают неорганические основания и органические основания, предпочтительно третичные амины, такие как диизопропилэтиламин и триэтиламин, и наиболее предпочтительно диизопропилэтиламин. Основание обычно добавляют в количестве 0,1-1 эквивалента относительно соединения (4).

Следует отметить, что когда используют агент для индукции асимметрии или катализатор индукции асимметрии, содержащий ванадий, то основание обычно не используют.

Примеры растворителя, используемого при асимметрическом окислении, включают ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ; и сложные эфиры, такие как этилацетат. В частности, когда используют агент для индукции асимметрии или катализатор индукции асимметрии, содержащий титан, цирконий или гафний, то предпочтительно используют толуол или трет-бутилметиловый эфир. Когда используют агент для индукции асимметрии или катализатор индукции асимметрии, содержащий ванадий, то предпочтительно используют ацетонитрил или дихлорметан. Когда используют катализатор индукции асимметрии, содержащий титан, эффективным является добавление воды. Количество воды, включая воду, содержащуюся в растворителе, реагенте (исключая окислитель) и субстрате, предпочтительно находится в интервале 0,1-0,33 эквивалента относительно соединения (4) и наиболее предпочтительно в интервале 0,13-0,25 эквивалента. Содержание воды может быть отрегулировано молекулярными ситами 3A.

При синтезе комплекса алкоксида титана(IV) и спирта в качестве спирта целесообразно использовать изопропанол в количестве обычно 1,2 эквивалента относительно титана.

Температура реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя и окислителя и составляет обычно от -100°С до 100°C, предпочтительно от -70°С до 70°C.

Время реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя, окислителя и температуры реакции и составляет обычно от 15 минут до 72 часов, более предпочтительно от 30 минут до 24 часов.

Полученное, как описано выше, соединение может быть преобразовано в соль обычным способом. В частности, соединение (1) подвергают взаимодействию с основанием в присутствии или в отсутствие растворителя. В качестве растворителя можно использовать ацетонитрил; спирт, такой как метанол или этанол; воду или смесь указанных растворителей, предпочтительно смесь этанола и воды. В качестве основания можно использовать гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; гидроксид щелочноземельного металла, такой как гидроксид магния; и алкоксид, такой как метоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-пентоксид натрия или метоксид магния. Предпочтительно используют водный раствор гидроксида натрия. Температура реакции составляет обычно от -50°С до 50°C, предпочтительно от 10°С до 40°C. Время реакции составляет обычно от 1 минуты до 2 часов, предпочтительно от 1 минуты до 1 часа.

В соответствии с другим вариантом соль щелочного металла, такая как натриевая соль или калиевая соль, может быть подвергнута реакции солевого обмена с хлоридом металла или сульфатом металла, таким как хлорид бария, хлорид магния, сульфат магния или сульфат цинка, в присутствии или в отсутствие растворителя для превращения в соответствующие металлические соли, такие как бариевая соль, магниевая соль и цинковая соль.

После окисления соединения (4) соединение (1) может быть подвергнуто преобразованию в соль без операции выделения с получением металлической соли.

В качестве соединения (2) и соединения (3), которые являются промежуточными соединениями в способе А, можно использовать коммерчески доступные соединения или соединения, легко получаемые из коммерчески доступного(ых) соединения(ий) традиционным способом, обычно применяемым специалистами. В частности, соединение (3) можно получить способом В, описанным ниже.

Формула 7

В данной формуле R¹, R², R³ и W¹ - такие же, как определенные выше, и X¹ представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора, атом брома или атом йода и более предпочтительно атом хлора.

Далее описаны отдельные стадии способа В.

Стадия B-1: Галогенирование (в качестве типичного примера описано хлорирование)

На данной стадии соединение (5) подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом в отсутствие растворителя или в инертном растворителе с получением соединения (6).

На данной стадии реакцию желательно осуществлять в хлорирующем агенте обычно без использования растворителя. Однако при использовании растворителя его особо не ограничивают, лишь бы он мог до некоторой степени растворять исходный материал и не ингибировал реакцию. Примеры такого растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля.

Примеры хлорирующего агента, используемого в данной реакции, включают ацетилхлорид, оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора и пентахлорид фосфора, и предпочтительно используют ацетилхлорид.

Температура реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя и хлорирующего агента и составляет обычно от -50°C до 30°C и предпочтительно от -30°C до 10°C.

Время реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя, хлорирующего агента и температуры реакции и составляет обычно от 30 минут до 8 часов и предпочтительно от 1 до 5 часов.

Когда выполняют бромирование, используют такой реагент, как ацетилбромид, бромоводород, бром/красный фосфор, трибромид фосфора и пентабромид фосфора. Когда выполняют йодирование, используют такой реагент, как йод/красный фосфор, или выполняют бромирование с последующим осуществлением взаимодействия с йодидом натрия.

Стадия В-2: Реакция введения группы R ² -W ¹ -O

На данной стадии соединение (6) подвергают взаимодействию со спиртом (7), то есть группой R²-W¹-OH (где R² и W¹ - такие же, как определенные выше), в отсутствие растворителя или в инертном растворителе и в присутствии основания с получением соединения (8).

Используемый здесь растворитель особо не ограничивают, лишь бы он мог до некоторой степени растворять исходный материал и не ингибировал реакцию. Примеры такого растворителя включают алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и N-метилпирролидон; диметилсульфоксид; воду и смесь указанных растворителей. Предпочтительно используют диметилсульфоксид, простой эфир или амид и наиболее предпочтительно - диметилсульфоксид.

Примеры используемого здесь основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; алкоксиды металлов, такие как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; алкоксиды щелочных металлов, образованные щелочным металлом; н-бутиллитий и диизопропиламид лития. Предпочтительно используют гидрид щелочного металла и наиболее предпочтительно - гидрид натрия.

Температура реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя и основания и составляет обычно от 0°С до 100°C и предпочтительно от 10°С до 100°C в случае, когда спирт (7), то есть R²-W¹-OH, является первичным спиртом, и от 50°С до 100°C в случае, когда указанный спирт является вторичным спиртом.

Время реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя, основания и температуры реакции и составляет обычно от 15 минут до 48 часов и более предпочтительно от 30 минут до 12 часов.

Стадия В-3: Перегруппировка в эфир уксусной кислоты

На данной стадии соединение (8) подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом в отсутствие растворителя и в присутствии или в отсутствие основания с получением ацетата соединения (3).

Примеры используемого здесь основания включают третичные амины, такие как триметиламин, диизопропилэтиламин и триэтиламин, и пиридин и т.д. Предпочтительно используют триэтиламин.

Температура реакции изменяется в зависимости от исходного материала и растворителя и составляет обычно от 20°С до 150°C и предпочтительно от 20°С до 60°C в присутствии основания, и от 50°С до 100°C в отсутствие основания.

Время реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя и температуры реакции и составляет обычно от 10 минут до 6 часов и предпочтительно от 30 минут до 5 часов.

По окончании реакции остаток, полученный перегонкой уксусного ангидрида, обычно непосредственно используют на следующей стадии. В соответствии с другим вариантом ацетат подвергают операции стадии А-2 способа А с получением соединения (4).

Стадия В-4: Реакция гидролиза

На данной стадии соединение, полученное на стадии B-3, подвергают взаимодействию с основанием в присутствии или в отсутствие растворителя с получением соединения (3).

Используемый здесь растворитель особо не ограничивают, лишь бы он мог до некоторой степени растворять исходный материал и не ингибировал реакцию. Примеры такого растворителя включают воду; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и гексаметилфосфорный триамид; и смесь указанных растворителей. Предпочтительно используют спирт или смесь спирта и воды и наиболее предпочтительно смесь метанола и воды.

Примеры используемого здесь основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; алкоксиды металлов, такие как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; и аммиаки, такие как водный аммиак и смесь концентрированный аммиак-метанол и т.д. Предпочтительно используют гидроксид щелочного металла и наиболее предпочтительно гидроксид натрия.

Температура реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя и основания и составляет обычно от 0°С до 60°C и предпочтительно от 10°С до 40°C.

Время реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя, основания и температуры реакции и составляет обычно от 10 минут до 6 часов.

В каждом из описанных способов после окончания реакции на каждой стадии целевое соединение получают из реакционной смеси традиционным методом.

Например, в случае, когда вся реакционная смесь представляет собой раствор, целевое соединение получают возвращением температуры реакционной смеси до комнатной, если это нужно, или охлаждением реакционной смеси на льду, нейтрализацией кислоты, щелочи, окислителя или восстановителя и добавлением воды и органического растворителя, такого как этилацетат, несмешивающегося с водой и неспособного взаимодействовать с целевым соединением, для отделения слоя, содержащего целевое соединение, и затем добавлением растворителя, несмешивающегося с полученным слоем и неспособного взаимодействовать с целевым соединением, промыванием слоя, содержащего целевое соединение, и отделением указанного слоя. Кроме того, если полученный слой является органическим слоем, требуемое соединение может быть получено сушкой органического слоя с использованием дегидратирующего агента, такого как карбонат калия, безводный сульфат магния или безводный сульфат натрия, и отгонкой растворителя. С другой стороны, если полученный слой является водным слоем, требуемое соединение можно получить, подвергнув слой стадиям электрического обессоливания и сушки замораживанием.

В соответствии с другим вариантом, когда вся реакционная смесь представляет собой раствор, и, если это возможно, целевое соединение может быть получено отгонкой других соединений (например, растворителя, реагента) при нормальном или пониженном давлении.

Кроме того, когда только целевое соединение выпадает в осадок в виде твердого вещества или вся реакционная смесь является жидкостью и только целевое соединение выпадает в осадок в ходе процесса извлечения, целевое соединение может быть получено фильтрованием, промывкой отфильтрованного целевого соединения подходящим растворителем и высушиванием. Далее, целевое соединение может быть дополнительно получено из фильтрата таким же образом, как в случае, когда вся реакционная смесь представляет собой раствор.

Кроме того, когда в реакционной смеси в виде твердого вещества присутствует(ют) только реагент(ы) или катализатор, или в случае, когда вся реакционная смесь является раствором и лишь реагент(ы) или катализатор осаждаются в виде твердого вещества в ходе процесса извлечения, а целевое соединение растворено в растворителе, целевое соединение может быть получено отфильтровыванием реагента(ов) или катализатора, промывкой отфильтрованного(ых) реагента(ов) или катализатора подходящим органическим или неорганическим растворителем, объединением промывной жидкости и фильтрата, обработкой смеси таким же образом, как в случае, когда вся реакционная смесь является раствором.

В частности, в случае, когда другие, кроме целевого, соединения в реакционной смеси не ингибируют реакцию следующей стадии, смесь может быть непосредственно использована на следующей стадии без выделения целевого соединения.

Для повышения чистоты целевого соединения, полученного на вышеуказанной стадии, могут быть соответствующим образом применены метод перекристаллизации, различные хроматографические методы и метод дистилляции.

Когда полученное соединение является твердым веществом, чистоту целевого соединения обычно повышают методом перекристаллизации. В методе перекристаллизации можно использовать отдельный растворитель или смесь нескольких растворителей, нереакционноспособных по отношению к целевому соединению. В частности, целевое соединение может быть перекристаллизовано сначала растворением его в отдельном растворителе или в смеси нескольких растворителей при комнатной температуре или при нагревании и затем охлаждением полученного раствора ледяной водой и т.д., перемешиванием его, или отстаиванием его одного при комнатной температуре, или добавлением растворителя, в котором целевое соединение растворяется с низкой растворимостью, и в результате извлечением кристаллизованного целевого соединения из раствора.

Чистота целевого соединения может быть повышена различными хроматографическими методами. Обычно применяют хроматографию на колонке с силикагелем, используя слабокислые силикагели, такие как силикагель 60 (70-230 меш или 340-400 меш) производства ф. Merck Ltd., BW-300 (300 меш) производства ф. Fuji SilysiChemical Ltd., или одноразовый картридж колонки с силикагелем для жидкостной хроматографии среднего давления (колонка High Frash) производства ф. Yamazen Corporation. Когда целевое соединение является основным и чрезмерно адсорбируется указанными выше силикагелями, применяют силикагель с пропиламиновым покрытием (200-350 меш) производства ф. Fuji Silysia Chemical Ltd. или силикагель NH при использовании в разовом картридже колонки с силикагелем для жидкостной хроматографии среднего давления (High Frash, Амино) производства ф. Yamazen Corporation. В альтернативном варианте, когда целевое соединение обладает биполярностью и должно быть элюировано высокополярным растворителем, таким как метанол, может быть использован NAM-200H или NAM-300H (производства NAM Laboratory). При элюировании целевого соединения с использованием любого из указанных силикагелей и отдельного растворителя или смеси нескольких растворителей, нереакционноспособных по отношению к целевому соединению, и удалении растворителя может быть получено целевое соединение повышенной чистоты.

Когда полученное целевое соединение является жидкостью, чистота целевого соединения может быть повышена методом дистилляции. При использовании метода дистилляции целевое соединение можно дистиллировать при нормальном давлении или при пониженном давлении при комнатной температуре или при нагревании.

Выше был описан типичный способ получения соединения (1). Исходные соединения и реагенты, применяемые для получения соединения по настоящему изобретению, могут быть солью или сольватом, таким как гидрат, изменяются в зависимости от используемых исходного материала и растворителя и особо не ограничиваются, лишь бы они не могли ингибировать реакцию. Не стоит и говорить, что используемый растворитель изменяется в зависимости от исходных материалов и реагентов и особо не ограничивается, лишь бы он не ингибировал реакцию и мог до некоторой степени растворять исходный материал. Когда соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено в свободной форме, оно может быть превращено в соль или сольват, в которые соединение (1) может быть преобразовано, обычным способом.

Когда соединение (1) по настоящему изобретению получают в форме соли или сольвата соединения (1), соль или сольват можно преобразовать в соединение (1) свободной формы обычным способом.

Кроме того, различные изомеры (такие как геометрические изомеры, оптические изомеры, поворотные изомеры, стереоизомеры и таутомеры) соединения (1) по настоящему изобретению очищают и выделяют традиционными методами разделения, например методом перекристаллизации, методом диастереомерной соли, ферментативным методом разделения, различными хроматографическими методами (такими как тонкослойная хроматография, колоночная хроматография и газовая хроматография).

Когда соединение по настоящему изобретению применяют в качестве лекарственного средства, то обычно соединение смешивают с подходящими добавками для изготовления готовой к применению лекарственной формы. Однако не исключается и случай непосредственного применения соединения по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства.

Примеры указанных добавок включают наполнитель, связывающее вещество, смазывающее вещество, разрыхлитель, краситель, улучшитель вкуса и запаха, эмульгатор, поверхностно-активное вещество, солюбилизатор, суспендирующее вещество, изотонизирующее вещество, буфер, консервант, антиоксидант, стабилизатор и ускоритель абсорбции, которые обычно используют в медицине. Если требуется, они могут быть использованы в сочетании.

Примеры наполнителя включают лактозу, белый сахар, глюкозу, кукурузный крахмал, маннит, сорбит, крахмал, α-крахмал, декстрин, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, силикат алюминия, силикат кальция, алюмометасиликат магния и гидрофосфат кальция.

Примеры связывающего вещества включают поливиниловый спирт, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюллозу, поливинилпирролидон и макрогол.

Примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, тальк, полиэтиленгликоль и коллоидальный диоксид кремния.

Примеры разрыхлителя включают кристаллическую целлюлозу, агар, желатин, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюллозу, кальций-карбоксиметилцеллюллозу, натрий-кроскармеллозу, карбоксиметилкрахмал, натрий-карбоксиметилкрахмал.

Примеры красителя включают фармацевтически приемлемые красители, такие как сесквиоксид железа, желтый сесквиоксид железа, кармин, жженый сахар, β-каротен, оксид титана, тальк, рибофлавин-фосфат натрия и желтый алюминиевый лак.

Примеры улучшителя вкуса и запаха включают порошок какао, ментол, эмпазм, ментоловое масло, борнейскую камфору и коричный порошок.

Примеры эмульгатора или поверхностно-активного вещества включают стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, моностеарат глицерина, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты и сложный эфир глицерина и жирной кислоты.

Примеры солюбилизатора включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бензилбензоат, этанол, холестерол, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, полисорбат 80 и никотинамид.

Примеры суспендирующего вещества включают, кроме описанных выше поверхностно-активных веществ, гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюллоза и гидроксипропилцеллюллоза.

Примеры изотонизирующего вещества включают глюкозу, хлорид натрия, маннит и сорбит.

Примеры буфера включают фосфатные, ацетатные, карбонатные и цитратные буферные растворы.

Примеры консерванта включают метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.

Примеры антиоксиданта включают сульфит, аскорбат и α-токоферол.

В качестве примеров стабилизатора можно указать стабилизаторы, обычно используемые в медицине.

В качестве примеров ускорителя абсорбции можно указать ускорители абсорбции, обычно используемые в медицине.

Примеры препарата включают пероральные средства, такие как таблетка, порошок, гранула, капсула, сироп, пастилка и летучий препарат; наружные препараты, такие как суппозиторий, мазь, мазь для глаз, пластырь, глазные капли, капли в нос, капли в ухо, припарка и лосьон; и инъекционные препараты.

Упомянутые выше пероральные средства изготавливают подходящим смешением соединения по настоящему изобретению с указанными выше добавками. Следует отметить, что при необходимости на поверхность препаратов может быть нанесено покрытие.

Наружные препараты изготавливают подходящим смешением соединения по настоящему изобретению с указанными выше добавками, такими, в частности, как наполнитель, связывающее вещество, улучшитель вкуса и запаха, эмульгатор, поверхностно-активное вещество, солюбилизатор, суспендирующее вещество, изотонизирующее вещество, буфер, консервант, антиоксидант, стабилизатор и ускоритель абсорбции.

Инъекционные препараты изготавливают подходящим смешением соединения по настоящему изобретению с указанными выше добавками, такими, в частности, как эмульгатор, поверхностно-активное вещество, солюбилизатор, суспендирующее вещество, изотонизирующее вещество, буфер, консервант, антиоксидант, стабилизатор и ускоритель абсорбции.

Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве лекарственного средства, дозу изменяют в зависимости от симптома и возраста, однако она составляет обычно 0,15-5000 мг (предпочтительно 0,5-1500 мг) в случае перорального средства, 0,5-1500 мг (предпочтительно 1,5-500 мг) в случае наружного препарата, 0,3-5000 мг (предпочтительно 1-500 мг) в случае инъекционного препарата. Доза может быть введена за один раз или разделена для введения 2-6 раз в сутки. Следует отметить, что в случаях перорального средства и инъекционного препарата доза означает фактически введенное количество, а в случае наружного препарата она означает количество, фактически абсорбированное в живой организм.

Соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено способом, описанным в приведенных ниже примерах. Эффект соединения может быть подтвержден способом, описанным ниже в примерах испытаний. Указанные примеры описаны как иллюстративные примеры и ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.

Ниже даны названия коммерчески доступных исходных материалов и реагентов, использованных в примерах, и указаны их изготовители. Названия документов, показанных в ряду имеющихся изготовителей, означают, что соединение получают в соответствии со способом, описанным в данном документе:

бензилоксиацетальдегид (Aldrich),

2,2-диметил-1,3-пропандиол (Kanto Chemical Co., Inc.),

моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

20% гидроксид палладия (Aldrich),

гидрид натрия, в масле (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

ацетон (Wako Pure Chemical Industries Ltd.)

1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина (получен от Sanyo Fine Co., Ltd., однако является известным соединением, раскрытым в J. Med. Chem. 1998, 41, 1777-1788),

уксусный ангидрид (Kanto Chemical Co., Inc.),

5Н водный раствор гидроксида натрия (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

1Н водный раствор гидроксида натрия (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

триэтиламин (Kanto Chemical Co., Inc., или Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

метансульфонилхлорид (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

2-меркаптобензимидазол (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

3-хлорпербензойная кислота (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

1,1-бис(гидроксиметил)циклопропан (Aldrich),

этил 3-оксогексаноат (ACROS),

этиленгликоль (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

литийалюминийгидрид (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

1,3-дибензилокси-2-пропанол (Aldrich),

комплекс триоксида серы и пиридина (Aldrich),

триэтилортоформиат (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

триметилортоформиат (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

метилпропионилацетат (Aldrich),

гидроксиацетон (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

бензоилхлорид (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

D-(-)-диэтилтартрат (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

толуол (дегидратированный) (Kanto Chemical Co., Inc.),

изопропоксид титана(IV) (Kanto Chemical Co., Inc. или Aldrich),

N,N-диизопропилэтиламин (Aldrich или Nakarai Tesque),

гидропероксид кумена (Nakarai Tesque, Inc. или Aldrich),

L-(+)-диэтилтартрат (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. или Aldrich),

2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол (E-MERCK или Aldrich),

тетрагидрофуран (дегидратированный) (Kanto Chemical Co., Inc.),

1,3-дифторацетон (SYNQUEST),

1,3-пропандиол (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (Aldrich),

2,2-диметил-1,3-диоксан-5-он (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

бензилбромид (E-MERCK),

тетрабутиламмониййодид (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

DOWEX(R) 50W-X8 (Muromachi Kagaku Kogyo Kaisha, Ltd.),

циклобутанон (AVOCADO)

тетрагидро-4H-пиран-4-он (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

дихлорметан (дегидратированный) (Kanto Chemical Co., Inc.),

70% перхлорная кислота (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

2,3,5-коллидин (ACROS),

серная кислота (Junsei Chemical Co., Ltd.),

азотная кислота, кипящая (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

ацетилхлорид (Junsei Chemical Co., Ltd.),

N,N-диметилформамид (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

0,1Н водный раствор гидроксида натрия (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

гидроксид натрия (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

п-толуолсульфонилхлорид (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

тионилхлорид (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

трет-бутоксид калия (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

пентаэритритол (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

триэтилортоацетат (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

триэтилортопропионат (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

3-пентанон (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

циклопентанон (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

циклогексанон (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

моноэтиленкеталь 1,4-циклогександиона (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

циклопропанкарбонитрил (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

циклобутанкарбонитрил (AVOCADO),

бензилоксиацетальдегид (Aldrich),

1-бензилокси-2-пропанон (Aldrich),

пиколиновая кислота (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

1,3-пентандиол (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

2,2-диметил-1,3-пропандиол(Kanto Chemical Co., Inc.),

этилацетоацетат (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

метил 4-метоксиацетоацетат (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

этилйодид (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

тионилхлорид (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

диизопропиламин (Aldrich),

н-бутиллитий (Kanto Chemical Co., Inc.),

литийалюминийгидрид (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

борогидрид натрия (Kanto Chemical Co., Inc.),

2Н водный раствор гидроксида натрия (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

газообразный водород (TOMOE SHOKAI Co., LTD),

газообразная хлороводородная кислота (TOMOE SHOKAI Co., LTD),

этил 3-оксопентаноат (Aldrich),

1-бромбутан-2-он (Trans World Chemicals, Inc.),

ацетат калия (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

карбонат калия (Kanto Chemical Co., Inc.),

метил 4-метоксиацетоацетат (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

дигидроксиацетон (E-MERCK),

пиридин (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

бензоилхлорид (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (Aldrich),

нонафтор-1-бутансульфонилфторид (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

бензоат натрия (Kanto Chemical Co., Inc.),

трифторид (диэтиламино)серы (FLUKA),

28% метаноловый раствор метоксида натрия (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

бензилоксиацетальдегид (Aldrich),

3-гидрокси-2-метилпиридин (Aldrich),

N-фенилтрифторметансульфонимид (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

(триметилсилил)ацетилен (Aldrich),

хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (N.E.CHEMCAT),

йодид меди(I) (Kanto Chemical Co., Inc.),

тетрабутиламмонийфторид (1Н тетрагидрофурановый раствор)(Aldrich),

10% палладий на углероде (N.E.CHEMCAT),

3,4-диамино-1-фторбензол (Lancaster),

дисульфид углерода (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

диметилацеталь формальдегида (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

бромид лития (Aldrich),

моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

2-метил-6-нитроанилин (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

N-оксид 4-нитро-2-пиколина (Lancaster),

0,1Н водный раствор гидроксида натрия (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

гидроксид натрия (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

п-толуолсульфонилхлорид (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

трет-бутоксид калия (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

5,5-диметил-1,3-диоксан-2-этанол (Aldrich),

глицеринформаль (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

2-гидроксиметил-1,4-бензодиоксан (Aldrich),

2-(аллилокси)этанол (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

йод (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

18-краун-6 (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

комплекс изопропоксида циркония(IV) и изопропанола (Aldrich),

(-)-тетраметил-(D)-тартарамид (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

тетрабутоксид гафния (Aldrich),

ванадилацетилацетон (Aldrich),

(S)-(-)-2-(3,5-ди-трет-бутилсалицилиденамино)-3,3-диметил-1-бутанол (Aldrich),

30% пероксид водорода (Kanto Chemical Co., Inc.),

3-амино-4-нитротолуол (Aldrich),

2-метокси-6-нитроанилин (J. of Chem. Soc. (1954) 2977-2978),

4-амино-3-нитробензотрифторид (ACROS),

4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (Aldrich),

DL-α-0-бензилглицерин (SIGMA),

3-пентанон (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

1-бензилокси-2-пропанон (Aldrich),

(+)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-2-метанол (Aldrich),

4-бензилокси-2-бутаноне (FLUKA),

(R)-(+)-1,2,4-бутантриол (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

(S)-(-)-1,2,4-бутантриол (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),

метилацетоацетат (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2',3':4,5]бензо[D]имидазол-2-тиол (MAYBRIDGE),

5-нитро-1,3-бензодиоксол (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

тетраметиламмонийнитрат (Aldrich),

трифторметансульфоновый ангидрид (Aldrich),

метил 2-циклопентанонкарбоксилат (Aldrich),

моно-2,2-диметилтриметиленкеталь 1,4-циклогександиона (Aldrich),

этил 4-циклогексанонкарбоксилат (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.),

диэтилацеталь гликольальдегида (Lancaster),

диэтил 1,1-циклобутандикарбоксилат (Lancaster).

Примеры

В химических формулах, показанных в примерах, атом, отмеченный знаком сноски *, является асимметрическим атомом.

Пример 1: натриевая соль 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 8

(1a) 2-((бензилокси)метил)-5,5-диметил-1,3-диоксан

Формула 9

К смеси бензилоксиацетальдегида (5 г, 33,3 ммоль), 2,2-диметил-1,3-пропандиола (4,16 г, 40 ммоль) и толуола (70 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (287 мг, 1,51 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов, удаляя при этом воду с помощью аппарата Дина-Старка. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли к ней триэтиламин (4 мл) и из смеси удаляли выпариванием растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 200 г, элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=1/9) с получением указанного в заголовке соединения (7,6 г, выход: 96,6%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,73 (3H, с), 1,19 (3H, с), 3,46 (2H, д, J=10 Гц), 3,55 (2H, д, J=4 Гц), 3,64 (2H, д, J=10 Гц), 4,60 (2H, с), 4,66 (1H, т, J=4 Гц), 7,26-7,35 (5H, м).

(1b) (5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метанол

Формула 10

2-((Бензилокси)метил)-5,5-диметил-1,3-диоксан (7,6 г, 32,2 ммоль), полученный на стадии (1a), смешивали с 20% гидроксидом палладия (700 мг) и этилацетатом (70 мл). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционной смеси давали постоять в течение еще 5 дней в той же самой атмосфере водорода. Реакционный сосуд продували азотом, отфильтровывали катализатор и отгоняли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (4 г, выход: 85%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,75 (3H, с), 1,20 (3H, с), 1,88-1,95 (1H, шир), 3,47 (2H, д, J=10 Гц), 3,63-3,66 (4H, м), 4,54 (1H, т, J=4 Гц).

(1c) 1-оксид 4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-2,3-диметилпиридина

Формула 11

(5,5-Диметил-1,3-диоксан-2-ил)метанол (2 г, 13,7 ммоль), полученный на стадии (1b), смешивали с гидридом натрия в масле (822 мг, 20,6 ммоль при содержании 60%) и диметилсульфоксидом (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина (2,16 г, 13,7 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение ночи и затем давали постоять в течение еще одного дня при комнатной температуре. После отгонки диметилсульфоксида к остатку добавляли метанол и NH силикагель и затем отгоняли метанол. Смесь реакционной смеси и NH силикагеля очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 200 г, элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=1/1-4/1→метанол/этилацетат=1/9) с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход: 84,6%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,70 (3H, с), 1,12 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,34 (3H, с), 3,49 (2H, д, J=11 Гц), 3,59 (2H, д, J=11 Гц), 4,06 (2H, д, J=4 Гц), 4,82 (1H, т, J=4 Гц), 6,96 (1H, д, J=7 Гц), 8,05 (1H, д, J=7 Гц).

(1d) (4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол

Формула 12

1-Оксид 4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-2,3-диметилпиридина (3,1 г, 11,6 ммоль), полученный на стадии (1c), смешивали с уксусным ангидридом (9,87 мл, 104 ммоль). После перемешивания смеси при 85°C в течение 45 минут уксусный ангидрид удаляли. Остаток растворяли в метаноле (40 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (5,1 мл, 25,5 ммоль) добавляли к смеси при охлаждении на льду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Метанол отгоняли и к остатку добавляли ледяную воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя полученную смесь очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 120 г, элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=1/4-4/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г, выход: 39,7%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,77 (3H, с), 1,23 (3H, с), 2,07 (3H, с), 3,52 (2H, д, J=12 Гц), 3,69 (2H, д, J=12 Гц), 4,12 (2H, д, J=4 Гц), 4,65 (2H, с), 4,85 (1H, т, J=4 Гц), 6,73 (1H, д, J=6 Гц), 8,30 (1H, д, J=6 Гц).

(1e) 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 13

(4-((5,5-Диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол (500 мг, 1,87 ммоль), полученный на стадии (1d), смешивали с триэтиламином (1,04 мл, 7,48 ммоль) и тетрагидрофураном (15 мл). Полученную смесь охлаждали до -19°C и добавляли к ней метансульфонилхлорид (217 мкл, 2,81 ммоль), после чего смесь перемешивали при -19°С в течение 30 минут. При тех же условиях добавляли к реакционной смеси 2-меркаптобензимидазол (309 мг, 2,06 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при комнатной температуре добавляли к смеси метанол и NH силикагель, после чего отгоняли растворитель. Смесь реакционной смеси и NH силикагеля очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 80 г, элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=1/1-4/1→метанол/этилацетат=1/9) с получением указанного в заголовке соединения (599 мг, выход: 80,2%) в виде светло-красной пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,71 (3H, с), 1,13 (3H, с), 2,21 (3H, с), 3,50 (2H, д, J=11 Гц), 3,59 (2H, д, J=11 Гц), 4,09 (2H, д, J=4 Гц), 4,69 (2H, с), 4,84 (1H, т, J=4 Гц), 6,98 (1H, д, J=6 Гц), 7,11 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 7,36-7,51 (2H, шир.), 8,22 (1H, д, J=6 Гц).

(1f) 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 14

2-(((4-((5,5-Диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол (599 мг, 1,5 ммоль), полученный на стадии (1e), смешивали с метанолом (5 мл) и толуолом (15 мл) и смесь охлаждали до -50°C. К смеси медленно добавляли по каплям 3-хлорпербензойную кислоту (358 мг, 1,35 ммоль, при содержании 65%), растворенную в смеси метанола и толуола, и полученную смесь перемешивали при температуре от -47 до -70°С в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над карбонатом калия и отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 40 г, элюирующий растворитель: дихлорметан/гептан=7/3→метанол/дихлорметан=3/97-1/9). К полученному продукту добавляли гептан (20 мл) и диэтиловый эфир (2 мл), после чего отфильтровывали осадок. Описанным образом было получено указанное в заголовке соединение (475 мг, выход: 76,2%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,71 (3H, с), 1,12 (3H, с), 2,14 (3H, с), 3,49 (2H, д, J=11 Гц), 3,59 (2H, д, J=11 Гц), 4,09 (2H, д, J=4 Гц), 4,70 (1H, д, J=13 Гц), 4,78 (1H, д, J=13 Гц), 4,84 (1H, т, J=4 Гц), 6,98 (1H, д, J=6 Гц), 7,25-7,32 (2H, м), 7,60-7,66 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=6 Гц).

(1g) натриевая соль 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 15

2-(((4-((5,5-Диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол (475 мг, 1,14 ммоль), полученный на стадии (1f), смешивали с этанолом (15 мл). К смеси добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия (1,14 мл, 1,14 ммоль) и отгоняли растворитель. К остатку добавляли этанол, растворяли остаток и отгоняли растворитель. Данную операцию повторяли два раза. К остатку добавляли диэтиловый эфир и полученную смесь подвергали ультразвуковой обработке. Отфильтровывали осадок и сушили его отсасыванием жидкости с получением указанного в заголовке соединения (445 мг, выход: 89,2%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,70 (3H, с), 1,13 (3H, с), 2,18 (3H, с), 3,50 (2H, д, J=11 Гц), 3,59 (2H, д, J=11 Гц), 4,08 (2H, д, J=4 Гц), 4,39 (1H, д, J=13 Гц), 4,76 (1H, д, J=13 Гц), 4,84 (1H, т, J=4 Гц), 6,85 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,95 (1H, д, J=6 Гц), 7,43 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,27 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 2: натриевая соль 2-(((4-(5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 16

(2a) 6-((бензилокси)метил)-5,7-диоксаспиро[2,5]октан

Формула 17

Смесь бензилоксиацетальдегида (5 г, 33,3 ммоль), 1,1-бис(гидроксиметил)циклопропана (4,08 г, 40 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (287 мг, 1,51 ммоль) и толуола (70 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, удаляя при этом воду с помощью аппарата Дина-Старка. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли к ней триэтиламин (4 мл) и отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 200 г, элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=5/95-1/9) с получением указанного в заголовке соединения (6,1 г, выход: 78,2%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,31-0,35 (2H, м), 0,67-0,71 (2H, м), 3,26 (2H, д, J=12 Гц), 3,57 (2H, д, J=4 Гц), 4,14 (2H, д, J=12 Гц), 4,60 (2H, с), 4,82 (1H, т, J=4 Гц), 7,27-7,34 (5H, м).

(2b) 5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметанол

Формула 18

6-((Бензилокси)метил)-5,7-диоксаспиро[2,5]октан (6,1 г, 26 ммоль), полученный на стадии (2a), смешивали с 20% гидроксидом палладия (800 мг) и этилацетатом (70 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 часов. Реакционный сосуд продували азотом и отфильтровывали катализатор, после чего отгоняли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, выход: 98,7%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,33-0,37 (2H, м), 0,68-0,72 (2H, м), 3,28 (2H, д, J=12 Гц), 3,68 (2H, д, J=4 Гц), 4,16 (2H, д, J=12 Гц), 4,73 (1H, т, J=4 Гц).

(2c) 1-оксид 4-(5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)-2,3-диметилпиридина

Формула 19

5,7-Диоксаспиро[2,5]окт-6-илметанол (1,7 г, 11,8 ммоль), полученный на стадии (2b), смешивали с гидридом натрия в масле (708 мг, 17,7 ммоль при содержании 60%) и диметилсульфоксидом (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина (1,86 г, 11,8 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. После отгонки диметилсульфоксида к остатку добавляли метанол и NH силикагель и метанол отгоняли. Смесь реакционной смеси и NH силикагеля очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 200 г, элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=1/1-4/1→метанол/этилацетат=1/9-1/4) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, выход: 57,5%) в виде красного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,36-0,40 (2H, м), 0,69-0,74 (2H, м), 2,22 (3H, с), 2,53 (3H, с), 3,30 (2H, д, J=12 Гц), 4,11 (2H, д, J=4 Гц), 4,19 (2H, д, J=12 Гц), 5,00 (1H, т, J=4 Гц), 6,68 (1H, д, J=7 Гц), 8,13 (1H, д, J=7 Гц).

(2d) (4-(5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол

Формула 20

1-Оксид 4-(5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)-2,3-диметилпиридина (1,8 г, 6,78 ммоль), полученный на стадии (2c), смешивали с уксусным ангидридом (5,77 мл, 61 ммоль). Смесь перемешивали при 85°C в течение 45 минут и затем уксусный ангидрид отгоняли. Остаток охлаждали на льду и растворяли в метаноле. К полученному раствору добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (2,98 мл, 14,9 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Метанол отгоняли и к остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, после чего отгоняли растворитель. Проводили очистку хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 100 г, элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=1/4-4/1). К очищенному продукту добавляли гептан (15 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником. Убедившись в том, что раствор достиг гомогенного состояния, его постепенно охлаждали. Отфильтровывали выпавший в осадок продукт. Описанным образом было получено указанное в заголовке соединение (520 мг, выход: 28,9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,36-0,40 (2H, м), 0,70-0,74 (2H, м), 2,07 (3H, с), 3,30 (2H, д, J=11 Гц), 4,14 (2H, д, J=4 Гц), 4,20 (2H, д, J=11 Гц), 4,64 (2H, с), 4,86 (1H, шир.с), 5,02 (1H, т, J=4 Гц), 6,73 (1H, д, J=6 Гц), 8,29 (1H, д, J=6 Гц).

(2e) 2-(((4-(5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 21

(4-(5,7-Диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол (520 мг, 1,96 ммоль), полученный на стадии (2d), смешивали с триэтиламином (1,09 мл, 7,84 ммоль) и тетрагидрофураном (10 мл) и полученную смесь охлаждали до -19°C. К смеси добавляли метансульфонилхлорид (228 мкл, 2,94 ммоль) и перемешивали ее при -19°С в течение 30 минут. При тех же условиях к реакционной смеси добавляли 2-меркаптобензимидазол (324 мг, 2,16 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 дней добавляли к ней метанол и NH силикагель и отгоняли растворитель. Смесь реакционной смеси и NH силикагеля очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 80 г, элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=4/6-7/3→метанол/этилацетат=1/9) с получением указанного в заголовке соединения (629 мг, выход: 80,7%) в виде бесцветной пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,31-0,36 (2H, м), 0,56-0,61 (2H, м), 2,21 (3H, с), 3,26 (2H, д, J=12 Гц), 4,10-4,13 (4H, м), 4,69 (2H, с), 5,02 (1H, т, J=5 Гц), 6,99 (1H, д, J=6 Гц), 7,11 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 7,39-7,49 (2H, шир.), 8,23 (1H, д, J=6 Гц).

(2f) 2-(((4-(5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 22

2-(((4-(5,7-Диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол (629 мг, 1,58 ммоль), полученный на стадии (2e), смешивали с метанолом (5 мл) и толуолом (15 мл) и смесь охлаждали до -50°C. Затем к смеси медленно добавляли по каплям 3-хлорпербензойную кислоту (378 мг, 1,42 ммоль при содержании 65%), растворенную в смеси метанола и толуола, и полученную смесь перемешивали при температуре от -47 до -70°С в течение 4 часов. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над карбонатом калия и отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 40 г, элюирующий растворитель: дихлорметан/гептан=7/3→метанол/дихлорметан=3/97-1/9) с получением указанного в заголовке соединения (623 мг, выход: 95,4%) в виде бесцветной пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,31-0,36 (2H, м), 0,56-0,61 (2H, м), 2,14 (3H, с), 3,26 (2H, д, J=11 Гц), 4,11-4,13 (4H, м), 4,70 (1H, д, J=14 Гц), 4,79 (1H, д, J=14 Гц), 5,02 (1H, т, J=4 Гц), 6,99 (1H, д, J=6 Гц), 7,29 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 7,59-7,67 (2H, шир.), 8,21 (1H, д, J=6 Гц).

(2g) натриевая соль 2-(((4-(5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 23

2-(((4-(5,7-Диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол (623 мг, 1,51 ммоль), полученный на стадии (2f), смешивали с этанолом (15 мл). К смеси добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия (1,51 мл, 1,51 ммоль) и отгоняли растворитель. К остатку добавляли этанол и отгоняли его. Данную операцию повторяли два раза. К остатку добавляли диэтиловый эфир и полученную смесь подвергали ультразвуковой обработке. Отфильтровывали осадок и сушили его отсасыванием жидкости с получением указанного в заголовке соединения (553 мг, выход: 84,1%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,31-0,35 (2H, м), 0,57-0,61 (2H, м), 2,19 (3H, с), 3,26 (2H, д, J=11 Гц), 4,10 (2H, д, J=5 Гц), 4,12 (2H, д, J=11 Гц), 4,37 (1H, д, J=13 Гц), 4,82 (1H, д, J=13 Гц), 5,02 (1H, т, J=5 Гц), 6,84 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,95 (1H, д, J=6 Гц), 7,42 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,27 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 3: натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 24

(3a) этил (2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетат

Формула 25

Смесь этил 3-оксогексаноата (5 г, 31,6 ммоль), этиленгликоля (3,92 г, 63,2 ммоль), триэтилортоформиата (4,68 г, 31,6 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (544 мг, 2,86 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 29 часов 10 минут. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г, 97%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,93 (3H, т, J=7 Гц), 1,27 (3H, т, J=7 Гц), 1,39-1,48 (2H, м), 1,78 (2H, т, J=8 Гц), 2,64 (2H, с), 3,94-4,02 (4H, м), 4,15 (2H, кв, J=7 Гц).

(3b) 2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этанол

Формула 26

К тетрагидрофурановой (100 мл) суспензии литийалюминийгидрида (1,17 г, 30,7 ммоль) добавляли при охлаждении на льду тетрагидрофурановый (20 мл) раствор этил (2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетата (6,2 г, 30,7 ммоль), полученного на стадии (3a). Смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении на льду, последовательно добавляли воду (1,17 мл) и 15% водный раствор гидроксида натрия (1,17 мл) и воду (3,51 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли к смеси сульфат натрия, перемешивали полученную смесь и подвергали ее фильтрованию через силикагель. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в растворительной смеси, содержащей н-гептан и этилацетат в отношении 2:1, и раствор подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=2/1) с получением указанного в заголовке соединения (3,82 г, 77,7%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,93 (3H, т, J=8 Гц), 1,33-1,43 (2H, м), 1,60-1,65 (2H, м), 1,92 (2H, т, J=6 Гц), 2,83 (1H, т, J=6 Гц), 3,74 (2H, кв, J=6 Гц), 3,95-4,03 (4H, м).

(3c) 1-оксид 2,3-диметил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридина

Формула 27

К диметилсульфоксидному (22,5 мл) раствору 2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этанола (1,5 г, 9,35 ммоль), полученного на стадии (3b), добавляли в струе азота гидрид натрия в масле (561 мг, 14 ммоль при содержании 60%) и 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина (1,33 г, 8,42 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Смеси давали постоять при комнатной температуре в течение 3 дней и концентрировали ее при пониженном давлении. Остаток суспендировали в тетрагидрофуране. К полученной смеси добавлял NH силикагель, после чего смесь концентрировали досуха и подвергали хроматографии на колонке с NH силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат/метанол=1/1/0→0/1/0→0/10/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г, выход: 58,2%) в виде светло-коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,94 (3H, т, J=7 Гц), 1,38-1,49 (2H, м), 1,62-1,67 (2H, м), 2,14-2,20 (2H, м), 2,19 (3H, с), 2,53 (3H, с), 3,92-4,01 (4H, м), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 6,64 (1H, д, J=7 Гц), 8,13 (1H, д, J=7 Гц).

(3d) (3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метилацетат

Формула 28

1-Оксид 2,3-диметил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридина (1,53 г, 5,44 ммоль), полученный на стадии (3c), смешивали с уксусным ангидридом (30 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и затем полученный раствор подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,19 г, 67,6%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,94 (3H, т, J=7 Гц), 1,39-1,49 (2H, м), 1,64-1,69 (2H, м), 2,12 (3H, с), 2,16-2,20 (2H, м), 2,18 (3H, с), 3,93-4,00 (4H, м), 4,12 (2H, т, J=7 Гц), 5,20 (2H, с), 6,73 (1H, д, J=6 Гц), 8,31 (1H, д, J=6 Гц).

(3e) (3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метанол

Формула 29

(3-Метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метилацетат (1,19 г, 3,68 ммоль), полученный на стадии (3d), смешивали с 1Н водным раствором гидроксида натрия (5 мл) и метанолом (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в тетрагидрофуране, к суспензии добавляли сульфат натрия и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в растворительной смеси, содержащей гептан и этилацетат в отношении 2:1, и раствор подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=2/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,88 г, 85%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,94 (3H, т, J=7 Гц), 1,39-1,49 (2H, м), 1,64-1,69 (2H, м), 2,03 (3H, с), 2,18 (2H, т, J=7 Гц), 3,93-4,01 (4H, м), 4,14 (2H, т, J=7 Гц), 4,65 (2H, с), 4,89 (1H, шир.с), 6,73 (1H, д, J=6 Гц), 8,29 (1H, д, J=6 Гц).

(3f) 2-(((3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 30

(3-Метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил) метанол (450 мг, 1,6 ммоль), полученный на стадии (3e), смешивали с тетрагидрофураном (10 мл). Смесь охлаждали на льду в атмосфере азота. Добавляли триэтиламин (0,446 мл, 3,2 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,186 мл, 2,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 50 минут при охлаждении на льду. К реакционной смеси добавляли 2-меркаптобензимидазол (240 мг, 1,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате. После добавления к раствору силикагеля раствор концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=1/1→0/1) с получением указанного в заголовке соединения (528 мг, 79,8%) в виде бесцветного вязкого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,94 (3H, т, J=7 Гц), 1,39-1,50 (2H, м), 1,63-1,68 (2H, м), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 2,26 (3H, с), 3,93-4,01 (4H, м), 4,16 (2H, т, J=7 Гц), 4,37 (2H, с), 6,78 (1H, д, J=6 Гц), 7,16-7,20 (2H, м), 7,50-7,59 (2H, м), 8,35 (1H, д, J=6 Гц).

(3g) 2-(((3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 31

2-(((3-Метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол (482 мг, 1,17 ммоль), полученный на стадии (3f), растворяли в смеси толуола (30 мл) и метанола (3 мл). Смесь охлаждали в атмосфере азота. К полученной смеси добавляли метаноловый раствор (1,3 мл) 3-хлорпербензойной кислоты (311 мг, 1,17 ммоль при содержании 65%) при внутренней температуре ниже -70°C и перемешивали при температуре ниже -60°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, используя NH силикагель (элюирующий растворитель: метиленхлорид/метанол=1/0→100/1→100/5) с получением указанного в заголовке соединения (323 мг, выход: 64,3%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) 0,85 (3H, т, J=7 Гц), 1,28-1,39 (2H, м), 1,55-1,60 (2H, м), 2,04 (2H, т, J=7 Гц), 2,10 (3H, с), 3,89-3,90 (4H, м), 4,08 (2H, т, J=7 Гц), 4,68 (1H, д, J=13 Гц), 4,77 (1H, д, J=13 Гц), 6,95 (1H, д, J=6 Гц), 7,26-7,32 (2H, м), 7,59-7,67 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=6 Гц).

(3h) натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 32

2-(((3-Метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол (323 мг, 0,752 ммоль), полученный на стадии (3g), смешивали с этанолом (15 мл) и 1Н водным раствором гидроксида натрия (0,752 мл, 0,752 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Отгоняли растворитель, полученный остаток растворяли в этаноле и опять отгоняли растворитель. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир-этанол-н-гептан, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре и затем фильтровали с получением твердого вещества. Описанным образом было получено указанное в заголовке соединение (315 мг, 92,8%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); 0,85 (3H, т, J=7 Гц), 1,29-1,39 (2H, м), 1,56-1,63 (2H, м), 2,05 (2H, т, J=7 Гц), 2,15 (3H, с), 3,83-3,91 (4H, м), 4,07 (2H, т, J=7 Гц), 4,40 (1H, д, J=13 Гц), 4,76 (1H, д, J=13 Гц), 6,84-6,90 (2H, м), 6,92 (1H, д, J=5 Гц), 7,41-7,47 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=5 Гц).

Пример 4: натриевая соль 2-(((4-(2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 33

(4a) 1,3-бис(бензилокси)ацетон

Формула 34

К дихлорметановому (200 мл) раствору 1,3 дибензилокси-2-пропанола (52 г, 191 ммоль), триэтиламина (130 мл, 933 ммоль) и диметилсульфоксида (65 мл, 916 ммоль) добавляли при 0°C комплекс триоксида серы и пиридина (131 г, 823 ммоль) и смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 2 часов. К смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой промывали 2Н хлороводородной кислотой, водой и водным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. В результате было получено указанное в заголовке соединение (52,01 г, количественный выход) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 4,26 (4H, с), 4,49 (4H, с), 7,25-7,38 (10H, м).

(4b) 2,2-бис((бензилокси)метил)-1,3-диоксолан

Формула 35

1,3-Бис(бензилокси)ацетон (30g, 111 ммоль), полученный на стадии (4a), смешивали с этиленгликолем (64 мл, 1,148 ммоль), триэтилортоформиатом (19 мл, 114 ммоль) и моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (591 мг, 3,11 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 14 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывали водой и раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=градиент 1/0-4/1) и требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (28,46 г, выход: 81,6%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 3,45 (4H, с), 3,88 (4H, с), 4,50 (4H, с), 7,22-7,35 (10H, м).

(4c) 1,3-диоксолан-2,2-диилдиметанол

Формула 36

К этилацетатному (300 мл) раствору 2,2-бис((бензилокси)метил)-1,3-диоксолана (28,5 г, 90,7 ммоль), полученного на стадии (4b), добавляли гидроксид палладия (20 мас.% Pd (сухая масса) на углероде, влажный (максимум воды 50%)) (2,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 39 часов в атмосфере водорода. После продувки реакционной смеси азотом катализатор отфильтровывали из реакционной смеси и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали. К полученному остатку добавляли этилацетат (300 мл) и гидроксид палладия (20 мас.% Pd (сухая масса) на углероде, влажный (максимум воды 50%)) (2,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 часов в атмосфере водорода. После продувки реакционной смеси азотом катализатор отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (11,97 г, выход: 98,4%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 3,32 (4H, д, J=6 Гц), 3,85 (4H, с), 4,63 (2H, т, J=6 Гц).

(4d) метил (8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)ацетат

Формула 37

1,3-Диоксолан-2,2-диилдиметанол (4 г, 29,8 ммоль), который был получен в другое время способом, подобным описанному на стадиях (4a)-(4c), смешивали с метилпропионилацетатом (5,6 мл, 44,6 ммоль), триэтилортоформиатом (5,2 мл, 31,3 ммоль) и моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (163 мг, 0,856 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывали водой два раза и водным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=градиент 1/0-3/1-1/1) и требуемую(ые) фракцию(и) концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,63 г, выход: 35,8%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,84 (3H, т, J=7 Гц), 1,75 (2H, кв, J=7 Гц), 2,76 (2H, с), 3,56 (3H, с), 3,58 (2H, д, J=12 Гц), 3,68 (2H, д, J=12 Гц), 3,80-3,89 (4H, м).

(4e) 2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этанол

Формула 38

К раствору в ТГФ (40 мл) метил (8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)ацетата (2,63 г, 10,7 ммоль), полученного на стадии (4d), добавляли при 0°C литийалюминийгидрид (487 мг, 12,8 ммоль) и смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 4 часов. Чтобы прекратить реакцию, к смеси добавляли последовательно воду (0,5 мл), 2 н. водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл), воду (1,5 мл). Затем к смеси добавляли безводный сульфат натрия и целит и полученную смесь фильтровали через стеклянный фильтр и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,34 г, количественный выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,79 (3H, т, J=7 Гц), 1,62 (2H, кв, J=7 Гц), 1,81 (2H, т, J=8 Гц), 3,41 (2H, дт, J=6, 8 Гц), 3,57 (4H, с), 3,83 (4H, с), 4,29 (1H, т, J=6 Гц).

(4f) 1-оксид 4-(2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)-2,3-диметилпиридина

Формула 39

К диметилсульфоксидному (20 мл) раствору 2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этанола (1,34 г, 6,14 ммоль), полученного на стадии (4e), добавляли гидрид натрия в масле (295 мг, 7,37 ммоль при содержании 60%) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 30 минут в тех же самых условиях. К реакционной смеси добавляли при комнатной температуре 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина (1,06 г, 6,75 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 5,5 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: гептан, этилацетат/метанол=градиент 1/0-4/1) и требуемую(ые) фракцию(и) концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (948 мг, выход: 45,5%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,83 (3H, т, J=7 Гц), 1,73 (2H, кв, J=7 Гц), 2,09 (3H, с), 2,12 (2H, т, J=6 Гц), 2,32 (3H, с), 3,62 (4H, с), 3,80-3,88 (4H, м), 4,06 (2H, т, J=6 Гц), 6,89 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, д, J=8 Гц).

(4g) (4-(2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол

Формула 40

1-Оксид 4-(2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)-2,3-диметилпиридина (947 мг, 2,79 ммоль), полученный на стадии (4f), смешивали с уксусным ангидридом (10 мл). К смеси добавляли триэтиламин (0,6 мл, 4,3 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли метанол (10 мл) и затем 5Н водный раствор гидроксида натрия (7 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (7 мл) и pH полученного раствора доводили до примерно 10. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали 2Н водным раствором гидроксида натрия, водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат/метанол=градиент 1/0-4/1) и требуемую(ые) фракцию(и) концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (564 мг, выход: 59,6%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,84 (3H, т, J=7 Гц), 1,74 (2H, кв, J=7 Гц), 2,08 (3H, с), 2,14 (2H, т, J=6 Гц), 3,63 (4H, с), 3,78-3,89 (4H, м), 4,08 (2H, т, J=6 Гц), 4,50 (2H, д, J=6 Гц), 4,96 (1H, т, J=6 Гц), 6,90 (1H, д, J=6 Гц), 8,20 (1H, д, J=6 Гц).

(4h) 2-(((4-(2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 41

К раствору в ТГФ (10 мл) (4-(2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанола (560 мг, 1,65 ммоль), полученного на стадии (4g), добавляли при комнатной температуре триэтиламин (0,48 мл, 3,44 моль), затем добавляли метансульфонилхлорид (0,19 мл, 2,45 ммоль) при охлаждении на бане со льдом и солью и перемешивали в тех же самых условиях в течение 30 минут. Убрав баню со льдом и солью, добавляли 2-меркаптобензимидазол (248 г, 1,65 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. После концентрирвания реакционной смеси к остатку добавляли NH силикагель и смесь сушили. Неочищенное вещество очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=1/0, градиент 1/1-0/1) и требуемую(ые) фракцию(и) концентрировали. Полученный пенообразный продукт растворяли в хлороформе и к полученному раствору добавляли диэтиловый эфир. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (410 мг, выход: 52,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,84 (3H, т, J=7 Гц), 1,75 (2H, кв, J=7 Гц), 2,15 (2H, т, J=6 Гц), 2,18 (3H, с), 3,63 (4H, с), 3,80-3,90 (4H, м), 4,09 (2H, т, J=6 Гц), 4,67 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=6 Гц), 7,07-7,13 (2H, м), 7,35-7,51 (2H, м), 8,22 (1H, д, J=6 Гц), 12,60 (1H, шир.с).

(4i) 2-(((4-(2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 42

К раствору в толуоле (10,8 мл) и метаноле (1,2 мл) 2-(((4-(2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (380 мг, 0,81 моль), полученного на стадии (4h), добавляли по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (192 мг, 0,73 ммоль при содержании 65%) в толуоле (2,7 мл) и метаноле (0,3 мл) при температуре от -70 до -60°С в течение 10 минут в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение часа в тех же самых условиях. Прекращали реакцию добавлением насыщенного водного раствора (15 мл) гидрокарбоната натрия при той же самой температуре. Смесь экстрагировали хлороформом (50 мл) два раза и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: элюирующий растворитель: этилацетат/метанол=градиент 1/0-4/1) и требуемые фракции концентрировали. Полученный пенообразный продукт переосаждали хлороформом и диэтиловым эфиром и фильтровали. Операцию повторяли четыре раза и полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (188 мг, 47,9% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,83 (3H, т, J=7 Гц), 1,74 (2H, кв, J=7 Гц), 2,10 (3H, с), 2,14 (2H, т, J=6 Гц), 3,63 (4H, с), 3,79-3,90 (4H, м), 4,09 (2H, т, J=6 Гц), 4,68 (1H, д, J=13 Гц), 4,77 (1H, д, J=13 Гц), 6,93 (1H, д, J=6 Гц), 7,23-7,32 (2H, м), 7,54-7,68 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=6 Гц).

(4j) натриевая соль 2-(((4-(2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 43

К этаноловому (2 мл) раствору 2-(((4-(2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил) сульфинил)-1H-бензимидазола (188 мг, 0,39 ммоль), полученного на стадии (4i), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (386 мкл, 0,39 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут и затем концентрировали. К остатку добавляли метанол и смесь концентрировали. Повторив данную операцию, к остатку добавляли диэтиловый эфир и полученной суспензии давали постоять. Удалив супернатант, остаток сушили вакуумным насосом с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 96,6% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,84 (3H, т, J=8 Гц), 1,75 (2H, кв, J=8 Гц), 2,09-2,20 (5H, м), 3,63 (4H, м), 3,80-3,90 (4H, м), 4,08 (2H, т, J=6 Гц), 4,36 (1H, д, J=13 Гц), 4,79 (1H, д, J=13 Гц), 6,78-6,88 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=5 Гц), 7,36-7,46 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=5 Гц).

Пример 5: натриевая соль 2-(((3-метил-4-((8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 44

(5a) 2-оксопропилбензоат

Формула 45

К раствору в пиридине (25 мл) и ТГФ (10 мл) гидроксиацетона (5 г, 67,5 ммоль) добавляли по каплям бензоилхлорид (12 мл, 103 ммоль) при 0°C в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 43 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли лед, после чего разбавляли ее этилацетатом. Органический слой промывали 1Н хлороводородной кислотой, водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=градиент 1/0-1/1). Требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (10,56 г, 87,8% выход) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,14 (3H, с), 5,01 (2H, с), 7,51-7,58 (2H, м), 7,65-7,70 (1H, м), 7,95-8,00 (2H, м).

(5b) (8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метилбензоат

Формула 46

2-Оксопропилбензоат (4 г, 22,4 ммоль), полученный на стадии (5a), смешивали с 1,3-диоксолан-2,2-диилдиметанолом (3 г, 22,4 ммоль), полученным на стадии (4c), триэтилортоформиатом (3,8 мл, 22,8 ммоль) и моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (200 мг, 1,05 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13,5 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывали водой два раза и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=градиент 1/0-1/1) и требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,92 г, 29,1% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,41 (3H, с), 3,64-3,76 (4H, м), 3,80-3,88 (4H, м), 4,33 (2H, с), 7,50-7,57 (2H, м), 7,64-7,70 (1H, м), 7,92-8,00 (2H, м).

(5c) (8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метанол

Формула 47

К раствору в ТГФ (10 мл) и метаноле (5 мл) (8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метилбензоата (1,92 г, 6,52 ммоль), полученного на стадии (5b), добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия (10 мл, 10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл) четыре раза, сушили над безводным сульфатом натрия, после чего концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=градиент 1/1-0/1) и требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г, 90,0% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,24 (3H, с), 3,33 (2H, д, J=6 Гц), 3,60 (4H, с), 3,80-3,85 (4H, м), 4,81 (1H, т, J=6 Гц).

(5d) 1-оксид 2,3-диметил-4-((8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метокси)пиридина

Формула 48

К диметилсульфоксидному (15 мл) раствору (8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метанола (1,11 г, 5,82 ммоль), полученного на стадии (5c), добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота гидрид натрия в масле (326 мг, 8,15 ммоль при содержании 60%). Смесь перемешивали в течение 30 минут в тех же самых условиях. К реакционной смеси добавляли при комнатной температуре 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина (917 мг, 5,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4,5 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат/метанол=градиент 1/0-5/2) и требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г, 66,1% выход) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,42 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,33 (3H, с), 3,65-3,75 (4H, м), 3,85 (4H, с), 4,07 (2H, с), 7,00 (1H, д, J=7 Гц), 8,07 (1H, д, J=7 Гц).

(5e) (3-метил-4-((8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метокси)пиридин-2-ил)метанол

Формула 49

1-Оксид 2,3-диметил-4-((8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метокси)пиридина (1,20 г, 3,84 ммоль), полученный на стадии (5d), смешивали с уксусным ангидридом (10 мл). К смеси добавляли триэтиламин (0,8 мл, 5,74 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли метанол (10 мл). Затем к смеси добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (7 мл) и перемешивали ее при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (7 мл) и pH доводили до примерно 10. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали 2Н водным раствором гидроксида натрия, водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат/метанол=градиент 1/0-4/1) и требуемую(ые) фракцию(и) концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (312 мг, 26,1% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,44 (3H, с), 2,11 (3H, с), 3,65-3,75 (4H, м), 3,85 (4H, с), 4,08 (2H, с), 4,51 (2H, д, J=5 Гц), 4,97 (1H, т, J=5 Гц), 6,99 (1H, д, J=6 Гц), 8,20 (1H, д, J=6 Гц).

(5f) 2-(((3-метил-4-((8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 50

К раствору в ТГФ (7 мл) (3-метил-4-((8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метокси)пиридин-2-ил)метанола (312 мг, 1,00 ммоль), полученного на стадии (5e), добавляли при комнатной температуре триэтиламин (0,30 мл, 2,15 ммоль), затем добавляли метансульфонилхлорид (0,12 мл, 1,55 ммоль) при охлаждении на бане со льдом и солью и смесь перемешивали в течение 30 минут в тех же самых условиях. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток растворяли в этаноле (6 мл). К полученному раствору добавляли 2-меркаптобензимидазол (150 мг, 1,00 ммоль) и гидроксид натрия (160 мг, 4,00 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 часов. После концентрирования реакционной смеси к остатку добавляли NH силикагель и смесь сушили. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=1/0, градиент 1/1-0/1) и требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (377 мг, 85,0% выход) в виде белой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,43 (3H, с), 2,21 (3H, с), 3,66-3,76 (4H, м), 3,85 (4H, с), 4,09 (2H, с), 4,68 (2H, с), 7,02 (1H, д, J=6 Гц), 7,07-7,14 (2H, м), 7,37-7,50 (2H, м), 8,22 (1H, д, J=6 Гц), 12,59 (1H, шир.с).

(5g) 2-(((3-метил-4-((8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 51

К раствору в толуоле (8,1 мл) и метаноле (0,9 мл) 2-(((3-метил-4-((8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (372 мг, 0,84 ммоль), полученного на стадии (5f), добавляли по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (200 мг, 0,76 ммоль при содержании 65%) в толуоле (2,7 мл) и метаноле (0,3 мл) при температуре от -55 до -50°С в течение 10 минут в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре от -60 до -50°С в течение 1,5 часов. Прекращали реакцию добавлением 12 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия при той же самой температуре. Смесь экстрагировали 50 мл хлороформа два раза, после чего органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол=градиент 1/0-4/1) и требуемые фракции концентрировали. Полученную белую пену переосаждали хлороформом и диэтиловым эфиром и фильтровали. Операцию повторяли два раза с получением указанного в заголовке соединения (148 мг, 38,4% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,43 (3H, с), 2,14 (3H, с), 3,65-3,77 (4H, м), 3,85 (4H, с), 4,09 (2H, с), 4,69 (1H, д, J=14 Гц), 4,78 (1H, д, J=14 Гц), 7,02 (1H, д, J=6 Гц), 7,20-7,32 (2H, м), 7,53-7,70 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=6 Гц).

(5h) натриевая соль 2-(((3-метил-4-((8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 52

К этаноловому (4 мл) раствору 2-(((3-метил-4-((8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (147 мг, 0,32 ммоль), полученного на стадии (5g), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (320 мкл, 0,32 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут, после чего ее концентрировали. К остатку добавляли метанол и смесь концентрировали. Повторив данную операцию два раза, добавляли диэтиловый эфир и полученной суспензии давали постоять. Удалив супернатант, остаток сушили вакуумным насосом с получением указанного в заголовке соединения (147 мг, 95,4% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,43 (3H, с), 2,18 (3H, с), 3,66-3,76 (4H, м), 3,85 (4H, с), 4,07 (2H, с), 4,36 (1H, д, J=13 Гц), 4,81 (1H, д, J=13 Гц), 6,78-6,88 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=6 Гц), 7,38-7,46 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 6: натриевая соль 2-(((4-((2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 53

(6a) (2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метанол

Формула 54

Смесь 2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (1,7 г, 16 ммоль), триметилортоформиата (7 мл, 64,1 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (275 мг, 1,6 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (447 мкл) и смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 59,1% выход), представлявшего собой смесь (1:1) цис- и транс-форм, в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,85-1,92 (0,5H, м), 1,93-2,04 (0,5H, м), 3,34 (1,5H, с), 3,41 (1,5H, с), 3,62-3,84 (3H, м), 3,90 (1H, дд, J=4, 12 Гц), 4,03 (1H, дд, J=6, 12 Гц), 4,27 (1H, дд, J=4, 12 Гц), 5,22 (0,5H, с), 5,25 (0,5H, с).

(6b) 1-оксид 4-((2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-2,3-диметилпиридина

Формула 55

К диметилсульфоксидному (10 мл) раствору (2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метанола (2,0 г, 13,5 ммоль), полученного способом, подобным описанному на стадии (6a), добавляли при комнатной температуре гидрид натрия в масле (770 мг, 14,9 ммоль при содержании 55%). К смеси добавляли 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина (2,13 г, 13,5 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2,5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 49,5% выход), представлявшего собой смесь (1:1) цис- и транс-форм, в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 2,12-2,30 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,54 (3H, с), 3,41 (1,5H, с), 3,45 (1,5H, с), 3,77 (1H, дд, J=4, 12 Гц), 4,01 (1H, дд, J=4, 12 Гц), 4,08-4,26 (3H, м), 4,39 (1H, дд, J=4, 12 Гц), 5,28 (0,5H, с), 5,29 (0,5H, с), 6,65 (0,5H, д, J=8 Гц), 6,69 (0,5H, д, J=8 Гц), 8,15 (0,5H, д, J=8 Гц), 8,16 (0,5H, д, J=8 Гц).

(6c) (4-((2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол

Формула 56

1-Оксид 4-((2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-2,3-диметилпиридина (1,8 г, 6,68 мл), полученный на стадии (6b), смешивали с уксусным ангидридом (8 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли метанол (10 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток выделяли насыщенным солевым раствором и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат, этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,41 г, выход: 22,8%), представлявшего собой смесь (1:1) цис- и транс-форм, в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 2,04 (3H, с), 2,12-2,22 (0,5H, м), 2,24-2,32 (0,5H, м), 3,41 (1,5H, с), 3,44 (1,5H, с), 3,79 (1H, дд, J=4, 12 Гц), 4,01 (1H, дд, J=4, 12 Гц), 4,10-4,20 (2H, м), 4,23 (1H, д, J=8 Гц), 4,38 (1H, дд, J=4, 12 Гц), 4,66 (2H, с), 4,86 (1H, шир.с), 5,28 (0,5H, с), 5,29 (0,5H, с), 6,73 (0,5H, д, J=8 Гц), 6,76 (0,5H, д, J=8 Гц), 8,31 (0,5H, д, J=8 Гц), 8,32 (0,5H, д, J=8 Гц).

(6d) 2-(((4-((2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 57

К раствору (4-((2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанола (0,41 г, 1,52 ммоль), полученного на стадии (6c), и триэтиламина (1,06 мл, 7,61 ммоль) в тетрагидрофуране (дегидратированный) (10 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (176 мкл, 2,27 ммоль) при охлаждении на льду в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 1,5 часов в тех же самых условиях. К смеси добавляли 2-меркаптобензимидазол (228 мг, 1,52 ммоль) и перемешивали ее при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (324 мг, 53,1% выход), представлявшего собой смесь (1:1) цис- и транс-форм, в виде светло-желтой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 2,12-2,24 (1H, м), 2,27 (3H, с), 3,41 (1,5H, с), 3,44 (1,5H, с), 3,79 (1H, дд, J=4, 12 Гц), 4,02 (1H, дд, J=4, 12 Гц), 4,12-4,20 (2H, м), 4,27 (1H, д, J=8 Гц), 4,38 (2H, с), 4,36-4,44 (1H, м), 5,27 (0,5H, с), 5,29 (0,5H, с), 6,78 (0,5H, д, J=8 Гц), 6,82 (0,5H, д, J=8 Гц), 7,15-7,24 (2H, м), 7,43-7,50 (1H, м), 7,58-7,67 (1H, м), 8,35-8,44 (1H, м).

(6e) 2-(((4-((2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 58

К раствору 2-(((4-((2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (324 мг, 807 мкмоль), полученного на стадии (6d), в смеси толуол/метанол (10:1) (20 мл) добавляли по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (528 мг, 1,99 ммоль при содержании 65%) в смеси толуол/метанол (10:1) (5 мл) при температуре от -50 до -60°С в течение 5 минут в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 2 часов в тех же самых условиях. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (337 мг, 65,9% выход), представлявшего собой смесь (1:1) цис- и транс-форм, в виде светло-желтой пены.

МС m/e (ESI) 418 (MH)⁺, 440(MNa)⁺

(6f) натриевая соль 2-(((4-((2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 59

К этаноловому (10 мл) раствору 2-(((4-((2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (222 мг, 532 мкмоль), полученного на стадии (6e), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (532 мкл, 532 мкмоль) и смесь перемешивали в течение часа. Смесь концентрировали и остаток растворяли в этаноле. Затем добавляли к смеси диэтиловый эфир и смесь подвергали ультразвуковой обработке. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием в атмосфере азота. Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (234 мг, выход: 83,4%), представлявшего собой смесь (1:1) цис- и транс-форм, в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,14-2,21 (1H, м), 2,18 (3H, с), 3,66-3,74 (1H, м), 3,27 (1,5H, с), 3,28 (1,5H, с), 3,66-3,76 (1H, м), 3,88-4,04 (2H, м), 4,09 (1H, дд, J=4, 12 Гц), 4,16-4,23 (1H, м), 4,35 (1H, д, J=13 Гц), 4,82 (1H, д, J=13 Гц), 5,24 (0,5H, с), 5,27 (0,5H, с), 6,83 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,93 (1H, д, J=6 Гц),7,41 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

МС m/e (ESI) 440(MNa)⁺

Пример 7: натриевая соль 2-(((4-((2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 60

(7a) (2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метанол

Формула 61

Смесь 2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (2,2 г, 20,7 ммоль), 1,3-дифторацетона (3,89 г, 41,4 ммоль), триметилортоформиата (3,44 мл, 20,7 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (356 мг, 2,07 ммоль) перемешивали при 60°С в течение 10 часов. По окончании реакции добавляли к реакционной смеси триэтиламин (577 мкл), после чего ее концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, выход: 43,4%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,97-2,10 (1H, м), 3,72-3,82 (2H, м), 3,87 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,10 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,46 (2H, дд, J=2, 48 Гц), 4,57 (2H, дд, J=2, 48 Гц).

(7b) 1-оксид 4-((2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-2,3-диметилпиридина

Формула 62

К диметилсульфоксидному (10 мл) раствору (2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метанола (1,6 г, 8,98 ммоль), полученного на стадии (7a), добавляли при комнатной температуре гидрид натрия в масле (431 мг, 9,88 ммоль при содержании 55%). К смеси добавляли 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина (1,42 г, 8,98 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (1,63 г, выход: 60,6%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 2,19 (3H, с), 2,26-2,36 (1H, м), 2,54 (3H, с), 3,99 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,13 (2H, д, J=8 Гц), 4,21 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,45 (2H, дд, J=2, 48 Гц), 4,62 (2H, дд, J=2, 48 Гц), 6,64 (1H, д, J=8 Гц), 8,14 (1H, д, J=8 Гц).

(7c) (4-((2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол

Формула 63

1-Оксид 4-((2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-2,3-диметилпиридина (1,63 г, 5,37 ммоль), полученный на стадии (7b), смешивали с уксусным ангидридом (8 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, после чего концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли метанол (10 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между насыщенным солевым раствором и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат, этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (385 мг, выход 23,6%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 2,04 (3H, с), 2,32-2,40 (1H, м), 4,01 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,16 (2H, д, J=8 Гц), 4,21 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,48 (2H, дд, J=2, 48 Гц), 4,62 (2H, дд, J=2, 48 Гц), 4,66 (2H, с), 4,84 (1H, шир.с), 6,73 (1H, д, J=8 Гц), 8,31 (1H, д, J=8 Гц).

(7d) 2-(((4-((2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 64

К раствору (4-((2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанола (385 мг, 1,27 ммоль), полученного на стадии (7c), и триэтиламина (885 мкл, 6,35 ммоль) в тетрагидрофуране (дегидратированный) (20 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (177 мкл, 2,29 ммоль) при охлаждении на льду в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 1,0 часа в тех же самых условиях. К реакционной смеси добавляли 2-меркаптобензимидазол (191 мг, 1,27 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (305 мг, выход: 55,1%) в виде светло-желтой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 2,26 (3H, с), 2,30-2,38 (1H, м), 4,01 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,18 (2H, д, J=8 Гц), 4,22 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,38 (2H, с), 4,46 (2H, дд, J=2, 48 Гц), 4,62 (2H, дд, J=2, 48 Гц), 6,79 (1H, д, J=8 Гц), 7,15-7,23 (2H, м), 7,42-7,50 (1H, м), 7,56-7,66 (1H, м), 8,37 (1H, д, J=8 Гц).

(7e) 2-(((4-((2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 65

К раствору 2-(((4-((2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (305 мг, 700 мкмоль), полученного на стадии (7d), в смеси толуол/метанол (10:1) (20 мл) добавляли по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (167 мг, 630 мкмоль при содержании 65%) в смеси толуол/метанол (10:1) (5 мл) при температуре от -50 до -60°С в течение 5 минут в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 2 часов в тех же самых условиях. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (215 мг, выход: 68%) в виде светло-желтой пены.

МС m/e (ESI) 452(MH)⁺, 474(MNa)⁺

(7f) натриевая соль 2-(((4-((2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 66

К этаноловому (10 мл) раствору 2-(((4-((2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (215 мг, 476 мкмоль), полученного на стадии (7e), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (476 мкл, 476 мкмоль) и смесь перемешивали в течение часа. После того как смесь концентрировали и остаток растворяли в этаноле, добавляли к смеси диэтиловый эфир. Смесь подвергали ультразвуковой обработке и полученное твердое вещество собирали фильтрованием в атмосфере азота. Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (193 мг, выход: 85,6%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,17 (3H, с), 2,18-2,28 (1H, м), 3,84-3,94 (2H, м), 4,06-4,18 (2H, м), 4,12 (2H, д, J=8 Гц), 4,37 (1H, д, J=12 Гц), 4,50 (2H, д, J=47 Гц), 4,58 (2H, д, J=47 Гц), 4,81 (1H, д, J=12 Гц), 6,80-6,90 (2H, м), 6,94 (1H, д, J=8 Гц), 7,38-7,48 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=8 Гц).

Пример 8: натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 67

(8a) этил (2-пропил-1,3-диоксан-2-ил)ацетат

Формула 68

Смесь этил 3-оксогексаноата (5 г, 31,6 ммоль), 1,3-пропандиола (3,61 г, 47,4 ммоль), триметилортоформиата (5,78 мл, 34,8 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (272 мг, 1,58 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. По окончании реакции добавляли к реакционной смеси триэтиламин (881 мкл, 6,32 ммоль), после чего ее концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, выход: 80,5%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,94 (3H, т, J=7 Гц), 1,27 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,54 (2H, м), 1,55-1,68 (2H, м), 1,74-1,90 (2H, м), 2,82 (2H, с), 3,87-4,06 (4H, м), 4,15 (2H, кв, J=7 Гц).

(8b) 2-(2-пропил-1,3-диоксан-2-ил)этанол

Формула 69

К раствору этил (2-пропил-1,3-диоксан-2-ил)ацетата (5,5 г, 25,4 ммоль), полученного на стадии (8a), в тетрагидрофуране (дегидратированный) (30 мл) добавляли порциями литийалюминийгидрид (578 мг, 15,2 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение часа при охлаждении на льду. К реакционной смеси добавляли последовательно воду (0,6 мл), 2Н водный раствор гидроксида натрия (0,6 мл) и воду (1,8 мл) и полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г, выход 99,4%), которое представляло собой неочищенный продукт, в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,97 (3H, т, J=7 Гц), 1,22-1,42 (4H, м), 1,82-2,00 (4H, м), 3,78-3,96 (4H, м), 3,96-4,08 (2H, м).

(8c) 1-оксид 2,3-диметил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)пиридина

Формула 70

К диметилсульфоксидному (20 мл) раствору (2-(2-пропил-1,3-диоксан-2-ил)этанола (4,4 г, 25,3 ммоль), полученного на стадии (8b), добавляли при комнатной температуре гидрид натрия в масле (1,1 г, 25,3 ммоль при содержании 55%). К смеси добавляли 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина (3,19 г, 20,2 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат, этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (3,9 г, выход: 52,2%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,96 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,48 (2H, м), 1,76-1,88 (2H, м), 2,14-2,26 (4H, м), 2,54 (3H, с), 2,62 (3H, с), 3,82-3,90 (2H, м), 3,92-4,04 (2H, м), 4,17 (2H, т, J=7 Гц), 6,69 (1H, д, J=8 Гц), 8,14 (1H, д, J=8 Гц).

(8d) (3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метанол

Формула 71

1-Оксид 2,3-диметил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)пиридина (3,9 г, 13,2 ммоль), полученного на стадии (8c), смешивали с уксусным ангидридом (16 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли метанол (20 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток выделяли, используя насыщенный солевой раствор и этилацетат. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат, этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (1,69 г, выход: 43,3%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,96 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,48 (2H, м), 1,52-1,66 (2H, м), 1,72-1,88 (2H, м), 2,03 (3H, с), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 3,82-4,04 (4H, м), 4,19 (2H, т, J=7 Гц), 4,65 (2H, с), 6,77 (1H, д, J=8 Гц), 8,29 (1H, д, J=8 Гц).

(8e) 2-(((3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 72

К раствору (3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метанола (445 мл, 1,51 ммоль), полученного на стадии (8d), и триэтиламина (1,05 мл, 7,55 ммоль) в тетрагидрофуране (дегидратированный) (30 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (210 мкл, 2,72 ммоль) при охлаждении на льду в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение часа в тех же самых условиях. К реакционной смеси добавляли 2-меркаптобензимидазол (227 мг, 1,51 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат, этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (417 мг, выход: 64,6%) в виде светло-желтой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,96 (3H, т, J=7 Гц), 1,35-1,47 (2H, м), 1,76-1,88 (4H, м), 2,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,25 (3H, с), 3,82-3,91 (2H, м), 3,92-4,00 (2H, м), 4,22 (2H, т, J=7 Гц), 4,37 (2H, с), 6,82 (1H, д, J=8 Гц), 7,14-7,24 (2H, м), 7,50-7,62 (2H, м), 8,35 (1H, д, J=8 Гц).

(8f) 2-(((3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 73

К раствору 2-(((3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (417 мг, 975 мкмоль), полученного на стадии (8e), в смеси толуол/метанол (10:1) (30 мл) добавляли по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (233 мг, 878 мкмоль при содержании 65%) в смеси толуол/метанол (10:1) (5 мл) при температуре от -50 до -60°С в течение 5 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов в тех же самых условиях. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. После того как органический слой концентрировали, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (311 мг, выход: 71,9%), в виде светло-желтой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,95 (3H, т, J=7 Гц), 1,34-1,47 (2H, м), 1,70-1,88 (4H, м), 2,17 (3H, с), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 3,82-3,92 (2H, м), 3,92-4,00 (2H, м), 4,17 (2H, т, J=7 Гц), 4,65 (1H, д, J=14 Гц), 4,82 (1H, д, J=14 Гц), 6,78 (1H, д, J=8 Гц), 7,28-7,38 (2H, м), 7,30-7,62 (2H, м), 8,30 (1H, д, J=8 Гц).

(8g) натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 74

К этаноловому (6 мл) раствору 2-(((3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (311 мг, 701 мкмоль), полученного на стадии (8f), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (701 мкл, 701 мкмоль) и смесь перемешивали в течение часа. Смесь концентрировали и остаток растворяли в этаноле. Добавив к полученному раствору диэтиловый эфир, раствор подвергали ультразвуковой обработке. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием в атмосфере азота и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (283 мг, выход: 86,7%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,87 (3H, т, J=7 Гц), 1,26-1,38 (2H, м), 1,48-1,64 (2H, м), 1,67-1,74 (2H, м), 2,12-2,20 (2H, м), 2,16 (3H, с), 3,81 (4H, т, J=7 Гц), 4,07 (2H, т, J=7 Гц), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,79 (1H, д, J=13 Гц), 6,82-6,90 (2H, м), 6,91 (1H, д, J=8 Гц), 7,36-7,50 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=8 Гц).

МС m/e (ESI) 466(MNa)⁺.

Пример 9: натриевая соль 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 75

(9a) 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ол

Формула 76

К раствору 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-она (15 г, 0,115 моль) в диэтиловом эфире (150 мл) добавляли литийалюминийгидрид (4,38 г, 0,115 моль) при 0-8°С в течение часа в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли последовательно по каплям воду (4,2 мл), 5Н водный раствор гидроксида натрия (4,2 мл) и воду (12,8 мл) при 0-10°C. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (14,2 г, 93,4%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,44 (3H, с), 1,46 (3H, с), 2,75-2,95 (1H, шир.), 3,51-3,55 (1H, м), 3,74-3,79 (2H, м), 4,05-4,10 (2H, м).

(9b) 5-(бензилокси)-2,2-диметил-1,3-диоксан

Формула 77

К N,N-диметилформамидному (200 мл) раствору 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ола (7,1 г, 0,054 моль), полученного на стадии (9a), добавляли при 0°C гидрид натрия в масле (2,81 г, 0,064 моль при содержании 55%) и перемешивали. После того как к смеси добавляли при той же самой температуре бензилбромид (12,9 мл, 0,108 моль) и тетрабутиламмониййодид (220 мг, 0,001 моль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляли к реакционной смеси воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Органические слои объединяли, промывали пять раз водой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. После добавления NH силикагеля полученную смесь концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=9/1, 4/1, этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,5 г, 54,5%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,40 (3H, с), 1,45 (3H, с), 3,50-3,56 (1H, м), 3,77 (2H, дд, J=7, 12 Гц), 3,95 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,58 (2H, с), 7,28-7,38 (5H, м).

(9c) 2-(бензилокси)пропан-1,3-диол

Формула 78

К метаноловому (50 мл) раствору 5-(бензилокси)-2,2-диметил-1,3-диоксана (6,5 г, 29,2 ммоль), полученного на стадии (9b), добавляли DOWEX(R) 50W-X8 (5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, 93,8%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 3,60-3,65 (1H, м), 3,74 (2H, дд, J=5, 12 Гц), 3,82 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,67 (2H, с), 7,29-7,40 (5H, м).

(9d) 7-(бензилокси)-5,9-диоксаспиро[3,5]нонан

Формула 79

К круглодонной колбе, содержащей раствор 2-(бензилокси)пропан-1,3-диола (5,0 г, 27,4 ммоль), полученного на стадии (9c), циклобутанона (2,33 мл, 30,6 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (100 мг, 0,53 ммоль) в бензоле (50 мл), присоединяли обратный холодильник, снабженный водоотделителем Дина-Старка. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли триэтиламин (0,4 мл, 0,72 ммоль) и концентрировали ее с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=5/1) с получением указанного в заголовке соединения (6,3 г, выход: 98,2%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,70-1,79 (2H, м), 2,20-2,29 (4H, м), 3,44-3,50 (1H, м), 3,64-3,69 (2H, м), 3,92 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,58 (2H, с), 7,27-7,39 (5H, м).

(9e) 5,9-диоксаспиро[3,5]нонан-7-ол

Формула 80

К метаноловому (269 мл) раствору 7-(бензилокси)-5,9-диоксаспиро[3,5]нонана (6,3 г, 26,9 ммоль), полученного на стадии (9d), добавляли 20% гидроксид палладия (630 мг) и смесь перемешивали в течение 13 часов в атмосфере водорода. Реакционный сосуд продували азотом и нерастворимый материал удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=5/1) с получением указанного в заголовке соединения (3,42 г, выход: 88,2%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,72-1,82 (2H, м), 2,21-2,31 (4H, м), 2,71-2,88 (1H, шир.), 3,50-3,56 (1H, м), 3,71-3,76 (2H, м), 3,93-3,98 (2H, м).

(9f) 1-оксид 4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)-2,3-диметилпиридина

Формула 81

К диметилформамидному (30 мл) раствору 5,9-диоксаспиро[3,5]нонан-7-ола (1,68 г, 11,7 ммоль), полученного на стадии (9e), добавляли при комнатной температуре гидрид натрия в масле (587 мг, 13,5 ммоль при содержании 55%). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут. Добавив к ней 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридин (1,84 г, 11,7 ммоль), смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, добавляли к ней диметилсульфоксид (30 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°C. Через 12 часов добавляли к реакционной смеси гидрид натрия в масле (587 мг, 13,5 ммоль при содержании 55%) и перемешивали ее при 80°C. Через час реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат, этилацетат/метанол=9/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,00 г, выход: 64,4%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,76-1,82 (2H, м), 2,24 (3H, с), 2,27-2,32 (4H, м), 2,54 (3H, с), 3,85 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 4,07 (2H, дд, J=3, 12 Гц), 4,24-4,30 (1H, м), 6,62 (1H, д, J=7 Гц), 8,16 (1H, д, J=7 Гц).

(9g) (4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол

Формула 82

1-Оксид 4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)-2,3-диметилпиридина (1,25 г, 4,71 ммоль), полученного на стадии (9f), смешивали с уксусным ангидридом (4,45 мл, 47,1 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение часа ее охлаждали до 0°C. Добавив триэтиламин (656 мкл, 4,71 ммоль), смесь перемешивали в течение часа и перемешивали при комнатной температуре в течение еще одного часа. После перемешивания при 50°С в течение 2 часов реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=1/3). К полученному продукту добавляли метанол (30 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (2,24 мл, 11,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор хлорида аммония для доведения pH раствора до примерно 9 и затем смесь концентрировали. Полученный остаток экстрагировали этилацетатом три раза. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (630 мг, выход: 49,6%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,77-1,85 (2H, м), 2,08 (3H, с), 2,26-2,35 (4H, м), 3,85 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 4,11 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,38-4,44 (1H, м), 4,68 (2H, с), 6,72 (1H, д, J=6 Гц), 8,31 (1H, д, J=6 Гц).

(9h) 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 83

Тетрагидрофурановый раствор (20 мл) (4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанола (630 мг, 2,37 ммоль), полученного на стадии (9g), и триэтиламина (0,66 мл, 4,74 ммоль) перемешивали при -10°C. Через 10 минут добавляли при той же самой температуре метансульфонилхлорид (275 мкл, 3,56 ммоль) и полученную смесь перемешивали в тех же самых условиях в течение 30 минут. Вливали в реакционную смесь насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом два раза и органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли дихлорметан (30 мл) для получения раствора и затем к раствору добавляли при комнатной температуре 2-меркаптобензимидазол (354 мг, 2,36 ммоль). Кроме того, добавляли триэтиламин (0,493 мл, 3,54 ммоль) и дополнительно добавляли метанол до растворения 2-меркаптобензимидазола. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 часов добавляли к реакционной смеси NH силикагель, после чего смесь концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=1/1, этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (690 мг, выход: 73,6%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,61-1,70 (2H, м), 2,13-2,25 (4H, м), 2,22 (3H, с),3,77 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,02 (2H, дд, J=2, 12 Гц), 4,44-4,48 (1H, м), 4,68 (2H, с), 6,97 (1H, д, J=6 Гц), 7,07-7,13 (2H, м), 7,37-7,50 (2H, м), 8,21 (1H, д, J=6 Гц).

(9i) 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 84

К раствору 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (290 мг, 0,73 ммоль), полученного на стадии (9h), в смеси толуол (30 мл)/метанол (3 мл) добавляли раствор 3-хлорпербензойной кислоты (174 мг, 0,65 ммоль при содержании 65%) в смеси толуол/метанол (10:1) при -70°C в атмосфере азота. После перемешивания смеси при -50°С в течение часа добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. После того как смесь подогревали до комнатной температуры, ее экстрагировали этилацетатом два раза. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат, этилацетат/метанол=9/1). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, собирали, используя этилацетат, и концентрировали. После того как к остатку добавляли диэтиловый эфир, отгоняли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, выход: 76,2%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,60-1,70 (2H, м), 2,15 (3H, с), 2,12-2,25 (4H, м), 3,73-3,81 (2H, м), 3,98-4,06 (2H, м), 4,44-4,49 (1H, м), 4,70 (1H, д, J=14 Гц), 4,78 (1H, д, J=14 Гц), 6,97 (1H, д, J=6 Гц), 7,25-7,32 (2H, м), 7,56-7,70 (2H, м), 8,19 (1H, д, J=6 Гц).

(9j) натриевая соль 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 85

К этаноловому (20 мл) раствору 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (230 мг, 0,56 ммоль), полученного на стадии (9i), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (0,56 мл, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали в течение часа и затем концентрировали. После того как остаток подвергали азеотропной перегонке с этанолом два раза, его суспендировали диэтиловым эфиром, полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, выход: 91%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,60-1,70 (2H, м), 2,13-2,27 (4H, м), 2,22 (3H, с), 3,74-3,81 (2H, м), 3,99-4,06 (2H, м), 4,37 (1H, д, J=13 Гц), 4,42-4,50 (1H, м), 4,85 (1H, д, J=13 Гц), 6,82-6,88 (2H, м), 6,94 (1H, д, J=6 Гц), 7,40-7,46 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 10: натриевая соль 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 86

(10a) 1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметанол

Формула 87

Смесь 2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (3,3 г, 31,1 ммоль), тетрагидро-4H-пиран-4-она (3,12 г, 31,2 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (268 мг, 1,41 ммоль) и бензола (68,3 мл) кипятили в круглодонной колбе, снабженной холодильником и аппаратом Дина-Старка, в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли к реакционной смеси триэтиламин (1 мл) и смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 200 г, элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=1/1, 1/3) с получением указанного в заголовке соединения (3,80 г, выход: 64,9%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,67-1,82 (5H, м), 3,35-3,42 (2H, м), 3,49-3,57 (4H, м), 3,65 (2H, дд, J=7, 12 Гц), 3,86 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,56 (1H, т, J=5 Гц).

(10b) 1-оксид 2,3-диметил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридина

Формула 88

К диметилсульфоксидному (30 мл) раствору 1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметанола (3,80 г, 20,2 ммоль), полученного на стадии (10a), добавляли при комнатной температуре гидрид натрия в масле (770 мг, 19,3 ммоль при содержании 60%). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в атмосфере азота. К смеси добавляли 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина (2,6 г, 16,5 ммоль) и перемешивали ее при 60°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 200 г, элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=1/1, 1/3, этилацетат, этилацетат/метанол=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (3,38 г, выход: 66,2%) в виде бледно-желтой смолы.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,78 (2H, т, J=5 Гц), 1,85 (2H, т, J=5 Гц), 2,07-2,20 (1H, м), 2,13 (3H, с), 2,35 (3H, с), 3,52-3,60 (4H, м), 3,80 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 4,04 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,11 (2H, д, J=7 Гц), 6,97 (1H, д, J=7 Гц), 8,08 (1H, д, J=7 Гц).

(10c) (3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метанол

Формула 89

1-Оксид 2,3-диметил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридина (3,31 г, 10,7 ммоль), полученный на стадии (10b), смешивали с уксусным ангидридом (30 мл, 331 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 1 часа 55 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. К полученному остатку добавляли метанол (50 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (30 мл, 150 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали два раза 1Н водным раствором гидроксида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,97 г, выход: 59,5%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,78 (2H, т, J=5 Гц), 1,85 (2H, т, J=5 Гц), 2,09-2,20 (1H, м), 2,12 (3H, с), 3,50-3,62 (4H, м), 3,82 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 4,05 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,14 (2H, д, J=7 Гц), 4,53 (2H, д, J=6 Гц), 4,99 (1H, т, J=6 Гц), 6,97 (1H, д, J=6 Гц), 8,24 (1H, д, J=6 Гц).

(10d) 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 90

К раствору (3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метанола (1,26 г, 4,07 ммоль), полученного на стадии (10c), и триэтиламина (1,13 мл, 8,14 ммоль) в дихлорметане (дегидратированный) (20 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (473 мкл, 6,11 ммоль) при 1-4°С в течение 20 минут в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 40 минут в тех же самых условиях. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток смешивали с 2-меркаптобензимидазолом (595 мг, 3,96 ммоль). Смесь перемешивали в метаноле (15 мл) при комнатной температуре в течение 17 часов 45 минут. Добавляли к реакционной смеси NH силикагель (10 г) и смесь концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель: 15 г, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=50/50, 25/75, этилацетат, этилацетат/метанол=10/1) с получением смеси указанного в заголовке соединения и 2-меркаптобензимидазола. Смесь еще очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 15 г, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=50/50, 25/75, этилацетат, этилацетат/метанол=10/1). Полученное масло суспендировали в гексане, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (994 мг, выход; 56,8%) в виде бесцветной пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,78 (2H, т, J=5 Гц), 1,85 (2H, т, J=5 Гц), 2,10-2,20 (1H, м), 2,22 (3H, с), 3,52-3,60 (4H, м), 3,82 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 4,05 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,15 (2H, д, J=7 Гц), 4,70 (2H, с), 6,99 (1H, д, J=6 Гц), 7,09-7,16 (2H, м), 7,38-7,53 (2H, шир.), 8,25 (1H, д, J=6 Гц), 12,62 (1H шир.с).

(10e) 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 91

К раствору 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (974 мг, 2,21 ммоль), полученного на стадии (10d), в смеси толуол (30 мл)-метанол (3 мл) добавляли по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (528 мг, 1,99 ммоль при содержании 65%) в смеси толуол (1 мл)-метанол (1 мл) при -65°С в течение 5 минут в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 55 минут в тех же самых условиях. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 20 г, элюирующий растворитель: дихлорметан, дихлорметан/метанол=10/1). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, собирали этилацетатом и концентрировали. После того как к остатку добавляли диэтиловый эфир, отгоняли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (725 мг, выход: 71,7%) в виде бледно-сероватого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,78 (2H, т, J=5 Гц), 1,85 (2H, т, J=5 Гц), 2,05-2,21 (1H, м), 2,14 (3H, с), 3,48-3,62 (4H, м), 3,81 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 4,05 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,15 (2H, д, J=7 Гц), 4,71 (1H, д, J=14 Гц), 4,80 (1H, д, J=14 Гц), 6,99 (1H, д, J=6 Гц), 7,26-7,36 (2H, м), 7,58-7,72 (2H, шир.), 8,23 (1H, д, J=6 Гц).

(10f) натриевая соль 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 92

К этаноловому (15 мл) раствору 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (708 мг, 1,55 ммоль), полученного на стадии (10e), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (1,54 мл, 1,55 ммоль при концентрации 1,004 M) и смесь концентрировали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с этанолом два раза. После того как остаток суспендировали диэтиловым эфиром, подвергали ультразвуковой обработке и давали постоять, удаляли супернатант. Описанный процесс промывки повторяли еще два раза. Остаток сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (635 мг, выход: 85,4%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,79 (2H, т, J=5 Гц), 1,85 (2H, т, J=5 Гц), 2,10-2,23 (1H, м), 2,19 (3H, с), 3,50-3,62 (4H, м), 3,78-3,87 (2H, м), 4,05 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,14 (2H, д, J=7 Гц), 4,40 (1H, д, J=13 Гц), 4,78 (1H, д, J=13 Гц), 6,82-6,90 (2H, м), 6,96 (1H, д, J=6 Гц), 7,42-7,48 (2H, м), 8,29 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 11: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 93

(11a)(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанол

Формула 94

Смесь 2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (4,09 г, 38,5 ммоль), ацетона (130 мл, 1768 ммоль) и 70% перхлорной кислоты (1,37 г, 9,55 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часов. После того как pH реакционной смеси доводили концентрированным водным аммиаком до 9, реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 100 г, элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=1/3) с получением указанного в заголовке соединения (4,83 г, выход: 85,8%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,29 (3H, с), 1,30 (3H, с), 1,64-1,74 (1H, м), 3,35-3,41 (2H, м), 3,61 (2H, дд, J=7, 12 Гц), 3,82 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,54 (1H, т, J=5 Гц).

(11b) 1-оксид 2,3,5-триметилпиридина

Формула 95

К раствору 2,3,5-коллидина (11,0 г, 90,8 ммоль) в дихлорметане (дегидратированный) (150 мл) добавляли при 1°C в атмосфере азота 3-хлорпербензойную кислоту (24,8 г, 93,4 ммоль при содержании 65%). Смесь перемешивали при постепенном повышении температуры до комнатной температуры в течение 13,5 часов. После концентрирования реакционной смеси остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 200 г, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=50/50, этилацетат, этилацетат/метанол=20/1) с получением неочищенногоуказанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. После разбавления неочищенного продукта этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 300 г, элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=50/50, этилацетат, этилацетат/метанол=20/1) с получением указанного в заголовке соединения (11,0 г, выход: 88,3%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,15 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,27 (3H, с), 6,97 (1H, с), 7,99 (1H, с).

(11c) 1-оксид 2,3,5-триметил-4-нитропиридина

Формула 96

1-Оксид 2,3,5-триметилпиридина (11,0 г, 80,2 ммоль), полученный на стадии (11b), смешивали с серной кислотой (34,1 г, 348 ммоль). После добавления к полученной смеси по каплям кипящей азотной кислоты (5,50 мл, 133 ммоль) при комнатной температуре смесь перемешивали при 80°С в течение 9 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали на лед. Полученный водный раствор экстрагировали хлороформом три раза. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (13,6 г, выход: 93,1%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,16 (3H, с), 2,20 (3H, с), 2,36 (3H, с), 8,35 (1H, с).

(11d) 1-оксид 4-хлор-2,3,5-триметилпиридина

Формула 97

1-Оксид 2,3,5-триметил-4-нитропиридина (13,4 г, 73,6 ммоль), полученный на стадии (11c), добавляли к ацетилхлориду (80 мл, 1,125 ммоль) при -30°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре от -30°С до комнатной температуры в течение 4 часов 20 минут. После концентрирования реакционной смеси остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (NH силикагель: 300 г, элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=50/50, этилацетат, этилацетат/метанол=10/1) с получением фракций, содержащих чистое указанное в заголовке соединение, и фракций, содержащих неочищенное указанное в заголовке соединение.

Фракции, содержащие неочищенное указанное в заголовке соединение концентрировали. Остаток суспендировали в этилацетате и полученный осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (образец A, 1,58 г) в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в хлороформе и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (образец B, 2,69 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

Фракции, содержащие чистое указанное в заголовке соединение, концентрировали. Остаток растворяли в хлороформе, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (образец C, 6,56 г) в виде не совсем белого твердого вещества.

Выход полученных указанных в заголовке соединений 3-х образцов составлял в сумме 85,7%.

Образец A: ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,24 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,39 (3H, с), 8,25 (1H, с).

Образец B: ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,24 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,39 (3H, с), 8,25 (1H, с).

Образец C: ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,24 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,39 (3H, с), 8,25 (1H, с).

(11e) 1-оксид 4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-2,3,5-триметилпиридина

Формула 98

К диметилсульфоксидному (50 мл) раствору (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (4,78 г, 32,7 ммоль), полученного на стадии (11a), добавляли при комнатной температуре гидрид натрия в масле (1,26 г, 31,5 ммоль при содержании 60%). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут в атмосфере азота. К смеси добавляли 1-оксид 4-хлор-2,3,5-триметилпиридина (образец C, 4,50 г, 26,2 ммоль), полученный на стадии (11d), и смесь перемешивали при 60°С в течение 8 часов 10 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 300 г, элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=1/1, 1/3, этилацетат, этилацетат/метанол=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (5,06 г, выход: 68,6%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,05-2,13 (1H, м), 2,14 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,31 (3H, с), 3,77-3,86 (4H, м), 4,01 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 8,07 (1H, с).

(11f) (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанол

Формула 99

1-Оксид 4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-2,3,5-триметилпиридина (5,06 г, 18 ммоль), полученный на стадии (11e), смешивали с уксусным ангидридом (50 мл, 529 ммоль) и смесь перемешивали при 85°С в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли метанол (50 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (50 мл, 250 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали 1Н водным раствором гидроксида натрия два раза и сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,02 г, выход: 59,6%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,37 (3H, с), 2,05-2,16 (1H, м), 2,20 (6H, с), 3,82 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,86 (2H, д, J=8 Гц), 4,02 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,51 (2H, д, J=6 Гц), 4,98 (1H, т, J=6 Гц), 8,16 (1H, с).

(11g) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 100

К тетрагидрофурановому раствору (15 мл) (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанола (504 мг, 1,79 ммоль), полученного на стадии (11f), и триэтиламина (500 мкл, 3,58 ммоль) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (208 мкл, 2,69 ммоль) при 1-3°С в течение 15 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа 25 минут в тех же самых условиях. После добавления 2-меркаптобензимидазола (271 мг, 1,8 ммоль) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов 20 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 30 г, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=42/58, 22/78, этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (442 мг, выход: 59,7%) в виде бесцветной пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,05-2,16 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,28 (3H, с), 3,81 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,87 (2H, д, J=7 Гц), 4,02 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,69 (2H, с), 7,09-7,16 (2H, м), 7,41-7,50 (2H, м), 8,18 (1H, с).

(11h) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 101

К раствору в смеси толуол (20 мл)-метанол (2 мл) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (424 мг, 1,03 ммоль), полученного на стадии (11g), добавляли по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (246 мг, 0,927 ммоль при содержании 65%) в смеси толуол (1 мл)-метанол (1 мл) при -65°С в течение 5 минут в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 45 минут в тех же самых условиях. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 20 г, элюирующий растворитель: дихлорметан, дихлорметан/метанол=10/1). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, собирали этилацетатом и концентрировали. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир. Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (274 мг, выход: 61,9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,32 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,02-2,13 (1H, м), 2,16 (3H, с), 2,20 (3H, с), 3,74-3,84 (4H, м), 4,00 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,70 (1H, д, J=14 Гц), 4,79 (1H, д, J=14 Гц), 7,26-7,33 (2H, м), 7,60-7,70 (2H, м), 8,18 (1H, с).

(11i) натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 102

К этаноловому (10 мл) раствору 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (274 мг, 0,638 ммоль), полученного на стадии (11h), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (635 мкл, 0,638 ммоль при концентрации 1,004 M) и смесь концентрировали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с этанолом два раза. После того как остаток суспендировали в диэтиловом эфире, смесь подвергали ультразвуковой обработке и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, выход: 90,3%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,03-2,14 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,21 (3H, с), 3,76-3,87 (4H, м), 4,00 (2H, дд, J=4, 11 Гц), 4,39 (1H, д, J=13 Гц), 4,75 (1H, д, J=13 Гц), 6,81-6,91 (2H, м), 7,40-7,48 (2H, м), 8,23 (1H, с).

Пример 12: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 103

(12a) 1-оксид 4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-2,3-диметилпиридина

Формула 104

К диметилсульфоксидному (30 мл) раствору (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (3,27 г, 22,4 ммоль), отдельно полученному так же, как на стадии (11a) в примере 11, добавляли при комнатной температуре гидрид натрия в масле (837 мг, 20,9 ммоль при содержании 60%). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут в атмосфере азота. К смеси добавляли 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина (3,03 г, 19,2 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 250 г, элюирующий растворитель: этилацетат, этилацетат/метанол=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (3,84 г, выход: 74,8%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,31 (3H, с), 1,35 (3H, с), 2,00-2,12 (1H, м), 2,12 (3H, с), 2,33 (3H, с), 3,74 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,97 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,08 (2H, д, J=7 Гц), 6,94 (1H, д, J=7 Гц), 8,05 (1H, д, J=7 Гц).

(12b) (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол

Формула 105

1-Оксид 4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-2,3-диметилпиридина (3,84 г, 14,4 ммоль), полученный на стадии (12a), смешивали с уксусным ангидридом (50 мл, 530 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. К полученному остатку добавляли метанол (50 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (20 мл, 100 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали 1Н водным раствором гидроксида натрия два раза, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,97 г, выход: 77,2%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,31 (3H, с), 1,34 (3H, с), 2,03-2,14 (1H, м), 2,10 (3H, с), 3,76 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,98 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,10 (2H, д, J=7 Гц), 4,51 (2H, д, J=5 Гц), 4,97 (1H, т, J=5 Гц), 6,95 (1H, д, J=6 Гц), 8,22 (1H, д, J=6 Гц).

(12c) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 106

К раствору (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанола (1,03 г, 3,85 ммоль), полученного на стадии (12b), и триэтиламина (1,07 мл, 7,7 ммоль) в дихлорметане (дегидратированный) (20 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (447 мкл, 5,78 ммоль) при температуре от 1 до 4°С в течение 10 минут в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 1 часа 25 минут в тех же самых условиях. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток смешивали с 2-меркаптобензимидазолом (586 мг, 3,9 ммоль) и смесь перемешивали в метаноле (20 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов 40 минут. Добавляли к реакционной смеси NH силикагель (15 г), после чего смесь концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (NH силикагель: 20 г, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=1/1, 1/3, этилацетат) с получением смеси указанного в заголовке соединения и 2-меркаптобензимидазола. Смесь еще очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 30 г, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=50/50, 25/75, этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (771 мг, выход: 50,1%) в виде бесцветной пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,31 (3H, с), 1,34 (3H, с), 2,03-2,15 (1H, м), 2,20 (3H, с), 3,76 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,98 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,11 (2H, д, J=7 Гц), 4,68 (2H, с), 6,97 (1H, д, J=6 Гц), 7,06-7,14 (2H, м), 7,35-7,51 (2H, шир.), 8,23 (1H, д, J=6 Гц), 12,60 (1H, шир. с).

(12d) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 107

К раствору в смеси толуол (45 мл)-метанол (5 мл) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (766 мг, 1,92 ммоль), полученного на стадии (12c), добавляли по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (459 мг, 1,73 ммоль при содержании 65%) в смеси толуол (0,5 мл)-метанол (0,5 мл) при -65°С в течение 5 минут в атмосфере азота. Смесь перемешивали в тех же самых условиях в течение одного часа 20 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом и хлороформом (три раза). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 30 г, элюирующий растворитель: дихлорметан, дихлорметан/метанол=20/1). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, собирали, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (688 мг, выход: 86,2%) в виде светло-коричневой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,31 (3H, с), 1,34 (3H, с), 2,03-2,12 (1H, м), 2,12 (3H, с), 3,75 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,98 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,11 (2H, д, J=7 Гц), 4,69 (1H, д, J=14 Гц), 4,78 (1H, д, J=14 Гц), 6,97 (1H, д, J=6 Гц), 7,24-7,34 (2H, м), 7,57-7,70 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=6 Гц).

(12e) натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 108

К этаноловому (10 мл) раствору 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (688 мг, 1,66 ммоль), полученного на стадии (12d), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (1,65 мл, 1,66 ммоль при концентрации 1,004 M) и смесь концентрировали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с этанолом два раза. После того как остаток суспендировали в диэтиловом эфире, смесь подвергали ультразвуковой обработке и давали постоять. Затем удаляли супернатант. Описанный процесс промывки повторяли еще два раза и остаток сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (701 мг, выход: 96,5%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,32 (3H, с), 1,34 (3H, с), 2,04-2,13 (1H, м), 2,17 (3H, с), 3,72-3,81 (2H, м), 3,98 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,10 (2H, д, J=7 Гц), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,76 (1H, д, J=13 Гц), 6,80-6,89 (2H, м), 6,94 (1H, д, J=5 Гц), 7,39-7,47 (2H, м), 8,28 (1H, д, J=5 Гц).

Пример 13: натриевая соль 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 109

(13a) 5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметанол

Формула 110

Смесь 2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (5,58 г, 52,6 ммоль), циклобутанона (3,69 г, 52,6 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (550 мг, 2,89 ммоль) и бензола (92,9 мл) кипятили в круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником и аппаратом Дина-Старка, в течение 8 часов 35 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли к ней триэтиламин (1 мл) и полученную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 300 г, элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=1/1). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, собирали этилацетатом и концентрировали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, после чего раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (6,08 г, выход: 73,1%) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,58-1,68 (2H, м), 1,68-1,77 (1H, м), 2,07-2,16 (4H, м), 3,32-3,39 (2H, м), 3,52 (2H, дд, J=7, 12 Гц), 3,78 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,56 (1H, т, J=5 Гц).

(13b) 1-оксид 4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)-2,3,5-триметилпиридина

Формула 111

К диметилсульфоксидному (20 мл) раствору 5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметанола (2,20 г, 13,9 ммоль), полученного на стадии (13a), добавляли при комнатной температуре гидрид натрия в масле (524 мг, 13,1 ммоль при содержании 60%). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут в атмосфере азота. К смеси добавляли 1-оксид 4-хлор-2,3,5-триметилпиридина (образец C, 1,94 г, 11,3 ммоль), полученный на стадии (11d) в примере 11, и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов 50 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 100 г, элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=1/1, этилацетат, этилацетат/метанол=20/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,97 г, выход: 59,4%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,60-1,71 (2H, м), 2,07-2,22 (5H, м), 2,12 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,30 (3H, с), 3,74 (2H, дд, J=7, 12 Гц), 3,78 (2H, д, J=7 Гц), 3,94 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 8,05 (1H, с).

(13c) (4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанол

Формула 112

1-Оксид 4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)-2,3,5-триметилпиридина (1,97 г, 6,72 ммоль), полученного на стадии (13b), смешивали с уксусным ангидридом (20 мл, 212 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. К полученному остатку добавляли метанол (20 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (20 мл, 100 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали 2Н водным раствором гидроксида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,69 г, выход: 85,7%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,60-1,70 (2H, м), 2,08-2,25 (5H, м), 2,18 (6H, с), 3,75 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,83 (2H, д, J=7 Гц), 3,95 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,50 (2H, д, J=5 Гц), 4,97 (1H, т, J=5 Гц), 8,14 (1H, с).

(13d) 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 113

К раствору (4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанола (450 мг, 1,53 ммоль), полученного на стадии (13c), и триэтиламина (427 мкл, 3,06 ммоль) в смеси дихлорметана (дегидратированный) (15 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (178 мкл, 2,3 ммоль) при температуре от 1 до 4°С в течение 10 минут в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 50 минут в тех же самых условиях. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток смешивали с 2-меркаптобензимидазолом (235 мг, 1,56 ммоль) и смесь перемешивали в метаноле (20 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. Добавляли к реакционной смеси NH силикагель (15 г), после чего ее концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель: 30 г, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=42/58, 22/78, этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (507 мг, выход: 77,9%) в виде бесцветной пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,60-1,71 (2H, м), 2,08-2,22 (5H, м), 2,19 (3H, с), 2,28 (3H, с), 3,76 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,84 (2H, д, J=7 Гц), 3,95 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,69 (2H, с), 7,06-7,19 (2H, м), 7,37-7,56 (2H, шир.), 8,18 (1H, с), 12,60 (1H, шир.с).

(13e) 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 114

К раствору в смеси толуол (20 мл)-метанол (2 мл) 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (499 мг, 1,17 ммоль), полученного на стадии (13d), добавляли по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (280 мг, 1,05 ммоль при содержании 65%) в смеси толуол (1 мл)-метанол (1 мл) при -65°С в течение 5 минут в атмосфере азота. Смесь перемешивали в тех же самых условиях в течение 55 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 20 г, элюирующий растворитель: дихлорметан, дихлорметан/метанол=20/1). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, собирали этилацетатом и концентрировали. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир, после чего смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (445 мг, выход: 86,1%) в виде бесцветной пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,60-1,70 (2H, м), 2,06-2,23 (5H, м), 2,14 (3H, с), 2,18 (3H, с), 3,67-3,82 (4H, м), 3,93 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,70 (1H, д, J=14 Гц), 4,78 (1H, д, J=14 Гц), 7,25-7,34 (2H, м), 7,58-7,70 (2H, м), 8,18 (1H, с).

(13f) натриевая соль 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 115

К этаноловому (10 мл) раствору 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (445 мг, 1,01 ммоль), полученного на стадии (13e), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (1,01 мл, 1,01 ммоль при концентрации 1,004 M) и смесь концентрировали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с этанолом два раза. После того как остаток суспендировали диэтиловым эфиром, смесь подвергали ультразвуковой обработке и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, выход: 89,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,58-1,70 (2H, м), 2,07-2,25 (5H, м), 2,19 (6H, с), 3,68-3,82 (4H, м), 3,94 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,34-4,41 (1H, м), 4,70-4,77 (1H, м), 6,82-6,89 (2H, м), 7,41-7,47 (2H, м), 8,22 (1H, с).

Пример 14: натриевая соль 2-(((4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 116

(14a) 1-оксид 4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2,3-диметилпиридина

Формула 117

К диметилсульфоксидному (48 мл) раствору ((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (4,87 г, 39,7 ммоль) добавляли при комнатной температуре гидрид натрия в масле (1,73 г, 39,6 ммоль при содержании 55%). К смеси добавляли 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина (4,8 г, 30,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (10,5 г, выход: 136%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,40 (3H, с), 1,45 (3H, с), 2,21 (3H, с), 2,54 (3H, с), 3,93 (1H, дд, J=6, 8 Гц), 4,01 (1H, дд, J=5, 10 Гц), 4,07 (1H, дд, J=5, 10 Гц), 4,17 (1H, дд, J=6, 8 Гц), 4,48 (1H, квинтет, J=6 Гц), 6,65 (1H, д, J=8 Гц), 8,15 (1H, д, J=8 Гц).

(14b) (4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол

Формула 118

1-Оксид 4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2,3-диметилпиридина (10,5 г, 41,5 ммоль), полученный на стадии (14a), смешивали с уксусным ангидридом (20 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли метанол (40 мл) и 5 н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между насыщенным солевым раствором и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (3,77 г, выход: 41,9%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,41 (3H, с), 1,46 (3H, с), 2,05 (3H, с), 3,95 (1H, дд, J=6, 8 Гц), 4,03 (1H, дд, J=5, 10 Гц), 4,11 (1H, дд, J=5, 10 Гц), 4,18 (1H, дд, J=6, 8 Гц), 4,49 (1H, квинтет, J=6 Гц), 4,65 (2H, с), 4,84 (1H, шир.с), 6,71 (1H, д, J=8 Гц), 8,29 (1H, д, J=8 Гц).

(14c) 2-(((4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 119

К раствору (4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанола (3,77 г, 14,9 ммоль), полученного на стадии (14b), и триэтиламина (4,15 мл, 29,8 ммоль) в тетрагидрофуране (дегидратированный) (50 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,73 мл, 22,4 ммоль) при охлаждении на льду в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 1,5 часов в тех же самых условиях. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и отгоняли растворитель. Из полученного остатка (3,8 г, выход неочищенного продукта: 77%) брали часть, составляющую 1,2 г (3,62 ммоль), и растворяли в этаноле (20 мл), добавляли к полученному раствору 2-меркаптобензимидазол (598 мг, 3,98 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (580 мг, выход: 41,6%) в виде светло-желтой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д.; 1,37 (3H, с), 1,39 (3H, с), 2,33 (3H, с), 3,94 (1H, дд, J=6, 8 Гц), 4,19 (1H, дд, J=6, 8 Гц), 4,32 (1H, дд, J=5, 11 Гц), 4,40 (1H, дд, J=4, 11 Гц), 4,52-4,60 (1H, м), 4,75 (2H, с), 7,25 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 7,39 (1H, д, J=8 Гц), 7,53 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,47 (1H, д, J=8 Гц).

(14d) 2-(((4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 120

К раствору в смеси толуол-метанол (10:1) (22 мл) 2-(((4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (580 мг, 1,5 ммоль), полученного на стадии (14c), добавляли по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (353 мг, 1,33 ммоль при содержании 65%) в смеси толуол-метанол (10:1) (11 мл) при температуре от -50 до -60°С в течение 5 минут в атмосфере азота. Смесь перемешивали в тех же самых условиях в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, выход: 54,8%) в виде светло-желтой пены. Полученное соединение преобразовывали в натриевую соль описанным ниже способом и устанавливали его структуру.

(14e) натриевая соль 2-(((4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 121

К этаноловому (6 мл) раствору 2-(((4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (330 мг, 822 мкмоль), полученного на стадии (14d), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (822 мкл, 822 мкмоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. После того как смесь концентрировали и к остатку добавляли диэтиловый эфир, смесь подвергали ультразвуковой обработке. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием в атмосфере азота. Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (314 мг, выход: 90,2%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,30 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,19 (3H, с), 3,80 (1H, дд, J=6, 8 Гц), 4,02-4,14 (3H, м), 4,37 (1H, д, J=14 Гц), 4,43 (1H, квинтет, J=6 Гц), 4,79 (1H, д, J=14 Гц), 6,83 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,93 (1H, д, J=6 Гц), 7,42 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,36 (1H, д, J=6 Гц).

(14f) Оптический изомер (с коротким временем удерживания) 2-(((4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 122

К раствору 2-(((4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (84 мг, 218 мкмоль), полученного на стадии (14c), в смеси толуола (дегидратированный)(0,5 мл) и воды (1,73 мкл, 95,9 мкмоль) добавляли L+(-)-диэтилтартрат (32,9 мкл, 192 мкмоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 15 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли изопропоксид титана(IV) (28,3 мкл, 95,9 мкмоль) и смесь перемешивали в течение еще одного часа. После того как реакционную смесь охлаждали на льду, добавляли к ней N,N-диизопропилэтиламин (33,4 мкл, 192 мкмоль) и добавляли по каплям в атмосфере азота гидропероксид кумена (121 мкл, 654 мкмоль при содержании 80%) и смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 17 часов. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали ее этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, выход: 51,4%) в виде светло-желтой пены. Полученное соединение преобразовывали в натриевую соль описанным ниже способом и устанавливали его структуру.

(14g) натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 123

К этаноловому (3 мл) раствору оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (45 мг, 112 мкмоль), полученного на стадии (14f), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (112 мкл, 112 мкмоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. После того как смесь концентрировали и к остатку добавляли диэтиловый эфир, смесь подвергали ультразвуковой обработке. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием в атмосфере азота. Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, выход: 46,4%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,30 (3H, с), 1,35 (3H, с), 2,19 (3H, с), 3,80 (1H, дд, J=6, 8 Гц), 4,02-4,14 (3H, м), 4,37 (1H, д, J=13 Гц), 4,42 (1H, квинтет, J=5 Гц), 4,79 (1H, д, J=13 Гц), 6,83 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,93 (1H, д, J=6 Гц), 7,42 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALCEL OD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 смϕ×25 см), элюент: гексан/этанол=4/1 (об./об.), скорость потока: 0,3 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа): время удерживания: 31,6 минут, диастереомерный избыток: 92%de.

(14h) оптический изомер (с длительным временем удерживания) 2-(((4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 124

К раствору 2-(((4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (170 мг, 441 мкмоль), полученного на стадии (14c), в смеси толуола (дегидратированный)(1,0 мл) и воды (3,5 мкл, 194 мкмоль) добавляли D-(-)-диэтилтартрат (66,6 мкл, 389 мкмоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 15 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли изопропоксид титана(IV) (57,3 мкл, 194 мкмоль) и полученную смесь перемешивали в течение еще одного часа. После того как реакционную смесь охлаждали на льду, добавляли к ней N,N-диизопропилэтиламин (67,6 мкл, 389 мкмоль) и к полученной смеси добавляли по каплям гидропероксид кумена (245 мкл, 1,32 ммоль при содержании 80%) в атмосфере азота и смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 17 часов. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали ее этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (104 мг, выход: 58,7%) в виде светло-желтой пены. Полученное соединение преобразовывали в натриевую соль описанным ниже способом и устанавливали его структуру.

(14i) натриевая соль оптического изомера (с длительным временем удерживания) 2-(((4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 125

К этаноловому (3 мл) раствору оптического изомера (с длительным временем удерживания) 2-(((4-(((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (104 мг, 259 мкмоль), полученного на стадии (14h), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (259 мкл, 259 мкмоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. После того как смесь концентрировали и к остатку добавляли диэтиловый эфир, смесь подвергали ультразвуковой обработке. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием в атмосфере азота. Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (99 мг, выход: 90%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,30 (3H, с), 1,35 (3H, с), 2,19 (3H, с), 3,80 (1H, дд, J=6, 8 Гц), 4,02-4,14 (3H, м), 4,37 (1H, д, J=13 Гц), 4,42 (1H, квинтет, J=5 Гц), 4,79 (1H, д, J=13 Гц), 6,82-6,88 (2H, м), 6,93 (1H, д, J=6 Гц), 7,38-7,46 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALCEL OD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 смϕ×25 см), элюент: гексан/этанол=4/1 (об./об.), скорость потока: 0,3 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа): время удерживания: 35,9 минут, диастереомерный избыток: 89%de.

Пример 15: натриевая соль оптического изомера (с длительным временем удерживания) 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 126

(15a) оптический изомер (с длительным временем удерживания) 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 127

Суспензию 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (250 мг, 0,626 ммоль), полученного так же, как описано на стадиях (1a)-(1e) примера 1, и D-(-)-диэтилтартрата (47 мкл, 0,275 ммоль) в смеси толуол (дегидратированный) (2,8 мл)-вода (1,4 мкл, 0,0777 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 30 минут в атмосфере азота. Еще добавляли к смеси толуол (дегидратированный) (1,2 мл) и перемешивали смесь в течение 30 минут в тех же самых условиях. Добавляли изопропоксид титана(IV) (37 мкл, 0,125 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение часа в тех же самых условиях. После охлаждения смеси до комнатной температуры и добавления к ней N,N-диизопропилэтиламина (35 мкл, 0,201 ммоль) полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при охлаждении на льду. После того как к смеси добавляли по каплям гидропероксид кумена (360 мкл, 1,95 ммоль при содержании 80%) при внутренней температуре от 0 до 2°C в течение 5 минут, смесь перемешивали при внутренней температуре от 0 до 3°С в течение 4 часов. После остановки реакции насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол=градиент 1/0-4/1). Требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (203 мг, содержание: 88,9%, выход: 69,4%) в виде светло-коричневой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,69 (3H, с), 1,11 (3H, с), 2,13 (3H, с), 3,48 (2H, д, J=11 Гц), 3,58 (2H, д, J=11 Гц), 4,08 (2H, д, J=4 Гц), 4,69 (1H, д, J=14 Гц), 4,77 (1H, д, J=14 Гц), 4,83 (1H, т, J=4 Гц), 6,97 (1H, д, J=6 Гц), 7,24-7,32 (2H, м), 7,58-7,67 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=6 Гц).

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALCEL OD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 смϕ×25 см), элюент: гексан/этанол=4/1 (об./об.), скорость потока: 0,6 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа): время удерживания: 18,9 минут, энантиомерный избыток: 87%ee.

(15b) натриевая соль оптического изомера (с длительным временем удерживания) 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 128

К этаноловому (3 мл) раствору оптического изомера (с длительным временем удерживания) 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (200 мг, содержание: 88,9%, 0,428 ммоль), полученного на стадии (15a), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (428 мкл, 0,428 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут в тех же самых условиях. После того как смесь концентрировали и к остатку добавляли этанол, смесь подвергали азеотропной перегонке и суспендировали диэтиловым эфиром. Суспензию подвергали ультразвуковой обработке и давали постоять. Удаляли супернатант и затем остаток сушили с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, 77,4% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,68 (3H, с), 1,11 (3H, с), 2,17 (3H, с), 3,48 (2H, д, J=11 Гц), 3,58 (2H, д, J=11 Гц), 4,06 (2H, д, J=4 Гц), 4,37 (1H, д, J=13 Гц), 4,80 (1H, д, J=13 Гц), 4,83 (1H, т, J=4 Гц), 6,81-6,88 (2H, м), 6,93 (1H, д, J=6 Гц), 7,39-7,46 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALCEL OD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 смϕ×25 см), элюент: гексан/этанол=4/1 (об./об.), скорость потока: 0,6 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа): время удерживания: 18,4 минут, энантиомерный избыток: 87,4%ee,

удельное вращение: α_D ^25,5=-123,83(c=0,5, EtOH).

Пример 16: натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 129

(16a) оптический изомер (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 130

Суспензию 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (250 мг, 0,626 ммоль), полученного так же, как описано на стадиях (1a)-(1e) примера 1, и L-(+)-диэтилтартрата (47 мкл, 0,274 ммоль) в смеси толуол (дегидратированный)(4,0 мл)-вода (1,4 мкл, 0,0777 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 10 минут в атмосфере азота. Добавляли изопропоксид титана(IV) (37 мкл, 0,125 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение часа в тех же самых условиях. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли к ней N,N-диизопропилэтиламин (35 мкл, 0,201 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут при охлаждении на льду. После того как к смеси добавляли по каплям гидропероксид кумена (360 мкл, 1,95 ммоль при содержании 80%) при внутренней температуре от 0 до 2°C в течение 5 минут, смесь перемешивали при внутренней температуре от 0 до 3°С в течение 4 часов. После остановки реакции насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол=градиент 1/0-4/1). Требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (208 мг, содержание: 90,9%, выход: 72,7%) в виде светло-коричневой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,69 (3H, с), 1,11 (3H, с), 2,13 (3H, с), 3,48 (2H, д, J=11 Гц), 3,58 (2H, д, J=11 Гц), 4,08 (2H, д, J=4 Гц), 4,68 (1H, д, J=14 Гц), 4,77 (1H, д, J=14 Гц), 4,83 (1H, т, J=4 Гц), 6,97 (1H, д, J=6 Гц), 7,22-7,32 (2H, м), 7,57-7,68 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=6 Гц).

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALCEL OD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 смϕ×25 см), элюент: гексан/этанол=4/1 (об./об.), скорость потока: 0,6 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа): время удерживания: 15,2 минут, энантиомерный избыток: 84,2%ee.

(16b) натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 131

К этаноловому (3 мл) раствору оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (206 мг, содержание: 90,9%, 0,451 ммоль), полученного на стадии (16a), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (451 мкл, 0,451 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 минут в тех же самых условиях. После того как реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли этанол, смесь подвергали азеотропной перегонке и суспендировали диэтиловым эфиром. Суспензию подвергали ультразвуковой обработке и давали ей постоять. Удаляли супернатант и затем остаток сушили с получением указанного в заголовке соединения (126 мг, 63,9% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,69 (3H, с), 1,11 (3H, с), 2,17 (3H, с), 3,48 (2H, д, J=11 Гц), 3,58 (2H, д, J=11 Гц), 4,06 (2H, д, J=4 Гц), 4,36 (1H, д, J=13 Гц), 4,81 (1H, д, J=13 Гц), 4,83 (1H, т, J=4 Гц), 6,79-6,87 (2H, м), 6,93 (1H, д, J=6 Гц), 7,37-7,46 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALCEL OD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 смϕ×25 см), элюент: гексан/этанол=4/1 (об./об.), скорость потока: 0,6 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа): время удерживания: 15,8 минут, энантиомерный избыток: 85,0%ee,

удельное вращение: α_D ^26,3=+116,94(c=0,5, EtOH).

Пример 17: натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) натриевой соли 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 132

(17a) оптический изомер (с коротким временем удерживания) 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 133

К раствору 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (300 мг, 679 ммоль), отдельно полученного так же, как описано на стадиях (10a)-(10d) примера 10, в смеси толуол (дегидратированный)(1,5 мл)-вода (1,47 мкл, 81,5 мкмоль) добавляли L-(+)-диэтилтартрат (51,2 мкл, 299 мкмоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 5 минут в атмосфере азота. Добавляли изопропоксид титана(IV) (40,1 мкл, 136 мкмоль) и полученную смесь перемешивали в течение еще одного часа. После того как смесь охлаждали на льду и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (37,8 мкл, 217 мкмоль) и добавляли по каплям гидропероксид кумена (376 мкл, 2,04 ммоль при содержании 80%) в атмосфере азота, смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 5,5 часов. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (256 мг, выход: 82,4%) в виде светло-желтой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,85 (2H, т, J=5 Гц), 2,01 (2H, т, J=5 Гц), 2,12-2,21 (1H, м), 2,21 (3H, с), 3,66-3,78 (4H, м), 3,86 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,06-4,24 (4H, м), 4,64 (1H, д, J=14 Гц), 4,83 (1H, д, J=14 Гц), 6,77 (1H, д, J=6 Гц), 7,26-7,40 (2H, м), 7,50-7,80 (2H, шир.), 8,32 (1H, д, J=6 Гц).

(17b) натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 134

К этаноловому (10 мл) раствору оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (256 мг, 599 мкмоль), полученного на стадии (17a), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (559 мкл, 559 мкмоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. После того как смесь концентрировали и к остатку добавляли диэтиловый эфир, смесь подвергали ультразвуковой обработке. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием в атмосфере азота. Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (147 мг, выход: 54,8%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,74-1,86 (4H, м), 2,08-2,23 (1H, м), 2,18 (3H, с), 3,50-3,62 (4H, м), 3,76-3,84 (2H, м), 4,02 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,11 (2H, д, J=7 Гц), 4,37 (1H, д, J=13 Гц), 4,81 (1H, д, J=13 Гц), 6,80-6,92 (2H, м), 6,93 (1H, д, J=6 Гц), 7,38-7,48 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALCEL OD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 смϕ×25 см), элюент: гексан/этанол=4/1 (об./об.), скорость потока: 0,6 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа): время удерживания: 29,6 минут, энантиомерный избыток: 85,8%ee.

Пример 18: натриевая соль оптического изомера (с длительным временем удерживания) 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 135

(18a) оптический изомер (с длительным временем удерживания) 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 136

К раствору 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (150 мг, 340 мкмоль), отдельно полученного так же, как описано на стадиях (10a)-(10d) примера 10, в смеси толуол (дегидратированный)(1,5 мл)-вода (1,35 мкл, 74,8 мкмоль) добавляли D-(-)-диэтилтартрат (51,2 мкл, 299 мкмоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 5 минут в атмосфере азота. Добавляли изопропоксид титана(IV) (44,2 мкл, 150 мкмоль) и полученную смесь перемешивали в течение еще одного часа. После того как смесь охлаждали на льду, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (39,1 мкл, 224 мкмоль) и добавляли по каплям гидропероксид кумена (188 мкл, 1,02 ммоль при содержании 80%) в атмосфере азота, смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 7 часов. После того как к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, выход: 43,7%) в виде светло-желтой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,85 (2H, т, J=5 Гц), 2,01 (2H, т, J=5 Гц), 2,12-2,22 (1H, м), 2,21 (3H, с), 3,66-3,78 (4H, м), 3,89 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,06-4,26 (4H, м), 4,65 (1H, д, J=14 Гц), 4,83 (1H, д, J=14 Гц), 6,79 (1H, д, J=6 Гц), 7,28-7,42 (2H, м), 7,50-7,80 (2H, шир.), 8,33 (1H, д, J=6 Гц).

(18b) натриевая соль оптического изомера (с длительным временем удерживания) 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 137

К этаноловому (10 мл) раствору оптического изомера (с длительным временем удерживания) 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (68 мг, 149 мкмоль), полученного на стадии (18a), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (149 мкл, 149 мкмоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. После того как смесь концентрировали и к остатку добавляли диэтиловый эфир, смесь подвергали ультразвуковой обработке. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием в атмосфере азота. Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, выход: 54,8%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,77 (2H, т, J=6 Гц), 1,83 (2H, т, J=6 Гц), 2,08-2,23 (1H, м), 2,17 (3H, с), 3,50-3,60 (4H, м), 3,76-3,86 (2H, м), 4,02 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,11 (2H, д, J=7 Гц), 4,37 (1H, д, J=13 Гц), 4,81 (1H, д, J=13 Гц), 6,85 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,93 (1H, д, J=6 Гц), 7,42 (1H, дд, J=3, 6 Гц), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALCEL OD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 смϕ×25 см), элюент: гексан/этанол=4/1 (об./об.), скорость потока: 0,6 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа): время удерживания: 36,7 минут, энантиомерный избыток: 36%ee.

Пример 19: натриевая соль оптического изомера (с длительным временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 138

(19a) оптический изомер (с длительным временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 139

Раствор 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (444 мг, 1,07 ммоль), отдельно полученного так же, как описано на стадиях (11a)-(11g) примера 11, и D-(-)-диэтилтартрата (80,6 мкл, 0,471 ммоль) в смеси толуол (дегидратированный) (2,22 мл)-вода (2,3 мкл, 0,128 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 10 минут в атмосфере азота. Добавляли изопропоксид титана(IV) (63,2 мкл, 0,214 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение еще одного часа в тех же самых условиях. После того как смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (59,6 мкл, 0,342 ммоль), полученную смесь охлаждали до 0°C. После добавления по каплям гидропероксида кумена (611 мкл, 3,31 ммоль при содержании 80%) в течение 5 минут при 0-2°C смесь перемешивали при 0-7°С в течение 3 часов 35 минут в атмосфере азота. После того как к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 20g, элюирующий растворитель: дихлорметан, дихлорметан/метанол=20/1). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, собирали этилацетатом и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (388 мг, выход: 84,4%) в виде бесцветной пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,32 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,02-2,13 (1H, м), 2,16 (3H, с), 2,20 (3H, с), 3,74-3,85 (4H, м), 4,00 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,70 (1H, д, J=14 Гц), 4,79 (1H, д, J=14 Гц), 7,26-7,34 (2H, м), 7,59-7,70 (2H, м), 8,18 (1H, с).

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALPAK AD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 смϕ×25 см), элюент: гексан/этанол=1/1 (об./об.), скорость потока: 0,6 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа): время удерживания: 17,8 минут, энантиомерный избыток: 94,4%ee.

(19b) натриевая соль оптического изомера (с длительным временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 140

К этаноловому (10 мл) раствору оптического изомера (с длительным временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (379 мг, 0,882 ммоль), полученного на стадии (19a), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (878 мкл, 0,882 ммоль при концентрации 1,004 M) и смесь концентрировали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с этанолом. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире, подвергали ультразвуковой обработке и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (365 мг, выход: 91,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,03-2,13 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,21 (3H, с), 3,76-3,88 (4H, м), 4,00 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,75 (1H, д, J=13 Гц), 6,81-6,90 (2H, м), 7,40-7,47 (2H, м), 8,23 (1H, с).

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALPAK AD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 смϕ×25 см), элюент: гексан/этанол=1/1 (об./об.), скорость потока: 0,6 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа): время удерживания: 17,0 минут, энантиомерный избыток: 94,9%ee,

удельное вращение: α_D ^27,4=-76,29(c=0,5, EtOH).

Пример 20: натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 141

(20a) оптический изомер (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 142

Раствор 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (591 мг, 1,43 ммоль), отдельно полученного так же, как описано на стадиях (11a)-(11g) примера 11, и L-(+)-диэтилтартрата (108 мкл, 0,629 ммоль) в смеси толуол (дегидратированный) (2,96 мл)-вода (3,09 мкл, 0,172 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 5 минут в атмосфере азота. Добавляли изопропоксид титана(IV) (84,4 мкл, 0,286 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение часа в тех же самых условиях. После того как смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (79,7 мкл, 0,458 ммоль), полученную смесь охлаждали до 0°C. После добавления по каплям гидропероксида кумена (816 мкл, 4,42 ммоль при содержании 80%) в течение 10 минут при 0-1°C смесь перемешивали в течение 3 часов 10 минут в тех же самых условиях. После того как к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 20 г, элюирующий растворитель: дихлорметан, дихлорметан/метанол=20/1). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, собирали этилацетатом и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (498 мг, выход: 81,1%) в виде бесцветной пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,32 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,02-2,12 (1H, м), 2,16 (3H, с), 2,20 (3H, с), 3,74-3,84 (4H, м), 4,00 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,70 (1H, д, J=14 Гц), 4,79 (1H, д, J=14 Гц), 7,26-7,34 (2H, м), 7,58-7,70 (2H, м), 8,18 (1H, с).

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALPAK AD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 смϕ×25 см), элюент: гексан/этанол=1/1 (об./об.), скорость потока: 0,6 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа): время удерживания: 14,6 минут, энантиомерный избыток: 95,4%ee.

(20b) натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 143

К этаноловому (10 мл) раствору оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (480 мг, 1,12 ммоль), полученного на стадии (20a), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (1,12 мл, 1,12 ммоль при концентрации 1,004 M) и смесь концентрировали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с этанолом. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире, суспензию подвергали ультразвуковой обработке и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (447 мг, выход: 88,4%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,03-2,14 (1H, м), 2,21 (6H, с), 3,76-3,87 (4H, м), 4,00 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,39 (1H, д, J=13 Гц), 4,74 (1H, д, J=13 Гц), 6,82-6,90 (2H, м), 7,40-7,48 (2H, м), 8,23 (1H, с).

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALPAK AD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries Ltd.)(0,46 смϕ×25 см), элюент: гексан/этанол=1/1 (об./об.), скорость потока: 0,6 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа): время удерживания: 14,4 минут, энантиомерный избыток: 95,4%ee.

Пример 21: натриевая соль 2-(((4-(6,10-диоксаспиро[4,5]дец-8-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 144

(21a) 6,10-диоксаспиро[4,5]дец-8-илметанол

Формула 145

Повторяли такую же процедуру, как на стадии (9d) примера 9, используя 2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и циклопентанон, с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход: 87%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,51-1,55 (1H, м), 1,62-1,72 (4H, м), 1,83-1,94 (4H, м), 3,73-3,80 (4H, м), 3,99 (2H, дд, J=4, 12 Гц).

(21b) натриевая соль 2-(((4-(6,10-диоксаспиро [4,5]дец-8-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 146

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (6d), (6e) и (6f) примера 6, используя 6,10-диоксаспиро[4,5]дец-8-илметанол, полученный на стадии (21a), с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, общий выход: 8,1%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,52-1,62 (4H, м), 1,75-1,86 (4H, м), 2,08-2,16 (1H, м), 2,17 (3H, с), 3,72-3,82 (2H, м), 3,92-4,02 (2H, м), 4,09 (2H, д, J=7 Гц), 4,36 (1H, д, J=13 Гц), 4,80 (1H, д, J=13 Гц), 6,83 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,93 (1H, д, J=6 Гц), 7,42 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,27 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 22: натриевая соль 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 147

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (21a) и (21b) примера 21, используя 2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и циклобутанон, с получением указанного в заголовке соединения (265 мг, общий выход: 6,2%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,58-1,70 (2H, м), 2,06-2,22 (5H, м), 2,17 (3H, с), 3,66-3,76 (2H, м), 3,86-3,96 (2H, м), 4,07 (2H, д, J=6 Гц), 4,37 (1H, д, J=13 Гц), 4,79 (1H, д, J=13 Гц), 6,85 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,93 (1H, д, J=6 Гц), 7,44 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 23: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диэтил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 148

(23a) (2,2-диэтил-1,3-диоксан-5-ил)метанол

Формула 149

Повторяли такую же процедуру, как на стадии (9d) примера 9, используя 2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и 3-пентанон, с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, выход: 46%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,87 (3H, т, J=7 Гц), 0,88 (3H, т, J=7 Гц), 1,46-1,51 (1H, м), 1,70 (2H, кв, J=7 Гц), 1,78 (2H, кв, J=7 Гц), 3,70-3,88 (4H, м), 3,96-4,10 (2H, м).

(23b) натриевая соль 2-(((4-((2,2-диэтил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 150

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (6d), (6e) и (6f) примера 6, используя (2,2-диэтил-1,3-диоксан-5-ил)метанол, полученный на стадии (23a), с получением указанного в заголовке соединения (164 мг, общий выход: 9,7%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,80 (6H, т, J=7 Гц), 1,63 (2H, кв, J=7 Гц), 1,70 (2H, кв, J=7 Гц), 2,01-2,12 (1H, м), 2,18 (3H, с), 3,50-3,80 (2H, м), 3,94-4,20 (2H, м), 4,12 (2H, д, J=7 Гц), 4,37 (1H, д, J=13 Гц), 4,81 (1H, д, J=13 Гц), 6,84 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,92 (1H, д, J=6 Гц), 7,42 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 24: натриевая соль 2-(((3-метил-4-((1-метил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 151

(24a) (1-метил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метанол

Формула 152

Смесь пентаэритритола (15 г, 110 ммоль), триэтилортоацетата (20,2 мл, 110 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (947 мг, 5,5 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 30 минут. Температуру смеси затем повышали до 130°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (1,53 мл, 11 ммоль) и полученную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,5 г, выход: 48,2%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,47 (3H, с), 3,46 (2H, д, J=4 Гц), 4,02 (6H, с).

(24b) 1-оксид 2,3-диметил-4-((1-метил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)пиридина

Формула 153

К диметилсульфоксидному раствору (30 мл) (1-метил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метанола (4,5 г, 28,1 ммоль), полученного на стадии (24a), добавляли при комнатной температуре гидрид натрия в масле (1,29 г, 29,5 ммоль при содержании 55%). К смеси добавляли 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина (3,99 г, 25,3 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (7,46 г, выход: 81%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,50 (3H, с), 2,20 (3H, с), 2,54 (3H, с), 3,77 (2H, с), 4,15 (6H, с), 6,53 (1H, д, J=6 Гц), 8,14 (1H, д, J=6 Гц).

(24c) (3-метил-4-((1-метил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)метанол

Формула 154

Смесь 1-оксида 2,3-диметил-4-((1-метил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)пиридина (6,4 г, 22,8 ммоль), полученного на стадии (24b), и уксусного ангидрида (20 мл) перемешивали при 80°С в течение часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли метанол (30 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли этилацетат. Смесь промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток (твердое вещество) промывали диэтиловым эфиром и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, выход: 28,7%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,50 (3H, с), 2,04 (3H, с), 3,80 (2H, с), 4,15 (6H, с), 4,65 (2H, с), 4,77 (1H, шир.с), 6,60 (1H, д, J=6 Гц), 8,29 (1H, д, J=6 Гц).

(24d) 2-(((3-метил-4-((1-метил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 155

К тетрагидрофурановому раствору (дегидратированный, 20 мл) (3-метил-4-((1-метил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)метанола (0,37 г, 1,32 ммоль), полученного на стадии (24c), и триэтиламина (0,368 мл, 2,64 ммоль) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (153 мкл, 1,98 ммоль) в атмосфере азота при 1-4°C. Полученную смесь перемешивали в тех же самых условиях в течение 1,5 часов. Затем к смеси добавляли 2-меркаптобензимидазол (204 мг, 1,52 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. После концентрирвания реакционной смеси остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, выход: 40,9%) в виде светло-желтой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,50 (3H, с), 2,27 (3H, с), 3,80 (2H, с), 4,15 (6H, с), 4,38 (2H, с), 6,65 (1H, д, J=6 Гц), 7,15-7,21 (2H, м), 7,36-7,68 (2H, м), 8,35 (1H, д, J=6 Гц).

(24e) 2-(((3-метил-4-((1-метил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол

Формула 156

К раствору (20 мл) 2-(((3-метил-4-((1-метил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (230 мг, 556 мкмоль), полученного на стадии (24d), в смеси толуол-метанол (10:1) добавляли по каплям раствор (5 мл) 3-хлорпербензойной кислоты (133 мг, 0,5 ммоль при содержании 65%) в смеси толуол-метанол (10:1) в атмосфере азота при температуре от -50 до -60°С в течение 5 минут и смесь перемешивали в тех же самых условиях в течение 3,5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (143 мг, выход: 59,9%) в виде светло-желтой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,50 (3H, с), 2,17 (3H, с), 3,76 (2H, с), 4,12 (6H, с), 4,63 (1H, д, J=14 Гц), 4,79 (1H, д, J=14 Гц), 6,60 (1H, д, J=6 Гц), 7,30-7,38 (2H, м), 7,47-7,56 (1H, м), 7,76-7,86 (1H, м), 8,30 (1H, д, J=6 Гц), 11,05 (1H, шир.с).

(24f) натриевая соль 2-(((3-метил-4-((1-метил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 157

К этаноловому (5 мл) раствору 2-(((3-метил-4-((1-метил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (143 мг, 333 мкмоль), полученного на стадии (24e), добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (333 мкл, 333 мкмоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в этаноле. Затем к раствору добавляли диэтиловый эфир и подвергали его ультразвуковой обработке. Полученное твердое вещество отфильтровали в атмосфере азота и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, выход: 100%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 2,19 (3H, с), 3,92 (2H, с), 4,04 (6H, с), 4,35 (1H, д, J=15 Гц), 4,82 (1H, д, J=15 Гц), 6,82-6,87 (3H, м), 7,42 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 25: натриевая соль 2-(((4-(1,5-диоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 158

(25a) 1,5-диоксаспиро[5,5]ундец-3-илметанол

Формула 159

Повторяли такую же процедуру, как на стадии (1a) примера 1, используя 2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и циклогексанон, с получением указанного в заголовке соединения (2,26 г, выход: 65%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,37-1,46 (2H, м), 1,47-1,57 (4H, м), 1,68-1,76 (2H, м), 1,77-1,90 (3H, м), 3,74-3,81 (4H, м), 4,02 (2H, дд, J=4, 12 Гц).

(25b) натриевая соль 2-(((4-(1,5-диоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 160

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (6d), (6e) и (6f) примера 6, используя 1,5-диоксаспиро[5,5]ундец-3-илметанол, полученный на стадии (25a), с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, общий выход: 8,4%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,30-1,48 (6H, м), 1,64-1,76 (4H, м), 2,06-2,15 (1H, м), 2,18 (3H, с), 3,73-3,82 (2H, м), 3,96-4,03 (2H, м), 4,11 (2H, д, J=7 Гц), 4,44 (1H, д, J=13 Гц), 4,81 (1H, д, J=13 Гц), 6,90-6,98 (3H, м), 7,47 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 26: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)окси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 161

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (6d), (6e) и (6f) примера 6, используя 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ол, полученный на стадии (9a), с получением указанного в заголовке соединения (530 мг, общий выход: 18%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,34 (3H, с), 1,40 (3H, с), 2,23 (3H, с), 3,79 (2H, дд, J=3, 12 Гц), 4,12 (2H, дд, J=3, 12 Гц), 4,39 (1H, д, J=13 Гц), 4,46-4,54 (1H, м), 4,82 (1H, д, J=13 Гц), 6,86-6,94 (3H, м), 7,42-7,48 (2H, м), 8,23 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 27: натриевая соль 2-(((4-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 162

(27a) 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ол

Формула 163

Повторяли такой же способ, как в примере 9a, используя 1,4-моноэтиленкеталь 1,4-циклогександиона, с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход: 79%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,53-1,71 (4H, м), 1,77-1,93 (4H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 3,93-3,96 (4H, м).

(27b) натриевая соль 2-(((4-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 164

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (6d), (6e) и (6f) примера 6, используя 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ол, полученный на стадии (27a), с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, общий выход: 7,3%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,57-1,94 (8H, м), 2,17 (3H, с), 3,87 (4H, с), 4,35 (1H, д, J=13 Гц), 4,62-4,68 (1H, м), 4,79 (1H, д, J=13 Гц), 6,84 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,97 (1H, д, J=6 Гц), 7,43 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,23 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 28: натриевая соль 2-(((4-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 165

(28a) 2-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)этанол

Формула 166

К ацетоновому (30 мл) раствору 2-(гидроксиметил)бутан-1,4-диола (3,4 г, 28,3 ммоль), полученного способом, описанным в J.Med.Chem., 30(9), 1636-1642 (1987), добавляли при комнатной температуре моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (244 мг, 2,83 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (394 мкл, 2,83 ммоль) и смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, выход: 22%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,42 (6H, с), 1,54-1,62 (2H, м), 1,90-2,02 (1H, м), 3,58-3,76 (4H, м), 3,94 (2H, дд, J=4, 12 Гц).

(28b) натриевая соль 2-(((4-(2-(2,2-диметил-1,3диоксан-5-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 167

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (6d), (6e) и (6f) примера 6, используя 2-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)этанол, полученный на стадии (28a), с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, общий выход: 2,0%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,28 (3H, с), 1,34 (3H, с), 1,64-1,72 (2H, м), 1,83-1,92 (1H, м), 2,16 (3H, с), 3,54-3,63 (2H, м), 3,83 (2H, дд, J=4, 16 Гц), 4,06 (2H, т, J=6 Гц), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,75 (1H, д, J=13 Гц), 6,85 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,91 (1H, д, J=6 Гц), 7,43 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 29: натриевая соль 2-(((4-((1-этил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 168

(29a) (1-этил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метанол

Формула 169

Повторяли такой же способ, как в примере 24, используя триэтилортопропионат (15 г, 110 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (14 г, выход: 73%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,96 (3H, т, J=7 Гц), 1,71 (2H, кв, J=7 Гц), 3,47 (2H, д, J=4 Гц), 4,02 (6H, с).

(29b) натриевая соль 2-(((4-((1-этил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 170

Повторяли такой же способ, как в примере 24, используя (1-этил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метанол, полученный на стадии (29a), с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, общий выход: 1,7%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,86 (3H, т, J=7 Гц), 1,59 (2H, кв, J=7 Гц), 2,19 (3H, с), 3,92 (2H, с), 4,04 (6H, с), 4,35 (1H, д, J=13 Гц), 4,82 (1H, д, J=13 Гц), 6,80-6,90 (3H, м), 7,42 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 30: натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(2-метил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 171

(30a) 2-(2-метил-1,3-диоксан-2-ил)этанол

Формула 172

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (8a) и (8b) примера 8, используя этилацетоацетат, с получением указанного в заголовке соединения (5,4 г, общий выход: 49%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,49 (3H, с), 1,91 (2H, т, J=6 Гц), 1,90-2,40 (2H, м), 3,00 (1H, т, J=6 Гц), 3,80-4,06 (6H, м).

(30b) натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(2-метил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 173

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (8c)-(8g) примера 8, используя 2-(2-метил-1,3-диоксан-2-ил)этанол, полученный на стадии (30a), с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, общий выход: 2,5%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,39 (3H, с), 1,46-1,70 (2H, м), 2,12-2,19 (2H, м), 2,16 (3H, с), 3,76-3,90 (4H, м), 4,11 (2H, т, J=7 Гц), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,79 (1H, д, J=13 Гц), 6,82-6,92 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=6 Гц), 7,38-7,48 (2H, м), 8,24 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 31: натриевая соль 2-(((4-(2-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 174

Повторяли такой же способ, как в примере 28, используя циклобутанон, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, общий выход: 0,8%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,57-1,67 (4H, м), 1,86-1,96 (1H, м), 2,05-2,18 (4H, м), 2,16 (3H, с), 3,40-3,50 (2H, м), 3,82 (2H, дд, J=4, 11 Гц), 4,06 (2H, т, J=7 Гц), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,78 (1H, д, J=13 Гц), 6,85 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,90 (1H, д, J=6 Гц), 7,43 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 32: натриевая соль 2-(((4-(1,3-диоксан-2-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 175

(32a) 2-((бензилокси)метил)-1,3-диоксан

Формула 176

Смесь бензилоксиацетальдегида (3,6 г, 24 ммоль), 1,3-пропандиола (5,2 мл, 72 ммоль), триэтилортоформиата (4 мл, 24 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (414 мг, 2,45 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (669 мкл, 4,8 ммоль) и смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход: 58%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,22 (1H, т, J=7 Гц), 2,04-2,20 (1H, м), 3,49 (2H, д, J=4 Гц), 3,80 (2H, дт, J=2, 12 Гц), 4,14 (2H, дд, J=5, 11 Гц), 4,59 (2H, с), 4,76 (1H, т, J=4 Гц), 7,20-7,42 (5H, м).

(32b) 1,3-диоксан-2-илметанол

Формула 177

К метаноловому (50 мл) раствору 2-((бензилокси)метил)-1,3-диоксана (2,9 г, 13,9 ммоль), полученного на стадии (32a), добавляли 10% палладий на углероде (760 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Затем растворитель фильтрата отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (860 мг, выход: 52,4%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,34-1,44 (1H, м), 1,86 (1H, т, J=5 Гц), 2,04-2,20 (1H, м), 3,60 (2H, дд, J=4, 6 Гц), 3,82 (2H, дт, J=2, 12 Гц), 4,15 (2H, дд, J=5, 11 Гц), 4,66 (1H, т, J=5 Гц).

(32c) натриевая соль 2-(((4-(1,3-диоксан-2-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 178

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (6d), (6e) и (6f) примера 6, используя 1,3-диоксан-2-илметанол, полученный на стадии (32b), с получением указанного в заголовке соединения (148 мг, общий выход: 10%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33-1,42 (1H, м), 1,84-1,98 (1H, м), 2,16 (3H, с), 3,74-3,84 (2H, м), 3,98-4,08 (4H, м), 4,37 (1H, д, J=13 Гц), 4,80 (1H, д, J=13 Гц), 4,92 (1H, т, J=4 Гц), 6,84 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,91 (1H, д, J=6 Гц), 7,42 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 33: натриевая соль 2-(((3-метил-4-((2-метил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 179

(33a) (2-метил-1,3-диоксан-2-ил)метанол

Формула 180

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (32a) и (32b) примера 32, используя 1-бензилокси-2-пропанон, с получением указанного в заголовке соединения (1,51 г, общий выход: 37%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,43 (3H, с), 1,92-2,20 (2H, м), 3,53 (2H, д, J=6 Гц), 3,86-4,06 (4H, м).

(33b) натриевая соль 2-(((3-метил-4-((2-метил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 181

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (6d), (6e) и (6f) примера 6, используя (2-метил-1,3-диоксан-2-ил)метанол, полученный на стадии (33a), с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, общий выход: 8,6%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,45 (3H, с), 1,57-1,67 (2H, м), 2,19 (3H, с), 3,88 (4H, т, J=6 Гц), 4,09 (2H, с), 4,36 (1H, д, J=13 Гц), 4,80 (1H, д, J=13 Гц), 6,84 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,98 (1H, д, J=6 Гц), 7,42 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 34: натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(2,5,5-триметил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 182

(34a) 2-(2,5,5-триметил-1,3-диоксан-2-ил)этанол

Формула 183

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (8a) и (8b) примера 8, используя этилацетоацетат и 2,2-диметил-1,3-пропандиол, с получением указанного в заголовке соединения (7,3 г, общий выход: 55%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,81 (3H, с), 1,16 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,93 (2H, т, J=6 Гц), 3,06 (1H, т, J=6 Гц), 3,42 (2H, д, J=12 Гц), 3,68 (2H, д, J=12 Гц), 3,82-3,92 (2H, м).

(34b) натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(2,5,5-триметил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 184

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (6d), (6e) и (6f) примера 6, используя 2-(2,5,5-триметил-1,3-диоксан-2-ил)этанол, полученный на стадии (34a), с получением указанного в заголовке соединения (196 мг, общий выход: 7,2%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,83 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,38 (3H, с), 2,12-2,20 (2H, м), 2,16 (3H, с), 3,39 (2H, д, J=11 Гц), 3,51 (2H, д, J=11 Гц), 4,13 (2H, т, J=3 Гц), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,78 (1H, д, J=13 Гц), 6,84 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,88 (1H, д, J=6 Гц), 7,42 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 35: натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(6-метил-5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 185

(35a) 2-(6-метил-5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-ил)этанол

Формула 186

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (8a) и (8b) примера 8, используя этилацетоацетат и 1,1-бис(гидроксиметилциклопропан), с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, общий выход: 36%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,38 (2H, т, J=6 Гц), 0,62 (2H, т, J=6 Гц), 1,54 (3H, с), 1,96 (2H, т, J=6 Гц), 3,04 (1H, т, J=6 Гц), 3,16 (2H, д, J=12 Гц), 3,84-3,92 (2H, м), 4,20 (2H, д, J=12 Гц).

(35b) натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(6-метил-5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 187

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (6d), (6e) и (6f) примера 6, используя 2-(6-метил-5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-ил)этанол, полученный на стадии (35a), с получением указанного в заголовке соединения (163 мг, общий выход: 5,5%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,34-0,50 (4H, м), 1,46 (3H, с), 2,18 (3H, с), 2,22 (2H, т, J=6 Гц), 3,45 (2H, д, J=11 Гц), 3,76 (2H, д, J=11 Гц), 4,16 (2H, т, J=7 Гц), 4,39 (1H, д, J=13 Гц), 4,78 (1H, д, J=13 Гц), 6,86 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,91 (1H, д, J=6 Гц), 7,43 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 36: натриевая соль 2-(((4-(2-(2-(метоксиметил)-1,3-диоксан-2-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 188

(36a) 2-(2-(метоксиметил)-1,3-диоксан-2-ил)этанол

Формула 189

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (8a) и (8b) примера 8, используя метил 4-метоксиацетоацетат, с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, общий выход: 34%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,58-1,70 (1H, м), 1,80-1,96 (1H, м), 2,03 (2H, т, J=6 Гц), 2,86 (1H, т, J=6 Гц), 3,43 (3H, с), 3,62 (2H, с), 3,76-3,84 (2H, м), 3,90-4,04 (4H, м).

(36b) натриевая соль 2-(((4-(2-(2-(метоксиметил)-1,3-диоксан-2-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 190

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (6d), (6e) и (6f) примера 6, используя 2-(2-(метоксиметил)-1,3-диоксан-2-ил)этанол, полученный на стадии (36a), с получением указанного в заголовке соединения (304 мг, общий выход: 7,0%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,50-1,70 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,20 (2H, т, J=7 Гц), 3,29 (3H, с), 3,52 (2H, с), 3,80-3,90 (4H, м), 4,09 (2H, т, J=7 Гц), 4,37 (1H, д, J=13 Гц), 4,78 (1H, д, J=13 Гц), 6,83 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 6,87 (1H, д, J=6 Гц), 7,41 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 37: натриевая соль 2-(((4-((1-циклопропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 191

(37a) гидрохлорид метилциклопропанкарбоксиимидата

Формула 192

В растворительную смесь циклопропанкарбонитрила (15 г, 224 ммоль), диэтилового эфира (200 мл) и метанола (10 мл) вводили при охлаждении на льду хлористый водород и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После того как из реакционной смеси отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли диэтиловый эфир и образованное твердое вещество собирали фильтрованием в атмосфере азота с получением указанного в заголовке соединения (29 г, выход: 95,5%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,10-1,24 (4H, м), 2,06-2,38 (1H, м), 3,99 (3H, с), 10,8 (1H, шир.с), 12,1 (1H, шир.с).

(37b) (триметоксиметил)циклопропан

Формула 193

К н-гексановому раствору (75 мл) гидрохлорида метилциклопропанкарбоксиимидата (17,4 г, 128 ммоль), полученного на стадии (37a), добавляли метанол (25,9 мл, 640 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 дней. Выпавший в осадок хлорид аммония удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (7,5 г, выход: 40%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,47-0,56 (2H, м), 0,58-0,67 (2H, м), 0,84-0,94 (1H, м), 3,29 (9H, с).

(37c) (1-циклопропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метанол

Формула 194

Повторяли такую же процедуру, как на стадии (24a) примера 24, используя (триметоксиметил)циклопропан (9,8 г, 67,2 ммоль), полученный на стадии (37b), с получением указанного в заголовке соединения (11,9 г, выход: 95%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,42-0,52 (2H, м), 0,58-0,68 (2H, м), 0,86-0,96 (1H, м), 3,46 (2H, с), 4,02 (6H, с).

(37d) натриевая соль 2-(((4-((1-циклопропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 195

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (24b)-(24f) примера 24, используя (1-циклопропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метанол, полученный на стадии (37c), с получением указанного в заголовке соединения (147 мг, общий выход: 3,2%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,35-0,54 (4H, м), 1,06-1,18 (1H, м), 2,19 (3H, с), 3,92 (2H, с), 4,04 (6H, с), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,80 (1H, д, J=13 Гц), 6,82-6,94 (3H, м), 7,44 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,27 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 38: натриевая соль 2-(((4-((1-циклобутил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 196

(38a) (1-циклобутил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метанол

Формула 197

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (37a)-(37c) примера 37, используя циклобутанкарбонитрил, с получением указанного в заголовке соединения (15 г, общий выход: 51%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,70-2,30 (7H, м), 3,47 (2H, с), 4,03 (6H, с).

(38b) натриевая соль 2-(((4-((1-циклобутил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 198

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (24b)-(24f) примера 24, используя (1-циклобутил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)метанол, полученный на стадии (38a), с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 2,3%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,60-1,86 (4H, м), 1,94-2,07 (3H, м), 2,19 (3H, с), 3,92 (2H, с), 4,05 (6H, с), 4,33 (1H, д, J=13 Гц), 4,83 (1H, д, J=13 Гц), 6,78-6,90 (3H, м), 7,38-7,48 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 39: натриевая соль 2-(((4-(2-(2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 199

(39a) этил (2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетат

Формула 200

Смесь этил 3-оксопентаноата (5 г, 34,7 ммоль), этиленгликоля (10,8 г, 174 ммоль), триэтилортоформиата (5,14 г, 34,7 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (598 мг, 3,14 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли гептан и этилацетат с получением раствора, который промывали водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в гептане и подвергали хроматографии на колонке с NH силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=1/0→10/1) с получением указанного в заголовке соединения (3,85 г, выход: 58,9%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,94 (3H, т, J=8 Гц), 1,27 (3H, т, J=7 Гц), 1,83 (2H, кв, J=8 Гц), 2,65 (2H, с), 3,89-4,03 (4H, м), 4,15 (2H, кв, J=7 Гц).

(39b) 2-(2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)этанол

Формула 201

К тетрагидрофурановой (50 мл) суспензии литийалюминийгидрида (800 мг, 21,1 ммоль) добавляли при охлаждении на льду этил (2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетат (3,85 г, 20,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут и охлаждали на льду. Затем к смеси добавляли последовательно воду (0,8 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (0,8 мл) и воду (2,4 мл) при охлаждении на льду. Добавляли к смеси сульфат магния и полученную смесь фильтровали через силикагель. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,76 г, 92,1%) в виде масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,92 (3H, т, J=8 Гц), 1,68 (2H, кв, J=8 Гц), 1,93 (2H, т, J=5 Гц), 2,82 (1H, т, J=5 Гц), 3,76 (2H, кв, J=5 Гц), 3,96-4,05 (4H, м).

(39c) натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 202

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (3c)-(3h) примера 3, используя 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина и 2-(2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)этанол, с получением указанного в заголовке соединения (422 мг, 6 стадий: 25%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,87 (3H, т, J=8 Гц), 1,64 (2H, кв, J=8 Гц), 2,07 (2H, т, J=7 Гц), 2,17 (3H, с), 3,85-3,94 (4H, м), 4,09 (2H, т, J=7 Гц), 4,40 (1H, д, J=13 Гц), 4,80 (1H, д, J=13 Гц), 6,83-6,90 (2H, м), 6,94 (1H, д, J=6 Гц), 7,41-7,49 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 40: натриевая соль 2-(((4-((2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 203

(40a) 2-оксобутилацетат

Формула 204

Смесь 1-бромбутан-2-она (10 г, 66,2 ммоль), ацетата калия (7,8 г, 79,4 ммоль) и N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Добавляли к реакционной смеси воду и полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром два раза. Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,24 г) в форме смеси с N,N-диметилформамидом.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,10 (3H, т, J=7 Гц), 2,14 (3H, с), 2,45 (2H, кв, J=7 Гц), 4,66 (2H, с).

(40b) (2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)метилацетат

Формула 205

Смесь 2-оксобутилацетата (4 г), полученного на стадии (40a), этиленгликоля (7,82 г, 126 ммоль), триэтилортоформиата (3,73 г, 25,2 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (479 мг, 2,52 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и распределяли смесь. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси гептан-этилацетат и подвергали хроматографии на колонке с NH силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=20/1→5/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, выход 2 стадий: 25%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,93 (3H, т, J=7 Гц), 1,73 (2H, кв, J=7 Гц), 2,09 (3H, с), 3,96-4,03 (4H, м), 4,03 (2H, с).

(40c) (2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)метанол

Формула 206

Смесь метил (2-этил-1,3-диоксолан-2-ил) ацетата (1,39 г, 7,94 ммоль), карбоната калия (2,19 г, 15,9 ммоль), тетрагидрофурана (20 мл) и воды (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов 50 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат и смесь подвергали фильтрованию через подушку из NH силикагеля. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г, 71,5%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,93 (3H, т, J=8 Гц), 1,71 (2H, кв, J=8 Гц), 1,95-2,03 (1H, шир.), 3,53 (2H, д, J=4 Гц), 3,96-4,06 (4H, м).

(40d) натриевая соль 2-(((4-((2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 207

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (3c)-(3h) примера 3, используя 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина и (2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)метанол, с получением указанного в заголовке соединения (355 мг, 6 стадий: 9,6%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,87 (3H, т, J=8 Гц), 1,74 (2H, кв, J=8 Гц), 2,17 (3H, с), 3,87-4,00 (4H, м), 3,96 (2H, с), 4,39 (1H, д, J=13 Гц), 4,80 (1H, д, J=13 Гц), 6,84-6,91 (2H, м), 6,94 (1H, д, J=6 Гц), 7,41-7,47 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 41: натриевая соль 2-(((4-(2-(2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-4-метил-1H-бензимидазола

Формула 208

Повторяли такую же процедуру, как на стадии (39c), используя 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина и 2-(2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)этанол, за исключением того что использовали 4-метил-1H-бензимидазол-2-тиол, полученный на стадии (54a) примера 54, вместо 2-меркаптобензимидазола на стадии (39c) примера 39, с получением указанного в заголовке соединения (490 мг, 6 стадий: 27%) в виде порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,85 (3H, т, J=8 Гц), 1,62 (2H, кв, J=8 Гц), 2,05 (2H, т, J=7 Гц), 2,17 (3H, с), 2,45 (3H, с), 3,83-3,92 (4H, м), 4,07 (2H, т, J=7 Гц), 4,42 (1H, д, J=13 Гц), 4,75 (1H, д, J=13 Гц), 6,63 (1H, д, J=7 Гц), 6,73 (1H, т, J=7 Гц), 6,91 (1H, д, J=6 Гц), 7,24 (1H, д, J=8 Гц), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 42: натриевая соль 2-(((4-((2-этил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 209

(42a) 2-оксобутилбензоат

Формула 210

Смесь 1-бромбутан-2-она (7,2 г, 47,7 ммоль), бензоата натрия (7,56 г, 52,4 ммоль) и N,N-диметилформамида (72 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов 45 минут. Добавляли к реакционной смеси диэтиловый эфир и смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,5 г, количественно) в виде светло-коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,13 (3H, т, J=7 Гц), 2,54 (2H, кв, J=7 Гц), 4,89 (2H, с), 7,43-7,49 (2H, м), 7,57-7,62 (1H, м), 8,08-8,12 (2H, м).

(42b) (2-этил-1,3-диоксан-2-ил)метилбензоат

Формула 211

Смесь 2-оксобутилбензоата (5 г, 26 ммоль), 1,3-пропандиола (5,94 г, 78 ммоль), триэтилортоформиата (3,85 г, 26 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (448 мг, 2,36 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов 30 минут. Добавляли к реакционной смеси этилацетат и диэтиловый эфир и смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси гептан/этилацетат (12/1) и подвергали хроматографии на колонке с NH силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=12/1) с получением указанного в заголовке соединения (4,33 г, 65,5%) в виде бесцветного вязкого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,98 (3H, т, J=8 Гц), 1,63-1,87 (2H, м), 1,89 (2H, кв, J=8 Гц), 3,90-4,06 (4H, м), 4,52 (2H, с), 7,42-7,48 (2H, м), 7,54-7,60 (1H, м), 8,06-8,09 (2H, м).

(42c)(2-этил-1,3-диоксан-2-ил)метанол

Формула 212

Смесь (2-этил-1,3-диоксан-2-ил)метилбензоата (4,33 г, 17,3 ммоль), карбоната калия (4,95 г, 35,9 ммоль), тетрагидрофурана (50 мл) и воды (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. Добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов, затем добавляли метанол (50 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и удаляли фильтрованием нерастворимый материал. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси гептан/этилацетат и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=2/1→1/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,35 г, 92,9%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,89 (3H, т, J=8 Гц), 1,52-1,60 (1H, м), 1,83-1,95 (4H, м), 3,58 (2H, д, J=6 Гц), 3,86-4,01 (4H, м).

(42d) натриевая соль 2-(((4-((2-этил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 213

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (3c)-(3h) примера 3, используя 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина и (2-этил-1,3-диоксан-2-ил)метанол, с получением указанного в заголовке соединения (305 мг, 6 стадий: 9,6%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,83 (3H, т, J=8 Гц), 1,51-1,71 (2H, м), 1,83 (2H, кв, J=8 Гц), 2,15 (3H, с), 3,79-3,94 (4H, м), 4,15 (2H, с), 4,45 (1H, д, J=13 Гц), 4,78 (1H, д, J=13 Гц), 6,93-7,00 (2H, м), 7,04 (1H, д, J=5 Гц), 7,45-7,52 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=5 Гц).

Пример 43: натриевая соль 2-(((4-(2-(2-(метоксиметил)-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 214

(43a) 2-(2-(метоксиметил)-1,3-диоксолан-2-ил)этанол

Формула 215

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (39a) и (39b) примера 39, используя метил 4-метоксиацетоацетат, с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г, 2 стадии: 50%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 2,01 (2H, т, J=5 Гц), 2,74-2,80 (1H, шир.), 3,38 (2H, с), 3,42 (3H, с), 3,74-3,80 (2H, шир.), 4,01-4,06 (4H, м).

(43b) натриевая соль 2-(((4-(2-(2-(метоксиметил)-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 216

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (5d)-(5h) примера 5, используя 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина и 2-(2-(метоксиметил)-1,3-диоксолан-2-ил)этанол, с получением указанного в заголовке соединения (312 мг, 5 стадий 3,9%) в виде светло-желтой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,10 (2H, т, J=7 Гц), 2,15 (3H, с), 3,27 (3H, с), 3,30 (2H, с), 3,86-3,91 (4H, м), 4,09 (2H, т, J=7 Гц), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,76 (1H, д, J=13 Гц), 6,81-6,88 (2H, м), 6,92 (1H, д, J=6 Гц), 7,40-7,46 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 44: натриевая соль 2-(((4-((2-(фторметил)-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 217

(44a) (2-(гидроксиметил)-1,3-диоксан-2-ил)метилбензоат

Формула 218

К раствору дигидроксиацетона (20 г, 222 ммоль) в пиридине (200 мл) добавляли бензоилхлорид (25,8 мл, 222 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат, воду добавляли для его растворения. Отделяли органический слой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смеси н-гептан/этилацетат (1/1) и удаляли фильтрованием нерастворимый материал. Фильтрат концентрировали и растворяли в этилацетате. К полученному раствору добавляли силикагель и смесь концентрировали и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=3/1→2/1→1/1→0/1) с получением смеси (16,5 г), содержащей 3-гидрокси-2-оксопропилбензоат, в виде белого твердого вещества.

Смесь смеси (0,5 г), содержащей 3-гидрокси-2-оксопропилбензоат, 1,3-пропандиола (0,932 мл, 12,9 ммоль), триэтилортоформиата (0,428 мл, 2,58 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (44,5 мг, 0,234 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Другую смесь, состоящую из смеси (4 г), содержащей 3-гидрокси-2-оксопропилбензоат, 1,3-пропандиола (7,46 мл, 12,9 ммоль), триэтилортоформиата (3,42 мл, 20,6 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (356 мг, 1,87 ммоль), перемешивали при 40°C в течение ночи. Две реакционные смеси объединяли, добавляли воду и этилацетат и отделяли органический слой. Органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси н-гептан/этилацетат (2/1) и толуоле и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=3/2) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,58-2,04 (2H, м), 3,72 (2H, с), 3,92-3,99 (2H, м), 4,05-4,13 (2H, м), 4,66 (2H, с), 7,41-7,48 (2H, м), 7,56-7,60 (1H, м), 8,02-8,07 (2H, м).

(44b) (2-(фторметил)-1,3-диоксан-2-ил)метилбензоат

Формула 219

К раствору (2-(гидроксиметил)-1,3-диоксан-2-ил)метилбензоата (4,76 г, 18,8 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (8,43 мл, 56,4 ммоль), смесь охлаждали на льду и добавляли к ней нонафтор-1-бутансульфонилхлорид (5,06 мл, 28,2 ммоль). Смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 15 минут и при 40°С в течение 20 часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 8 дней. Реакционную смесь экстрагировали добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали через силикагель, после чего фильтрат концентрировали. Остаток подвергали два раза хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=4/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,22 г, выход: 46,4%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,63-1,74 (1H, м),1,89-2,01 (1H, м), 3,93-4,01 (2H, м), 4,05-4,13 (2H, м), 4,56 (2H, д, J=47 Гц), 4,66 (2H, д, J=2 Гц), 7,42-7,48 (2H, м), 7,54-7,61 (1H, м), 8,03-8,08 (2H, м).

(44c) (2-(фторметил)-1,3-диоксан-2-ил)метанол

Формула 220

Смесь (2-(фторметил)-1,3-диоксан-2-ил)метилбензоата (2,22 г, 8,73 ммоль), метанола (20 мл) и 1Н водного раствора гидроксида натрия (13,1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли хлорид аммония и концентрировали ее. Остаток суспендировали в тетрагидрофуране и этилацетате, после чего добавляли сульфат магния и смесь перемешивали в течение 5 минут. После фильтрования через NH силикагель фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,17 г, 89,3%) в виде бесцветной жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,65-1,75 (1H, м), 1,85-1,96 (1H, м), 3,71 (2H, д, J=3 Гц), 3,94-4,05 (4H, м), 4,57 (2H, д, J=47 Гц).

(44d) натриевая соль 2-(((4-((2-(фторметил)-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 221

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (1c)-(1g) примера 1, используя 1-оксид 4-хлор-2,3,5-триметилпиридина и (2-(фторметил)-1,3-диоксан-2-ил)метанол, с получением указанного в заголовке соединения (331 мг, 5 стадий: 12%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,61-1,74 (2H, м), 2,22 (3H, с), 2,25 (3H, с), 3,86-3,95 (4H, м), 3,96 (2H, с), 4,41 (1H, т, J=13 Гц), 4,64 (2H, д, J=47 Гц), 4,75 (1H, д, J=13 Гц), 6,81-6,88 (2H, м), 7,39-7,46 (2H, м), 8,21 (1H, с).

Пример 45: натриевая соль 2-(((4-((2-(фторметил)-1,3-диоксолан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 222

(45a) (2-(фторметил)-1,3-диоксолан-2-ил)метанол

Формула 223

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (44a)-(44c), с использованием дигидроксиацетона, за исключением того, что вместо 1,3-пропандиола, использованного в примере 44, использовали этиленгликоль, с получением указанного в заголовке соединения (543 мг, общий выход: 13,8%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,70-1,82 (1H, шир.), 3,66 (2H, д, J=2 Гц), 4,06 (4H, с), 4,37 (2H, д, J=47 Гц).

(45b) натриевая соль 2-(((4-((2-(фторметил)-1,3-диоксолан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 224

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (3c)-(3h) примера 3, используя 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина и (2-(фторметил)-1,3-диоксолан-2-ил)метанол, с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 6 стадий 8,2%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,20 (3H, с), 3,95-4,05 (4H, м), 4,10 (2H, д, J=2 Гц), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,48 (2H, д, J=47 Гц), 4,83 (1H, д, J=13 Гц), 6,81-6,88 (2H, м), 6,96 (1H, д, J=6 Гц), 7,39-7,46 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 46) натриевая соль 2-(((4-((5,5-дифтор-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 225

(46a) 2,2-дифторпропан-1,3-диилдиацетат

Формула 226

Смесь 2-оксопропан-1,3-диилдиацетата (10,6 г, 60,8 ммоль) и диэтиламиносератрифторида (24,2 мл, 182 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и охлаждали на льду, после чего добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и отделяли органический слой. Органический слой промывали два раза водой, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10,92 г, 91,6%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 2,13 (6H, с), 4,35 (4H, т, J=12 Гц).

(46b) 2,2-дифторпропан-1,3-диол

Формула 227

Смесь 2,2-дифторпропан-1,3-диилдиацетата (10,9 г, 55,7 ммоль), метанола (300 мл) и 28% метанолового раствора метоксида натрия (32,2 г, 167 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли DOWEX 50W-X8 (100-200 меш, Н-форма) для доведения pH до 5. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. К полученному остатку для его растворения добавляли тетрагидрофуран и этилацетат. Раствор сушили над сульфатом магния и фильтровали, затем фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и фильтровали через фильтровальную бумагу из стекловолокна. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г, 84,9%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 2,07-2,20 (2H, шир.), 3,92 (4H, дт, J=1, 12 Гц).

(46c) 2-((бензилокси)метил)-5,5-дифтор-1,3-диоксан

Формула 228

Смесь 2,2-дифторпропан-1,3-диола (1 г, 8,9 ммоль), бензилоксиацетальдегида (1,34 г, 8,9 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (154 мг, 0,81 ммоль) и толуола (20 мл) кипятили с обратным холодильником, снабженным аппаратом Дина-Старка, в течение одного часа. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и к раствору добавляли силикагель. Полученную смесь концентрировали досуха и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (930 мг, 42,8%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 3,61 (2H, д, J=5 Гц), 3,75-3,88 (2H, м), 4,13-4,22 (2H, м), 4,61 (2H, с), 4,76 (1H, т, J=5 Гц), 7,21-7,40 (5H, м).

(46d) (5,5-дифтор-1,3-диоксан-2-ил)метанол

Формула 229

Смесь 2-((бензилокси)метил)-5,5-дифтор-1,3-диоксана (930 мг, 3,81 ммоль), 20% гидроксида палладия (353 мг) и этилацетата (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 часов 25 минут. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (572 мг, 97,4%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 3,72 (2H, д, J=5 Гц), 3,78-3,90 (2H, м), 4,16-4,23 (2H, м), 4,69 (1H, т, J=4 Гц).

(46e) натриевая соль 2-(((4-((5,5-дифтор-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 230

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (1c)-(1g) примера 1, используя 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина и (5,5-дифтор-1,3-диоксан-2-ил)метанол, с получением указанного в заголовке соединения (375 мг, 5 стадий: 22,7%) в виде порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,19 (3H, с), 4,00-4,25 (6H, м), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,83 (1H, д, J=13 Гц), 5,17 (1H, т, J=4 Гц), 6,81-6,87 (2H, м), 6,96 (1H, д, J=6 Гц), 7,39-7,45 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 47: натриевая соль 2-(((4-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-5-метил-1H-бензимидазола

Формула 231

(47a) 5-метил-1H-бензимидазол-2-тиол

Формула 232

Сначала суспендировали 3-амино-4-нитротолуол (6,3 г, 41,4 ммоль) и 10% палладий на углероде (900 мг) в метаноле (70 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов. Реакционный сосуд продували азотом и катализатор удаляли фильтрованием и промывали этанолом. К реакционной смеси добавляли дисульфид углерода (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. После концентрирвания реакционной смеси к остатку добавляли диэтиловый эфир. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (6,1 г, выход: 89,7%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,33 (3H, с), 6,90-6,93 (2H, м), 7,00 (1H, д, J=8 Гц).

(47b) натриевая соль 2-(((4-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-5-метил-1H-бензимидазола

Формула 233

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (1e)-(1g) примера 1, используя 5-метил-1H-бензимидазол-2-тиол (309 мг, 1,88 ммоль), полученный на стадии (47a), и (4-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол (501 мг, 1,88 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (118 мг) в виде белого твердого вещества. Следует отметить, что операцию отверждения указанного в заголовке соединения выполняли следующим образом. К остатку добавляли эфир и к полученной смеси подводили ультразвуковую волну. Полученной суспензии давали постоять и затем удаляли супернатант. Указанные операции повторяли два раза. Полученный осадок подвергали аспирационной сушке с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,27 (3H, с), 1,33 (3H, с), 1,96-2,04 (2H, м), 2,18 (3H, с), 2,36 (3H, с), 3,59 (1H, т, J=8 Гц), 4,04-4,14 (3H, м), 4,21-4,26 (1H, м), 4,37 (1H, дд, J=4, 13 Гц), 4,80 (1H, дд, J=2, 13 Гц), 6,69 (1H, д, J=8 Гц), 6,92 (1H, д, J=6 Гц), 7,22 (1H, с), 7,31 (1H, д, J=8 Гц), 8,28 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 48: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-4-метокси-1H-бензимидазола

Формула 234

(48a) 4-метокси-1H-бензимидазол-2-тиол

Формула 235

Смесь 2-метокси-6-нитроанилина (1 г, 5,95 ммоль), 10% палладия на углероде (300 мг) и метанола (25 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 часов. Реакционный сосуд продували азотом и катализатор удаляли фильтрованием. К реакционной смеси добавляли дисульфид углерода (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (1 мл) и перемешивали ее при 50°С в течение 3 часов. После концентрирования реакционной смеси к остатку добавляли метанол (2 мл) и диэтиловый эфир (20 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (950 мг, выход: 88,6%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 3,86 (3H, с), 6,74 (1H, д, J=8 Гц), 6,75 (1H, д, J=8 Гц), 7,05 (1H, т, J=8 Гц).

(48b) натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-4-метокси-1H-бензимидазола

Формула 236

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (1e)-(1g) примера 1, используя 4-метокси-1H-бензимидазол-2-тиол (260 мг, 1,44 ммоль), полученный по методике стадии (48a), и (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол (350 мг, 1,31 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (326 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=6 Гц), 2,06-2,14 (1H, м), 2,20 (3H, с), 3,75-3,80 (2H, м), 3,88 (3H, с), 3,97-4,01 (2H, м), 4,10 (2H, д, J=7 Гц), 4,35 (1H, д, J=13 Гц), 4,83 (1H, д, J=13 Гц), 6,33 (1H, д, J=8 Гц), 6,74 (1H, т, J=8 Гц), 6,94 (1H, д, J=6 Гц), 7,05 (1H, д, J=8 Гц), 8,27 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 49: натриевая соль 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазола

Формула 237

(49a) 5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-тиол

Формула 238

Смесь 4-амино-3-нитробензтрифторида (7 г, 34 ммоль), 10% палладия на углероде (1,3 г) и метанола (70 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 часов. Реакционный сосуд продували азотом и катализатор удаляли фильтрованием. К реакционной смеси добавляли дисульфид углерода (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли метанол (60 мл), дисульфид углерода (20 мл) и триэтиламин (15 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель 200 г, элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=1/3→7/3. Когда этилацетат/гептан=7/3, в элюирующий растворитель добавляли небольшое количество метанола) с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г, выход: 71,4%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 7,29 (1H, д, J=8 Гц), 7,35 (1H, с), 7,45 (1H, д, J=8 Гц), 12,86 (1H, шир.с).

(49b) натриевая соль 2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазола

Формула 239

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (1e)-(1g) примера 1, используя 5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-тиол (137 мг, 0,626 ммоль), полученный по методике стадии (49a), и (4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанол (176 мг, 0,626 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (104 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. Следует отметить, что при отверждении указанного в заголовке соединения к нему добавляли гептан (10 мл) и диэтиловый эфир (2 мл) и смесь подвергали ультразвуковой обработке.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,70 (3H, с), 1,10 (3H, с), 2,20 (3H, с), 2,21 (3H, с), 3,48 (2H, д, J=11 Гц), 3,57 (2H, д, J=11 Гц), 3,82 (2H, д, J=4 Гц), 4,76 (1H, т, J=4 Гц), 7,14 (1H, дд, J=2, 8 Гц), 7,59 (1H, д, J=8 Гц), 7,77 (1H, с), 8,21 (1H, с).

Пример 50: натриевая соль 2-(((4-(5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 240

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (10d)-(10f) примера 10, используя 2-меркаптобензимидазол (291 мг, 1,94 ммоль) и (4-(5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)пиридин-2-ил)метанол (443 мг, 1,76 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (300 мг) в виде белого твердого вещества. Следует отметить, что в таком же процессе, как на стадии (10d), к реакционной смеси добавляли 2-меркаптобензимидазол и затем 2 эквивалента триэтиламина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,30-0,34 (2H, м), 0,56-0,60 (2H, м), 3,24 (2H, д, J=12 Гц), 3,99 (2H, т, J=4 Гц), 4,08 (2H, д, J=12 Гц), 4,94 (1H, т, J=4 Гц), 6,85-6,88 (3H, м), 6,92 (1H, дд, J=3, 6 Гц), 7,45 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,37 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 51: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-этилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 241

(51a) 2-метилпиридин-3-ил трифторметансульфонат

Формула 242

Сначала 3-гидрокси-2-метилпиридин (16,2 г, 148 ммоль) и N-фенилтрифторметансульфонимид (53,2 г, 149 ммоль) растворяли в дихлорметане (дегидратированный) (450 мл). К смеси добавляли триэтиламин (31 мл, 222 ммоль) в атмосфере азота при 1-3°C. Смесь перемешивали в течение 13 часов 20 минут с повышением при этом температуры до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали два раза 1Н водным раствором гидроксида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (34,3 г, выход: 96,1%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,54 (3H, с), 7,44-7,52 (1H, м), 7,90-7,96 (1H, м), 8,56-8,60 (1H, м).

(51b) 2-метил-3-((триметилсилил)этинил)пиридин

Формула 243

Сначала 2-метилпиридин-3-ил трифторметансульфонат (34,3 г, 142 ммоль), триметилсилилацетилен (30 мл, 212 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (10,0 г, 14,2 ммоль) и йодид меди(I) (2,75 г, 14,4 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (150 мл). Затем к смеси добавляли триэтиламин (43 мл, 309 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Далее смесь перемешивали в течение 3 часов (имела место экзотермическая реакция). Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония и нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Органический слой фильтрата промывали два раза насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (22,6 г, выход: 84,1%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,25 (9H, с), 2,57 (3H, с), 7,22 (1H, дд, J=5, 8 Гц), 7,79 (1H, дд, J=2, 8 Гц), 8,43 (1H, дд, J=2, 5 Гц).

(51c) 3-этил-2-метилпиридин

Формула 244

Сначала 2-метил-3-((триметилсилил)этинил)пиридин (22,6 г, 119 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (дегидратированный) (200 мл). К смеси добавляли тетрабутиламмонийфторид (1 н. тетрагидрофурановый раствор) (150 мл, 150 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали два раза насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом магния и дистиллировали с помощью роторного испарителя. К полученной фракции добавляли 10% палладий на углероде (900 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через безводный сульфат магния и целит. К фильтрату добавляли 10% палладий на углероде (810 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через безводный сульфат магния и целит, после чего фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7,25 г, выход: 51,1%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,16 (3H, т, J=8 Гц), 2,45 (3H, с), 2,60 (2H, кв, J=8 Гц), 7,14 (1H, дд, J=5, 7 Гц), 7,51 (1H, дд, J=1, 7 Гц), 8,26 (1H, дд, J=1, 5 Гц).

(51d) 3-этил-2-метилпиридин 1-оксид

Формула 245

Сначала 3-этил-2-метилпиридин (7,25 г, 59,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (дегидратированный) (100 мл) и добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (19,0 г, 71,6 ммоль, при содержании 65%) в атмосфере азота при температуре охлаждения на льду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали два раза дихлорметаном и три раза хлороформом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 100 г, элюирующий растворитель: гептан, этилацетат/метанол=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (7,35 г, выход: 89,6%) в виде красноватого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,14 (3H, т, J=8 Гц), 2,35 (3H, с), 2,64 (2H, кв, J=8 Гц), 7,12-7,24 (2H, м), 8,10-8,16 (1H, м).

(51e) 1-оксид 3-этил-2-метил-4-нитропиридина

Формула 246

Охлаждая смесь 1-оксида 3-этил-2-метилпиридина (7,35 г, 53,6 ммоль) и серной кислоты (22,7 г, 231 ммоль) на ледяной бане, добавляли по каплям кипящую азотную кислоту (3,64 мл, 87,9 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали на лед. Полученный водный раствор экстрагировали три раза хлороформом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,37 г, выход: 34,5%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 2,45 (3H, с), 2,80 (2H, кв, J=7 Гц), 7,88 (1H, д, J=7 Гц), 8,36 (1H, д, J=7 Гц).

(51f) 1-оксид 4-хлор-3-этил-2-метилпиридина

Формула 247

Сначала 1-оксид 3-этил-2-метил-4-нитропиридина (3,37 г, 18,5 ммоль) добавляли к ацетилхлориду (20 мл, 281 ммоль) в атмосфере азота при -30°C. Смесь перемешивали при температуре от -30 до 0°С в течение 3 часов. После концентрирования реакционной смеси остаток распределяли между хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После того как нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, водный слой экстрагировали два раза хлороформом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 100 г, элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=50/50) с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г, выход: 66,1%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,10 (3H, т, J=8 Гц), 2,42 (3H, с), 2,77 (2H, кв, J=8 Гц), 7,41 (1H, д, J=7 Гц), 8,16 (1H, д, J=7 Гц).

(51g) натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-этилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 248

Повторяли такую же процедуру, как на стадии (10b) примера 10 и стадиях (11f)-(11i) примера 11, используя 1-оксид 4-хлор-3-этил-2-метилпиридина, солкеталь и 2-меркаптобензимидазол, с получением указанного в заголовке соединения (122 мг, выход: 5,6%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,07 (3H, т, J=7 Гц), 1,30 (3H, с), 1,35 (3H, с), 2,60-2,83 (2H, м), 3,81 (1H, т, J=7 Гц), 4,01-4,18 (3H, м), 4,32-4,47 (2H, м), 4,67-4,77 (1H, м), 6,79-6,89 (2H, м), 6,95 (1H, д, J=5H), 7,38-7,49 (2H, м), 8,29 (1H, д, J=5 Гц).

Пример 52: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-5-фтор-1H-бензимидазола

Формула 249

(52a) 5-фтор-1H-бензимидазол-2-тиол

Формула 250

Смесь 3,4-диамино-1-фторбензола (10 г, 79,3 ммоль), дисульфида углерода (70 мл, 1164 ммоль) и метанола (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 86 часов 50 минут. После концентрирвания реакционной смеси остаток суспендировали в гексане. Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (13,1 г, выход: 98,2%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 6,90-6,99 (2H, м), 7,06-7,13 (1H, м), 12,58 (1H, с), 12,61 (1H, с).

(52b) натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-5-фтор-1H-бензимидазола

Формула 251

Повторяли такую же процедуру, как на стадии (10b) примера 10 и стадии (14b) примера 14, стадии (5f) примера 5, стадиях (11h) и (11i) примера 11, используя солкеталь, 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина и 5-фтор-1H-бензимидазол-2-тиол, с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, выход: 14,1%) в виде белого твердого вещества. Следует отметить, что в качестве растворителя использовали метанол, вместо этанола в такой же самой операции на стадии (5f).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,29 (3H, с), 1,30-1,40 (3H, м), 2,17 (3H, с), 3,80 (1H, дд, J=6, 8 Гц), 4,00-4,16 (3H, м), 4,37 (1H, д, J=13 Гц), 4,42 (1H, квинтет, J=6 Гц), 4,70-4,79 (1H, м), 6,62-6,73 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=5 Гц), 7,08-7,16 (1H, м), 7,33-7,43 (1H, м), 8,27 (1H, д, J=5 Гц).

Пример 53: натриевая соль 2-(((4-(1,3-диоксан-5-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 252

(53a) 1,3-диоксан-5-илметанол

Формула 253

Смесь 2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (3,06 г, 28,8 ммоль), диметилацеталя формальдегида (9 мл, 102 ммоль), бромида лития (488 мг, 5,62 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (491 мг, 2,58 ммоль) и дихлорметана (дегидратированный) (15 мл) перемешивали в течение 7 дней. После добавления триэтиламина (1 мл) реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 100 г, элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=1/1, 1/3) с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г, выход: 40,3%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,76-1,86 (1H, м), 3,36 (2H, т, J=6 Гц), 3,57 (2H, дд, J=8, 11 Гц), 3,90 (2H, дд, J=4, 8 Гц), 4,58 (1H, т, J=6 Гц), 4,63 (1H, д, J=6 Гц), 4,79 (1H, д, J=6 Гц).

(53b) натриевая соль 2-(((4-(1,3-диоксан-5-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 254

Повторяли такую же процедуру, как на стадии (10b) примера 10 и стадиях (11f)-(11i) примера 11, используя 1,3-диоксан-5-илметанол, 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина и 2-меркаптобензимидазол, с получением указанного в заголовке соединения (927 мг, выход: 24,2%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,15-2,27 (1H, м), 2,19 (3H, с), 3,73-3,85 (2H, м), 3,98-4,06 (2H, м), 4,11 (2H, д, J=7 Гц), 4,40 (1H, д, J=13 Гц), 4,75 (1H, д, J=6 Гц), 4,77 (1H, д, J=13 Гц), 4,83 (1H, д, J=6 Гц), 6,80-6,91 (2H, м), 6,96 (1H, д, J=6 Гц), 7,40-7,51 (2H, м), 8,30 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 54: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-4-метил-1H-бензимидазола

Формула 255

(54a) 4-метил-1H-бензимидазол-2-тиол

Формула 256

Сначала 2-метил-6-нитроанилин (7 г, 46 ммоль) и 10% палладий на углероде (900 мг) суспендировали в метаноле (70 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 часов. Реакционный сосуд продували азотом и катализатор удаляли фильтрованием. К реакционной смеси добавляли дисульфид углерода (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того как отгоняли растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляли диэтиловый эфир. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (6,9 г, выход: 92,7%) в виде светло-синего твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,37 (3H, с), 6,91 (1H, т, J=8 Гц), 6,94 (1H, д, J=8 Гц), 7,00 (1H, д, J=8 Гц).

(54b) натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-4-метил-1H-бензимидазола

Формула 257

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (11g)-(11i) примера 11, используя 4-метил-1H-бензимидазол-2-тиол и (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол, с получением указанного в заголовке соединения (327 мг, выход: 36,5%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,05-2,14 (1H, м), 2,21 (3H, с), 2,48 (3H, с), 3,75-3,82 (2H, м), 3,97-4,02 (2H, м), 4,11 (2H, д, J=7 Гц), 4,44 (1H, д, J=13 Гц), 4,77 (1H, д, J=13 Гц), 6,65 (1H, д, J=7 Гц), 6,75 (1H, дд, J=7, 8 Гц), 6,95 (1H, д, J=6 Гц), 7,26 (1H, д, J=8 Гц), 8,29 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 55: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-5-метил-1H-бензимидазола

Формула 258

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (11g)-(11i) примера 11, используя 5-метил-1H-бензимидазол-2-тиол и (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол, с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, выход: 35,6%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,06-2,15 (1H, м), 2,17 (3H, с), 2,36 (3H, с), 3,75-3,82 (2H, м), 3,97-4,02 (2H, м), 4,11 (2H, д, J=7 Гц), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,77 (1H, д, J=13 Гц), 6,69 (1H, дд, J=2, 8 Гц), 6,95 (1H, д, J=6 Гц), 7,23 (1H, д, J=2 Гц), 7,32 (1H, д, J=8 Гц), 8,29 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 56: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-5-фтор-1H-бензимидазола

Формула 259

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (11g)-(11i) примера 11, используя 5-фтор-1H-бензимидазол-2-тиол и (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанол, с получением указанного в заголовке соединения (169 мг, выход: 33,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,03-2,13 (1H, м), 2,20 (6H, с), 3,76-3,87 (4H, м), 4,00 (2H, дд, J=4, 11 Гц), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,74 (1H, д, J=13 Гц), 6,65-6,74 (1H, м), 7,10-7,17 (1H, м), 7,36-7,43 (1H, м), 8,22 (1H, с).

Пример 57: натриевая соль 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 260

(57a) 1-оксид 4-хлор-2-метилпиридина

Формула 261

N-оксид 4-нитро-2-пиколина (20 г, 130 ммоль) добавляли к ацетилхлориду (120 мл, 1688 ммоль) в атмосфере азота при -25°C. Смесь перемешивали при температуре от -30 до 5°С в течение 4 часов 15 минут. После того как реакционную смесь разбавляли этилацетатом (около 150 мл) и хлороформом (около 100 мл), смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 200 г, элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=75/25, 50/50, 25/75, этилацетат, этилацетат/метанол=20/1) с получением указанного в заголовке соединения (3,14 г) в виде коричневого масла. Одновременно получали неочищенный продукт (около 17 г). Полученный неочищенный продукт далее очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 300 г, элюирующий растворитель: гептан, гептан/этилацетат=75/25, 40/60, 25/75, этилацетат) с отдельным получением указанного в заголовке соединения (5,39 г) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,33 (3H, с), 7,41 (1H, дд, J=3, 7 Гц), 7,68 (1H, д, J=3 Гц), 8,25 (1H, д, J=7 Гц).

(57b) натриевая соль 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 262

Повторяли такую же процедуру, как на стадии (10b) примера 10 и стадиях (11f)-(11i) примера 11, используя 1-оксид 4-хлор-2-метилпиридина, 5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметанол, полученный таким же способом, как на стадии (13a), и 2-меркаптобензимидазол, с получением указанного в заголовке соединения (274 мг, выход: 11,4%) в виде белого твердого вещества. Следует отметить, что в такой же операции, как на стадии (11g), после добавления к реакционной смеси 2-меркаптобензимидазола смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня и затем добавляли 2 эквивалента триэтиламина, взятые по спирту, и смесь перемешивали при 50°С в течение 8 часов 35 минут и при комнатной температуре в течение 84 часов 40 минут.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,64 (2H, квинтет, J=8 Гц), 1,88-1,97 (1H, м), 2,13 (2H, т, J=8 Гц), 2,15 (2H, т, J=8 Гц), 3,47-3,62 (3H, м), 3,75-3,85 (3H, м), 4,45 (1H, д, J=12 Гц), 4,90 (1H, д, J=12 Гц), 6,58 (1H, д, J=2 Гц), 6,82 (1H, дд, J=2, 6 Гц), 6,84-6,91 (2H, м), 7,42-7,48 (2H, м), 8,31 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 58: натриевая соль 2-(((4-(6,10-диоксаспиро[4,5]дец-8-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 263

Повторяли такую же процедуру, как на стадии (10b) примера 10 и стадиях (11f)-(11i) примера 11, используя 1-оксид 4-хлор-2-метилпиридина, 6,10-диоксаспиро[4,5]дец-8-илметанол, полученный таким же способом, как на стадии (21a), и 2-меркаптобензимидазол, с получением указанного в заголовке соединения (427 мг, выход: 15,6%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,52-1,63 (4H, м), 1,73-1,86 (4H, м), 1,88-1,98 (1H, м), 3,52-3,66 (3H, м), 3,78-3,88 (3H, м), 4,45 (1H, д, J=12 Гц), 4,59 (1H, д, J=12 Гц), 6,60 (1H, д, J=3 Гц), 6,82 (1H, дд, J=3, 6 Гц), 6,84-6,91 (2H, м), 7,42-7,49 (2H, м), 8,32 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 59: натриевая соль 2-(((4-((2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 264

Повторяли такую же процедуру, как на стадии (10b) примера 10 и стадиях (11f)-(11i) примера 11, используя 1-оксид 4-хлор-2-метилпиридина, (2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метанол, полученный таким же способом, как на стадии (7a), и 2-меркаптобензимидазол, с получением указанного в заголовке соединения (326 мг, выход: 12,5%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,02-2,12 (1H, м), 3,68-3,78 (3H, м), 3,90 (1H, дд, J=7, 10 Гц), 3,97-4,06 (2H, м), 4,40-4,65 (6H, м), 6,66 (1H, д, J=2 Гц), 6,83-6,92 (3H, м), 7,43-7,50 (2H, м), 8,34 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 60: натриевая соль 2-(((4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 265

Повторяли такую же процедуру, как на стадии (10b) примера 10 и стадиях (11f)-(11i) примера 11, используя 1-оксид 4-хлор-2-метилпиридина, 1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметанол, полученный таким же способом, как на стадии (10a), и 2-меркаптобензимидазол, с получением указанного в заголовке соединения (313 мг, выход: 7,1%) в виде белого твердого вещества. Следует отметить, что в такой же операции, как на стадии (11g), после добавления к реакционной смеси 2-меркаптобензимидазола смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 86 часов 30 минут, после чего добавляли 2 эквивалента триэтиламина по спирту и смесь перемешивали при 50°С в течение 10 часов и при комнатной температуре в течение 14 часов 30 минут.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,76 (2H, т, J=5 Гц), 1,81 (2H, т, J=5 Гц), 1,91-2,02 (1H, м), 3,55 (4H, т, J=5 Гц), 3,58-3,75 (3H, м), 3,83-3,96 (3H, м), 4,44 (1H, д, J=12 Гц), 4,58 (1H, д, J=12 Гц), 6,64 (1H, д, J=2 Гц), 6,82-6,91 (3H, м), 7,43-7,49 (2H, м), 8,33 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 61: натриевая соль 2-(((4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 266

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (8c)-(8g) примера 8, используя 2-гидроксиметил-1,4-бензодиоксан, с получением указанного в заголовке соединения (141 мг, общий выход: 3%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,20 (3H, с), 4,19 (1H, дд, J=7, 12 Гц), 4,30-4,34 (2H, м), 4,38 (1H, дд, J=5, 13 Гц), 4,46 (1H, дд, J=2, 12 Гц), 4,61-4,63 (1H, м), 4,82 (1H, дд, J=5, 13 Гц), 6,82-6,93 (6H, м), 6,98 (1H, д, J=6 Гц), 7,43 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,29 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 62: натриевая соль 2-(((4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 267

(62a) натриевая соль 2-йодометил-1,4-диоксана

Формула 268

К раствору 2-(аллилокси)этанола (14 г, 137 ммоль) в ацетонитриле (420 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (34,6 г, 410 ммоль) и йод (104 г, 410 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали через колонку с силикагелем и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (26,5 г, выход 85%) в виде желтой жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 3,10 (2H, д, J=8 Гц), 3,34 (1H, дд, J=8, 13 Гц), 3,66-3,98 (6H, м).

(62b) 2-гидроксиметил-1,4-диоксан

Формула 269

К 2-йодометил-1,4-диоксану (15 г, 65,8 ммоль), полученному на стадии (62a), добавляли ацетат калия (64,6 г, 658 ммоль), 18-краун-6 (1,74 г, 6,58 ммоль) и N,N-диметилформамид (220 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния с получением ацетоксисоединения (5 г). Ацетоксисоединение растворяли в метаноле (60 мл) и добавляли по каплям хлороводородную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и при 40°С в течение 1 часа, а затем нейтрализовали добавлением триэтиламина. Смесь концентрировали и остаток экстрагировали эфиром. Нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 500 мл, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=3/2, 1/1, 0/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г, выход: 27%) в виде бесцветной жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 3,44-3,89 (9H, м).

(62c) 1-оксид 4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-2,3-диметилпиридина

Формула 270

Толуоловый раствор 2-гидроксиметил-1,4-диоксана (2,24 г, 19 ммоль), полученного на стадии (62b), и 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина (2,5 г, 15,8 ммоль) нагревали до 140°C. К раствору добавляли за два раза KOH (2 г, 34,8 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником при той же самой температуре в течение 3 часов, удаляя при этом воду из реакционной системы с помощью аппарата Дина-Старка. К реакционной смеси добавляли NH силикагель и удаляли растворитель. Смесь неочищенного продукта реакции и NH силикагеля подвергали очистке хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат/метанол=9/1-4/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход: 77%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,11 (3H, с), 2,32 (3H, с), 3,37-3,50 (2H, м), 3,58-3,88 (5H, м), 4,01-4,02 (2H, м), 6,93 (1H, д, J=7 Гц), 8,06 (1H, д, J=7 Гц).

(62d) натриевая соль 2-(((4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 271

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (8d)-(8g) примера 8, используя 1-оксид 4-(4-(1,4-диоксан-2-илметокси))-2,3-диметилпиридина, полученный на стадии (62c), с получением указанного в заголовке соединения (385 мг, общий выход: 24%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,17 (3H, с), 3,35-3,51 (2H, м), 3,59-3,90 (5H, м), 4,02 (2H, шир.с), 4,36 (1H, д, J=12 Гц), 4,80 (1H, д, J=12 Гц), 6,83 (2H, дд, J=4, 6 Гц), 6,91 (1H, д, J=6 Гц), 7,42 (2H, дд, J=4, 6 Гц), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 63: натриевая соль 2-(((4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 272

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (62a)-(62d) примера 62, используя 1-оксид 4-хлор-2,3,5-триметилпиридина, с получением указанного в заголовке соединения (355 мг, общий выход: 18%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,18 (3H, с), 2,21 (3H, д, J=2 Гц), 3,29-3,82 (9H, м), 4,36 (1H, дд, J=2, 13 Гц), 4,75 (1H, дд, J=2, 13 Гц), 6,82 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 7,41 (2H, дд, J=3, 6 Гц), 8,19 (1H, с).

Пример 64: натриевая соль 2-(((4-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 273

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (4f)-(4j) примера 4 (операцию переосаждения на стадии окисления 3-хлорпербензойной кислотой не выполняли), используя 4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан, с получением указанного в заголовке соединения (412 мг, общий выход: 8,7%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,25 (3H, с), 1,31 (3H, с), 1,90-2,04 (2H, м), 2,17 (3H, с), 3,57 (1H, т, J=8 Гц), 3,98-4,26 (4H, м), 4,36 (0,5H, д, J=13 Гц), 4,37 (0,5H, д, J=13 Гц), 4,78 (0,5H, д, J=13 Гц), 4,78 (0,5H, д, J=13 Гц), 6,79-6,87 (2H, м), 6,91 (1H, д, J=6 Гц), 7,37-7,47 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 65: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диэтил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 274

(65a) 4-((бензилокси)метил)-2,2-диэтил-1,3-диоксолан

Формула 275

К тетрагидрофурановому раствору (30 мл) DL-α-O-бензилглицерина (3 г, 16,5 ммоль) добавляли при комнатной температуре 3-пентанон (17,5 мл, 165 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (300 мг, 1,58 ммоль) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 22 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл) для доведения pH до около 8. Полученный осадок удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=градиент 1/0-3/1). Требуемую фракцию концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,77 г, 67,1% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,75-0,83 (6H, м), 1,46-1,58 (4H, м), 3,41-3,50 (2H, м), 3,52-3,58 (1H, м), 3,96-4,02 (1H, м), 4,15-4,23 (1H, м), 4,49 (2H, с), 7,24-7,36 (5H, м).

(65b) (2,2-диэтил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол

Формула 276

К метаноловому (40 мл) раствору 4-((бензилокси)метил)-2,2-диэтил-1,3-диоксолана (2,77 г, 11,1 ммоль), полученного на стадии (65a), добавляли гидроксид палладия (20 мас.% Pd (сухая масса) на углероде, влажный (максимум воды 50%)) (400 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный сосуд продували азотом и катализатор удаляли фильтрованием через целит, после чего промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,593 г, 89,6% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,91 (3H, т, J=7 Гц), 0,93 (3H, т, J=7 Гц), 1,60-1,72 (4H, м), 1,86 (1H, т, J=6 Гц), 3,55-3,64 (1H, м), 3,67-3,84 (2H, м), 4,01-4,08 (1H, м), 4,20-4,28 (1H, м).

(65c) натриевая соль 2-(((4-((2,2-диэтил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 277

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (4f)-(4j) примера 4 (операцию переосаждения на стадии окисления 3-хлорпербензойной кислотой не выполняли), используя (2,2-диэтил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол, полученный на стадии (65b), с получением указанного в заголовке соединения (418 мг, общий выход: 14,3%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,78-0,88 (6H, м), 1,51-1,66 (4H, м), 2,18 (1,5H, с), 2,18 (1,5H, с), 3,76 (1H, т, J=8 Гц), 4,02-4,20 (3H, м), 4,32-4,48 (2H, м), 4,76 (0,5H, д, J=13 Гц), 4,78 (0,5H, д, J=13 Гц), 6,78-6,88 (2H, м), 6,94 (1H, д, J=6 Гц), 7,37-7,47 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 66: натриевая соль 2-(((4-(1,3-диоксолан-2-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1 H-бензимидазола

Формула 278

(66a) 2-((бензилокси)метил)-1,3-диоксолан

Формула 279

Смесь бензилоксиацетальдегида (3 г, 20 ммоль), этиленгликоля (1,23 мл, 22 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (344 мг, 1,8 ммоль) и толуола (15 мл) перемешивали при 140°С в течение 2 часов и затем перемешивали при 150°С в течение 3 часов. После того как смесь охлаждали на льду, добавляли к реакционной смеси 2Н водный раствор гидроксида натрия и этилацетата. Органический слой отделяли, промывали водой (три раза) и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=градиент 1/0-9/1). Требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,01 г, 77,5% выход) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 3,45 (2H, д, J=4 Гц), 3,74-3,92 (4H, м), 4,51 (2H, с), 4,98 (1H, т, J=4 Гц), 7,24-7,38 (5H, м).

(66b) 1,3-диоксолан-2-илметанол

Формула 280

К метаноловому (100 мл) раствору 2-((бензилокси)метил)-1,3-диоксолана (3,01 г, 15,5 ммоль), полученного на стадии (66a), добавляли гидроксид палладия (20 мас.% Pd (сухая масса) на углероде, влажный (максимум воды 50%)) (300 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный сосуд продували азотом и катализатор удаляли фильтрованием через целит, после чего промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,57 г, 97,3% выход) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,89 (1H, шир.с), 3,66-3,72 (2H, м), 3,88-4,08 (4H, м), 5,01 (1H, т, J=3 Гц).

(66c) натриевая соль 2-(((4-(1,3-диоксолан-2-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 281

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (4f)-(4j), описанных в примере (операцию переосаждения на стадии окисления 3-хлорпербензойной кислотой не выполняли), используя 1,3-диоксолан-2-илметанол, полученный на стадии (66b), с получением указанного в заголовке соединения (411 мг, общий выход: 17,2%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,17 (3H, с), 3,80-4,00 (4H, м), 4,07 (2H, д, J=4 Гц), 4,39 (1H, д, J=13 Гц), 4,79 (1H, д, J=13 Гц), 5,24 (1H, т, J=4 Гц), 6,80-6,89 (2H, м), 6,94 (1H, д, J=6 Гц), 7,38-7,46 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 67: натриевая соль 2-(((3-метил-4-((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 282

(67a) 2-((бензилокси)метил)-2-метил-1,3-диоксолан

Формула 283

Смесь 1-бензилокси-2-пропанона (4,94 г, 30,1 ммоль), этиленгликоля (20 мл, 359 ммоль), триэтилортоформиата (5 мл, 30,1 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (130 мг, 0,683 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 61,5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали два раза хлороформом (50 мл), органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=градиент 1/0-4/1). Требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,67 г, 90,5% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,26 (3H, с), 3,34 (2H, с), 3,85 (4H, с), 4,51 (2H, с), 7,22-7,38 (5H, м).

(67b) (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метанол

Формула 284

К метаноловому (100 мл) раствору 2-((бензилокси)метил)-2-метил-1,3-диоксолана (5,66 г, 27,2 ммоль), полученного на стадии (67a), добавляли гидроксид палладия (20 мас.% Pd (сухая масса) на углероде, влажный (максимум воды 50%)) (500 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционный сосуд продували азотом и катализатор удаляли фильтрованием через целит, после чего промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,96 г, 92,1% выход) в виде светло-зеленого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,35 (3H, с), 1,82-1,90 (1H, шир.), 3,54 (2H, д, J=6 Гц), 4,01 (4H, с).

(67c) натриевая соль 2-(((3-метил-4-((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 285

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (4f)-(4j) примера 4 (операцию переосаждения на стадии окисления 3-хлорпербензойной кислотой не выполняли), используя (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метанол, полученный на стадии (67b), с получением указанного в заголовке соединения (263 мг, общий выход: 12,9%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,39 (3H, с), 2,19 (3H, с), 3,88-4,00 (4H, м), 3,96 (2H, с), 4,37 (1H, д, J=13 Гц), 4,79 (1H, д, J=13 Гц), 6,78-6,88 (2H, м), 6,92 (1H, д, J=6 Гц), 7,37-7,46 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 68: натриевая соль 2-(((4-((2S)-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-2-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 286

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (4f)-(4j) примера 4 (операцию переосаждения на стадии окисления 3-хлорпербензойной кислотой не выполняли), используя (+)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-2-метанол, с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, общий выход: 16,8%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,24-1,63 (10H, м), 2,18 (3H, с), 3,76-3,84 (1H, м), 4,01-4,14 (3H, м), 4,37 (0,5H, д, J=13 Гц), 4,38 (0,5H, д, J=13 Гц), 4,38-4,46 (1H, м), 4,77 (0,5H, д, J=13 Гц), 4,78 (0,5H, д, J=13 Гц), 6,79-6,87 (2H, м), 6,94 (1H, д, J=6 Гц), 7,37-7,46 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 69: натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 287

(69a) 2-(2-(бензилокси)этил)-2-метил-1,3-диоксолан

Формула 288

Смесь 4-бензилокси-2-бутанона (10 г, 56,1 ммоль), этиленгликоля (40 мл, 718 ммоль), триэтилортоформиата (9,3 мл, 55,9 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (290 мг, 1,52 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 13,5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (40 мл) и смесь экстрагировали три раза хлороформом (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=градиент 1/0-4/1). Требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (10,08 г, 80,8% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,23 (3H, с), 1,86 (2H, т, J=7 Гц), 3,48 (2H, т, J=7 Гц), 3,75-3,86 (4H, м), 4,42 (2H, с), 7,22-7,36 (5H, м).

(69b) 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)этанол

Формула 289

К метаноловому (150 мл) раствору 2-(2-(бензилокси)этил)-2-метил-1,3-диоксолана (10,1 г, 45,4 ммоль), полученного на стадии (69a), добавляли гидроксид палладия (20 мас.% Pd (сухая масса) на углероде, влажный (максимум воды 50%)) (900 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный сосуд продували азотом и катализатор удаляли фильтрованием через целит, после чего промывали метанолом. Фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=1/0→градиент 1/1-0/1). Требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 58,3% выход) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,21 (3H, с), 1,73 (2H, т, J=7 Гц), 3,40-3,50 (2H, м), 3,75-3,86 (4H, м), 4,30 (1H, т, J=5 Гц).

(69c) натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 290

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (4f)-(4j) примера 4 (операцию переосаждения на стадии окисления 3-хлорпербензойной кислотой не выполняли), используя 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)этанол, полученный на стадии (69b), с получением указанного в заголовке соединения (410 мг, общий выход: 14,4%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,31 (3H, с), 2,08 (2H, т, J=7 Гц), 2,15 (3H, с), 3,87 (4H, с), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,75 (1H, д, J=13 Гц), 6,77-6,89 (2H, м), 6,92 (1H, д, J=6 Гц), 7,35-7,49 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 70: натриевая соль оптического изомера 2-(((3-метил-4-((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 291

Натриевую соль 2-(((3-метил-4-((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (рацемат) (185 мг), полученную так же, как описано на стадиях (67a)-(67c), растворяли в воде. К раствору добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали далее дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали.

К полученной свободной форме добавляли небольшое количество диэтиламина и смесь разделяли ВЭЖХ (колонка: CHIRALCEL OD-H 2 смφ × 25 см (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd.), подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=80/20/0,1 (об./об./об.), скорость потока: 9 мл/мин, детектирование: 254 нм). С другой стороны, в каждую из пробирок для испытаний заранее помещали водный раствор гидроксида натрия (100 мл). Фракцию оптического изомера с коротким временем удерживания и фракцию оптического изомера с длительным временем удерживания раздельно концентрировали и остатки раздельно растворяли в воде. К каждому раствору добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водные слои раздельно экстрагировали далее дихлорметаном. Органические слои раздельно объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Описанным выше способом получали свободную форму (59 мг) оптического изомера с коротким временем удерживания и свободную форму (56 мг) оптического изомера с длительным временем удерживания, каждую в виде светло-серой пены.

Каждую свободную форму оптического изомера подвергали такой же операции получения натриевой соли, как выполняемой на стадии (4j) (образование натриевой соли), с получением натриевой соли (58 мг) оптического изомера с коротким временем удерживания и натриевой соли (53 мг) оптического изомера с длительным временем удерживания, каждой в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; диаграммы обоих изомеров одной и той же натриевой соли 2-(((3-метил-4-((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (рацемат).

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALCEL OD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 смφ × 25 см), элюент: гексан/этанол=4/1 (об./об.), скорость потока: 0,6 мл/мин, детектирование: УФ 254 нм).

(Результаты анализа) время удерживания натриевой соли оптического изомера с коротким временем удерживания: 16 минут, энантиомерный избыток: 100%ee; время удерживания натриевой соли оптического изомера с длительным временем удерживания: 22 минуты, энантиомерный избыток: 100%ee.

Пример 71: натриевая соль 2-(((4-(2-((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 292

(71a) 2-((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этанол

Формула 293

Смесь (R)-(+)-1,2,4-бутантриола (30 г, 283 ммоль), ацетона (200 мл, 2724 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,4 г, 7,36 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 часов. К реакционной смеси добавляли триэтиламин и смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=градиент 1/0→1/1→1/3). Требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (29,9 г, 72,3% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,37 (3H, с), 1,43 (3H, с), 1,78-1,95 (3H, м), 3,60 (1H, т, J=8 Гц), 3,76-3,85 (2H, м), 4,09 (1H, дд, J=6, 8 Гц), 4,27 (1H, квинтет, J=6 Гц).

(71b) натриевая соль 2-(((4-(2-((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 294

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (4f)-(4j) примера 4 (на стадии получения пиколилового спирта выполняли перекристаллизацию с использованием гептана, а операцию переосаждения на стадии окисления 3-хлорпербензойной кислотой не выполняли), используя 2-((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этанол, полученный на стадии (71a), с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, общий выход: 8,5%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,26 (3H, с), 1,32 (3H, с), 1,91-2,04 (2H, м), 2,17 (3H, с), 3,57 (1H, т, J=7 Гц), 3,98-4,28 (4H, м), 4,36 (0,5H, д, J=13 Гц), 4,37 (0,5H, д, J=13 Гц), 4,80 (0,5H, д, J=13 Гц), 4,80 (0,5H, д, J=13 Гц), 6,78-6,87 (2H, м), 6,91 (1H, д, J=6 Гц), 7,36-7,46 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 72: натриевая соль 2-(((4-(2-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 295

(72a) 2-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этанол

Формула 296

К (S)-(-)-1,2,4-бутантриолу (30 г, 283 ммоль, добавляли ацетон (200 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,4 г, 7,36 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (4 мл) и смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель 350 г, элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=18/82→6/4) с получением указанного в заголовке соединения (30,2 г, выход: 73%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,37 (3H, с), 1,43 (3H, с), 1,83 (2H, кв, J=6 Гц), 2,20 (1H, т, J=6 Гц), 3,60 (1H, т, J=8 Гц), 3,80 (2H, кв, J=6 Гц), 4,09 (1H, дд, J=6, 8 Гц), 4,27 (1H, квинтет, J=6 Гц).

(72b) натриевая соль 2-(((4-(2-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 297

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (4f)-(4j) примера 4 (на стадии получения пиколилового спирта выполняли перекристаллизацию с использованием гептана, а операцию переосаждения на стадии окисления 3-хлорпербензойной кислотой не выполняли), используя 2-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этанол, полученный на стадии (72a), с получением указанного в заголовке соединения (386 мг, общий выход: 10,1%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,25 (3H, с), 1,31 (3H, с), 1,90-2,05 (2H, м), 2,17 (3H, с), 3,57 (1H, т, J=8 Гц), 4,00-4,27 (4H, м), 4,37 (0,5H, д, J=13 Гц), 4,37 (0,5H, д, J=13 Гц), 4,78 (0,5H, д, J=13 Гц), 4,78 (0,5H, д, J=13 Гц), 6,79-6,87 (2H, м), 6,91 (1H, д, J=6 Гц), 7,38-7,46 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 73: натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 298

(73a) метил (8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)ацетат

Формула 299

Смесь 1,3-диоксолан-2,2-диилдиметанола (4 г, 29,8 ммоль), отдельно полученного так же, как на стадиях (4a)-(4c), метилацетоацетата (4,9 мл, 45,4 ммоль), триэтилортоформиата (5,2 мл, 31,3 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (163 мг, 0,856 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывали два раза водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=градиент 1/0-3/1-1/1). Требуемую фракцию концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,46 г, 50,0% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,41 (3H, с), 2,75 (2H, с), 3,57 (3H, с), 3,60 (2H, д, J=12 Гц), 3,65 (2H, д, J=12 Гц), 3,84 (4H, с).

(73b) 2-(8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этанол

Формула 300

К раствору в ТГФ (40 мл) метил (8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)ацетата (3,46 г, 14,9 ммоль), полученного на стадии (73a), добавляли при 0°С литийалюминийгидрид (679 мг, 17,9 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С до комнатной температуры в течение 3 часов. После остановки реакции последовательным добавлением воды (0,68 мл), 2Н водного раствора гидроксида натрия (0,68 мл) и воды (2 мл) к полученной смеси добавляли безводный сульфат натрия и целит. Смесь фильтровали через стеклянный фильтр. Осадок промывали этилацетатом и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,96 г, 97,3% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,27 (3H, с), 1,81 (2H, т, J=7 Гц), 3,44 (2H, дт, J=6, 7 Гц), 3,55 (2H, д, J=12 Гц), 3,60 (2H, д, J=12 Гц), 3,72-3,89 (4H, м), 4,31 (1H, т, J=6 Гц).

(73c) натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 301

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (4f)-(4j) примера 4, используя 2-(8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этанол, полученный на стадии (73b), с получением указанного в заголовке соединения (298 мг, общий выход: 15,1%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,38 (3H, с), 2,11-2,20 (5H, м), 3,62 (2H, д, J=12 Гц), 3,66 (2H, д, J=12 Гц), 3,79-3,90 (4H, м), 4,11 (2H, т, J=7 Гц), 4,37 (1H, д, J=13 Гц), 4,77 (1H, д, J=13 Гц), 6,80-6,87 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=6 Гц), 7,38-7,45 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 74: натриевая соль 5-метил-2-(((3-метил-4-(2-(8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 302

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (4f)-(4j) примера 4, используя 2-(8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этанол, полученный на стадии (73b), и 5-метил-1H-бензимидазол-2-тиол, полученный на стадии (47a), с получением указанного в заголовке соединения (188 мг, общий выход: 12,4%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,38 (3H, с), 2,09-2,20 (5H, м), 2,34 (3H, с), 3,62 (2H, д, J=12 Гц), 3,66 (2H, д, J=12 Гц), 3,77-3,92 (4H, м), 4,10 (2H, т, J=6 Гц), 4,35 (1H, д, J=13 Гц), 4,75 (1H, д, J=13 Гц), 6,67 (1H, д, J=8 Гц), 6,89 (1H, д, J=6 Гц), 7,20 (1H, с), 7,29 (1H, д, J=8 Гц), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 75: натриевая соль 2-(((4-(2-(8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 303

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (5d)-(5h) примера 5 (операцию переосаждения на стадии окисления 3-хлорпербензойной кислотой не выполняли), используя 2-(8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этанол, полученный на стадии (73b), и 1-оксид 4-хлор-2-метилпиридина, полученный на стадии (57a), с получением указанного в заголовке соединения (860 мг, общий выход: 20,2%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,31 (3H, с), 2,05 (2H, т, J=7 Гц), 3,59 (2H, д, J=12 Гц), 3,64 (2H, д, J=12 Гц), 3,78-4,03 (6H, м), 4,45 (1H, д, J=12 Гц), 4,54 (1H, д, J=12 Гц), 6,71-6,90 (4H, м), 7,37-7,48 (2H, м), 8,32 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 76: натриевая соль 2-(((4-(2-(9-метил-1,5,8,10-тетраоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 304

(76a) 2,2-бис((бензилокси)метил)-1,3-диоксан

Формула 305

Смесь 1,3-бис(бензилокси)ацетона (20 г, 73,9 ммоль), полученного таким же способом, как на стадии (4a), 1,3-пропандиола (54 мл, 747 ммоль), триэтилортоформиата (13 мл, 78,2 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (394 мг, 2,07 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 14,5 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывали водой и раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=градиент 1/0-3/1). Требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (17,46 г, 71,9% выход) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,60 (2H, квинтет, J=6 Гц), 3,60 (4H, с), 3,82 (4H, т, J=6 Гц), 4,49 (4H, с), 7,22-7,35 (10H, м).

(76b) 1,3-диоксан-2,2-диилдиметанол

Формула 306

К этилацетатному (200 мл) раствору 2,2-бис((бензилокси)метил)-1,3-диоксана (17,46 г, 53,2 ммоль), полученного на стадии (76a), добавляли гидроксид палладия (20 мас.% Pd (сухая масса) на углероде, влажный (максимум воды 50%)) (1,7 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 46 часов. Реакционный сосуд продували азотом и катализатор удаляли фильтрованием, после чего промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7,67 г, 97,3% выход) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,58 (2H, квинтет, J=6 Гц), 3,47 (4H, д, J=6 Гц), 3,80 (4H, т, J=6 Гц), 4,43 (2H, т, J=6 Гц).

(76c) метил (9-метил-1,5,8,10-тетраоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)ацетат

Формула 307

Смесь 1,3-диоксан-2,2-диилдиметанола (4 г, 27 ммоль), полученного на стадии (76b), метилацетоацетата (4,4 мл, 40,8 ммоль), триэтилортоформиата (4,6 мл, 27,7 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (160 мг, 0,843 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывали два раза водой и раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=градиент 1/0-4/1-1/1). Требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,60 г, 24,1% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,39 (3H, с), 1,53-1,63 (2H, м), 2,72 (2H, с), 3,56 (3H, с), 3,70-3,86 (8H, м).

(76d) 2-(9-метил-1,5,8,10-тетраоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)этанол

Формула 308

К раствору в ТГФ (20 мл) метил (9-метил-1,5,8,10-тетраоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)ацетата (1,6 г, 6,5 ммоль), полученного на стадии (76c), добавляли при 0°C литийалюминийгидрид (300 мг, 7,9 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С до комнатной температуры в течение часа. После остановки реакции последовательным добавлением воды (0,3 мл), 2Н водного раствора гидроксида натрия (0,3 мл) и воды (0,9 мл) к полученной смеси добавляли безводный сульфат натрия и целит. Смесь фильтровали через стеклянный фильтр. Осадок промывали этилацетатом и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель, элюирующий растворитель: гептан/этилацетат=градиент 3/1-1/4). Требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (950 мг, 67,0% выход) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,24 (3H, с), 1,53-1,63 (2H, м), 1,78 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, дт, J=6, 7 Гц), 3,67-3,85 (8H, м), 4,30 (1H, т, J=6 Гц).

(76e) натриевая соль 2-(((4-(2-(9-метил-1,5,8,10-тетраоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 309

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (5d)-(5h) примера 5 (операцию переосаждения на стадии окисления 3-хлорпербензойной кислотой не выполняли), используя 2-(9-метил-1,5,8,10-тетраоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)этанол, полученный на стадии (76d), с получением указанного в заголовке соединения (228 мг, общий выход: 11,4%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,28 (3H, с), 1,53-1,64 (2H, м), 2,02 (2H, т, J=7 Гц), 3,68-4,00 (10H, м), 4,46 (1H, д, J=12 Гц), 4,54 (1H, д, J=12 Гц), 6,72-6,90 (4H, м), 7,36-7,47 (2H, м), 8,32 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 77: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазола

Формула 310

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (5f)-(5h) (операцию переосаждения на стадии окисления 3-хлорпербензойной кислотой не выполняли), используя (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол, полученный на стадии (12b), и 6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2',3':4,5]бензо[d]имидазол-2-тиол, с получением указанного в заголовке соединения (137 мг, общий выход: 25,8%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,32 (3H, с), 1,35 (3H, с), 2,03-2,14 (1H, м), 2,16 (3H, с), 3,70-3,82 (2H, м), 3,92-4,02 (2H, м), 4,09 (2H, д, J=7 Гц), 4,14 (4H, с), 4,32 (1H, д, J=13 Гц), 4,75 (1H, д, J=13 Гц), 6,83 (2H, с), 6,92 (1H, д, J=6 Гц), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 78: 6-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазола

Формула 311

(78a) 5,6-динитро-1,3-бензодиоксол

Формула 312

Смесь 5-нитро-1,3-бензодиоксола (10 г, 59,8 ммоль), тетраметиламмонийнитрата (10,6 г, 77,7 ммоль) и дихлорметана (100 мл) перемешивали при охлаждении на льду и затем добавляли к ней по каплям при температуре ниже 0°С трифторметансульфоновый ангидрид (13,1 мл, 77,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении на льду и добавляли к ней тетраметиламмонийнитрат (4,07 г, 29,9 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (5,03 мл, 29,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и лед. Смесь перемешивали и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, сульфатом магния и фильтровали через силикагель. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7,4 г, 58,3%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 6,27 (2H, с), 7,31 (2H, с).

(78b) 1,3-бензодиоксол-5,6-диамин

Формула 313

Смесь 5,6-динитро-1,3-бензодиоксола (7,4 г, 34,9 ммоль), полученного на стадии (78a), и 10% палладия на углероде (содержащего 50% воды, 1,09 г), метанола (200 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением смеси (6,48 г), содержащей указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 4,10 (4H, шир.с), 5,67 (2H,с), 6,23 (2H, с).

(78c) 5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол-6-тиол

Формула 314

Смесь (6,48 г), содержащая 1,3-бензодиоксол-5,6-диамин, полученный на стадии (78b), растворяли в метаноле (100 мл). К смеси добавляли дисульфид углерода (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дня. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному твердому остатку добавляли этилацетат и смесь фильтровали. Твердое вещество промывали добавлением тетрагидрофурана, этилацетата и разбавленной хлороводородной кислоты и нерастворимое вещество собирали фильтрованием, сушили при пониженном давлении при комнатной температуре в течение 2 часов в эксикаторе с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 56,1% от 5,6-динитро-1,3-бензодиоксола) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 5,99 (2H,с), 6,74 (2H, с), 12,36 (2H, шир.с).

(78d) 6-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазола

Формула 315

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (5f)-(5h) примера 5, используя (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол, полученный на стадии (12b), и 5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол-6-тиол, полученный на стадии (78c), с получением указанного в заголовке соединения (347 мг, общий выход: 51,9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,32 (3H, с), 1,34 (3H, с), 2,03-2,13 (1H, м), 2,16 (3H, с), 3,71-3,81 (2H, м), 3,93-4,02 (2H, м), 4,09 (2H, д, J=7 Гц), 4,30 (1H, д, J=13 Гц), 4,80 (1H, д, J=13 Гц), 5,82 (2H, с), 6,89 (2H, с), 6,92 (1H, д, J=6 Гц), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 79: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазола

Формула 316

(79a) 4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-N,N-диизопропилпиридин-2-карбоксамид

Формула 317

Смесь 4-хлор-N,N-диизопропилпиридин-2-карбоксамида (5 г, 20,8 ммоль), полученного таким же способом, как на стадии (92a), (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (3,34 г, 22,8 ммоль), полученного таким же способом, как на стадии (11a), гидроксида калия (2,57 г, 45,8 ммоль) и толуола (50 мл) кипятили с обратным холодильником, снабженным аппаратом Дина-Старка, в течение 7 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси толуол-гептан-этилацетат и подвергали хроматографии на колонке с NH силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=2/1→1/1). Фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали и твердый остаток промывали гептаном и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (5,39 г, 73,9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,09 (6H, д, J=7 Гц), 1,23 (3H, с), 1,36 (3H, с), 1,43 (6H, д, J=6 Гц), 2,02-2,10 (1H, м), 3,51-3,65 (2H, м), 3,74 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,98 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,16 (2H, д, J=7 Гц), 6,95-7,00 (2H, м), 8,33 (1H, д, J=6 Гц).

(79b) натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазола

Формула 318

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (92d) и (5f)-(5h) (операцию переосаждения на стадии окисления 3-хлорпербензойной кислотой не выполняли), используя 4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-N,N-диизопропилпиридин-2-карбоксамид, полученный на стадии (79a), и 6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2',3':4,5]бензо[d]имидазол-2-тиол, с получением указанного в заголовке соединения (373 мг, общий выход: 40,8%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,30 (3H, с), 1,33 (3H, с), 1,82-1,95 (1H, м), 3,53-3,73 (3H, м), 3,79-3,91 (3H, м), 4,14 (4H, с), 4,38 (1H, д, J=12 Гц), 4,54 (1H, д, J=12 Гц), 6,55-6,63 (1H, м), 6,74-6,86 (1H, м), 6,83 (2H, с), 8,28 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 80: натриевая соль 2-(((4-(1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 319

(80a) метил 1,4-диоксаспиро[4,4]нонан-6-карбоксилат

Формула 320

Обратный холодильник, снабженный водоотделителем Дина-Старка, присоединяли к круглодонной колбе, содержащей метил 2-циклопентанонкарбоксилат (2 мл, 16,2 ммоль), этиленгликоль (994 мкл, 17,8 ммоль), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (139 мг, 0,73 ммоль) и бензол (30 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (0,22 мл) и смесь концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=1/9, 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,12 г, выход 70,3%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,59-1,72 (1H, м), 1,77-1,98 (4H, м), 2,06-2,18 (1H, м), 2,93 (1H, т, J=8 Гц), 3,70 (3H, с), 3,86-4,06 (4H, м).

(80b) 1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-илметанол

Формула 321

К суспензии литийалюминийгидрида (630 мг, 16,6 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) добавляли при 0°C метил 1,4-диоксаспиро[4,4]нонан-6-карбоксилат (3,1 г, 16,6 ммоль), полученный по методике стадии (80a). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Последовательно добавляли к смеси при 0°С воду (0,6 мл), 5Н водный раствор гидроксида натрия (0,6 мл) и воду (1,8 мл) и смесь фильтровали. После добавления к фильтрату воды отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. Полученный экстракт сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=1/4, 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, выход 72,4%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,51-1,92 (6H, м), 2,11-2,18 (1H, м), 2,53-2,69 (1H, шир.), 3,58-3,73 (2H, м), 3,88-4,02 (4H, м).

(80c) натриевая соль 2-(((4-(1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 322

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (14a)-(14e) примера 14, используя 1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-илметанол, полученный на стадии (80b), с получением указанного в заголовке соединения (383 мг, общий выход 5 стадий: 14,6%) в виде светло-желтого твердого вещества. Следует отметить, что в таком же процессе, как на стадии (14c), в качестве растворителя вместо этанола использовали метанол.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,42-1,80 (5H, м), 1,86-2,01 (1H, м), 2,15 (3H, д, J=7 Гц), 2,28-2,41 (1H, м), 3,70-3,93 (5H, м), 4,02-4,13 (1H, м), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,77 (1H, д, J=13 Гц), 6,79-6,87 (2H, м), 6,89 (1H, дд, J=2, 6 Гц), 7,37-7,46 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 81: натриевая соль 2-(((4-((3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)окси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 323

(81a) 3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундекан-9-ол

Формула 324

К суспензии литийалюминийгидрида (748 мг, 19,7 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли при 0°C тетрагидрофурановый раствор моно-2,2-диметилтриметиленкеталя 1,4-циклогександиона (3,9 г, 19,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После того как к смеси последовательно добавляли при 0°С воду (0,7 мл), 5Н водный раствор гидроксида натрия (0,7 мл) и воду (2,1 мл), смесь сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=1/2, 1/1, 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, выход: 91,2%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,97 (6H, с), 1,51-1,60 (4H, м), 1,74-1,86 (2H, м), 2,04-2,14 (2H, м), 3,50 (4H, д, J=4 Гц), 3,74-3,84 (1H, м).

(81b) натриевая соль 2-(((4-((3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)окси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 325

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (14a)-(14e) примера 14, используя 3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундекан-9-ол, полученный на стадии (81a), с получением указанного в заголовке соединения (275 мг, общий выход 5 стадий: 3,3%) в виде белого твердого вещества. Следует отметить, что в таком же процессе, как на стадии (14b), после добавления уксусного ангидрида добавляли для выполнения реакции 10 эквивалентов триэтиламина относительно производного 1-оксида пиридина. В таком же процессе, как на стадии (14c), в качестве растворителя использовали тетрагидрофуран вместо этанола.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,90 (6H, с), 1,62-1,94 (8H, м), 2,18 (3H, с), 3,45 (4H, д, J=6 Гц), 4,35 (1H, д, J=13 Гц), 4,70-4,78 (1H, шир.), 4,81 (1H, д, J=13 Гц), 6,81-6,88 (2H, м), 6,97 (1H, д, J=6 Гц), 7,39-7,46 (2H, м), 8,23 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 82: натриевая соль 2-(((4-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 326

(82a) 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илметанол

Формула 327

Обратный холодильник, снабженный водоотделителем Дина-Старка, присоединяли к круглодонной колбе, содержащей этил 4-циклогексанонкарбоксилат (5 мл, 31,4 ммоль), этиленгликоль (1,93 мл, 34,5 ммоль), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (200 мг, 1,05 ммоль) и бензол (30 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (181 мкл, 1,3 ммоль) и смесь концентрировали. Тетрагидрофурановый раствор полученного неочищенного вещества добавляли при 0°C к суспензии литийалюминийгидрида (1,31 г, 34,5 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 7 часов последовательно добавляли к смеси при 0°C воду (1,3 мл), 5Н водный раствор гидроксида натрия (1,3 мл) и воду (3,9 мл). После сушки над сульфатом натрия смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=1/2, 1/1, 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (4,6 г, выход: 85,1%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,20-1,33 (3H, м), 1,48-1,61 (2H, м), 1,74-1,82 (4H, м), 3,49 (2H, т, J=6 Гц), 3,92-3,96 (4H, м).

(82b) натриевая соль 2-(((4-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 328

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (14a)-(14b) примера 14 и стадиях (7d)-(7f) примера 7, используя 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илметанол, полученный на стадии (82a), с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, общий выход 5 стадий: 7,3%) в виде белого твердого вещества. Следует отметить, что в таком же процессе, как на стадии (14b), после добавления уксусного ангидрида добавляли для выполнения реакции 2 эквивалента триэтиламина относительно производного 1-оксида пиридина.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,23-1,55 (4H, м), 1,65-1,89 (5H, м), 2,19 (3H, с), 3,81-3,95 (6H, м), 4,36 (1H, д, J=13 Гц), 4,83 (1H, д, J=13 Гц), 6,79-6,88 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=6 Гц), 7,38-7,46 (2H, м), 8,24 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 83: натриевая соль 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 329

(83a) 4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)-N,N-диизопропилпиридин-2-карбоксамид

Формула 330

Повторяли такую же процедуру, как на стадии (92c) примера 92, используя 5,9-диоксаспиро[3,5]нонан-7-ол, отдельно полученный по методике стадий (9a)-(9e) примера 9, и 4-хлор-N,N-диизопропилпиридин-2-карбоксамид, полученный по методике стадии (92a) примера 92, с получением указанного в заголовке соединения (1,69 г, выход 97%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,12-1,31 (6H, д, J=6 Гц), 1,74-1,82 (2H, м), 2,24-2,34 (4H, м), 3,45-3,63 (1H, м), 3,72-3,87 (1H, м), 3,90 (2H, дд, J=5, 12 Гц), 4,05-4,15 (2H, м), 4,36-4,44 (1H, м), 6,88 (1H, дд, J=2, 6 Гц), 6,95 (1H, д, J=2 Гц), 8,40 (1H, д, J=6 Гц).

(6H отсутствовал, поскольку он был перекрыт пиком содержания H₂O при 1,4-1,7 м.д.)

(83b) (4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)пиридин-2-ил)метанол

Формула 331

К тетрагидрофурановому раствору (60 мл) 4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)-N,N-диизопропилпиридин-2-карбоксамида (1,69 г, 4,85 ммоль), полученного на стадии (83a), добавляли литийалюминийгидрид (552 мг, 14,5 ммоль) при температуре от -6 до -5°C и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли последовательно воду (0,55 мл), 5Н водный раствор гидроксида натрия (0,55 мл) и воду (1,65 мл). После сушки над сульфатом натрия смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан, этилацетат/гептан=1/1, этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (560 мг, выход 45,9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,65 (2H, квинтет, J=8 Гц), 2,14 (2H, т, J=8 Гц), 2,23 (2H, т, J=8 Гц), 3,77 (2H, дд, J=3, 13 Гц), 3,99-4,06 (2H, м), 4,44-4,49 (3H, м), 6,82 (1H, дд, J=2, 6 Гц), 6,96 (1H, д, J=2 Гц), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

(83c) натриевая соль 2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 332

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (9h)-(9j) примера 9, используя (4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)пиридин-2-ил)метанол, полученный на стадии (83b), с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, общий выход 3 стадий: 50%) в виде белого твердого вещества. Следует отметить, что в таком же процессе, как на стадии (9h), 2-меркаптобензимидазол добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 часов, после чего добавляли к ней 3 эквивалента гидроксида калия относительно спирта. Смеси позволяли реагировать при комнатной температуре в течение 6 часов.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,56-1,70 (2H, м), 2,04-2,24 (4H, м), 3,44-3,53 (1H, м), 3,60-3,72 (2H, м), 3,80 (1H, дд, J=2, 13 Гц), 3,96 (1H, т, J=2 Гц), 4,41 (1H, д, J=12 Гц), 4,57 (1H, д, J=12 Гц), 6,55 (1H, д, J=3 Гц), 6,81-6,91 (3H, м), 7,40-7,48 (2H, м), 8,31 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 84: натриевая соль 2-(((4-(5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-5-фтор-1H-бензимидазола

Формула 333

(84a) 2,2-диэтоксиэтилбензоат

Формула 334

К раствору в пиридине (30 мл) диэтилацеталя гликолевого альдегида (19,8 г, 148 ммоль), добавляли по каплям бензоилхлорид (51,7 мл, 444 ммоль) при температуре от -20 до 30°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 167 часов 50 минут. После добавления метанола и воды смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан, этилацетат/гептан=1/9). Затем опять проводили очистку хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан, этилацетат/гептан=1/100, 1/30, 1/10) с получением указанного в заголовке соединения (34 г, выход: 96,4%) в виде светло-зеленого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,24 (6H, т, J=7 Гц), 3,58-3,68 (2H, м), 3,72-3,82 (2H, м), 4,34 (2H, д, J=6 Гц), 4,83 (1H, т, J=6 Гц), 7,42-7,48 (2H, м), 7,54-7,60 (1H, м), 8,02-8,09 (2H, м).

(84b) 5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметилбензоат

Формула 335

Обратный холодильник, снабженный водоотделителем Дина-Старка, присоединяли к круглодонной колбе, содержащей 2,2-диэтоксиэтилбензоат (33 г, 139 ммоль), полученный на стадии (84a), 1,1-бис(гидроксиметил)циклопропан (15,6 г, 153 ммоль), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2,64 г, 13,9 ммоль) и толуол (100 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов и охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (10 мл), этилацетат (100 мл) и силикагель (50 г). Смесь концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=1/30, 1/10) с получением указанного в заголовке соединения (25,5 г, выход 73,9%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,32-0,39 (2H, м), 0,68-0,76 (2H, м), 3,29 (2H, д, J=12 Гц), 4,16 (2H, д, J=12 Гц), 4,41 (2H, д, J=5 Гц), 4,98 (1H, т, J=5 Гц), 7,40-7,46 (2H, м), 7,52-7,58 (1H, м), 8,04-8,09 (2H, м).

(84c) 5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметанол

Формула 336

К смеси 5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметилбензоата (25,1 г, 101 ммоль), полученного на стадии (84b), и метанола (150 мл) добавляли 2Н водный раствор гидроксида натрия (55,6 мл, 111 ммоль) при внутренней температуре от 0 до 4°C. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 3 часов добавляли к ней насыщенный водный раствор хлорида аммония для доведения pH до примерно 9. Смесь концентрировали при пониженном давлении на примерно количество метанола. К остатку добавляли этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и затем к полученному водному слою добавляли хлорид натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и затем органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем удаляли дистилляцией растворитель с получением указанного в заголовке соединения (10 г, выход: 68,6%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 0,33-0,37 (2H, м), 0,68-0,72 (2H, м), 1,87 (1H, т, J=6 Гц), 3,28 (2H, д, J=11 Гц), 3,68 (2H, дд, J=4, 6 Гц), 4,16 (2H, д, J=11 Гц), 4,73 (1H, т, J=4 Гц).

(84d) натриевая соль 2-(((4-(5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-5-фтор-1H-бензимидазола

Формула 337

Повторяли такую же процедуру, как на стадии (79a) примера 79, стадии (92d) примера 92, стадии (5f) примера 5 и стадиях (9i)-(9j) примера 9, используя 5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметанол, полученный на стадии (84c), с получением указанного в заголовке соединения (298 мг, общий выход 5 стадий: 14,1%) в виде белого твердого вещества. Следует отметить, что в такой же операции, как на стадии (92d), использовали этанол вместо метанола. В такой же операции, как на стадии (5f), использовали 5-фтор-1H-бензимидазол-2-тиол, полученный на стадии (52a) примера 52, вместо 2-меркаптобензимидазола.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,33 (2H, дд, J=7, 8 Гц), 0,59 (2H, дд, J=7, 8 Гц), 3,24 (2H, д, J=12 Гц), 3,92-4,04 (2H, м), 4,09 (2H, д, J=12 Гц), 4,43 (1H, д, J=12 Гц), 4,50 (1H, д, J=12 Гц), 4,94 (1H, т, J=4 Гц), 6,64-6,78 (1H, м), 6,80-6,98 (2H, м), 7,16 (1H, дд, J=2, 10 Гц), 7,42 (1H, д, J=5, 8 Гц), 8,37 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 85: натриевая соль 2-(((4-(6,8-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 338

(85a) циклобутан-1,1-диилдиметанол

Формула 339

Тетрагидрофурановый раствор (50 мл) диэтил 1,1-циклобутандикарбоксилата (4,97 г, 24,8 ммоль) охлаждали на льду. К раствору добавляли литийалюминийгидрид (1,6 г, 42,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Прекращали реакцию добавлением смеси диэтиловый эфир-вода к реакционной смеси. Раствор с выпавшими в осадок неорганическими соединениями сушили над безводным сульфатом магния и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,88 г, 100%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,77-1,82 (4H, м), 1,90-1,96 (2H, м), 2,38 (2H, шир.с), 3,75 (4H, с).

(85b) 7-((бензилокси)метил)-6,8-диоксаспиро[3,5]нонан

Формула 340

Смесь циклобутан-1,1-диилдиметанола (2,88 г, 24,8 ммоль), полученного на стадии (85a), бензилоксиацетальдегида (3,72 г, 24,8 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (214 мг, 1,13 ммоль) и толуола (70 мл) кипятили с обратным холодильником в течение одного часа, удаляя при этом воду с помощью аппарата Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней триэтиламин (3 мл), после чего отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 200 г, элюирующий растворитель: этилацетат/гептан=1/50→1/9) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, выход: 48,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,54 (2H, т, J=8 Гц), 1,90 (2H, квинтет, J=8 Гц), 2,10 (2H, т, J=8 Гц), 3,49 (2H, д, J=4 Гц), 3,52 (2H, д, J=11 Гц), 4,00 (2H, д, J=11 Гц), 4,57 (2H, с), 4,67 (1H, т, J=4 Гц), 7,25-7,33 (5H, м).

(85c) 6,8-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметанол

Формула 341

Смесь 7-((бензилокси)метил)-6,8-диоксаспиро[3,5]нонана (3,8 г, 15,3 ммоль), полученного на стадии (85b), 20% гидроксида палладия (800 мг) и этилацетата (70 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционный сосуд продували азотом и катализатор удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, выход: 82,6%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,56 (2H, т, J=8 Гц), 1,83 (1H, т, J=4 Гц), 1,92 (2H, квинтет, J=8 Гц), 2,10 (2H, т, J=8 Гц), 3,54 (2H, д, J=11 Гц), 3,60 (2H, т, J=5 Гц), 4,02 (2H, д, J=11 Гц), 4,56 (1H, т, J=4 Гц).

(85d) натриевая соль 2-(((4-(6,8-диоксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 342

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (62c) и (8d)-(8g), используя спирт, полученный на стадии (85c), с получением указанного в заголовке соединения (198 мг, общий выход 13,6%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,51 (2H, т, J=8 Гц), 1,85 (2H, квинтет, J=8 Гц), 1,98 (2H, т, J=8 Гц), 2,16 (3H, с), 3,54 (2H, д, J=10 Гц), 3,97 (2H, д, J=10 Гц), 4,01 (2H, д, J=4 Гц), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,76 (1H, д, J=13 Гц), 4,86 (1H, т, J=4 Гц), 6,83-6,85 (2H, м), 6,92 (1H, д J=6 Гц), 7,41-7,43 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 86: натриевая соль 2-(((4-(2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 343

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (1c)-(1g) примера 1, используя 5,5-диметил-1,3-диоксан-2-этанол (1,00 г, 6,24 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (138 мг, 0,31 ммоль) в виде бежевого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,68 (3H, с), 1,09 (3H, с), 1,96-2,07 (2H, м), 2,16 (3H, с), 3,41 (2H, д, J=11 Гц), 3,53 (2H, д, J=11 Гц), 4,10 (2H, т, J=6 Гц), 4,38 (1H, д, J=13 Гц), 4,65 (1H, т, J=5 Гц), 4,74 (1H, д, J=13 Гц), 6,79-6,88 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=6 Гц), 7,38-7,47 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 87: натриевая соль 2-(((4-(1,3-диоксолан-4-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 344

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (1c)-(1g) примера 1, используя глицеринформаль (1,76 мл, 20,3 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 0,22 ммоль) в виде бежевого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,18 (3H, с), 3,68-3,74 (1H, м), 4,01 (1H, т, J=8 Гц), 4,06-4,17 (2H, м), 4,33-4,43 (2H, м), 4,78 (1H, д, J=13 Гц), 4,85 (1H, с), 4,94 (1H, с), 6,78-6,88 (2H, м), 6,93 (1H, д, J=6 Гц), 7,36-7,46 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 88: натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 345

Ниже описана другая методика синтеза, осуществляемого в примере 20.

(88a) оптический изомер (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 346

Толуоловый (4 мл) раствор 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (500 мг, 1,21 ммоль), комплекса изопропоксида циркония(IV) и изопропанола (295 мг, 0,76 ммоль) и N,N,N',N'-(-)-тетраметил-(D)-тартарамида (396 мг, 1,94 ммоль) перемешивали в атмосфере азота при 40°С в течение 1 часа. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли N,N-диизопропилэтиламин (91 мкл, 0,52 ммоль) и затем к смеси добавляли по каплям гидропероксид кумена (243 мкл, 1,32 ммоль при содержании 80%), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. После того как добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 30 г, элюирующий растворитель: этилацетат, этилацетат/метанол 7:3, с градиентом 1;1). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, собирали этилацетатом и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (328 мг, выход: 63%) в виде бесцветной пены.

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALPAK IA (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 смφ × 25 см),

элюент: гексан/этанол=3/2 (об./об.), скорость потока: 0,5 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа):

время удерживания: 17,5 минут, энантиомерный избыток: 99%ee.

(88b) натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 347

Повторяли такую же процедуру, как в примере 20b, для образования натриевой соли с получением указанного в заголовке соединения (299 мг, выход: 88%) в виде белого твердого вещества.

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALPAK IA (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 смφ × 25 см),

элюент: гексан/этанол=3/2 (об./об.), скорость потока: 0,5 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа):

время удерживания: 18,0 минут, энантиомерный избыток: 99%ee.

удельное вращение: α_D ^22,4=+78,51 (c=0,5, EtOH).

Пример 89) натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 348

Ниже описана другая методика синтеза, осуществляемого в примере 20.

(89a) Оптический изомер (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 349

Смесь 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (500 мг, 1,21 ммоль) и N,N,N',N'-(-)-тетраметил-(D)-тартарамида (396 мг, 1,94 ммоль) в толуоле (4 мл) растворяли нагреванием при 40°С в течение 10 минут в атмосфере азота. Добавляли к смеси тетрабутоксид гафния (315 мкл, 0,78 ммоль) и затем перемешивали смесь при той же самой температуре в течение одного часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли N,N-диизопропилэтиламин (90 мкл, 0,52 ммоль) и затем добавляли по каплям гидропероксид кумена (267 мкл, 1,46 ммоль при содержании 80%), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. После того как добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель: 30 г, элюирующий растворитель: этилацетат, этилацетат/метанол 7:3, с градиентом 1;1). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, собирали этилацетатом и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (206 мг, выход: 40%) в виде бесцветной пены.

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALPAK IA (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 смφ × 25 см),

элюент: гексан/этанол=3/2 (об./об.), скорость потока: 0,5 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа):

время удерживания: 17,2 минут, энантиомерный избыток: 90%ee.

(89b) натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 350

Повторяли такую же процедуру, как в примере 20b, для образования натриевой соли с получением указанного в заголовке соединения (182 мг, выход: 84%) в виде белого твердого вещества.

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALPAK IA (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 смφ × 25 см),

элюент: гексан/этанол=3/2 (об./об.), скорость потока: 0,5 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа)

время удерживания: 18,1 минут, энантиомерный избыток: 89%ee.

Пример 90: оптический изомер (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 351

Ниже описана другая методика синтеза, осуществляемого в примере 20a.

В колбу вводили (S)-(-)-2-(3,5-ди-трет-бутилсалицилиденамино)-3,3-диметил-1-бутанол (115 мг, 0,35 ммоль), ванадилацетилацетон (64 мг, 0,24 ммоль) и ацетонитрил (0,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь добавляли к дихлорметановому (3 мл) раствору 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазола (500 мг, 1,21 ммоль), приготовленному в другой колбе, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли водный раствор пероксида водорода (150 мкл), разделив весь раствор на 15 порций (10 мкл на порцию), в течение 20 часов и затем смесь перемешивали в течение 24 часов. После того как добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивали в течение 48 часов, добавляли к смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель 30 г, элюирующий растворитель: этилацетат, этилацетат/метанол 7:3, с градиентом 1;1). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, собирали этилацетатом и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, выход: 15%) в виде бесцветной пены.

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALPAK IA (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 смφ × 25 см),

элюент: гексан/этанол=3/2 (об./об.), скорость потока: 0,5 мл/мин, детектирование: УФ (254 нм).

(Результаты анализа)

время удерживания: 19,9 минут, энантиомерный избыток: 45%ee.

Пример 91: натриевая соль оптического изомера 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 352

Этаноловый раствор натриевой соли (рацемат) 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (192 мг) приготавливали и разделяли ВЭЖХ (колонка: CHIRALCEL OD-H 2 смφ × 25 см (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd.), подвижная фаза: этанол/н-гексан=3/2, скорость потока: 3,0 мл/мин, длина волны при детектировании: 254 нм). Сразу после получения фракций в каждую фракцию добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия (1 мл). Собирали соответственно фракции, содержащие оптические изомеры с коротким и с длительным временем удерживания, и разделяли их этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой каждой фракции сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром.

Остаток оптического изомера с коротким временем удерживания подвергали описанным выше операциям фракционирования с помощью ВЭЖХ, разделения, сушки и концентрирования. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель 20 г, элюирующий растворитель: дихлорметан, дихлорметан/метанол=10/1). Затем выполняли такие же, как описанные выше, операции фракционирования с помощью ВЭЖХ, разделения, сушки, концентрирования и азеотропной перегонки с диэтиловым эфиром с получением свободной формы оптического изомера (20 мг) с коротким временем удерживания в виде бесцветного твердого вещества.

Остаток оптического изомера с длительным временем удерживания подвергали таким же, как описанные выше, операциям фракционирования с помощью ВЭЖХ, разделения, сушки, концентрирования и азеотропной перегонки с диэтиловым эфиром с получением свободной формы оптического изомера (14 мг) с длительным временем удерживания в виде бесцветного твердого вещества.

Каждый из свободных оптических изомеров подвергали операции преобразования в натриевую соль таким же способом, как на стадии (11i) примера 11, с получением натриевой соли (18 мг) оптического изомера с коротким временем удерживания и натриевой соли (14 мг) оптического изомера с длительным временем удерживания, обеих в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР(400 МГц, ДМСО-d₆): для натриевых солей обоих оптических изомеров получены такие же данные, как в случае натриевой соли (рацемата) 2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5,5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALPAK IA (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 смφ × 25 см),

элюент: гексан/этанол=4/1 (об./об.), скорость потока: 0,5 мл/мин, детектирование: УФ (280 нм).

(Результаты анализа):

для натриевой соли оптического изомера с коротким временем удерживания

время удерживания: 36 минут, энантиомерный избыток: >98,0%ee,

удельное вращение: α_D ^25,5=+107,73 (c=0,32, EtOH);

для натриевой соли оптического изомера с длительным временем удерживания

время удерживания: 44 минуты, энантиомерный избыток: >98,0%ee,

удельное вращение: α_D ^25,0=-115,85 (c=0,19, EtOH).

Пример 92: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-этилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 353

(92a) 4-хлор-N,N-диизопропилпиридин-2-карбоксамид

Формула 354

Тионилхлорид (60 мл, 823 ммоль) разбавляли толуолом (100 мл) и нагревали до 45°C. К смеси добавляли N,N-диметилформамид (16 мл, 207 ммоль) и полученную смесь перемешивали в тех же самых условиях в течение одного часа. К смеси добавляли пиколиновую кислоту (25 г, 203 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа 20 минут. После того как реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли диизопропиламин (185 мл, 807 ммоль) и ацетонитрил (500 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа 30 минут. После концентрирования реакционной смеси остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (31,1 г, выход: 63,6%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,11 (6H, д, J=7 Гц), 1,43 (6H, д, J=6 Гц), 3,54-3,66 (2H, м), 7,56-7,62 (2H, м), 8,51-8,56 (1H, м).

(92b) 4-хлор-3-этил-N,N-диизопропилпиридин-2-карбоксамид

Формула 355

К тетрагидрофурановому раствору (дегидратированный) (50 мл) диизопропиламина (1,35 г, 13,3 ммоль) добавляли по каплям н-бутиллитий (1,6 M гексановый раствор, 6,75 мл, 10,8 ммоль) при охлаждении на льду в атмосфере азота и полученную смесь перемешивали в тех же самых условиях в течение 30 минут. После того как реакционную смесь охлаждали до -70°C, добавляли к смеси тетрагидрофурановый раствор 4-хлор-N,N-диизопропилпиридин-2-карбоксамида (2 г, 8,31 ммоль), полученного на стадии (92a), и полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли этилйодид (798 мкл, 10 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре от -70 до 0°С в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали ее этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, выход: 85,1%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.;1,15 (6H, д, J=7 Гц), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,58 (6H, д, J=7 Гц), 2,70-2,84 (2H, м), 3,42-3,60 (2H, м), 7,26 (1H, д, J=6 Гц), 8,28 (1H, д, J=6 Гц).

(92c) 4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-этил-N,N-диизопропилпиридин-2-карбоксамид

Формула 356

К диметилсульфоксидному (20 мл) раствору 4-хлор-3-этил-N,N-диизопропилпиридин-2-карбоксамида (1 г, 3,72 ммоль), полученного на стадии (92b), добавляли при комнатной температуре гидрид натрия в масле (195 мг, 4,46 ммоль при содержании 55%). К смеси добавляли (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанол (598 мг, 4,09 ммоль), полученный в примере (11a), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 часов. Добавляли к реакционной смеси этилацетат. Смесь промывали два раза насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (520 мг, выход: 36,9%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,10-1,22 (9H, м), 1,44 (3H, с), 1,49 (3H, с), 1,58 (6H, д, J=7 Гц), 2,14-2,22 (1H, м), 2,55-2,66 (2H, м), 3,46-3,60 (2H, м), 3,86-3,98 (2H, м), 4,10-4,26 (4H, м), 6,77 (1H, д, J=6 Гц), 8,32 (1H, д, J=6 Гц).

(92d) (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-этилпиридин-2-ил)метанол

Формула 357

К тетрагидрофурановому раствору (10 мл) 4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-этил-N,N-диизопропилпиридин-2-карбоксамида (520 мг, 1,37 ммоль), полученного на стадии (92c), добавляли литийалюминийгидрид (156 мг, 4,11 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли последовательно воду (0,2 мл), 2Н водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) и воду (0,6 мл). Затем смесь фильтровали через целит и из фильтрата отгоняли при пониженном давлении растворитель. К метаноловому (20 мл) раствору остатка добавляли борогидрид натрия (51,8 мг, 1,37 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли к реакционной смеси насыщенный раствор соли. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (456 мг, выход: 118%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,09 (3H, т, J=7 Гц), 1,43 (3H, с), 1,49 (3H, с), 2,14-2,22 (1H, м), 2,52 (2H, кв, J=7 Гц), 3,90 (2H, дд, J=5, 12 Гц), 4,08-4,22 (4H, м), 4,71 (2H, с), 6,76 (1H, д, J=6 Гц), 8,31 (1H, д, J=6 Гц).

(92e) натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-этилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 358

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (6d), (6e) и (6f) примера 6, используя (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-этилпиридин-2-ил)метанол, полученный на стадии (92d), с получением указанного в заголовке соединения (159 мг, общий выход: 25%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,07 (3H, т, J=7 Гц), 1,33 (3H, с), 1,35 (3H, с), 2,06-2,16 (1H, м), 2,62-2,82 (2H, м), 3,78 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,98 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,09 (2H, д, J=10 Гц), 4,36 (1H, д, J=13 Гц), 4,77 (1H, д, J=13 Гц), 6,80-6,98 (2H, м), 6,93 (1H, д, J=6 Гц), 7,38-7,48 (2H, м), 8,28 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 93: натриевая соль 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазола

Формула 359

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (5f)-(5h), используя (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанол, который получали, подвергая моногидрат (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанола, полученного таким же способом, как в примере 96(5), азеотропной перегонке с толуолом, и 6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2',3':4,5]бензо[d]имидазол-2-тиол, с получением указанного в заголовке соединения (395 мг, общий выход: 61,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,32 (3H, с), 1,35 (3H, с), 2,00-2,13 (1H, м), 2,18 (6H, с), 3,69-3,86 (4H, м), 3,91-4,03 (2H, м), 4,14 (4H, с), 4,31 (1H, д, J=12 Гц), 4,70 (1H, д, J=12 Гц), 6,82 (2H, с), 8,19 (1H, с).

Пример 94: натриевая соль 2-(((3-метил-4-(2-(8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазола

Формула 360

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (5d)-(5h), используя 2-(8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этанол и 6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2',3':4,5]бензо[d]имидазол-2-тиол, полученный в примере (73b), с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, содержание: 93,5%, общий выход: 9,2%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,39 (3H, с), 2,05-2,23 (5H, м), 3,56-3,72 (4H, м), 3,75-3,93 (4H, м), 4,02-4,22 (6H, м), 4,31 (1H, д, J=13 Гц), 4,75 (1H, д, J=13 Гц), 6,82 (2H, с), 6,88 (1H, д, J=5 Гц), 8,24 (1H, д, J=5 Гц).

Пример 95: натриевая соль 2-(((4-(5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазола

Формула 361

Повторяли такую же процедуру, как на стадиях (5f)-(5h), используя (4-(5,7-диоксаспиро[2,5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метанол, полученный в примере (2d), и 6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2',3':4,5]бензо[d]имидазол-2-тиол, с получением указанного в заголовке соединения (364 мг, общий 55,6% выход) в виде светло-розового твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 0,26-0,40 (2H, м), 0,50-0,66 (2H, м), 2,16 (3H, с), 3,26 (2H, д, J=12 Гц), 4,09 (2H, д, J=4 Гц), 4,12 (2H, д, J=12 Гц), 4,15 (4H, с), 4,33 (1H, д, J=13 Гц), 4,76 (1H, д, J=13 Гц), 5,02 (1H, т, J=4 Гц), 6,83 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=6 Гц), 8,26 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 96: натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 362

(1) Оптический изомер (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (429 мг, 1 ммоль) растворяли в этаноле (0,85 мл) и к раствору добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия (1 мл, 1 ммоль). После того как смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этанол (0,85 мл), смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли тетрагидрофуран (0,85 мл), после чего добавляли трет-бутилметиловый эфир (8 мл), сделав смесь мутной (мутно-белой). После того как смеси давали постоять при комнатной температуре в течение ночи, образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (191 мг, выход 42%) (образец A) в виде белого твердого вещества.

(2) Оптический изомер (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (490 мг, 1,14 ммоль, энантиомерный избыток: 98%ee) растворяли в этаноле (0,98 мл) и к раствору добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия (1,14 мл, 1,14 ммоль). После того как смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли к ней этанол (0,98 мл), смесь концентрировали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли два раза. После добавления этилацетата (6 мл) к смеси добавляли в качестве затравки указанное в заголовке соединение, полученное на стадии (1) (образец A). Смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавив этилацетат (8 мл), к смеси добавляли в качестве затравки указанное в заголовке соединение, полученное на стадии (1) (образец A), и давали смеси постоять при комнатной температуре в течение 1 часа 13 минут. Еще добавляли к смеси этилацетат (2 мл) и давали ей постоять при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (309 мг, выход 60%)(образец B) в виде белых кристаллов.

(3) К этаноловому (8 мл) раствору оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (4 г, 9,31 ммоль) добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия (9,31 ммоль, 9,31 ммоль). После перемешивания смеси в тех же самых условиях в течение 2 часов отгоняли растворитель при пониженном давлении. Добавляли к остатку этанол (8 мл) и отгоняли его при пониженном давлении. Повторив данную операцию два раза, к остатку добавляли этилацетат (80 мл), добавляли в качестве затравочного кристалла указанное в заголовке соединение (образец B), полученное на стадии (2), и полученной смеси давали постоять при комнатной температуре в течение ночи. После того как смеси еще давали постоять при 4°C в течение ночи, образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход: 25,9%) (образец C) в виде светло-желтых кристаллов. Часть растворителя из полученного при этом фильтрата отгоняли при пониженном давлении. Кристаллы, полученные после того как фильтрату давали постоять при комнатной температуре в течение 2 часов, собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, выход: 59,5%) (образец D) в виде светло-желтых кристаллов.

(4) К этаноловому (10 мл) раствору оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (200 мг, 0,466 ммоль, энантиомерный избыток: 77,1%ee) добавляли при комнатной температуре 1Н водный раствор гидроксида натрия (466 мкл, 0,466 ммоль), после чего смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавив этанол (10 мл), смесь концентрировали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли два раза. К полученному остатку добавляли этилацетат (40 мл) и полученную суспензию растворяли в этаноле. Смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли в этилацетате (4 мл) и этаноле (2 мл). Затем добавляли в качестве затравки указанное в заголовке соединение (образец D), полученное на стадии (3), и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 2-пропаноле (0,4 мл) и этилацетате (4 мл) и затем в качестве затравки добавляли указанное в заголовке соединение (образец D), полученное на стадии (3). Дав смеси постоять при комнатной температуре, ее концентрировали при пониженном давлении. После того как полученную смесь растворяли в этаноле (0,2 мл) и этилацетате (3 мл), указанное в заголовке соединение (образец D), полученное на стадии (3), добавляли при комнатной температуре в качестве затравки при перемешивании. Через примерно 10 минут осадок начал всплывать. После дальнейшего перемешивания в течение около 10 минут образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, выход 21%)(образец E) в виде белых кристаллов.

(5) Оптический изомер (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (340 мг, 0,792 ммоль, энантиомерный избыток, 47%ee) растворяли в этаноле (4,5 мл) при комнатной температуре и к раствору добавляли по каплям 1Н водный раствор гидроксида натрия (792 мкл, 0,792 ммоль). Смесь концентрировали при 40°C при пониженном давлении. После добавления этанола (0,9 мл) смесь концентрировали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли два раза, чтобы азеотропно удалить воду. Добавив к смеси этилацетат, смесь перемешивали при комнатной температуре, собирали фильтрованием и промывали этилацетатом (4,5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (образец F) (230 мг, выход 64,3%) в виде светло-желтого твердого вещества. Фильтрат подвергали до такой же операции с получением указанного в заголовке соединения (образец G)(47 мг, выход: 13,1%) в виде светло-желтого твердого вещества.

ВЭЖХ:

(Условия) колонка: CHIRALPAK AD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd.)(0,46 смφ × 25 см),

элюент: гексан/этанол=1/1 (об./об.), скорость потока: 0,6 мл/мин, детектирование: УФ 254 нм).

(Результаты анализа):

образец B: время удерживания: 16,7 минуты, энантиомерный избыток: 100%ee;

образец C: время удерживания: 17,2 минуты, энантиомерный избыток: 100%ee;

образец D: время удерживания: 16,8 минуты, энантиомерный избыток: 100%ee;

образец E: время удерживания: 18,0 минут, энантиомерный избыток: 100%ee;

образец F: время удерживания: 17,1 минуты, энантиомерный избыток: 39%ee;

образец G: время удерживания: 17,1 минуты, энантиомерный избыток: 62%ee.

Пример 97: натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

(1) 1-оксид 2,3,5-триметилпиридина

Формула 363

К уксусной кислоте (1,43 кг, 23,83 моль) добавляли 2,3,5-триметилпиридин (1,43 кг, 11,80 моль) за 15 минут. Через 15 минут добавляли по каплям 35% раствор пероксида водорода (1,38 кг, 14,2 моль) за 30 минут, после чего смесь перемешивали при 90-95°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли сульфит натрия (220 г). Реакционную смесь вливали в смесь карбоната натрия (2,5 кг) и воды (12 л) и смесь экстрагировали хлороформом (3,0 л × 4). Полученный органический слой концентрировали до выпадения кристаллов. К осадку добавляли н-гексан (2,5 л). Полученную смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение ночи. Полученные кристаллы отфильтровывали с получением требуемого соединения (1,53 кг).

(2) 1-оксид 2,3,5-триметил-4-нитропиридина

Формула 364

К 98% серной кислоте (4,93 кг, 49,3 моль) добавляли 1-оксид 2,3,5-триметилпиридина (1,38 кг, 10,1 моль). После того как к полученной смеси добавляли по каплям за 50 минут 97% азотную кислоту (1,44 кг), смесь нагревали при 85°С в течение 4 часов. Реакционную смесь вливали в смесь гидрокарбоната аммония (10,6 кг) и воды (9,0 л). Смесь экстрагировали этилацетатом (3,0 л × 3). Полученный органический слой концентрировали и сушили в вакууме в течение ночи с получением требуемого продукта (1,50 кг).

(3) 1-оксид 4-хлор-2,3,5-триметилпиридина

Формула 365

К 1-оксиду 2,3,5-триметил-4-нитропиридина (850 г, 4,67 моль) добавляли воду (400 г) и 36% концентрированную хлороводородную кислоту (1,69 кг) и смесь нагревали до 70°C. К смеси добавляли N,N-диметилформамид (115 мл) и затем полученную смесь нагревали до 100°C. По окончании реакции реакционную смесь охлаждали до 20°C и вливали в смесь карбоната калия (1,40 кг) и воды (7 л). Смесь экстрагировали хлороформом (1,0 л × 3), органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт перемешивали в течение 2 часов в смеси диизопропилового эфира (500 мл) и н-гексана (1,0 л) и затем осуществляли фильтрование с всасыванием. Полученный влажный продукт сушили в вакууме в течение ночи с получением требуемого продукта (666,4 г).

(4) 1-оксид 4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-илметокси)-2,3,5-триметилпиридина

Формула 366

Смесь 1-оксида 4-хлор-2,3,5-триметилпиридина (840 г), (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (688 г) и толуола (2,52 л) кипятили с обратным холодильником, удаляя при этом воду. Продолжая азеотропное обезвоживание, добавляли к реакционной смеси гидроксид калия (0,58 кг) за 3 часа 45 минут и продолжали азеотропное обезвоживание в течение 2,5 часов. Смесь охлаждали до 30°C или ниже и добавляли к ней этилацетат (2,5 л) и 17% солевой раствор (3,5 л), после чего смеси давали постоять в течение ночи. Этилацетатный слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (1,0 л × 3). Этилацетатные слои объединяли, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта (1,20 кг).

(5) моногидрат (4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанола

Формула 367

К смеси N-оксида 4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-2,3,5-триметилпиридина (1,20 кг) и ацетата натрия (0,18 кг), нагреваемой при 50-60°C, добавляли по каплям уксусный ангидрид (1,10 кг) за 1,5 часа. Через 0,5 часа смесь нагревали при 80°С в течение 4,5 часов и, охладив до внутренней температуры ниже 30°C или менее, давали ей постоять и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (1,0 л) и раствор добавляли к смеси 48% водного раствора гидроксида натрия (0,71 кг) и холодной воды (2,85 л) в течение одного часа. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов 45 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку, полученному после концентрирования, добавляли воду (3,0 л) и смесь экстрагировали толуолом (2,3 л × 4). Толуоловые слои объединяли и промывали водой (1,2 л). Полученный органический слой фильтровали через целит и концентрировали. К полученному остатку добавляли при комнатной температуре диизопропиловый эфир (1,15 л) и затем добавляли теплую воду (45°C, 74 мл). Убедившись в выпадении кристаллов, смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Влив гептан (3,6 л), смесь перемешивали в течение ночи. Смесь затем перемешивали при охлаждении на льду в течение 5 часов, после чего фильтровали с получением желтых кристаллов. К полученному желтому кристаллу добавляли диизопропиловый эфир (3,5 л) и смесь растворяли при 50°C. После того как нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, смесь постепенно охлаждали и давали ей постоять при 5°C в течение ночи. Полученные кристаллы отфильтровывали и промывали гептаном (0,5 л) и смесь сушили воздухом с получением требуемого продукта (0,69 кг).

(6) 2-(((4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 368

К моногидрату (4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанола (690 г) добавляли толуол для выполнения азеотропного обезвоживания (2,1 л × 5, 1,75 л × 1). К полученному концентрированному продукту добавляли толуол (393 мл) с получением толуолового раствора (921 г) (4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанола.

К толуоловому раствору (4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанола (845,7 г, содержание: 61,7%, количество: 521,8 г, 1,855 моль) добавляли последовательно тетрагидрофуран (2609 мл), толуол (669 мл) и триэтиламин (375,3 г, 3,709 моль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали, охлаждая смесью сухой лед/этанол. Через 30 минут после начала охлаждения добавляли по каплям метансульфонилхлорид (254,9 г, 2,226 моль) в течение 42 минут. По окончании капельного добавления смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане. Через примерно 1,5 часа в смесь вливали тетрагидрофурановый раствор (3653 мл) 2-меркаптобензимидазола (334,28 г, 2,226 моль) в течение 2 минут и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около 18 часов. В реакционную смесь вливали толуол (3653 мл) и 20% (мас./мас.) водный раствор гидроксида натрия (1852,4 г) и затем добавляли H₂O (2322 мл). Таким образом осуществляли экстрагирование и разделение. Органический слой промывали два раза 20% (мас./мас.) водным раствором хлорида аммония (4174 г) и затем H₂O (4174 мл).

Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении (40°C) с получением коричневого маслянистого вещества (2,40 кг, содержит 1446 мл толуола, 168 мл тетрагидрофурана, при вычислении по ¹H-ЯМР-спектру).

Полученное описанным образом коричневое масло переносили в кристаллизационный сосуд, смывали толуолом (119 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 минут вливали трет-бутилметиловый эфир (134 мл) и смесь непрерывно перемешивали при комнатной температуре. Через 20 минут еще добавляли трет-бутилметиловый эфир (127 мл) и смесь непрерывно перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут еще добавляли по каплям в течение 20 минут трет-бутилметиловый эфир (266 мл) и смесь непрерывно перемешивали при комнатной температуре. Через минуту опять начинали капельное добавление трет-бутилметилового эфира (522 мл). Спустя 8 минут убеждались в выпадении кристаллов. Капельное добавление прекращали за один час 20 минут. После того как полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, добавляли по каплям гептан (2348 мл) в течение одного часа 17 минут и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

Примерно через 15,5 часов после капельного добавления гептана выпавшие в осадок кристаллы подвергали фильтрованию с отсосом, промывали смесью толуол/трет-бутилметиловый эфир/гептан (587 мл/391 мл/587 мл) и смесь сушили в вакууме. Полученные при этом кристаллы сушили воздухом (50°C) с получением требуемого продукта.

Выход: 619,0 г, содержание: 96,5%, количество: 597,3 г, выход: 77,8% (количественный), чистота согласно ВЭЖХ: 98,0%.

<Условия анализа методом ВЭЖХ (контроль реакции, измерение чистоты методом ВЭЖХ и количественное определение)>:

колонка: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5 мкм, 4,6 мм × 150 мм I.D.),

элюент: раствор А (MeCN/20 мМ AcONH₄ водн.= 100/900 (об./об.)), раствор B (MeCN/20 мМ AcONH₄ водн.= 800/200 (об./об.)),

скорость потока: 1,0 мл/мин,

детектирование: УФ 254 нм,

температура в печи: 25°C,

температура образца: 25°C,

градиентные условия (время/концентрация раствора B): 0,01 мин/0%→25 мин/100%→30 мин/100%→30,01 мин/0%→40 мин/остановка,

RT=18,4 мин.

(7) неочищенная натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 369

Содержание воды в 2-(((4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазоле, толуоле, диэтил L-(+)-тартрате и N,N-диизопропилэтиламине, используемых в реакции, определяли по методике Карла Фишера (общее количество 0,885 г).

Последовательно добавляли 2-(((4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол (580,3 г, содержание: 96,5%, количество: 560,0 г, 1,354 моль), толуол (3864 мл) и H₂O (2,81 г, 0,156 моль) в атмосфере азота и смесь перемешивали при нагревании при 60°C. Через 6 минут к полученной суспензии добавляли диэтил L-(+)-тартрат (122,9 г, 0,596 моль) и мыли реактивную склянку толуолом (560 мл). Через 30 минут подтверждалось растворение. Через 8 минут добавляли тетраизопропоксид титана(IV) (77,0 г, 0,271 моль) и мыли реактивную склянку толуолом (56 мл). Полученную смесь перемешивали при нагревании при той же самой температуре в течение примерно одного часа. Смесь охлаждали до 8°C и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (56,01 г, 0,742 моль), после чего мыли реактивную склянку толуолом (280 мл). Через 10 минут добавляли по каплям в течение 47 минут толуоловый раствор (840 мл) гидропероксида кумена (259,2 г, 1,422 моль) и смесь перемешивали при 8°С в течение примерно 18,5 часов. Вливали охлажденный 30% (мас./мас.) водный раствор тиосульфата натрия (2240 г) и смесь перемешивали в течение 12 минут, после чего водный слой удаляли. В органический слой вливали 4% (мас./мас.) водный раствор гидроксида натрия (2240 г) и смесь перемешивали и давали ей постоять. Отделяли водный слой с получением водного раствора оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола, экстрагированного водным раствором гидроксида натрия, в виде желто-коричневой суспензии. В толуол (7840 мл) вливали раствор (2,98 кг) оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола, экстрагированного водным раствором гидроксида натрия, и смесь перемешивали. К смеси последовательно добавляли при перемешивании 20% (мас./мас.) водный раствор уксусной кислоты (400 мл), 8% водный раствор NaOH (50 мл) и 20% (мас./мас.) водный раствор уксусной кислоты (8 мл) и pH доводили до 8,64. Смесь, дав ей постоять, разделяли и водный слой удаляли. Органический слой промывали 5% (мас./мас.) водным раствором соли (2240 г), отделяли с получением толуолового экстракционного раствора оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (7,31 кг) (его содержание: 567,7 г, 1,322 моль) в виде желто-коричневого раствора.

К полученному толуоловому экстракционному раствору добавляли в течение минуты 28,3% метаноловый раствор метоксида натрия (245,6 г, 1,286 моль) с перемешиванием при комнатной температуре. Затем к этому раствору добавляли по каплям в течение 3 минут трет-бутилметиловый эфир (1120 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 6 минут подтверждалось выпадение в осадок кристаллов. Смесь непрерывно перемешивали в течение около 30 минут. Далее добавляли по каплям за 2 часа 40 минут трет-бутилметиловый эфир (7840 мл) и смесь непрерывно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

Примерно через 13 часов после того как добавляли по каплям трет-бутилметиловый эфир, выпавшие в осадок кристаллы подвергали фильтрованию с отсосом, ополаскивали смесью толуол/трет-бутилметиловый эфир (1047 мл/1193 мл) и сушили в вакууме в течение 15 минут. Полученные при этом влажные кристаллы сушили при пониженном давлении (40°C) с получением требуемого продукта.

Выход: 546,8 г, содержание: 101,7%, количество 546,8 г (при содержании 100%), выход: 90,9% (количественный), чистота согласно ВЭЖХ: 98,2%, энантиомерный избыток: 100%ee.

<Условия анализа методом ВЭЖХ (контроль реакции, измерение чистоты методом ВЭЖХ и количественное определение)>:

колонка: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5 мкм, 4,6 мм × 150 мм I.D.),

элюент: раствор A (MeCN/20 мМ AcONH₄ водн.=100/900 (об./об.)), раствор B (MeCN/20 мМ AcONH₄ водн.=800/200 (об./об.)),

скорость потока: 1,0 мл/мин,

детектирование: УФ 254 нм,

температура в печи: 25°C,

температура образца: 25°C,

градиентные условия (время/концентрация раствора B): 0,01 мин/0%→25 мин/100%→30 мин/100%→30,01 мин/0%→40 мин/остановка,

RT=14,1 мин.

<Условия анализа методом ВЭЖХ (энантиомерный избыток)>:

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA (4,6 мм × 250 мм I.D.),

элюент: EtOH/MTBE=150/850 (об./об.),

скорость потока: 1,0 мл/мин,

детектирование: УФ 284 нм,

температура в печи: 25°C,

температура образца: 25°C.

(8) очищенная натриевая соль оптического изомера (с коротким временем удерживания) 2-(((4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола

Формула 370

К неочищенному оптическому изомеру (с коротким временем удерживания) натриевой соли 2-(((4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (536,8 г, 1,189 моль) добавляли этанол (1074 мл). Неочищенный изомер растворяли в этаноле при комнатной температуре. В раствор также вливали трет-бутилметиловый эфир (1074 мл). Полученный при этом раствор подвергали фильтрованию с отсосом через подушку Hyflo Super-Cel bed (107,4 г, промывали последовательно смесью этанол/трет-бутилметиловый эфир (1074 мл/1074 мл) и трет-бутилметиловый эфир (537 мл)) и прополаскивали смесью этанол/трет-бутилметиловый эфир (215 мл/215 мл).

Полученный фильтрат переносили в кристаллизационный сосуд и для полного переноса смывали смесью этанол/трет-бутилметиловый эфир (54 мл/54 мл), после чего начинали перемешивание при комнатной температуре. Затем добавляли по каплям трет-бутилметиловый эфир (1610 мл) в течение 6 минут и смесь непрерывно перемешивали при комнатной температуре. Через 11 минут добавляли по каплям трет-бутилметиловый эфир (268 мл) в течение 2 минут и смесь непрерывно перемешивали. Через минуту убеждались в выпадении кристаллов. Смесь непрерывно перемешивали в течение 31 минуты и добавляли к ней по каплям трет-бутилметиловый эфир (268 мл) в течение 9 минут. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 8 минут еще добавляли по каплям трет-бутилметиловый эфир (8589 мл) в течение одного часа 10 минут и смесь непрерывно перемешивали при комнатной температуре.

Спустя примерно 22 часа после окончания капельного добавления трет-бутилметилового эфира выпавшие в осадок кристаллы подвергали под струей азота фильтрованию с отсосом, промывали последовательно смесью этанол/трет-бутилметиловый эфир (107 мл/966 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (1074 мл) и сушили в вакууме в течение 8 минут. Из полученных влажных кристаллов (584,54 г) часть влажных кристаллов (531,10 г) сушили при пониженном давлении (50°C) с получением требуемого продукта.

Выход: 419,6 г, чистота согласно ВЭЖХ: 99,4%.

<Условия анализа методом ВЭЖХ (измерение чистоты методом ВЭЖХ и количественное определение)>:

колонка: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5 мкм, 4,6 мм × 150 мм I.D.),

элюент: раствор A (MeCN/20 мМ AcONH₄ водн.=100/900 (об./об.)), раствор B (MeCN/20 мМ AcONH₄ водн.=800/200 (об./об.)),

скорость потока: 1,0 мл/мин,

детектирование: УФ 254 нм,

температура в печи: 25°C,

температура образца: 25°C,

градиентные условия (время/концентрация раствора B): 0,01 мин/0%→25 мин/100%→30 мин/100%→30,01 мин/0%→40 мин/остановка,

RT=14,1 мин.

Пример получения 1: 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 371

(1a) (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилметансульфонат

Формула 372

(4-((2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанол (2,5 г, 8,35 ммоль при содержании воды 7,28%) растворяли в толуоле и смесь подвергали два раза азеотропному обезвоживанию. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). К раствору добавляли триэтиламин (2,33 мл, 16,7 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при охлаждении на льду. Затем добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,766 мл, 10 ммоль) при внутренней температуре ниже 11,5°С в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 13 минут при тех же условиях, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали через силикагель и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 93,3%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,37 (3H, с), 2,07-2,15 (1H, м), 2,23 (3H, с), 2,26 (3H, с), 3,22 (3H,с), 3,81 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,89 (2H, д, J=7 Гц), 4,02 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 5,29 (2H, с), 8,24 (1H, с).

(1b) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 373

К смеси (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилметансульфоната (500 мг, 1,39 ммоль), 2-меркаптобензимидазола (209 мг, 1,39 ммоль) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли триэтиламин (0,387 мл, 2,78 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов 25 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли толуол и 0,1Н водный раствор гидроксида натрия и нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Органический слой отделяли и водный слой опять экстрагировали толуолом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси н-гептан/этилацетат (1/1) и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=1/1→0/1) с получением указанного в заголовке соединения (549 мг, 95,5%) в виде бесцветного вязкого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,05-2,16 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,28 (3H, с), 3,80 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,86 (2H, д, J=7 Гц), 4,01 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,68 (2H, с), 7,08-7,14 (2H, м), 7,38-7,50 (2H, м), 8,17 (1H, с).

Пример получения 2: 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 374

(2a) (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфонат

Формула 375

К тетрагидрофурановому раствору (30 мл) (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанола (738 мг, 2,61 ммоль) добавляли порошкообразный гидроксид натрия (313 мг, 7,84 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут. Смесь еще перемешивали в течение 10 минут при охлаждении на льду и добавляли п-толуолсульфонилхлорид (1,09 г, 5,74 ммоль) понемногу в течение минуты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов 40 минут и разбавляли тетрагидрофураном, после чего удаляли фильтрованием нерастворимое вещество. К фильтрату добавляли силикагель и смесь концентрировали и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, 88%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,37 (3H, с), 2,03-2,11 (1H, м), 2,07 (3H, с), 2,18 (3H, с), 2,41 (3H, с), 3,76-3,81 (4H, м), 4,00 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 5,13 (2H, с), 7,42 (2H, д, J=8 Гц), 7,73 (2H, д, J=8 Гц), 8,14 (1H, с).

(2b) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 376

К смеси (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (457 мг, 1,05 ммоль), 2-меркаптобензимидазола (158 мг, 1,05 ммоль) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли триэтиламин (0,293 мл, 2,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов 30 минут. К реакционной смеси добавляли толуол и разбавленный водный раствор гидроксида натрия и органический слой отделяли. Водный слой опять экстрагировали толуолом. Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси н-гептан/этилацетат (1/1) и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=1/1→0/1) с получением указанного в заголовке соединения (419 мг, 96,5%) в виде бесцветного вязкого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,05-2,16 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,28 (3H, с), 3,80 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,86 (2H, д, J=7 Гц), 4,01 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,68 (2H, с), 7,08-7,14 (2H, м), 7,38-7,50 (2H, м), 8,17 (1H, с).

Пример получения 3: 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 377

(3a) 2-(хлорметил)-(4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин

Формула 378

К раствору в толуоле (16 мл) (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанола (800 мг, 2,85 ммоль) добавляли триэтиламин (0,397 мл, 2,85 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при охлаждении на льду. Добавляли по каплям тионилхлорид (0,208 мл, 2,85 ммоль) в течение 2 минут при внутренней температуре ниже 7,7°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом при охлаждении на льду и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали с использованием силикагеля. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,837 г, 98%) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,37 (3H, с), 2,05-2,16 (1H, м), 2,21 (3H, с), 2,28 (3H, с), 3,81 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,88 (2H, д, J=7 Гц), 4,01 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,76 (2H, с), 8,19 (1H, с).

(3b) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 379

К смеси 2-(хлорметил)-(4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридина (837 мг, 2,79 ммоль), 2-меркаптобензимидазола (419 мг, 2,79 ммоль) и гидроксида натрия (223 мг, 5,58 ммоль) добавляли метанол (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов 55 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол и 0,1Н водный раствор гидроксида натрия и нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, после чего органический слой отделяли. Водный слой опять экстрагировали толуолом. Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси н-гептан/этилацетат (1/1) и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=1/1→0/1) с получением указанного в заголовке соединения (980 мг, 84,9%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,05-2,16 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,28 (3H, с), 3,81 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,86 (2H, д, J=7 Гц), 4,01 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,68 (2H, с), 7,08-7,14 (2H, м), 7,38-7,50 (2H, м), 8,17 (1H, с).

Пример получения 4: 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 380

(4a) (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилацетат

Формула 381

1-Оксид 4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-2,3,5-триметилпиридина (10,5 г, 37,4 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (100 мл) и раствор перемешивали при 85°С в течение 1,5 часов. После концентрирования реакционной смеси остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=1/1→0/1) и требуемую фракцию концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (6,1 г, 50,4%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,31 (3H, с), 1,35 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,05-2,13 (1H, м), 2,17 (3H, с), 2,19 (3H, с), 3,79 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,85 (2H, д, J=7 Гц), 4,00 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 5,09 (2H, с), 8,17 (1H, с).

(4b) 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)тио)-1H-бензимидазол

Формула 382

К диметилсульфоксидному (10 мл) раствору трет-бутоксида калия (262 мг, 2,33 ммоль) и 2-меркаптобензимидазола (349 мг, 2,33 ммоль) добавляли (4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилацетат (500 мг, 1,55 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 150°С в течение 3 часов 10 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли толуолом и промывали разбавленным водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали два раза хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: н-гептан/этилацетат=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (441 мг, 68,8%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 1,33 (3H, с), 1,36 (3H, с), 2,05-2,16 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,28 (3H, с), 3,80 (2H, дд, J=6, 12 Гц), 3,86 (2H, д, J=7 Гц), 4,01 (2H, дд, J=4, 12 Гц), 4,68 (2H, с), 7,08-7,14 (2H, м), 7,38-7,50 (2H, м), 8,17 (1H, с).

Экспериментальный пример 1: Ингибирующий эффект в отношении секреции желудочной кислоты у собаки, имеющей хронический желудочный свищ

(1) Методика

Соединения, описанные выше в примерах, исследовали на ингибирующий эффект против секреции желудочной кислоты и стойкость эффекта против секреции желудочной кислоты, используя больших собак (масса тела: 14-19 кг), имеющих хронический желудочный свищ. Эксперимент проводили в течение 2 суток. В первые сутки непрерывно в течение 3 часов вводили внутривенно гистамин (50 или 75 мкг/кг/ч). Во время введения гистамина каждые 20 минут брали желудочный сок. Через час после начала введения гистамина вводили испытуемое соединение (которое было получено в описанных выше примерах), суспендированное или растворенное в 0,5% растворе метилцеллюлозы, с объемом 0,1 мл/кг через постоянный катетер в двенадцатиперстной кишке. Ингибирующий эффект испытуемого соединения против секреции желудочной кислоты проверяли в течение 2 часов после введения. Во вторые сутки (то есть спустя 24 часа после введения испытуемого соединения) непрерывно в течение 2 часов вводили внутривенно гистамин. Во время введения гистамина каждые 20 минут брали желудочный сок и проверяли стойкость ингибирующего эффекта против секреции желудочной кислоты. После измерения количества желудочного сока пробу в 0,5 мл желудочного сока титровали до рН 7,0 раствором 0,04 моль/л гидроксида натрия. Таким образом измеряли концентрацию кислоты в желудочном соке. Выброс желудочной кислоты (выделенное количество) вычисляли умножением объема желудочного сока на концентрацию кислоты. Ингибирующий эффект против секреции желудочной кислоты оценивали по коэффициенту (%) ингибирования секреции желудочной кислоты в первые сутки. Ингибирующий эффект (%) против секреции желудочной кислоты получали по следующему уравнению. Когда число животных было равно 2 или более, получали среднее значение.

Ингибирующий эффект против секреции желудочной кислоты (%) = (A-B)/A × 100

[A]: Выброс желудочной кислоты (выделенное количество) за 20 минут в период от 40 минут до часа после начала введения гистамина.

[B]: Выброс желудочной кислоты за 20 минут в период от 1 часа 40 минут до двух часов после введения испытуемого соединения.

Стойкость ингибирующего эффекта против секреции желудочного сока оценивали по коэффициенту (%) ингибирования секреции желудочной кислоты во вторые сутки. Стойкость (%) ингибирующего эффекта против секреции желудочной кислоты получали по следующему уравнению:

Стойкость (%) ингибирующего эффекта против секреции желудочной кислоты = (C-D)/C × 100.

[C]: Общее количество выброса желудочной кислоты от начала введения гистамина (в первые сутки плюс один час).

[D]: Общее количество выброса желудочной кислоты от начала введения гистамина (во вторые сутки плюс один час).

(2) Результаты

Таблица 1
Соединение	Доза (мг/кг, интрадуо-денально)	Число животных	Ингибирующий эффект против секреции желудочной кислоты (%)	Стойкость ингибирующего эффекта против секреции желудочной кислоты (%)
Пример 1	0,4	2	94	76
Пример 1	0,8	2	100	90
Пример 2	0,2	3	83	52
Пример 2	0,4	3	100	90
Пример 2	0,8	2	100	96
Пример 3	0,8	1	100	86
Пример 4	0,8	1	100	93
Пример 5	0,8	2	100	89
Пример 5	0,4	2	54	61

Таблица 2
Соединение	Доза (мг/кг, интрадуо-денально)	Число животных	Ингибирующий эффект против секреции желудочной кислоты (%)	Стойкость ингибирующего эффекта против секреции желудочной кислоты (%)
Пример 6	0,8	1	100	89
Пример 7	0,8	1	99	90
Пример 8	0,8	1	100	88
Пример 9	0,8	2	100	90
Пример 10	0,8	2	98	90
Пример 10	1,6	1	100	87
Пример 11	0,4	3	79	65
Пример 11	0,8	3	100	89
Пример 12	0,8	1	100	86
Пример 13	0,8	2	100	74
Пример 19	0,4	4	13	-4
Пример 19	0,8	4	82	56
Пример 20	0,1	4	8	6
Пример 20	0,2	4	65	46
Пример 20	0,4	10	97	77
Пример 20	0,8	8	100	89
Пример 21	1,6	1	100	94
Пример 22	1,6	1	100	97
Пример 23	1,6	1	100	92
Пример 24	1,6	1	88	80
Пример 26	1,6	1	100	80
Пример 27	1,6	1	100	92
Пример 28	1,6	1	94	77
Пример 29	1,6	1	100	87
Пример 30	1,6	1	100	95
Пример 30	0,8	1	100	63
Пример 31	1,6	1	100	97
Пример 32	1,6	1	100	83
Пример 33	1,6	1	100	84
Пример 34	1,6	1	100	78
Пример 36	1,6	1	100	90
Пример 39	1,6	1	100	86

Таблица 3
Соединение	Доза (мг/кг, интрадуо-денально)	Число животных	Ингибирующий эффект против секреции желудочной кислоты (%)	Стойкость ингибирующего эффекта против секреции желудочной кислоты (%)
Пример 40	1,6	1	100	92
Пример 40	0,8	1	99	66
Пример 41	1,6	1	100	85
Пример 42	0,8	1	60	72
Пример 46	0,8	1	100	95
Пример 47	1,6	1	100	87
Пример 50	0,8	1	79	80
Пример 51	1,6	1	100	83
Пример 52	1,6	1	100	87
Пример 53	0,8	1	99	87
Пример 55	0,8	1	83	75
Пример 56	0,8	1	84	74
Пример 57	0,8	2	98	83
Пример 58	0,8	2	95	77
Пример 59	0,8	1	89	77
Пример 60	0,8	1	89	74
Пример 61	1,6	2	100	90
Пример 64	0,8	2	100	78
Пример 65	1,6	1	100	91
Пример 66	1,6	1	100	79
Пример 67	1,6	1	100	83
Пример 69	1,6	1	100	78
Пример 70	1,6	1	100	77
Пример 70	1,6	1	100	64
Пример 73	0,8	1	100	94
Пример 75	0,8	1	85	75
Пример 81	0,8	1	96	70
Пример 83	0,8	1	71	94
Пример 85	0,8	1	100	86
Пример 86	0,8	1	100	75
Пример 87	0,8	1	100	92

Пример 1 изготовления: Капсула

Растворяли 30,0 г 2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола (далее называемого как "Соединение A"), 8,1 г этилцеллюлозы (торговое название: Etcel, изготовитель Dow Chemical Co.) и 16,2 г гидроксипропилцеллюлозы (торговое название: HPC-L, изготовитель Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) в 489 г дегидратированного этанола. Полученный раствор наносили на 500,1 г вещества ядра, Nonpareil 108 (торговое название, изготовитель Freund Corporation), используя машину Wurster-типа для покрытия гранул в кипящем слое (торговое название: Multiplex, Pawlek) и смесь сушили с получением гранул.

Затем растворяли 48,6 г этилцеллюлозы (торговое название: Etcel, Dow Chemical Co.) и 291,9 г гидроксипропилцеллюлозы (торговое название: HPC-L, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) в дегидратированном этаноле (6860 г). Далее в полученном растворе диспергировали 136,8 г стеарата магния (изготовитель Marin Klot) с получением пленкообразующего раствора. Полученные ранее гранулы (554,4 г) покрывали указанным пленкообразующим раствором и сушили с получением гранул с промежуточным слоем покрытия.

Кроме того, растворяли 460,2 г фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (торговое название: HP-55S, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) и 45,3 г диацетильного моноглицерида (торговое название: Mybassett, изготовитель Quest International) в 80% водном растворе этанола (11045 г). Потом в полученном, как описано выше, растворе этанола диспергировали 42,3 г талька (торговое название: Talc, изготовитель Matsumura Industry) и 24,3 г оксида титана (торговое название: Titanium (IV) oxide, изготовитель Merck). Гранулы с промежуточным слоем покрытия (1031,7 г) покрывали полученным дисперсионным раствором и сушили с получением гранул с энтеросолюбильным покрытием.

К гранулам с энтеросолюбильным покрытием (1603,8 г) добавляли 15,0 г легкой безводной кремниевой кислоты (торговое название: AEROSIL-200 (Japanese Pharmacopoeia), изготовитель Nippon Aerosil) и 15,0 г талька (торговое название Hi-filler#17, изготовитель Matsumura Industry) и все смешивали, используя баллонного типа смеситель (торговое название: 2/5 L vessel-type mixer, изготовитель Toyo Packing) с получением соединения A, которое загружали в капсулы в количестве 1 мг/капсулу.

Пример 2 изготовления: Капсула

Гранулы изготавливали по следующей ниже рецептуре так же, как в примере 1 изготовления. Соединение А загружали в капсулы в количестве 10 мг/капсулу.

Таблица 4
Компонент
Nonpareil 108	465,0
Слой основных компонентов
Соединение A	500,0
Этилцеллюлоза	135,0
HPC-L	270,0
Промежуточный слой
Этилцеллюлоза	40,0
HPC-L	240,0
Стеарат Mg	112,5
Наружный слой
HP-55S	380,0
Mybassett	37,5
Тальк	35,0
Оксид титана	20,0
AEROSIL-200	30,0
Тальк	30,0
Единица: г

Nonpareil 103 (Торговое название Freund Corporation)

Промышленная применимость

Соединения по настоящему изобретению сильно ингибируют секрецию желудочной кислоты, устойчиво ингибируют секрецию желудочной кислоты, более безопасны, в подходящей степени физико-химически устойчивы и потому могут быть с пользой применены в качестве лекарственного средства, в частности терапевтического лекарственного средства или профилактического лекарственного средства против заболеваний или симптомов, связанных с кислотой.

1. Соединение, представленное формулой 1

где R¹ и R³ могут быть одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу;
R² представляет собой группу, представленную формулой 2


или
где W² представляет собой атом водорода;
n1 равно 1-5, n2 равно 1-4, и n3 равно 1-6,
причем указанная группа необязательно содержит 1-4 группы, выбранные из группы А1, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкильной группы, С1-С6 алкоксигруппы, С1-С6 галогеналкильной группы;
R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-С6 алкильную группу, С1-С6 галогеналкильную группу, С1-С6 алкоксигруппу, или комбинация из R⁵ и R⁶ представляет собой метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу; и
W¹ представляет собой одинарную связь или алкиленовую группу, содержащую 1-8 углеродных атомов;
или его соль.

2. Соединение или его соль по п.1, где R¹ представляет собой атом водорода или метильную группу.

3. Соединение или его соль по п.1, где R¹ представляет собой метильную группу.

4. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R² представляет собой группу, представленную формулой (3)


или
где W² представляет собой атом водорода;
n1 равно 1-5, n2 равно 1-4, и n3 равно 1-6;
причем указанная группа необязательно содержит 1 или 2 группы, выбранные из группы А1, состоящей из атома фтора, метильной группы, этильной группы, пропильной группы, метоксигруппы и монофторметильной группы.

5. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R² представляет собой группу, представленную формулой (4)


или

6. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R представляет собой группу, представленную формулой (5)
или

7. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R³ представляет собой атом водорода или метильную группу.

8. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R³ представляет собой метильную группу.

9. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R⁴ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу или атом фтора.

10. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R⁴ представляет собой атом водорода, метильную группу или атом фтора.

11. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R⁴ представляет собой атом водорода.

12. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R⁴ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу или атом фтора.

13. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R⁴ представляет собой атом водорода, метильную группу или атом фтора.

14. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R⁴ представляет собой атом водорода.

15. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R⁶ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу или атом фтора.

16. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R⁶ представляет собой атом водорода, метильную группу или атом фтора.

17. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R⁶ представляет собой атом водорода.

18. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R⁷ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу или атом фтора.

19. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R⁷ представляет собой атом водорода, метильную группу или атом фтора.

20. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где R⁷ представляет собой атом водорода.

21. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где W¹ представляет собой одинарную связь, метиленовую группу или этиленовую группу.

22. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где W¹ представляет собой метиленовую группу.

23. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где n1 равно 1-3.

24. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где n1 равно 1 или 2.

25. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где n2 равно 1 или 2.

26. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где n3 равно 1-4.

27. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где n3 равно 1 или 2.

28. Соединение или его соль по п.1, где соединение выбрано из следующей группы, состоящей из:
2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазола,
2-(((4-(5,7-диоксаспиро[2.5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазола,
2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5.5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазола,
2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазола,
2-(((3-метил-4-(2-(8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4.5]дец-8-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазола,
2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3.5]нон-7-илокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазола,
2-(((4-(2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4.5]дец-8-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазола,
2-(((4-(1,3-диоксолан-4-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазола,
2-(((4-((2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазола,
2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3,5]нон-7-илокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазола,
2-(((4-((2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазола,
2-(((3-метил-4-((8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4.5]дец-8-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазола,
2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил-1Н-бензимидазол и
2-(((4-((5,5-дифтор-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазола.

29. 2-(((4-((5,5-Диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазол или его соль.

30. 2-(((4-(5,7-Диоксаспиро[2.5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазол или его соль.

31. 2-(((3-Метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5.5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазол или его соль.

32. 2-(((4-((2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазол или его соль.

33. Лекарственное средство, в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты, содержащее соединение или его соль по любому из пп.1-32.

34. Ингибитор секреции желудочной кислоты, содержащий соединение или его соль по любому из пп.1-32.

35. Терапевтическое средство или профилактическое средство связанных с кислотой заболеваний или симптомов, содержащее соединение или его соль по любому из пп.1-32.

36. Терапевтическое средство или профилактическое средство по п.35, где связанными с кислотой заболеваниями или симптомами являются язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, язва анастомоза, гастроэзофагеальный рефлюкс, синдром Золлингера-Эллисона, симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс, эндоскопически отрицательный гастроэзофагеальный рефлюкс, неэрозивный гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэзофагеальная регургитация, NUD (неязвенная диспепсия), аномальное ощущение в горле, синдром Беррета, NSAID-индуцированная язва, гастрит, желудочное кровотечение, геморрагический гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, пептическая язва, кровоточащая язва, стрессовая язва, желудочная гиперацидность, диспепсия, гастропарез, язва пожилых людей, трудноизлечимая язва, острое поражение слизистой оболочки желудка, изжога, изжога от синдрома апноэ во сне, бруксизм, гастралгия, ощущение тяжести в желудке, позывы на рвоту, тошнота, артроз височно-нижнечелюстного сустава или эрозионный гастрит.

37. Терапевтическое средство или профилактическое средство по п.35, где связанным с кислотой заболеванием или симптомом является язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, язва анастомоза, гастроэзофагеальный рефлюкс, синдром Золлингера-Эллисона, симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс, эндоскопически отрицательный гастроэзофагеальный рефлюкс, неэрозивный гастроэзофагеальный рефлюкс или острое поражение слизистой оболочки желудка.

38. Терапевтическое средство или профилактическое средство по п.35, где связанными с кислотой заболеваниями или симптомами являются гастроэзофагеальный рефлюкс или симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс.

39. Терапевтическое средство или профилактическое средство по п.35, где связанными с кислотой заболеваниями являются язва желудка или язва двенадцатиперстной кишки.

40. Бактерицидное средство или вспомогательное бактерицидное средство против Helicobacter pylori в желудке, содержащее соединение или его соль по любому из пп.1-32.