Новые ингибиторы гистон-деацетилаз

В настоящем изобретении описаны новые соединения формулы (I), где значения заместителей R₁, R₂, R₃, Аr и А приведены в формуле изобретения, обладающие ингибирующей гистон-деацетилазы активностью, их применение и способы получения упомянутых соединений. 8 н. и 7 з.п. ф-лы, 9 табл., 6 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

где R₃ представляет собой водород;
Ar представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси-, C_1-4алкила, С_1-4алкокси, трифторС_1-4алкила, трифторС_1-4алкокси, диС_1-4алкамино-, морфолила, морфолин-4-ил-метила, пиперазинила, 4-метил-пиперазин-1-ила, метоксикарбонила, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое 5-9-членное ненасыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О или S, необязательно замещенное атомом галогена;
А представляет собой
и
где R₂ выбирают из водорода, С_1-4алкила, галогена, С_1-4алкокси-;
R₁ представляет собой:
или
и R₁ присоединен в мета- или пара-положении к N-гидроксиакриламидной группе и где Y представляет собой О; при условии, что когда А представляет собой пиридильную группу, R₁ находится в пара-положении к N-гидроксиакриламидной группе и когда R₁ представляет собой 1-оксо-проп-2-енил, Ar представляет собой фенил.

2. Соединение по п.1, в котором R₁ группа и R₃ содержащая группа, предпочтительно связываются в пара положении по отношению друг к другу в кольце А.

3. Соединение по п.1, имеющее одну из следующих структур:

где Ar и R₂ имеют вышеприведенные значения и Х представляет собой атом углерода или азота.

4. Соединение по п.3, в котором в формулах (Ia-c) X представляет собой атом углерода, R2 представляет собой водород и Ar выбирают из: фенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 1-нафтила, 5-дигидробензофурила, при том, что в формуле (Ic) Ar представляет собой фенил.

5. Соединения по п.1, выбранные из:
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-о-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(2-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(2-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-м-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(3-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(3-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(3-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-п-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(4-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(4-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-о-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(2-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(2-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-м-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(3-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(3-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(3-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-п-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(4-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(4-хлорфенил)-3-оксопропенил]-3-фторфенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(2-трифторметилфенил)пропенил]фенил}-акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(2-трифторметоксифенил)пропенил]фенил}-акриламида;
3-{4-[3-(2-бромфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-(3-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-акриламида;
3-{4-[3-(3-бромфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-(4-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(4-трифторметилфенил)пропенил]фенил}акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(4-трифторметоксифенил)пропенил]фенил}-акриламида;
3-{4-[3-(4-бромфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(4-диэтиламинфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-4-морфолин-4-ил-фенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида;
3-[4-(3-фуран-2-ил-3-оксопропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(1Н-пиррол-2-ил)пропенил]фенил}акриламида;
3-[4-(3-бензофуран-2-ил-3-оксопропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[4-(3-бензо[b]тиофен-2-ил-3-оксопропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-тиофен-3-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-3-метокси-4-морфолин-4-ил-метилфенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида;
3-{4-[3-(3,4-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(3,5-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(2,5-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(2,6-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[3-метокси-4-(3-оксо-3-тиофен-2-ил-пропенил)-фенил]-акриламида;
N-гидрокси-3-[3-метил-4-(3-оксо-3-тиофен-2-ил-пропенил)-фенил]-акриламида;
сложного метилового эфира 4-{3-[4-(2-гидроксикарбамоилвинил)фенил]-акрилоил} бензойной кислоты;
сложного метилового эфира 3-{3-[4-(2-гидроксикарбамлоилвинил)-фенил]-акрилоил}бензойной кислоты;
3-{4-[3-(5-хлортиофен-2-ил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-(3-гидроксифенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида;
N-гидрокси-3-(4-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил} фенил)акриламида;
N-гидрокси-3-[2-метокси-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-акриламида;
3-[2-фтор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[2-хлор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-пиридин-3-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-пиридин-2-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-пиридин-4-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-[3-метил-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-акриламида;
N-гидрокси-3-[3-метокси-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-акриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-пиридин-3-илпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[5-(3-оксо-3-фенилпропенил)пиридин-2-ил]акриламида;
N-гидрокси-3-{5-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]-пиридин-2-ил}акриламида;
N-гидрокси-3-[5-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)-пиридин-2-ил]акриламида;
3-{5-[3-(3,4-дифторфенил)-3-оксопропенил]пиридин-2-ил}-N-гидроксиакриламида;

6. Соединение по пп.1-5 для ингибирования гистодеацетилазы.

7. Способ получения соединений формулы (I),

где R₃ представляет собой водород;
Ar представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси-, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, трифторС_1-4алкила, трифторС_1-4алкокси, диС_1-4алкиламино-, морфолила, морфолин-4-ил-метила, пиперазинила, 4-метил-пиперазин-1-ила, метоксикарбонила, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое 5-9-членное ненасыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О или S, необязательно замещенное атомом галогена;
А представляет собой

где R₂ выбирают из водорода, С_1-4алкила, галогена, С_1-4алкокси-;
R₁ представляет собой:

где Y представляет собой О,
включающий взаимодействие соединений формулы (VIII)

где уходящая группа В представляет собой галоген, с соединением формулы (III)

где Z представляет собой О-алкильную группу, выбранную из t-Bu-группы в условиях реакции Хека с получением соединения формулы (IX)

снятие защитной группы с получением соединения формулы (VI)

взаимодействие этого соединения с соединением формулы (VII)

с получением промежуточного продукта формулы (V)

его взаимодействие с защищенным гидроксиламином (NH₂OPG₁), где PG₁ представляет собой защитную группу,
снятие защиты с получением соединения формулы (I).

8. Способ получения соединения формулы (I):

где R₃ представляет собой водород;
Ar представляет собой незамещенный фенил;
А представляет собой

где R₂ выбирают из галогена;
R₁ представляет собой

где Y представляет собой О, включающий превращение альдегида формулы (II)

где R₄ представляет собой галоген в соответствующий диметилацеталь формулы (XII)

где В представляет собой галоген
взаимодействие с алкиллитием, с последующим добавлением ДМФ в апротонном растворителе с получением соединения формулы (XI)

взаимодействие соединения (XI) с соединением (VII)

в присутствии неорганического основания в протонном растворителе с получением соединения формулы (X)

взаимодействие соединения формулы (X) с трет-бутилдиэтилфосфонацетатом в присутствии неорганического основания в апротонном растворителе, и после снятия защитной группы получение соединения формулы (V)

его взаимодействие с защищенным гидроксиламином (NH₂OPG₁), где PG₁ представляет собой защитную группу, снятие защиты с получением соединения формулы (I).

9. Способ получения соединения формулы (I):

где R₃ представляет собой водород;
Ar представляет собой незамещенный фенил или пиридинил;
А представляет собой фенил,
R₂ выбирают из водорода, С_1-4алкила, галогена, С_1-4алкокси-;
R₁ представляет собой структуру

где Y представляет собой О, включающий взаимодействие соединения (VIII)

где уходящая группа В представляет собой галоген с соединением формулы (VII)

с получением соединения формулы (XIII)

взаимодействие соединения формулы (XIII) с трет-бутилакрилатом в условиях реакции Хека, и снятие защитной группы сложного эфира, приводящее к получению соединения формулы (V)

его взаимодействие с защищенным гидроксиламином (NH₂OPG₁), где PG₁ представляет собой защитную группу, снятие защиты с получением соединения формулы (I).

10. Способ получения соединения формулы (I):

где R₃ представляет собой водород;
Ar представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное двумя атомами галогена или С_1-4алкоксигруппой, или незамещенный тиофен;
А представляет собой пиридин,
R₂ представляет собой водород;
R₁ представляет собой структуру

где Y представляет собой О, включающий взаимодействие соединения (II)

где уходящая группа R₄ представляет собой галоген
с алкиллитием с последующим добавлением ДМФ в апротонном растворителе с получением соединения формулы (XVI)

с трет-бутилдиэтилфосфонацетатом в присутствии неорганического основания в апротонном растворителе;
превращение диметилацеталя в соответствующий альдегид формулы (XV):

взаимодействие с соединением формулы (VII)

с получением после удаления защитной группы сложного эфира трет-бутила, соединения формулы (XIV)

взаимодействие соединения формулы (XIV) с защищенным гидроксиамином (NH₂OPG₁), где PG₁ представляет собой защитную группу,
снятие защиты с получением соединения формулы (I).

11. Способ по п.7, где соединение формулы (III) представляет собой н-бутилакрилат.

12. Способ по п.7, где реакция присоединения соединения формулы (III) происходит в присутствии фосфата калия и ацетата палладия.

13. Способ получения соединения формулы (I)

где R₃ представляет собой водород;
Ar представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси-, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, трифторС_1-4алкила, трифторС_1-4алкокси, диС_1-4алкамино-, морфолила, морфолин-4-ил-метила, пиперазинила, 4-метил-пиперазин-1-ила, метоксикарбонила, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое 5-9-членное ненасыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О или S, необязательно замещенное атомом галогена;
А представляет собой

где R₂ выбирают из водорода, С_1-4алкила, галогена, С_1-4алкокси-;
R₁ представляет собой

и R₁ присоединен в мета-положении к N-гидроксиакриламидной группе и где Y представляет собой О,
включающий следующие стадии синтеза

где X=«C»,
стадию а выполняют в присутствии фосфата калия и ацетата палладия, стадию b выполняют добавлением соответствующего количества ацетофенона к н-бутил-3-формилциннамату в спиртовой основной среде, стадию с выполняют обработкой производного карбоновой кислоты защищенным гидроксиламином (NHzOPG₁), где PG₁ представляет собой защитную группу, при стандартных условиях образования пептидных связей.

14. Соединение формулы (I)

где R₃ представляет собой водород;
Ar представляет собой фенил, А выбран из

где R₂ выбирают из водорода, С_1-4алкила, галогена, С_1-4алкокси-;
R₁ представляет собой:

и R₁ присоединен в пара-положении к N-гидроксиакриламидной группе и где Y представляет собой О, согласно следующей схеме синтеза

где стадию а выполняют в спиртовой основной среде,
стадию b выполняют в присутствии фосфата калия и ацетата палладия, стадию с - в спиртовой основной среде,
стадию d - взаимодействием этилхлорформиата и триэтиламина, с последующей обработкой 0-(2-метокси-2-пропил)гидроксиламин и элюацией на ионообменной смоле.

15. Применение одного или более соединений формулы (I) по пп.1-6 в приготовлении лекарственного средства для ингибирования деацетилирования гистонов.