Способ микронизации n-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и лекарственный препарат, содержащий вододиспергируемую органическую лекарственную субстанцию в виде микронизированного порошка n-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона

Авторы патента:

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K9/14 - в виде частиц, например порошки (микрокапсулы A61K 9/50)

A61K31/40 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

A61J3/02 - порошков (измельчение вообще B02C)

Владельцы патента RU 2423969:

СТАРРАЙД ФАРМАСЬЮТИКАЛ ЛИМИТЕД (CY)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения высоко дисперсных порошков органических лекарственных субстанций и может быть использовано при изготовлении новых лекарственных препаратов. Способ микронизации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона осуществляется следующим образом. Испарение N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона осуществляют в нейтральной газовой среде с разряжением 950-10 Па, а осаждение его паров производят со скоростью 10¹⁵-10¹⁷ молек./сек·см² на поверхность осаждения, имеющую температуру -120 - 30°С, при этом поверхность осаждения наклонена под углом 15-80° относительно направления вектора скорости осаждения, а скорость испарения N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона превышает скорость их осаждения в 1,2-2,5 раза. Также предложен лекарственный препарат, содержащий вододиспергируемую органическую лекарственную субстанцию в виде микронизированного порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона. 2 н.п. ф-лы, 2 ил.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к химико-фармацевтической промышленности и касается создания с использованием нанотехнологии фармакологических композиций, обладающих ноотропной активностью, на основе порошков водиспергируемых микронизированных органических лекарственных субстанций.

Известен из авторского свидетельства СССР № 797219, кл. А61К 21/40, 1995 г., N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, обладающий фармакологической активностью, и способ его получения путем алкилирования 4-фенил-2-пирролидона последующим аминированием.

Недостатками получаемого известным способом N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона является то, что получаемый известным способом препарат не обладает способностью вододиспергирования, без чего создание лекарственных форм, таких как инъекционные, трансдермальные, суспензионные и других, требующих возможности гомогенного распределения высокодисперсной лекарственной субстанции, практически невозможно.

Известна из Патента Российской Федерации № 2195264, кл⁷ А61К 9/14, 2001 г. органическая лекарственная субстанция и способ ее микронизации путем возгонки последней в разреженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой.

Недостатками вышеуказанной микронизированной органической лекарственной субстанции и способа ее микронизации является то, что частицы получаемых порошков лекарственных органических субстанций размером 0,008-0,010 мкм находятся в сросшемся состоянии и для перевода их в свободнодисперсное состояние требуется приложение дополнительных усилий. Размеры частиц находятся в диапазоне от 1 до 30 мкм, а условия получения порошков в указанном способе не позволяет достигнуть более узкого распределения частиц по размерам.

Наиболее близкими по своей технической сущности к предложенной микронизированной вододиспергируемой органической лекарственной субстанции из N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и способу ее микронизации являются известные соответственно из патентов Российской Федерации № 2240783, кл.⁷ А61К 9/20, 2003 и № 2301058, кл.⁸ А61К 9/14, 2006 г. органическая лекарственная субстанция в виде порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и способ микронизации органической лекарственной субстанции путем испарения в разреженной газовой среде и последующей конденсацией паров органической лекарственной субстанции на поверхность осаждения со стабильной температурой.

Недостатками известной органической лекарственной субстанции в виде порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и способа микронизации органической лекарственной субстанции являются соответственно то, что применяемая для получения порошка стандартная технология не позволяет получать частицы порошка субстанции со средним размером менее 100 мкм, что не позволяет его использовать для создания водосодержащих лекарственных форм, таких как инъекционные, суспензионные и другие, а известный способ микронизации не обеспечивал сохранность химической структуры лекарственной субстанции в газовой фазе и вододиспергируемость нерастворимых в воде микронизированных субстанций.

Задачами предлагаемых изобретений является использование нанотехнологии для снижения трудоемкости и стоимости одностадийного получения высокодисперсного порошка лекарственной органической субстанции с узким диапазоном размеров частиц при использовании низкого вакуума и более высоких температурах поверхности осаждения в диапазоне размеров частиц, не превышающих 3,5 мкм, без каких-либо дополнительных силовых воздействий, исключения механических воздействий рабочего органа на измельчаемую лекарственную органическую субстанцию, что обуславливает снижение количества примесей в микронизированном порошке из N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и его вододиспергируемость.

Поставленные задачи достигаются тем, что в вододиспергируемой органической лекарственной субстанции в виде микронизированного порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона размер частиц, образующих порошок последнего, не превышают 3,5 мкм, а в способе микронизации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона путем его испарения в нейтральной разреженной газовой среде и последующего осаждения паров последнего на поверхность со стабильной температурой испарение N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона осуществляют в нейтральной газовой среде с разрежением 950-10 Па, а осаждение его паров производят со скоростью 10¹⁵-10¹⁷ молек./сек·см² на поверхность осаждения, имеющую температуру -120 - 30°С, при этом поверхность осаждения наклонена под углом 15-80° относительно направления вектора скорости осаждения.

Кроме того, в способе микронизации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона скорость испарения N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона может превышать скорость их осаждения в 1,2-2,5 раза.

Эффект от использования заявленного способа заключается в обеспечении возможности получения лекарственных препаратов с улучшенной биодоступностью для создания монодисперсных инъекционных и ингаляционных лекарственных форм.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Исходная органическая вододиспергируемая органическая лекарственная субстанция в виде микронизированного порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона имеет размер частиц, образующих порошок последнего, не превышающий 5 мкм.

Способ микронизации исходного порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона заключается в том, что его испаряют в газовой среде, имеющей разрежение 950-10 Па. После чего полученные пары осаждают со скоростью 10¹⁵-10¹⁷ молек./сек·см² на поверхность, имеющую температуру от - 120 до 30°С. Поверхность осаждения наклонена под углом под углом 15-80° относительно направления вектора скорости осаждения.

Примеры осуществления изобретения поясняются чертежами, где: на фиг.1 показаны оптическая микроскопия частиц диспергированного потоком воздуха микронизированного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (а) и гистограмма распределения по размерам частиц микронизированного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (б), поясняющие пример 1, и на фиг.2 показаны оптическая микроскопия частиц микронизированного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, диспергированного в воде (а), и гистограмма распределения по размерам частиц диспергированного в воде микронизированного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (б), поясняющие пример 2.

Примеры осуществления изобретения

Пример 1: 2,4 грамма порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали исходную нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 10 Па и охладили установленную под углом 75° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения до -70°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения нейтральной газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 7·10¹⁵ молек./сек·см² и осуществляют испарение порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и его осаждение на поверхность осаждения реактора. Пары N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона осаждаются в виде твердого слоя. По окончании процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона подвергается микронизации и образует микронизированный порошок. Порошок легко диспергируется на отдельные частицы воздушным потоком. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц микронизированного порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона 0,6-0,7 мкм (SPAN 1,05). Выход составил 94 мас.%.

Пример 2: 1,8 г порошка исходного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона со средним размером частиц 80-100 мкм поместили в размещенный в реакторе испаритель. После чего из реактора откачали нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 75 Па и охлаждают поверхность осаждения до -15°С, установив ее предварительно под углом 60° к вектору скорости осаждения. По достижению в реакторе указанной выше степени разрежения нейтральной газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 1,5·10¹⁵ молек./сек·см² и осуществляют испарение порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и его осаждение на поверхность осаждения реактора. Пары N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона осаждаются в виде твердого слоя. По окончании процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона подвергается микронизации и образует микронизированный порошок со средним размером частиц 0,9 мкм. Собранный с поверхности осаждения высокодисперсный порошок образует при перемешивании с дистиллированной водой обладающую агрегативной устойчивостью суспензию, имеющую по данным оптической микроскопии средний размер частиц 1,0-1,1 мкм. SPAN 1.3.

1. Способ микронизации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона путем его испарения в нейтральной разряженной газовой среде и последующего осаждения паров последнего на поверхность со стабильной температурой, отличающийся тем, что испарение N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона осуществляют в нейтральной газовой среде с разряжением 950-10 Па, а осаждение его паров производят со скоростью 10¹⁵-10¹⁷ мол./с·см² на поверхность осаждения, имеющую температуру (-120÷(30)°С, при этом поверхность осаждения наклонена под углом 15-80° относительно направления вектора скорости осаждения, а скорость испарения N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона превышает скорость их осаждения в 1,2-2,5 раза.

2. Лекарственный препарат, содержащий вододиспергируемую органическую лекарственную субстанцию в виде микронизированного порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, полученную способом по п.1, с размером частиц, образующих порошок, не превышающим 3,5 мкм.

Изобретение относится к пищевой промышленности. .

Соединенные мостиковой связью n-циклические сульфонамидо-ингибиторы гамма-секретазы // 2422443

Замещенные 3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-диамины, антагонисты серотониновых 5-нт6 рецепторов, способы получения и применения // 2421456

Производные 2-амино-4-фенилхиназолина и их применение в качестве hsp90 модуляторов // 2421449

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, которые являются ингибиторами НSР90(белков теплового шока) и могут применяться для приготовления лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний, на которые влияет ингибирование HSP90.

Алкилсульфонамидхинолины с аффинностью к рецепторам nk-3 // 2421447

Производные арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,5-a]пиридина // 2420527

Неврологически-активные составы // 2420520

Изобретение относится к новым соединениям формулы I обладающим антиамилоидогенным действием, способу их получения и применению в качестве активного компонента для получения фармацевтической композиции и лекарственного средства.

Композиции и способы для лечения когнитивных расстройств // 2420318

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения первого соединения - селективного антагониста 5-НТ6-рецептора и второго соединения - селективного антагониста 5-НТ2А-рецептора, где первое соединение имеет сродство к 5-НТ6-рецептору с величиной pKi, большей или равной 8, и второе соединение имеет сродство к 5-НТ2А-рецептору с величиной pKi, большей или равной 8, причем каждое из указанных соединений обладает по меньшей мере 30-кратной селективностью относительно 5-НТ2С-рецептора, допаминового D2-рецептора, гистаминового H1-рецептора и мускариновых M1 и М2-рецепторов, или комбинированного селективного антагониста 5-НТ6/5-НТ2А-рецепторов для изготовления лекарственного средства для лечения болезненного состояния, связанного с когнитивным расстройством.

Применение 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона при лечении болезни паркинсона // 2420272

Фторзамещенные производные 2-оксо-азепана // 2419611

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где R3/R3', R4/R4' и R5/R5' , где по меньшей мере один из R4/R4' или R5/R5' всегда представляет собой атом фтора, а значения остальных радикалов раскрыты в описании.

Способ получения микронизированного порошка органической лекарственной субстанции с повышенной скоростью растворения и биодоступностью // 2423968

Изобретение относится к области получения микронизированных порошков органических лекарственных субстанций с повышенной скоростью растворения и биодоступностью и может быть использовано для создания на этой основе новых лекарственных форм и лекарственных форм с улучшенными фармакологическими свойствами.

Наночастицы гетерокристаллического минерала для применения в качестве лекарственного средства // 2423134

Изобретение относится к лекарственному средству для лечения инфекционного заболевания, лечения рака, заживления ран и/или детоксификации субъекта, которое содержит наночастицы гетерокристаллического минерала, выбранного из группы гетерокристаллических минералов SiO2, кварцита, сфена, лейкоксена и рутилированного кварца.

Препараты для лечения жировой ткани, кожной ткани и расстройств, и мышечной ткани // 2420317

Способ уничтожения паразитов и паразитицидный порошок // 2413522

Изобретение относится к способу уничтожения паразитов. .

Частицы для доставки активных ингредиентов, способ их получения и композиции из них // 2413506

Изобретение относится к композиции микрочастиц или наночастиц для локальной доставки и доставки к слизистой поверхности активного ингредиента, содержащей 0,1-99,5 мас.% неорганического элемента, выбранного из диоксида, алкоксида, оксида, оксалата, уреата, нитрата или ацетата щелочного, щелочно-земельного или переходного металла, лантанидов или кремния, 0,01-95 мас.% фармацевтического или косметически активного ингредиента и 0,001-75 мас.% регулирующего скорость высвобождения средства, выбранного из природных, синтетических или полусинтетических полимеров, полисахаридов, моносахаридов, солей, белков или пептидов.

Водорастворимые порошки и таблетки // 2413505

Изобретение относится к растворимым или диспергируемым в воде порошкам и таблеткам на основе углеводной матрицы и к способу их изготовления, в которой углевод составляет 50 мас.% от массы матрицы.

Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола // 2413504

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается фармацевтической композиции для лечения туберкулеза, содержащей по крайней мере одно оксазольное соединение, выбранное из 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола и 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, и по крайней мере, одно соединение целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы.

Фармацевтические композиции // 2412686

Изобретение относится к способу микронизации фармацевтически активных агентов, плохо растворимых в воде и/или химически или термически нестабильных, который включает суспендирование фармацевтически активного агента в газе пропелленте или сжатом газе и обработку этой суспензии с помощью гомогенизации при высоком давлении с получением сухого порошка после сброса давления.

Композиции и способы лечения риносинусита // 2410083

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается назальной композиции для лечения индуцированного грибками риносинусита у млекопитающего, где указанная композиция включает водную суспензию, содержащую: (а) от 1-700 мкг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента, при этом стероидный противовоспалительный агент представляет собой флутиказон или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, енольный простой эфир, енольный сложный эфир, кислота или основание, где указанный стероидный противовоспалительный агент имеет указанный в формуле изобреетния профиль распределения размеров частиц; (б) противогрибковый агент, где количество противогрибкового агента составляет от 0,5 до 150 мг; при этом указанная композиция пригодна для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.

Фармацевтические композиции для пероральной доставки дииндолилметана (dim) и способы применения этих композиций // 2409363

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, а именно к блок-сополимерным фармацевтическим композициям, содержащим 3,3 -дииндолилметан (DIM).

Производные индола как ингибиторы н3-рецептора гистамина для лечения когнитивных расстройств и нарушений сна, ожирения и других расстройств центральной нервной системы // 2423360

Изобретение относится к соединениям формулы: где спейсер представляет собой Y представляет собой N; R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая, необязательно, замещена 1-3 (С 1-С5)алкильными группами; n равен 2-4; R 3 представляет собой 0-2 группы, выбранные из атома галогена, (С1-С6)алкильной, (С1-С 6)алкоксильной групп;R4 и R 5 независимо выбраны из Н, (С1-С5 )алкильной, (C1-С8)алкоксильной группы, атома галогена;R6 представляет собой Н, CONR7R8, -(СН2)х -О-R9, (С1-С4)алкильную группу, СООС2Н5, циклопропил;х равен 1-4;R7 и R8 независимо представляют собой водород, (С1-С5)алкильную группу, (С3-С7)-циклоалкильную группу, -СН2-циклогексил илиR7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную гетероциклическую кольцевую систему с 0-1 дополнительным гетероатомом, выбранным из О; R9 представляет собой водород, (С1-С 5)алкильную, (С3-С7)циклоалкильную группу;и его фармацевтически приемлемым солям, и его индивидуальным стереоизомерам.