Применение 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона при лечении болезни паркинсона
Предложено применение 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона при производстве лекарственного средства при лечении нейродегенеративного заболевания, болезни Паркинсона, а также фармацевтические композиции и наборы (варианты) того же назначения, включающие это соединение. Показано, что соединение ингибирует 4-гидроксипируват диоксигеназу, сокращает время восстановления от каталепсии и повышает доступность левадопы или повышает синтез дофамина, т.е. обеспечивает синергизм действия при лечении нейродегенеративного заболевания, болезни Паркинсона. 14 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 7 табл.
Настоящее изобретение относится, в числе других, к применению ингибитора 4-гидроксифенилпирувата диоксигеназы (HPPD) при лечении нейродегенеративного заболевания. Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению ингибитора HPPD в количестве, эффективном для лечения болезни Паркинсона. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный ингибитор HPPD представляет собой 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион (соединение 2).
Нейродегенеративные заболевания поражают миллионы людей по всему миру. В частности, болезнь Паркинсона становится все более распространенной из-за увеличения продолжительности жизни людей. Данное заболевание не очень хорошо изучено, хотя известно, что его ключевой особенностью является окислительное повреждение, приводящее к потере допаминэргических нейронов в области головного мозга «substantia nigra» и к последующему снижению допамина в полосатом теле. Как только уровни допамина в полосатом теле истощаются примерно на 80%, возникают симптомы болезни Паркинсона. Тяжесть указанных симптомов возрастает по мере потери все большего числа нейронов. Имеется множество публикаций, относящихся к описанию данного заболевания. Последние публикации содержат обзор материалов, касающихся лечения пациентов, страдающих от болезни Паркинсона.
Практически все виды симптоматического лечения данного заболевания относятся к повышению доставки допамина в головной мозг или к системному введению агонистов допамина. Сам по себе допамин не может проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), так что используют препарат на основе допамина, леводопа, непосредственный предшественник допамина, который может легко проходить через ГЭБ. Лечение с применением леводопы следует сочетать с другими препаратами (например, с карбидопой), которые ингибируют метаболизм леводопы в других частях организма: это позволяет снизить побочные эффекты лечения и удлинить период времени, в течение которого в плазме поддерживаются нужные концентрации леводопы. Используются также композиции леводопы с замедленным высвобождением, но кинетика леводопы все еще далека от оптимальной. После нескольких лет лечения леводопой, в ходе которых у пациента происходит потеря большего числе нейронов, эффективность леводопы снижается (клинически отмечаемая как «ослабление») и терапевтическая эффективность снижается или вовсе исчезает. У пациентов с симптомами болезни Паркинсона в результате перерыва в приеме препарата возникает потребность в новой дозе, но эта доза не может быть увеличена без развития побочных эффектов, в основном дискинезии. Указанные побочные эффекты, как считается, в значительной мере являются результатом быстрой кинетики леводопы и пульсирующей допаминэргической стимуляции, которая лежит в ее основе. Агонисты рецептора допамина доступны в данной области и находятся в разработке, но их эффективность ограничена. Такие агонисты следует, скорее всего, использовать в основном на ранних стадиях лечения или в качестве вспомогательных препаратов при лечении леводопой. Используются также или находятся в разработке другие виды вспомогательной терапии применительно к лечению леводопой.
Более поздние исследования возможностей лечения направлены на идентификацию способов выявления заболевания до того, как оно станет симптоматическим, и в таких случаях терапию проводят «нейропротекторами». Если такая терапия будет полностью эффективной, то позволит предотвратить дальнейшую потерю нейронов и остановить прогрессирование заболевания. Однако выявление заболевания на стадии, предшествующей появлению его симптомов, весьма затруднительно. В случае пациентов, у которых уже имеются симптомы, любое лечение нейропротекторами следует рассматривать как возможность доставки дополнительных ингредиентов, нежели как замену лекарственных препаратов, применяемых для лечения симптомов заболевания. Кроме того, используемые в настоящее время, нейропротекторы приводят в лучшем случае к некоторой задержке прогрессирования заболевания, а не к его остановке.
В этой связи было бы желательно иметь фармацевтический препарат, который мог бы постоянно повышать уровни допамина в головном мозге у пациентов с болезнью Паркинсона. И в таком случае лечение было бы более эффективным, чем системное введение леводопы или агонистов леводопы, и позволяло бы поддерживать эффективность дольше с меньшими побочными эффектами.
В этой связи настоящее изобретение относится к поиску, в частности, фармацевтического препарата для применения при лечении болезни Паркинсона, так чтобы указанный фармацевтический препарат преодолевал указанные выше проблемы и/или снижал их выраженность.
Соответственно, настоящее изобретение относится, в числе других, к композициям и способам их применения для ингибирования 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы у животных, с тем, чтобы достигалось повышение синтеза леводопы и/или допамина.
Соответственно, настоящее изобретение относится к применению 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона (соединение 2) или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания.
Настоящее изобретение также относится к указанному выше применению, где указанное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.
Следует иметь в виду, что 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион может существовать в виде одной или нескольких таутомерных форм, одна из которых, как было показано, описывается формулой (II) (т.е. представляет собой соединение 2), где указанные формы в результате реакций кето-енольной таутомерии легко переходят друг в друга.
(Соединение 2)
Следует понимать, что настоящее изобретение включает применение 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона в любой такой таутомерной форме или в виде их смеси.
2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион является кислотной формой и легко образует соли с большим числом оснований.
В особенности пригодные соли 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона, подходящие для их применения в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению включают, например, фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания, например соли щелочного металла (такого как калий или натрий), щелочноземельного металла (такого как кальций или магний) и соли аммония, а также соли, образуемые с органическим основаниями, дающими физиологически приемлемые катионы (такие как соли, образуемые с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином и морфолином).
2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион может быть получен в рамках традиционных процедур органической химии, которые уже известны для целей получения структурно аналогичных материалов.
Таким образом, например, 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион может быть легко получен в ходе реакции 2-нитро-4-трифторметилбензоилхлорида с циклогексан-1,3-дионом в присутствии циангидрина ацетона и подходящего основания, такого как триэтиламин.
Исходный 2-нитро-4-трифторметилбензоилхлорид может быть получен из соответствующей бензойной кислоты, например, в ходе реакции с тионилхлоридом или оксалилхлоридом, как описано в соответствующем руководстве (Reagents for Organic Synthesis (J Wiley and Sons, 1967; editors: Fieser L.F. and Fieser M.; vol. 1, pp.767-769)), и в основном используется без специальной очистки.
Аналогично, 2-нитро-4-трифторметилбензойная кислота может быть получена, например, по способу, описанному Хаупштеном с соавт. (Haupstein et al. in J. Amer. Chem Soc., 1954, 76, 1051) или в соответствии с одной из методик, известных специалистам в данной области.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает соединение 2 или его фармацевтически приемлемую соль и включает другое соединение, которое также способно ингибировать 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу (HPPD) у животных.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает агонист допамина.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает леводопу и ингибитор декарбоксилазы.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается набор, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество агониста допамина и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается набор, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество леводопы и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается набор, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество леводопы и ингибитора декарбоксилазы и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается набор, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество ингибитора катехол-О-метилтрансферазы и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается набор, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество ингибитора моноаминооксидазы и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается набор, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество другого соединения, которое также способно ингибировать HPPD у животных и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение 2 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически эффективное количество другого соединения, которое также способно ингибировать HPPD у животных, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество агониста допамина, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество леводопы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество леводопы и ингибитора декарбоксилазы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество ингибитора катехол-О-метилтрансферазы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество ингибитора моноаминоксидазы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество ингибитора декарбоксилазы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество нейропротектора, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество антагониста рецептора аденозина (А2), необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество истрадефиллина, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Настоящее изобретение также относится к описанной выше фармацевтической композиции, которая имеет форму, приемлемую для орального или парентерального введения.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанная композиция имеет приятную на вкус форму, которая подходит для орального введения, выбранную из группы, состоящей из: таблеток, леденцов, твердых капсул, водных суспензий, масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков, диспергируемых гранул, сиропов и т.п.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная композиция имеет вид, подходящий для парентерального введения.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения и/или профилактики нейродегенеративного заболевания, включающий введение животному фармацевтически эффективного количества соединения 2 или описанной выше композиции.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, где указанное заболевание подвергается лечению.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, где указанное животное представляет собой человека.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, где указанное нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения, способного ингибировать 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу (HPPD) у животного, при производстве лекарственного средства для применения при лечении и/или профилактике нейродегенеративного заболевания.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению предшественника соединения при получении лекарственного средства для применения при лечении и/или профилактике нейродегенеративного заболевания. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.
Ингибиторы HPPD, применимые в контексте настоящего изобретения, включают соединения формулы I (термин формула I используется взаимозаменяемо с термином соединение I):
(Соединение 1))
где:
Т означает Т1
где:
G означает С, и когда G означает N, то только один из Е и R2 может присутствовать;
D означает водород или R3;
Е означает водород или R4; или
D и Е вместе обозначают С2-С3алкилен, который может быть моно- или полизамещен радикалом R6;
А означает С1-С2алкилен, который может быть моно- или полизамещен радикалом R5; или А может дополнительно обозначать карбонил, кислород или -N-R7-, когда D и Е отличаются от С2-С3алкилена;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6, каждый, независимо от других, означает С1-С4алкил, фенил, С1-С4алкокси, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, гидроксикарбонил или С1-С4алкоксикарбонил;
или R2 и R4 вместе образуют С2-С4 алкиленовую цепь, которая может содержать атом кислорода и/или карбонил и/или атом серы, при условии, что указанные атомы кислорода и серы разделяются, по меньшей мере, одной метиленовой группой;
R7 означает С1-С4алкил, алкоксикарбонил или С1-С4алкилкарбонил;
R036 означает гидроксигруппу, О-М+, где М+ означает катион щелочного металла или катион аммония, галоген, С1-С12алкилсульфонилокси, амино, С1-С4алкилтио, С1-С12алкилсульфинил, С1-С12алкилсульфонил, С1-С12галогеналкилтио, С1-С12 галогеналкилсульфинил, С1-С12 галогеналкилсульфонил, С1-С6алкокси-С1-С6алкилтио, С1-С6алкокси-С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкокси-С1-С6алкилсульфонил, С3-С12алкенилтио, С3-С12алкенилсульфинил, С3-С12алкенилсульфонил, С3-С12алкинилтио, С3-С12алкенилсульфинил, С3-С12алкенилсульфонил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4алкилтио, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4алкилсульфонил, (С1-С4алкокси)2P(O)O, С1-С4алкил-(С1-С4алкокси)P(O)O, Н(С1-С4алкокси)P(O)O, R037R038N, R039R040NNН, R041R042NC(O)O-, R043R044NC(O)NH-, С1-С18алкилкарбонилокси, С2-С18алкенилкарбонилокси, С2-С18алкинилкарбонилокси, С3-С6циклоалкилкарбонилокси, С1-С12алкоксикарбонилокси, С1-С12алкилтиокарбонилокси или С1-С12алкилтиокарбамоил, где алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть замещены галогеном, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинилом, С1-С6алкилсульфонилом или цианогруппой; или
R036 означает фенокси, фенилтио, фенилсульфинил, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, фенилсульфонилокси, бензоилокси или бензоил-С1-С6алкокси, где фенильные группы, в свою очередь, могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С1-С4алкилом, С1-С4галогеналкилом, С1-С4алкокси и/или С1-С4галогеналкокси,
или R036 означает группу Het07-тио, Het08-сульфинил, Het09-сульфонил, Het010-(СО)О или Het011-N(R047); где
Het07, Het08, Het09, Het010 и Het011, каждый, независимо от других, означает пяти- десятичленную моноциклическую или аннелированную бициклическую кольцевую систему, которая может быть ароматической или частично насыщенной и может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и каждая кольцевая система может содержать не более двух атомов кислорода и не более двух атомов серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена С1-С6алкилом, С1-С6галогеналкилом, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинилом, С1-С6алкилсульфонилом, ди(С1-С4алкил)аминосульфонилом, ди(С1-С4алкил)амино, галогеном, циано, нитро или фенилом, и где заместители на атоме азота в гетероциклическом кольце отличны от галогена;
R037, R038, R039, R040, R041, R042, R043, R044 и R047, каждый, независимо от других, означает водород или С1-С4алкил; или
R037 и R038 вместе или с R039 и R040 вместе или R041 и R042 вместе или R043 и R044 вместе обозначают пирролидино, пиперидино, морфолино или тиоморфолино, которые могут быть моно- или полизамещены метильными группами;
или Т означает Т2
где
R34 означает водород, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С3-С6циклоалкил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или бензил, при этом возможно, что фенильная группа может быть замещена одной или несколькими группами: С1-С6алкилом, С1-С6галогеналкилом, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогеном, циано, гидрокси и/или нитро;
R35 означает водород, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C4алкенил, C3-C4алкинил или бензил, где фенильная группа может быть замещена в одном или нескольких положениях C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогеном, цианогруппой, гидроксигруппой и/или нитрогруппой;
R36 означает гидроксигруппу, O-M+, где M+ означает катион щелочного металла или катион аммония, галоген, C1-C12алкилсульфонилокси, аминогруппу, C1-C4алкилтио, C1-C12алкилсульфинил, C1-C12алкилсульфонил, C1-C12галогеналкилтио, C1-C12галогеналкилсульфинил, C1-C12 галогеналкилсульфонил, C1-6алкокси-C1-C6алкилтио, C1-C6алкокси-C1-C6алкилсульфинил, C1-C6алкокси-C1-C6алкилсульфонил, C3-C12алкенилтио, C3-C12алкенилсульфинил, C3-C12алкенилсульфонил, C3-C12алкинилтио, C3-C12алкинилсульфинил, C3-C12алкинилсульфонил, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкилтио, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкинилсульфинил, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкинилсульфонил, (C1-C4алкокси)2P(O)O, C1-C4алкил-(C1-C4алкокси)P(O)O, H(C1-C4алкокси)P(O)O, R37R38N, R39R40NNH, R41R42NC(O)O-, R43R44NC(O)NH-, C1-C18алкилкарбонилокси, C2-C18алкенилкарбонилокси, C2-C18алкинилкарбонилокси, C3-C6циклоалкилкарбонилокси, C1-C12алкоксикарбонилокси, C1-C12алкилтиокарбонилокси или C1-C12алкилтиокарбамоил, где алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть замещены галогеном, C1-C6алкокси, C1-C6алкилтио, C1-C6алкилсульфинилом, C1-C6алкилсульфонилом или цианогруппой; или
R36 означает фенокси, фенилтио, фенилсульфинил, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, фенилсульфонилокси, бензилокси или бензоил-C1-C6алкокси, где фенильная группа может быть, в свою очередь, замещена в одном или нескольких положениях галогеном, нитрогруппой, цианогруппой, C1-C4алкилом, C1-C4галогеналкилом, C1-C4алкокси и/или C1-C4галогеналкокси,
или R36 означает группу Het7-тио, Het8-сульфинил, Het9-сульфонил, Het10-(CO)O или Het11-N(R47); где
Het7, Het8, Het9, Het10 и Het11, каждый, означает, независимо от других, пяти- или десятичленную моноциклическую или аннелированную бициклическую кольцевую систему, которая может быть ароматической или частично насыщенной и может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и где каждая кольцевая система может содержать не более двух атомов кислорода и не более двух атомов серы, и где сама кольцевая система может быть замещена C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C1-C6алкилтио, C1-C6алкилсульфинилом, C1-C6алкилсульфонилом, ди(C1-C4алкил)аминосульфонилом, ди(C1-C4алкил)аминогруппой, галогеном, цианогруппой, нитрогруппой или фенилом, и где заместители на атоме азота в гетероциклическом кольце отличны от галогена;
R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44 и R47, каждый, независимо от других, означает водород или C1-C6алкил; или
R37 и R38 вместе или R39 и R40 вместе или R41 или R42 вместе или R43 и R44 вместе обозначают пирролидино, пиперидино, морфолино или тиоморфолино, которые могут быть моно- или полизамещенными метильными группами;
или T означает T3
где
R49 означает C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, C3-C6циклоалкил или галогензамещенный C3-C6циклоалкил;
Z01 означает химическую связь с S, SO или SO2; или -CO2-;
R50 означает водород или C1-C3алкилен, который может быть замещен следующими заместителями: галоген, гидроксигруппа, C1-C6алкокси, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C6циклоалкил, C1-C6алкокси-C1-C6алкокси, C1-C6алкокси-C1-C6алкокси-C1-C6алкокси, (3-оксетанил)-окси, C1-C6алкил-замещенный (3-оксетанил)-окси, бензилтио, бензилсульфинил, бензилсульфонил, фенил, фенокси, фенилтио, фенилсульфинил или фенилсульфонил, где фенил- и бензилсодержащие группы могут быть, в свою очередь, замещены, одним или несколькими, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогеном, циано, гидрокси и/или нитро группами;
или R50 означает фенил, где фенилсодержащая группа, в свою очередь, может быть замещена, одним или несколькими, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогеном, циано, гидрокси и/или нитрогруппами,
или R50 означает C3-C6циклоалкил, C1-C6алкокси- или C1-C6алкил-замещенный C3-C6циклоалкил, 3-оксетанил или C1-C6алкил-замещенный 3-оксетанил;
или T означает T4
где
R045 означает C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил или галоген-замещенный C3-C6циклоалкил;
и их фармацевтически приемлемые соли, изомеры и энантиомеры.
Соединения формулы I включают также соли, которые такие соединения могут образовывать с аминами, основаниями щелочного и щелочноземельного металла или четвертичными аммониевыми основаниями. В числе гидроксидов щелочного и щелочноземельного металла, как солеобразующих форм, следует отметить гидроксиды лития, натрия, калия, магния и кальция, и особенно гидроксиды натрия и калия.
Примеры аминов, подходящих для образования аммониевой соли, включают аммиак, а также первичные, вторичные и третичные C1-C18алкиламины, C1-C4гидроксиалкиламины и C2-C4алкоксиалкиламины, например метиламин, этиламин, н-пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, н-амиламин, изоамиламин, гексиламин, гептиламин, октиламин, нониламин, дециламин, пентадециламин, гексадециламин, гептадециламин, октадециламин, метилэтиламин, метилизопропиламин, метилгексиламин, метилнониламин, метилпентадециламин, метилоктадециламин, этилбутиламин, этилгептиламин, этилоктиламин, гексилгептиламин, гексилоктиламин, диметиламин, диэтиламин, ди-н-пропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, ди-н-амиламин, диизоамиламин, дигексиламин, дигептиламин, диоктиламин, этаноламин, н-пропаноламин, изопропаноламин, N,N-диэтаноламин, N-этилпропаноламин, N-бутилэтаноламин, аллиламин, н-бутенил-2-амин, н-пентенил-2-амин, 2,3-диметилбутенил-2-амин, дибутенил-2-амин, н-гексенил-2-амин, пропилендиамин, триметиламин, триэтиламин, три-н-пропиламин, триизопропиламин, три-н-бутиламин, триизобутиламин, три-втор-бутиламин, три-н-амиламин, метоксиэтиламин и этоксиэтиламин; гетероциклические амины, например пиридин, хинолин, изохинолин, морфолин, пиперидин, пирролидин, индолин, хинуклидин и азепин; первичные ариламины, например, анилины, метоксианилины, этоксианилины, o-, м- и п-толуидины, фенилендиамины, бензидины, нафталинамины и о-, м- и п-хлоранилин; и в особенности, триэтиламин, изопропиламин и диизопропиламин.
Поскольку соединения формулы I, где T означает T1, находятся, предпочтительно, в енолизированных или солевых формах, соединения формулы I включают также енолизированные формы соединений формулы Ia, Ib, Ic и Id, где M означает водород, или ион металла, или ион аммония.
Поскольку соединения формулы I могут также содержать асимметрические атомы углерода, например, в случае атома углерода, несущего R1, D и A, все стереоизомерные формы также включаются в данное определение.
Органический заместитель Q может быть инертным заместителем любой желательной структуры, при условии, что соединения формулы I сохраняют свое действие в качестве ингибиторов HPPD у животных. Анализ указанных соединений на наличие такого рода активности может быть проведен с применением приведенных в настоящем описании соответствующих методов.
Q означает предпочтительно моно- или полизамещенные фенил, пиридил или гетероарильные группы, и в особенности, 2-бензоил, 2-изоникотиноил и производные 2-никотиноила, где характер замещения указанных групп может быть свободно выбран, при условии, что соединения формулы I сохраняют свое действие в качестве ингибиторов HPPD у животных.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанные ингибиторы HPPD представляют собой соединений формулы I,
где
Q означает Q1
где
A1 или A2 независимо выбирают из метина, C(Ra1) или N(O)p; (где, предпочтительно, по меньшей мере один из A1 или A2 означает метин)
p равно 0 или 1;
Ra1 означает водород, C1-C6алкил, гидроксигруппу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C3-C6алкенилокси, C3-C6галогеналкенилокси, C3-C6алкинилокси, C1-C4aлкилкарбонилокси, C1-C4алкилсульфонилокси, тозилокси, C1-C4алкилтио, C1-C4алкилсульфинил, C1-C4алкилсульфонил, C1-C4алкиламино, ди-C1-C4алкиламино, C1-C4алкоксикарбонил, C1-C4галогеналкил, формил, цианогруппу, галоген, фенил или фенокси; где фенил, в свою очередь, может быть замещен C1-C3алкилом, C1-C3галогеналкилом, C1-C3алкокси, C1-C3галогеналкокси, цианогруппой или нитрогруппой;
или Ra1 означает трехчленную - десятичленную моноциклическую кольцевую систему или, вместе с Ra2 или Ra5, аннелированную моно- или бициклическую кольцевую систему, которая может содержать атомы кислорода, серы, SO, SO2, NRa6, карбонил и/или группу =NORa7, где указанная кольцевая система, если она не восстановлена, соединена связью с атомом азота в заместителе A1, непосредственно или с помощью C1-C4алкилена, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2O-, -CH2N(C1-C4алкил)-, -CH2S-, -CH2SO- или -CH2SO2- группы, и где указанная кольцевая система может содержать не более двух атомов кислорода и не более двух атомов серы, и сама кольцевая система может быть моно-, ди- или тризамещенной C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C2-C6алкенилом, C2-C6галогеналкенилом, C2-C6алкинилом, C2-C6галогеналкинилом, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C3-C6алкенилокси, C3-C6алкинилокси, C1-C6алкилтио, C1-C6галогеналкилтио, C3-C6алкенилтио, C3-C6галогеналкенилтио, C3-C6алкинилтио, C1-C4алкокси-C1-C2алкилтио, C1-C4алкилкарбонил-C1-C2алкилтио, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C2алкилтио, циано-C1-C4алкилтио, C1-C6алкилсульфинилом, C1-C6галогеналкилсульфинилом, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6галогеналкилсульфонилом, аминосульфонилом, C1-C2алкиламиносульфонилом, ди(C1-C2алкил)аминосульфонилом, ди(C1-C4алкил)амино, галогеном, циано, нитро, фенилом и/или бензилтио, где фенил и бензилтио, в свою очередь, могут быть замещены на фенильном кольце C1-C3алкилом, C1-C3галогеналкилом, C1-C3алкокси, C1-C3галогеналкокси, галогеном, циано или нитро, и заместители атома азота в гетероциклическом кольце отличны от галогена;
или Ra1 означает группу -X5-X7 или группу -X6-X5-X7; где
X6 означает C1-C6алкиленовую, C3-C6алкениленовую или C3-C6алкиниленовую цепочку, которая может быть моно- или полизамещенной галогеном и/или X8, где ненасыщенные связи не связывают непосредственно с заместителем X5;
X8 означает гидроксигруппу, C1-C6алкокси, C3-C6циклоалкилокси, C1-C6алкокси-C1-C6алкокси, C1-C6алкокси-C1-C6алкокси-C1-C6алкокси или C1-C2алкилсульфонилокси;
X5 означает кислород, -O(CO)-, -(CO)O-, -O(CO)O-, -N(C1-C4алкил)-O-, -O-N(C1-C4алкил)-, тиогруппу, сульфинил, сульфонил, -SO2N(C1-C4алкил)-, -N(C1-C4алкокси)SO2-, -N(C1-C4алкил)SO2-, -N(C1-C2алкокси-C1-C2алкил)SO2- или -N(C1-C4алкил)-;
Ra6 означает водород, C1-C4алкил, C1-C4алкилтио-C1-C4карбонил, C1-C4алкилсульфинил-C1-C4карбонил, C1-C4алкилсульфонил-C1-C4карбонил, C1-C4алкоксикарбонил, C1-C4алкилкарбонил, фенилкарбонил или фенил, где фенильные группы, в свою очередь, могут быть замещены C1-C4алкилом, C1-C4галогеналкилом, C1-C4алкокси, C1-C4галогеналкокси, C1-C4алкилкарбонилом, C1-C4алкоксикарбонилом, C1-C4алкиламино, ди-C1-C4алкиламино, C1-C4алкил-S-, C1-C4алкил-SO-, C1-C4алкил-SO2, C1-C4алкил-S(O)2O, C1-C4галогеналкил-S-, C1-C4 галогеналкил-SO, C1-C4галогеналкил-SO2, C1-C4галогеналкил-S(O)2O, C1-C4алкил-S(O)2NH, C1-C4алкил-S(O)2N(C1-C4алкил), галогеном, нитрогруппой или цианогруппой;
Ra7 означает C1-C4алкил;
Ra2 означает водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C2-C6алкенил, C2-C6галогеналкенил, винил, замещенный C1-C2алкоксикарбонилом или фенилом, C2-C6алкинил, C2-C6галогеналкинил, этинил, замещенный триметилсилилом, гидрокси, C1-C2алкокси, C1-C2алкоксикарбонилом или фенилом, C3-C6алленил, C3-C6циклоалкил, галогензамещенный C3-C6циклоалкил, C1-C6алкокси, C3-C6алкенилокси, C3-C6алкинилокси, C1-C6галогеналкокси, C3-C6галогеналкенилокси, циано-C1-C4алкокси, C1-C4алкокси-C1-C4алкокси, C1-C4алкилтио-C1-C4алкокси, C1-C4алкилсульфинил-C1-C4алкокси, C1-C4алкильсульфонил-C1-C4алкокси, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкокси, C1-C6алкилтио, C1-C6алкилсульфинил, C1-C6алкилсульфонил, C1-C6галогеналкилтио, C1-C6галогеналкилсульфинил, C1-C6галогеналкилсульфонил, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкилтио, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкилсульфинил, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкилсульфонил, бензил-S-, бензил-SO-, бензил-SO2-, C1-C6алкиламино, ди-C2-C6алкиламино, C1-C6алкиламиносульфонил, ди(C1-C6алкиламино)сульфонил, бензилокси, бензил, фенил, фенокси, фенилтио, фенилсульфинил или фенилсульфонил, где фенил-содержащие группы, в свою очередь, могут быть замещены C1-C3алкилом, C1-C3галогеналкилом, C1-C3алкокси, C1-C3галогеналкокси, галогеном, циано или нитро, или Ra2 означает OS-C1-C4алкил, OSO-C1-C4алкил, OSO2-C1-C4алкил, OS-C1-C4галогеналкил, OSO-C1-C4 галогеналкил, OSO2-C1-C4галогеналкил, N(C1-C4алкил)-S-C1-C4алкил, N(C1-C4алкил)-SO-C1-C4алкил, N(C1-C4алкил)-SO2-C1-C4алкил, циано, карбамоил, C1-C4алкоксикарбонил, формил, галоген, родано, амино, гидрокси-C1-C4алкил, C1-C4алкокси-C1-C4алкил, C1-C4алкил-S-C1-C4алкил, C1-C4алкил-SO-C1-C4алкил, C1-C4алкил-SO2-C1-C4алкил, циано-C1-C4алкил, C1-C6алкилкарбонилокси-C1-C4алкил, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкил, C1-C4алкоксикарбонилокси-C1-C4алкил, C1-C4родано-C1-C4алкил, бензоилокси-C1-C4алкил, C2-C6оксиранил, C1-C4алкиламино-C1-C4алкил, ди(C1-C4алкил)амино-C1-C4алкил, C1-C12алкилтиокарбонил-C1-C4алкил или формил-C1-C4алкил, или Ra2 означает пятичленную-десятичленную моноциклическую или аннелированную бициклическую кольцевую систему, которая может быть ароматической или частично насыщенной и может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, где указанная кольцевая система связана с пиридиновым кольцом через C1-C4алкилен, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2O-, -CH2N(C1-C4aлкил)-, -CH2SO- или -CH2SO2- группу, и где каждая кольцевая система может содержать не более двух атомов кислорода и не более двух атомов серы, а сама кольцевая система может быть моно-, ди- и тризамещенной С1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C3-C6алкенилом, C3-C6галогеналкенилом, C3-C6алкинилом, C3-C6галогеналкинилом, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C3-C6алкенилокси, C3-C6алкинилокси, меркапто, C1-C6алкилтио, C1-C6галогеналкилтио, C3-C6алкенилтио, C3-C6галогеналкенилтио, C3-C6алкинилтио, C2-C5алкоксиалкилтио, C3-C5ацетилалкилтио, C3-C6алкоксикарбонилалкилтио, C2-C4цианоалкилтио, C1-C6алкилсульфинилом, C1-C6галогеналкилсульфинилом, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6галогеналкилсульфонилом, аминосульфонилом, C1-C2алкиламиносульфонилом, ди(C1-C2алкил)аминосульфонилом, ди(C1-C4алкил)амино, галогеном, циано, нитро, фенилом и/или бензилтио, где фенил и бензилтио, в свою очередь, могут быть замещены на фенильном кольце C1-C3алкилом, C1-C3галогеналкилом, C1-C3алкокси, C1-C3галогеналкокси, галогеном, циано или нитро, и где заместители атома азота в гетероциклическом кольце отличны от галогена;
или Ra2 означает группу -X1-X3 или группу -X2-X1-X3; где
X2 означает C1-C6алкиленовую, C3-C6алкениленовую или C3-C6алкиниленовую цепь, которая может быть моно- или полизамещенной галогеном или X4, и где ненасыщенные связи цепи не связывают непосредственно с заместителем X1;
X4 означает гидрокси, C1-C6алкокси, C3-C6циклоалкилокси, C1-C6алкокси-C1-C6алкокси, C1-C6алкокси-C1-C6алкокси -C1-C6алкокси или C1-C2алкилсульфонилокси;
X1 означает кислород, -O(CO)-, -(CO)O-, -O(CO)O-, -N(C1-C4алкил)-O-, -O-N(C1-C4алкил)-, тиогруппу, сульфинил, сульфонил, -SO2N(C1-C4алкил)-, -N(C1-C4алкил)SO2-, -N(C1-C2алкокси-C1-C2алкил)SO2- или -N(C1-C4алкил)-;
X3 и X7, каждый, означает независимо от других C1-C8алкильную, C3-C6алкенильную или C3-C6алкинильную группу, моно- или полизамещенную следующими заместителями: галоген, гидрокси, амино, формил, нитро, циано, меркапто, карбамоил, C1-C6алкокси, C1-C6алкоксикарбонил, C2-C6алкенил, C2-C6галогеналкенил, C2-C6алкинил, C2-C6галогеналкинил, C3-C6циклоалкил, галоген-замещенный C3-C6циклоалкил, C3-C6алкенилокси, C3-C6алкинилокси, C1-C6галогеналкокси, C3-C6галогеналкенилокси, циано-C1-C6алкокси, C1-C6алкокси-C1-C6алкокси, C1-C6алкокси-C1-C6алкокси-C1-C6алкокси, C1-C6алкилтио-C1-C6алкокси, C1-C6алкилсульфинил-C1-C6алкокси, C1-C6алкилвульфонил-C1-C6алкокси, C1-C6алкоксикарбонил-C1-C6алкокси, C1-C6алкоксикарбонил, C1-C6алкилкарбонил, C1-C6алкилтио, C1-C6алкилсульфинил, C1-C6алкилсульфонил, C1-C6галогеналкилтио, C1-C6галогеналкилсульфинил, C1-C6галогеналкилсульфонил, оксиранил, которые, в свою очередь, могут быть замещены C1-C6алкилом, (3-оксетанил)-окси, которые, в свою очередь, могут быть замещены C1-C6алкилом, бензилтио, бензилсульфинилом, бензилсульфонилом, C1-C6алкиламино, ди(C1-C6алкил)амино, C1-C4алкил-S(O)2O-, C1-C4алкил-N(C1-C4алкил)SO2-, родано, фенилом, фенокси, фенилтио, фенилсульфинилом и/или фенилсульфонилом; где фенил- или бензил-содержащие группы, в свою очередь, могут быть замещены одним или более C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогеном, циано, гидрокси и/или нитрогруппами, или
X3 и X7, каждый, независимо от другого фенила, который может быть замещен в одном или нескольких положениях C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогеном, циано, гидрокси и/или нитро; или
X3 и X7, каждый, означает, независимо от других, C3-C6циклоалкил, C1-C6алкокси- или C1-C6алкил-замещенный C3-C6циклоалкил, 3-оксетанил или C1-C6алкил-замещенный 3-оксетанил;
или X3 и X7, каждый, означает, независимо от других, пятичленную-десятичленную моноциклическую или аннелированную бициклическую кольцевую систему, которая может быть ароматической или насыщенной или частично насыщенной и может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота и серы, и где указанная кольцевая система связана с заместителем X1 и X5, непосредственно или через C1-C4алкиленовую, C2-C4алкенил-C1-C4алкиленовую, C2-C4алкинил-C1-C4алкиленовую, -N(C1-C4алкил)-C1-C4алкиленовую, -SO-C1-C4алкиленовую или -SO2-C1-C4алкиленовую группу, и где каждая кольцевая система может содержать не более двух атомов кислорода и не более двух атомов серы, и сама кольцевая система может быть моно-, ди- тризамещенной C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C2-C6алкенилом, C2-C6галогеналкенилом, C2-C6aлкинилом, C2-C6галогеналкинилом, C1-C6aлкокси, гидроксигруппой, C1-C6галогеналкокси, C3-C6алкенилокси, C3-C6алкинилокси, меркапто, C1-C6алкилтио, C1-C6галогеналкилтио, C3-C6алкенилтио, C3-C6галогеналкенилтио, C3-C6алкинилтио, C2-C5алкоксиалкилтио, C3-C5ацетилалкилтио, C3-C6алкоксикарбонилалкилтио, C2-C4цианоалкилтио, C1-C6алкилсульфинилом, C1-C6галогеналкилсульфинилом, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6галогеналкилсульфонилом, аминосульфонилом, C1-C2алкиламиносульфонилом, ди(C1-C2алкил)аминосульфонилом, ди(C1-C4алкил)амино, галогеном, циано, нитро, фенилом и/или бензилтио, где фенил и бензилтио, в свою очередь, могут быть замещены на фенильном кольце C1-C3алкилом, C1-C3галогеналкилом, C1-C3алкокси, C1-C3галогеналкокси, галогеном, цианогруппой или нитрогруппой, и где заместители на атоме азота в гетероциклическом кольце отличны от галогена;
Ra3 означает водород, C1-C6aлкил, C1-C6галогеналкил, C2-C6aлкенил, C2-C6гaлогеналкенил, C2-C6aлкинил, C2-C6гaлогеналкинил, C3-C6циклоалкил, C1-C6aлкокси, C1-C6гaлоеналкокси, C1-C6aлкилтио, C1-C6aлкилсульфинил, C1-C6aлкилсульфонил, C1-C6гaлогеналкилтио, C1-C6гaлогеналкилсульфинил, C1-C6 гaлогеналкилсульфонил, C1-C6aлкиламинo, ди-C2-C6aлкиламинo, C1-C6aлкиламиносульфонил, ди-C2-C6aлкиламиносульфонил, фенил, фенилтиo, фенилсульфинил, фенилсульфонил или фенокси, где фенил, в свою очередь, может быть замещен C1-C3aлкилом, C1-C3гaлогеналкилом, C1-C3aлкокси, C1-C3гaлогеналкокси, галогеном, цианогруппой или нитрогруппой, или Ra3 означает -N(C1-C4aлкил)-S-C1-C4aлкил, -N(C1-C4aлкил)-SO-C1-C4aлкил, -N(C1-C4aлкил)-SO2-C1-C4aкил, цианогруппу, галоген, аминогруппу, C1-C4aлкокси-C1-C4aлкил, C1-C4aлкил-S-C1-C4aлкил, C1-C4aлкил-SO-C1-C4aлкил или C1-C4aлкил-SO2-C1-C4aлкил;
Ra4 означает водород, C1-C6алкил, гидроксигруппу, C1-C6aлкокси, C1-C6галогеналкокси, C3-C6aлкенилокси, C3-C6галогеналкенилокси, C3-C6aлкинилокси, C1-C4алкилкарбонилокси, C1-C4алкилсульфонилокси, тозилокси, C1-C4алкилтио, C1-C4алкилсульфинил, C1-C4алкилсульфонил, C1-C4алкиламино, ди-C1-C4алкиламино, C1-C4алкоксикарбонил, C1-C4галогеналкил, формил, цианогруппу, галоген, фенил или фенокси, где фенил, в свою очередь, может быть замещен C1-C3алкилом, C1-C3алкокси, C1-C3галогеналкокси, галогеном, цианогруппой или нитрогруппой;
или Ra4 означает пятичленную-десятичленную моноциклическую кольцевую систему или, вместе с Ra3, аннелированную бициклическую кольцевую систему, которая может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система, если она не восстановлена, связана с кольцом, содержащим заместитель А, непосредственно или через C1-C4алкилен, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2O-, -CH2N(C1-C4aлкил)-, -CH2S-, -CH2SO- или -CH2SO2- группу, и где каждая кольцевая система может содержать не более двух атомов кислорода и не более двух атомов серы, а сама кольцевая система может быть моно-, ди- и три-замещенной С1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C2-C6алкенилом, C2-C6галогеналкенилом, C2-C6алкинилом, C2-C6галогеналкинилом, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C3-C6алкенилокси, C3-C6алкинилокси, C1-C6алкилтио, C1-C6галогеналкилтио, C3-C6алкенилтио, C3-C6галогеналкенилтио, C3-C6алкинилтио, C1-C4алкокси-C1-C2алкилтио, C1-C4алкилкарбонил-C1-C2алкилтио, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C2алкилтио, циано-C1-C4алкилтио, C1-C6алкилсульфинилом, C1-C6галогеналкилсульфинилом, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6галогеналкилсульфонилом, аминосульфонилом, C1-C2алкиламиносульфонилом, ди(C1-C2алкил)аминосульфонилом, ди(C1-C4алкил)амино, галогеном, циано, нитро, фенилом и/или бензилтио, где фенил и бензилтио, в свою очередь, могут быть замещены на фенильном кольце C1-C3алкилом, C1-C3галогеналкилом, C1-C3алкокси, C1-C3галогеналкокси, галогеном, циано или нитро, и где заместители атома азота в гетероциклическом кольце отличны от галогена;
Ra5 означает водород, C1-C6aлкил, C1-C6галогеналкил, C2-C6aлкенил, C2-C6гaлогеналкенил, C2-C6aлкинил, C2-C6гaлогеналкинил, C3-C6циклоалкил, C1-C6aлкокси, C1-C6гaлогеналкокси, C1-C6aлкилтио, C1-C6aлкилсульфинил, C1-C6aлкилсульфонил, C1-C6гaлогеналкилтио, C1-C6гaлогеналкилсульфинил, C1-C6гaлогеналкилсульфонил, C1-C6aлкиламинo, ди-C2-C6aлкиламинo, C1-C6aлкиламиносульфонил, ди-C2-C6aлкиламиносульфонил, фенил, фенилтиo, фенилсульфинил, фенилсульфонил или фенокси, где фенил, в свою очередь, может быть замещен C1-C3aлкилом, C1-C3гaлогеналкилом, C1-C3aлкокси, C1-C3гaлогеналкокси, галогеном, цианогруппой или нитрогруппой, или Ra5 означает -N(C1-C4aлкил)-S-C1-C4aлкил, -N(C1-C4aлкил)-SO-C1-C4aлкил, -N(C1-C4aлкил)-SO2-C1-C4aкил, цианогруппу, галоген, аминогруппу, C1-C4aлкокси-C1-C4aлкил, C1-C4aлкил-S-C1-C4aлкил, C1-C4aлкил-SO-C1-C4aлкил или C1-C4aлкил-SO2-C1-C4aлкил; и фармацевтически приемлемые соли/N-оксиды/изомеры/энантиомеры указанных соединений.
Алкильные группы, содержащиеся в указанных выше заместителях, могут быть линейными или разветвленными и представляют собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил. Алкокси, алкенильные и алкинильные радикалы являются производными указанных выше радикалов. Алкенильные и алкинильные группы могут быть моно- или полиненасыщенными. Алкокси представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси. Алкоксикарбонил представляет собой, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, предпочтительно, метоксикарбонил или этоксикарбонил.
Галоген в основном представляет фтор, хлор, бром или иод. То же самое относится к определению галогена в сочетании с другими группами, такого как галогеналкил или галогенфенил.
Галогеналкильные группы, содержащие цепь длиной от 1 до 6 атомов углерода, представляют собой, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-фторпроп-2-ил, пентафторэтил, 1,1-дифтор-2,2,2-трихлорэтил, 2,2,3,3-тетрафторэтил и 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил, гептафтор-н-пропил и перфтор-н-гексил.
Алкенильные и алкинильные группы могут быть моно- или полиненасыщенными, так что в данное определение включаются алкильные, алкенильные и алкинильные цепи, содержащие одну или несколько двойных или тройных связей. Алкенил представляет собой, например, винил, аллил, изобутен-3-ил, СН2=СН-СН2-СН=СН-, СН2=СН-СН2-СН2-СН=СН- или СН3-СН=СН-СН2-СН=СН-. Предпочтительным алкинилом является, например, пропаргил и предпочтительным алленилом является СН2=С= СН2-.
Алкиленовая цепь также может быть замещена одной или несколькими С1-С3алкильными группами, особенно метильными группами. Такие алкиленовые цепи и алкиленовые группы предпочтительно являются незамещенными. То же самое относится ко всем группам, содержащим С3-С6циклоалкил, С3-С5оксациклоалкил, С3-С5тиациклоалкил, С3-С4диоксациклоалкил, С3-С4дитиациклоалкил или С3-С4оксатиациклоалкил, которые встречаются, например, как часть кислород- и серосодержащих гетероциклических кольцевых систем в радикалах Ra1 и Ra2.
С1-С4алкиленовый, С1-С4алкениловый или С2-С4алкиниленовый мостик, который может содержать кислород, -N(С1-С4алкил)-, серу, сульфинил и/или сульфонил, или в Х2 или Х6, в случае С1-С6алкиленовой, С3-С6алкениленовой или С3-С6алкиниленовой цепи, которая может быть моно- или полизамещенной галогеном и/или Х4 или Х8, и где ненасыщенные связи цепи не связываются непосредственно с заместителем Х1 или Х2, следует понимать как представляющие собой, например, -СН2-, -СН2СН2-, СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2-, -СН(СН3)-, -СН2СН(СН3)-, -СН2СН(СН3)СН2-, -СН2СН(CI)СН2-, СН2СН(ОСН3)СН2-, -СН2О-, -ОСН2-, -СН2ОСН2-, -ОСН2СН2-, -ОСН2СН2СН2-, -СН2ОСН2СН2-, СН2ОСН(СН3)СН2-, -SСН2-, -SСН2СН2-, -SСН2СН2СН2-, -СН2S-, -СН2SСН2-, -СН2S(О)СН2-, -СН2SО2СН2-, -СН2SСН2СН2-, -СН2S(О)СН2СН2-, -СН2SО2СН2СН2-, -СН2SО2NH-, -СН2N(СН3)SO2СН2СН2-, -N(SO2Me)СН2СН2-, -СН2С(О)NH- или СН2NНС(О)СН2-. Соответственно, С2-С4алкениленовую цепь, которая может содержать или не содержать кислород, следует понимать как представляющую собой, например, -СН=СН-СН2-, -СН=СН-СН2СН2- или -СН=СНСН2ОСН2- и С2-С4алкиниленовую цепь, которая может содержать или не содержать кислород, следует понимать как представляющую собой, например, -С≡С-, -С≡ССН2-, -С≡ССН2О-, -С≡ССН2ОСН2- или -ОС≡ССН2-.
Трехчленную-десятичленную моно- или бициклическую кольцевую систему Ra1 или Ra2, которая может содержать гетерогруппы, в количестве до трех положений, выбранные из кислорода, серы, S(O), SO2, N(Ra6), карбонила и C(=NORa7), и которая связана с атомом углерода в заместителе A1 или с группой Q1 или Q2, либо непосредственно, либо через C1-C4алкиленовый, C1-C4алкениленовый или C2-C4алкиниленовый мостик, который может содержать, в качестве гетерогрупп, кислород, -N(C1-C4алкил)-, серу, сульфинил и/или сульфонил, следует понимать как представляющую собой, например, 1-метил-1H-пиразол-3-ил, 1-этил-1H-пиразол-3-ил, 1-пропил-1H-пиразол-3-ил, 1H-пиразол-3-ил, 1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил, 4-хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил, 1H-пиразол-1-ил, 3-метил-1H-пиразол-1-ил, 3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил, 3-изоксазолил, 5-метил-3-изоксазолил, 3-метил-5-изоксазолил, 5-изоксазолил, 1H-пиррол-2-ил, 1-метил-1H-пиррол-2-ил, 1H-пиррол-1-ил, 1-метил-1H-пиррол-3-ил, 2-фуранил, 5-метил-2-фуранил, 3-фуранил, 5-метил-2-тиенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 1-метил-1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1-метил-1H-имидазол-4-ил, 1-метил-1H-имидазол-5-ил, 4-метил-2-оксазолил, 5-метил-2-оксазолил, 2-оксазолил, 2-метил-5-оксазолил-4-оксазолил, 4-метил-2-тиазолил, 5-метил-2-тиазолил, 2-тиазолил, 2-метил-5-тиазолил, 2-метил-4-тиазолил, 3-метил-4-изотиазолил, 3-метил-5-изотиазолил, 5-метил-3-изотиазолил, 1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил, 2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил, 4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил, 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил, 1,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-3-ил, 3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил, 5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил, 4,5-диметил-4H-1,2,4-триазол-3-ил, 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил, 4H-1,2,4-триазол-4-ил, 5-метил-1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 4-метил-3-фуразанил, 3-фуразанил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-2-ил, 5-метил-1,2,3-тиадиазол-4-ил, 1,2,3-тиадиазол-4-ил, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 5-метил-1,2,4-тиадиазол-3-ил, 4-метил-1,2,5-тиадиазол-3-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 1H-тетразол-5-ил, 5-метил-1H-тетразол-1-ил, 2-метил-2H-тетразол-5-ил, 2-этил-2H-тетразол-5-ил, 5-метил-2H-тетразол-2-ил, 2H-тетразол-2-ил, 2-пиридинил, 6-метил-2-пиридинил, 4-пиридинил, 3-пиридинил, 6-метил-3-пиридазинил, 5-метил-3-пиридазинил, 3-пиридазинил, 4,6-диметил-2-пиримидинил, 4-метил-2-пиримидинил, 2-пиримидинил, 2-метил-4-пиримидинил, 2-хлор-4-пиримидинил, 2,6-диметил-4-пиримидинил, 4-пиримидинил, 2-метил-5-пиримидинил, 6-метил-2-пиразинил, 2-пиразинил, 4,6-диметил-1,3,5-триазин-2-ил, 4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил, 1,3,5-триазин-2-ил, 4-метил-1,3,5-триазин-2-ил, 3-метил-1,2,4-триазин-5-ил, 3-метил-1,2,4-триазин-6-ил,
где каждый R26 означает метил, каждый R27 независимо означает водород, C1-C3aлкил, C1-C3aлкокси, C1-C3aлкилтиo или трифторметил, и X9 означает кислород или серу.
Другую аннелированную (конденсированную), моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, образуемую, например, двумя смежными заместителями Ra1 и Ra2 или Ra1 и Ra5, и которая может не содержать и может содержать, в количестве до трех положений, гетерогруппы, выбранные из кислорода, серы, S(O), SO2, -N(Ra6)-, карбонила и C(=NORa7), и которая может быть дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, следует понимать как представляющую собой, например, аннелированную бидентатную кольцевую систему формулы
где, в частности, R46 означает водород, галоген, C1-C4aлкил, C1-C4галогеналкил, C1-C4алкокси или C1-C4алкилтиo; R47 означает водород, галоген, C1-C4алкил или C1-C4алкокси; и R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58 и R59 представляют собой водород или C1-C4алкил; и X10 означает кислород или NOR59.
В данной области описано большое число ингибиторов HPPD формулы I.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор HPPD включает соединение формулы I, где:
T означает T1;
R1 и R2 означают водород;
A означает C1-C2алкилен;
D и E вместе означают C2-C3алкилен;
Q означает Q1, где
A1 означает метин, CRa1 или =N-(O)p, и, предпочтительно, =N-(O)p;
p равно 0;
Ra1 означает водород, C1-C6алкил, гидроксигруппу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C3-C6алкенилокси, C3-C6галогеналкенилокси, C3-C6алкинилокси, C1-C4алкилкарбонилокси, C1-C4алкилсульфонилокси, тозилокси, C1-C4алкилтио, C1-C4алкилсульфинил, C1-C4алкилсульфонил, C1-C4алкиламино, ди-C1-C4алкиламино, C1-C4алкоксикарбонил, C1-C4галогеналкил, формил, цианогруппу, галоген, фенил или фенокси; где фенил, в свою очередь, может быть замещен C1-C3алкилом, C1-C3галогеналкилом, C1-C3алкокси, C1-C3галогеналкокси, галогеном, цианогруппой или нитрогруппой;
Ra2 означает водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C2-C6алкенил, C2-C6галогеналкенил, винил, замещенный C1-C2алкоксикарбонилом или фенилом, C2-C6алкинил, C2-C6галогеналкинил, этинил, замещенный триметилсилилом, гидроксигруппой, C1-C2алкокси, C1-C2алкоксикарбонилом или фенилом, C3-C6алленил, C3-C6циклоалкил, галогензамещенный C3-C6циклоалкил, C1-C6алкокси, C3-C6алкенилокси, C3-C6алкинилокси, C1-C6галогеналкокси, C3-C6галогеналкенилокси, циано-C1-C4алкокси, C1-C4алкокси-C1-C4алкокси, C1-C4алкилтио-C1-C4алкокси, C1-C4алкинилсульфинил-C1-C4алкокси, C1-C4алкилсульфонил-C1-C4алкокси, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкокси, C1-C6алкилтио, C1-C6алкилсульфинил, C1-C6алкилсульфонил, C1-C6галогеналкилтио, C1-C6галогеналкилсульфинил, C1-C6галогеналкилсульфонил, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкилтио, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкилсульфинил, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкилсульфонил, бензил-S-, бензил-SO-, бензил-SO2-, C1-C6алкиламино, ди-C2-C6алкиламино, C1-C6алкиламиносульфонил, ди(C1-C6алкиламино)сульфонил, бензилокси, бензил, фенил, фенокси, фенилтио, фенилсульфинил или фенилсульфонил, где фенилсодержащие группы, в свою очередь, могут быть замещены C1-C3алкилом, C1-C3галогеналкилом, C1-C3алкокси, C1-C3галогеналкокси, галогеном, цианогруппой или нитрогруппой, или Ra2 означает OS-C1-C4алкил, OSO-C1-C4алкил, OSO2-C1-C4алкил, OS-C1-C4галогеналкил, OSO-C1-C4галогеналкил, OSO2-C1-C4галогеналкил, N(C1-C4алкил)-S-C1-C4алкил, N(C1-C4алкил)-SO-C1-C4алкил, N(C1-C4алкил)-SO2-C1-C4алкил, цианогруппу, карбамоил, C1-C4алкоксикарбонил, формил, галоген, родано, аминогруппу, гидрокси-C1-C4алкил, C1-C4алкокси-C1-C4алкил, C1-C4алкил-S-C1-C4алкил, C1-C4алкил-SO-C1-C4алкил, C1-C4алкил-SO2-C1-C4алкил, циано-C1-C4алкил, C1-C6алкилкарбонилокси-C1-C4алкил, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкил, C1-C4алкоксикарбонилокси-C1-C4алкил, C1-C4родано-C1-C4алкил, бензилокси-C1-C4алкил, C2-C6оксиранил, C1-C4алкиламино-C1-C4алкил, ди(C1-C4алкил)амино-C1-C4алкил, C1-C12алкилтиокарбонил-C1-C4алкил или формил-C1-C4алкил, или Ra2 означает группу -X1-X3 или группу -X2-X1-X3; где X1, X2 и X3 определены выше;
Ra3 и Ra4 обозначают водород и Ra5 определен выше.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор HPPD включает соединение формулы I, где
Т означает Т1
R1 и R2 обозначают водород, A означает метилен, D и E вместе обозначают этилен, A1 означает =N-(O)p; где p равен 0;
Q означает Q1, Ra3 и Ra4 обозначают водород, Ra5 означает C1-C3галогеналкил, в особенности трифторметил, и Ra2 означает C1-C4алкокси-C1-C4алкокси-C1-C4алкил, в особенности метоксиэтоксиметил.
Соединения, ингибирующие HPPD, хорошо известны в данной области и имеется множество тестов, которые могут использоваться для идентификации способности исследуемого соединения ингибировать HPPD. Например, могут использоваться скрининг-анализы in vitro, описанные в примерах в тексте настоящей заявки, или могут использоваться альтернативные методы скрининга in vitro, такие как метод, описанный в примере 11 в WO02/46387, где выбирают известный фермент HPPD и используют соединение, исследуемое в качестве ингибитора.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор HPPD или его предшественник представляет собой соединение, показанное ниже в таблице А.
Таблица A.
В дополнение к описанным здесь соединениям возможно также использовать соединение, которое является предшественником соединения, ингибирующего HPPD.
Термин «предшественник» используется для обозначения соединения, которое само не является ингибитором HPPD, но которое метаболизируется с образованием ингибитора HPPD, используемого в соответствии с настоящим изобретением. Например, соединение, показанное как соединение No. 3.01 в приведенной выше таблице А, является предшественником соединения, показанного как соединение № 3.15.
Таким образом, в тексте всего описания термин «ингибитор HPPD» включает такие соединения, которые способны ингибировать HPPD у животных, а также любое соединение-предшественник применительно к ним, которое способно метаболизироваться в организме животного с образованием соединения, ингибирующего HPPD.
Следует понимать, что могут ингибироваться альтернативные стадии в пути катаболизма тирозина, в дополнение или альтернативно к ингибированию HPPD.
Например, могут использоваться ингибиторы ферментов/соединений, которые находятся «апстрим» для HPPD в указанном пути, таких как аминотрансфераза, и/или, аналогично, ингибиторы ферментов/соединений, локализованных «даунстрим» для HPPD в указанном пути, таких как оксидаза гомогентизиновой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное заболевание подвергается лечению. В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанное лечение ослабляет симптомы рассматриваемого заболевания.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где на указанное заболевание воздействуют профилактически.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное животное представляет собой человека.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное животное или указанный человек имеет нейродегенеративное заболевание.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.
Термин «болезнь Паркинсона» в тексте описания включает: идиопатическую болезнь Паркинсона, постэнцефалитный паркинсонизм, паркинсонизм, болезнь Паркинсона, вызванную лекарственными препаратами, болезнь Паркинсона, вызванную токсинами, посттравматический паркинсонизм, дофа-зависимую дистонию, болезнь Мачадо Джозефа (Machado Joseph) (также называемую как спинально-мозжечковая атаксия типа 3), множественную системную атрофию (которая включает оливопонтоцеребеллярную атрофию, патологию черного вещества полосатого тела и синдром Шая-Дрейджера), прогрессирующий паралич подъядерных структур и сосудистый паркинсонизм. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения термин «болезнь Паркинсона» означает идиопатическую болезнь Паркинсона.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанное нейродегенеративное заболевание представляет болезнь Паркинсона.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению любого из соединений, обозначенных как 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26, или их фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанное соединение представляет собой любое из соединений, представленных как 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.15, 3.18, 3.20, 3.23 и 3.24. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанное нейродегенеративное заболевание представляет болезнь Паркинсона.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению предшественника любого из соединений, обозначенных как 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26, в производстве лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанное нейродегенеративное заболевание представляет болезнь Паркинсона.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство вводят в сочетании с противовоспалительным агентом.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает противовоспалительный агент.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает первый ингибитор HPPD и другой ингибитор HPPD, и где указанный первый ингибитор отличен от указанного другого ингибитора. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанные первый и другой ингибитор выбирают из приведенных выше ингибиторов. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный первый ингибитор представляет собой любое из соединений, обозначенных как 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26, или их фармацевтически приемлемую соль. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный первый ингибитор представляет собой любое из соединений, обозначенных как 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.15, 3.18, 3.20, 3.23 и 3.24, или их фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанное первое и/или второе соединение включает предшественник данного соединения.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает агонист допамина. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный агонист включает соединение, выбранное из: прамипексола, каберголина, перголида и ропинирола. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный агонист может вводиться отдельно от лекарственного средства, включающего ингибитор HPPD.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает леводопу. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный препарат леводопы может вводиться отдельно от лекарственного средства, включающего ингибитор HPPD.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает леводопу и ингибитор декарбоксилазы. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанная комбинация леводопы и ингибитора декарбоксилазы включает карбидопу и леводопу. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная комбинация леводопы и ингибитора декарбоксилазы включает леводопу и бенсеразид. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанная комбинация леводопы и ингибитора декарбоксилазы может вводиться отдельно от лекарственного средства, включающего ингибитор HPPD.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает энтакапон. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанное лекарственное средство включает карбидопу, леводопу и энтакапон. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный препарат энтакапон или указанные карбидопа, леводопа и энтакапон могут вводиться отдельно от лекарственного средства, включающего ингибитор HPPD.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ). В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный ингибитор СОМТ включает толкапон. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный ингибитор СОМТ может вводиться отдельно от лекарственного средства, включающего ингибитор HPPD.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает ингибитор моноаминооксидазы (МАО). В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный ингибитор МАО может вводиться отдельно от лекарственного средства, включающего ингибитор HPPD.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает антидискинезийный агент. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный антидискинезийный агент может вводиться отдельно от лекарственного средства, включающего ингибитор HPPD.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает ингибитор декарбоксилазы.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает нейропротектор.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает антагонист рецептора аденозина (А2). В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный антагонист рецептора аденозина включает истрадефиллин.
Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает ингибитор HPPD (или его предшественник) и по меньшей мере один из следующих агентов: (а) агонист допамина; (b) леводопу; (с) леводопу и ингибитор декарбоксилазы; (d) леводопу, ингибитор декарбоксилазы и энтакапон; (е) ингибитор катехол-О-метилтрансферазы; (f) ингибитор моноаминооксидазы; (g) анти-дискинезийный агент; (h) противовоспалительный агент; (i) другой ингибитор HPPD (или его предшественник); (j) ингибитор декарбоксилазы; (k) нейропротектор; (l) антагонист рецептора аденозина; (m) истрадефиллин.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, обозначенному как 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве фармацевтического агента.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению предшественника соединения, обозначенному как 3.01, 3.11, 3.12, 3.15, 3.18, 3.20, 3.23 и 3.24, в качестве фармацевтического агента.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, обозначенному как 3.01-3.26, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве ингибитора каталитической активности 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы у животных.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, обозначенному как 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве ингибитора каталитической активности 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы у животных.
В конкретном варианте настоящее изобретение относится к соединению, обозначенному как 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве ингибитора каталитической активности 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы у человека. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, обозначенному как 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве ингибитора каталитической активности 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы у человека, страдающего от болезни Паркинсона.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, обозначенному как 3.01-3.26, включительно, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства.
В конкретном варианте настоящее изобретение относится к соединению, обозначенному как 3.01, 3.02, 3.03, 3.04, 3.05, 3.06, 3.07, 3.08, 3.09, 3.10, 3.11, 3.12, 3.13, 3.14, 3.15, 3.16, 3.17, 3.18, 3.19, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25, 3.26, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства.
В конкретном варианте настоящее изобретение относится к соединению, обозначенному как 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства.
В другом варианте настоящее изобретение относится к применению предшественника соединения, представленного как 3.01-3.26 включительно, в качестве лекарственного средства.
В другом варианте настоящее изобретение относится к применению предшественника соединения, представленного как 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26, в качестве лекарственного средства.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD, отличного от 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона, и средство для его доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и противовоспалительного агента и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и другого ингибитора HPPD, и где указанный первый ингибитор отличается от указанного другого ингибитора. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанные первый и другой ингибитор выбирают из описанных выше ингибиторов. В еще одном варианте указанный первый ингибитор включает 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион (соединение 2). В еще одном варианте указанный первый ингибитор включает соединение, представленное как 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26, описанное выше.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество агониста допамина и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество леводопы и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество леводопы и ингибитора декарбоксилазы и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество леводопы и ингибитора декарбоксилазы и энатакапона и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество ингибитора катехол-О-метилтрансферазы и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество ингибитора моноаминооксидазы и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество антидискинезийного агента и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество ингибитора декарбоксилазы и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество нейропротектора и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество антагониста рецептора аденозина (А2) и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество истрадефиллина и средство для их доставки в организм животного.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного из следующих агентов: (а) агониста допамина; (b) леводопы; (с) леводопы и ингибитора декарбоксилазы; (d) леводопы, ингибитора декарбоксилазы и энтакапона; (е) ингибитора катехол-О-метилтрансферазы; (f) ингибитора моноаминооксидазы; (g) антидискинезийного агента; (h) противовоспалительного агента; (i) другого ингибитора HPPD (или его предшественника); (j) ингибитора декарбоксилазы; (k) нейропротектора; (l) антагониста рецептора аденозина; (m) истрадефиллина; и средство для их доставки в организм животного.
В конкретном варианте настоящее изобретение относится к описанному выше набору, где указанное животное представляет собой человека. Как отмечалось выше, указанный ингибитор HPPD может включать соединение-предшественник.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента любое из соединений, представленное как соединение 3.01-3.26, включительно, или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента любое из соединений, представленное как соединение 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26, или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента любое из соединений, представленное как соединение 3.01, 3.11, 3.12, 3.15, 3.18, 3.20, 3.23 и 3.24, или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная композиция содержит соединение-предшественник.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция имеет форму, подходящую для орального или парентерального введения. В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция представляет собой приятную на вкус композицию в форме, подходящей для орального введения, выбранную из группы, состоящей из таблеток, леденцов, твердых капсул, водных суспензий, масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков, диспергируемых гранул, сиропов и эликсиров.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная композиция предназначена для орального применения и имеет форму твердых или мягких желатиновых капсул.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная композиция имеет форму, подходящую для парентерального введения.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит описанную выше композицию в сочетании с другим ингибитором HPPD, который отличается от соединения, представленного как соединение 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит описанную выше композицию в сочетании с другим ингибитором HPPD, где указанный другой ингибитор выбирают из соединений, представленных как соединения 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит соединение 2 и другой ингибитор HPPD. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный другой ингибитор представляет собой соединение, представленное как соединение 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество агониста допамина, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество леводопы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество леводопы и ингибитора декарбоксилазы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество ингибитора катехол-О-метилтрансферазы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество ингибитора моноаминооксидазы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество другого ингибитора HPPD, где указанный первый ингибитор отличается от указанного другого ингибитора, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество ингибитора декарбоксилазы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество нейропротектора, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество антагониста рецептора аденозина (А2), необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество истрадефиллина, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается описанная выше фармацевтическая композиция, где указанный ингибитор HPPD включает фармацевтическую композицию, включающую в качестве активного ингредиента любое из соединений, представленное как соединение 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26, или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Композиции таких ингибиторов HPPD, предлагаемых для применения в соответствии с настоящим изобретением, могут быть представлены в виде разных традиционных форм, известных в фармацевтической области, которые специально адаптированы для целей введения фармацевтического препарата человеку и другим теплокровным животным.
Таким образом, они могут иметь вид приятной на вкус композиции, подходящей для орального применения (например, в виде таблеток, леденцов, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров) или парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного или внутрисосудистого введения дозы).
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены в рамках традиционных процедур с применением фармацевтических эксципиентов, известных в данной области.
Таким образом, композиции, предназначенные для орального применения, будут в норме содержать, например, по меньшей мере один или несколько красителей, подсластителей, вкусовых веществ и/или консервантов и могут иметь форму твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Композиции для орального применения могут также иметь форму мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, таким как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Подходящие для применения в композициях таблеток фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, например, инертные разбавители, такие как лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция, гранулирующие агенты и дезинтегранты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как желатин или крахмал; лубриканты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консерванты, такие как этил- или пропил-п-гидроксибензоат, и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота.
Композиции таблеток могут представлять таблетки, без покрытия или с покрытием, с тем, чтобы модифицировать их разложение и последующую абсорбцию активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте или с целью улучшения их стабильности и/или внешнего вида, и в любом случае, это проводится с применением традиционных агентов, применяемых для нанесения покрытия, и в рамках известных в данной области процедур.
Водные суспензии в основном содержат активный ингредиент в виде тонкоизмельченного порошка, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми суспендирующими агентами, такими как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и аравийская камедь; агентами, способствующими диспергированию, или увлажнителями, такими как лецитин или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеарат), или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как сорбитолмоноолеат полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтилен-сорбитан-моноолеат.
Водные суспензии также содержат один или несколько консервантов (такие как этил- или пропил-п-гидроксибензоат), антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота), красители, обычно вместе с вкусовым веществом и/или подсластителем (таким как сахароза, сахарин или аспартам).
Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле (таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло) или в минеральном масле (таком как жидкий парафин).
Масляные суспензии могут также содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт.
Могут добавляться подсластители, такие как указаны выше, и вкусовые вещества для придания приятного вкуса изготавливаемому оральному препарату.
Указанные композиции могут быть защищены от порчи путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для изготовления водной суспензии путем добавления воды, в основном содержат активный ингредиент вместе с агентом, способствующим диспергированию, или увлажнителем, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами.
Примерами подходящих диспергирующих агентов или увлажнителей и суспендирующих агентов являются указанные выше агенты.
В основном, в композициях присутствуют также дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как подсластители, вкусовые вещества и красители.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут быть представлены в виде эмульсий типа вода-в-масле.
Масляной фазой может быть растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, такое как, например, жидкий парафин, или их смесь.
Подходящие эмульгаторы могут представлять собой, например, природные камеди, такие как аравийская камедь или трагакант, природные фосфатиды, такие как фосфатиды из соевых бобов, лецитин, или сложные эфиры или неполные эфиры, полученные на основе жирных кислот и ангидридов гексита (например, сорбитанмоноолеат), и продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом, такие как полиоксиэтилена сорбитанмоноолеат.
Эмульсии могут также содержать подсластители, вкусовые вещества и консерванты.
Сиропы и эликсиры могут быть изготовлены с применением подсластителей, таких как глицерин, пропиленгликоль, сорбит, аспартам или сахароза, и могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, вкусовое вещество и/или краситель.
Фармацевтические композиции могут быть также представлены в виде стерильной водной или масляной суспензии для инъекций, которая может быть изготовлена по известным процедурам с применением одного или нескольких подходящих диспергирующих агентов или увлажнителей и суспендирующих агентов, указанных выше.
Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор для инъекций или стерильную суспензию для инъекций в нетоксичном фармацевтически приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле.
Дозировка
Количество активного ингредиента, которое при объединении с одним или несколькими эксципиентами обеспечивает единичную дозированную форму, будет, разумеется, варьироваться в зависимости от субъекта, подлежащего лечению, и от способа введения.
В основном, композиция, предназначенная для орального введения людям, содержит, например, от 0,01 мг до 10 мг активного ингредиента на кг веса тела, в сочетании с соответствующими эксципиентами, взятыми в подходящем количестве.
Единичная дозированная форма содержит в основном от примерно 0,1 мг до примерно 500 мг активного ингредиента.
Более предпочтительно, композиция, содержащая соединение 2, например, предназначенная для орального введения людям, будет содержать, например, от 0,1 мг до 1 мг активного ингредиента на кг веса тела, в сочетании с соответствующими эксципиентами, взятыми в подходящем количестве.
Единичные дозированные формы композиции, содержащей соединение 2, будут в основном содержать от примерно 0,1 мг до примерно 100 мг активного ингредиента.
Однако следует понимать, что может возникнуть потребность в варьировании дозы вводимого активного ингредиента, в соответствии со стандартной медицинской практикой, с тем, чтобы учесть природу и тяжесть состояния или заболевания, подлежащих лечению, наличие какой-либо сопутствующей терапии, а также возраст, вес тела, генотип и пол пациента, проходящего лечение.
В основном, следует полагать, что композиция согласно настоящему изобретению, при ее терапевтическом применении, должна вводиться так, чтобы доставляемая доза ингибитора HPPD (или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли) находилась в диапазоне от 0,00002 до 10 мг/кг/день или от 0,001 до 500 мг/день, более конкретно, составляла 0,05-10 мг/день и 0,1-5 мг/день или от 0,01 до 10 мг активного ингредиента на кг веса тела в день, вводимая, если это требуется, в виде разделенных доз.
Более конкретно, в случае композиции, содержащей соединение 2, следует полагать, что композиция согласно настоящему изобретению, при ее терапевтическом применении, должна вводиться так, чтобы доставляемая доза ингибитора HPPD (или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли) находилась в диапазоне от 0,0002 до 1 мг/кг/день или от 0,01 до 100 мг/день. Более конкретно, она будет составлять от 0,05 до 10 мг/день и от 0,1 до 5 мг/день или от 0,01 до 1 мг активного ингредиента на кг веса тела в день, вводимая, если это требуется, в виде разделенных доз. Все приведенные в описании диапазоны включают указанные границы. Так, например, диапазон от 0,01 до 100 будет включать значения 0,01 и 100.
Может также рассматриваться как желательное, варьируемое дозирование ингибитора HPPD (или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли).
Для каждого пациента, кроме оценки его общего состояния, может быть также полезен мониторинг эффектов, вызванных введением ингибитора HPPD, c применением для этого стандартных химических анализов и клинических анализов крови.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является также способ лечения и/или предупреждения нейродегенеративного заболевания, включающий введение животному фармацевтически эффективного количества ингибитора HPPD.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является также способ лечения и/или предупреждения нейродегенеративного заболевания, включающий введение животному фармацевтически эффективного количества соединения-предшественника.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения рассматриваемое в нем заболевание подвергается лечению. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанное животное представляет человека. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанное нейродегенеративное заболевание представляет болезнь Паркинсона. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный ингибитор HPPD соответствует приведенному выше описанию. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный ингибитор включает соединение, представленное как соединение 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26 или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является также способ повышения доступности леводопы и/или синтеза допамина в головном мозге, включающий введение животному соответствующего количества соединения, представленного как соединение 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является также способ повышения доступности леводопы и/или синтеза допамина в головном мозге, включающий введение животному соответствующего количества соединения-предшественника того соединения, которое представлено как 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 и 3.26.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения повышается синтез допамина в головном мозге. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения повышается доступность леводопы в головном мозге.
Далее следует описание настоящего изобретения с привлечением соответствующих, не ограничивающих его, примеров и чертежей, где:
на фиг.1 проиллюстрирована часть пути, относящегося к метаболизму тирозина;
на фиг.2-4 проиллюстрированы средние значения времени восстановления от каталепсии, приведенные в таблицах 1.4, 1.5 и 1.6, соответственно.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Определение ферментативной активности 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD) in vitro
Способ, использованный для определения ингибирующего эффекта соединений на активность HPPD, основан на описанном в литературе методе Эллис с соавт. (Ellis, M.K., Whitfield, A.C., Gowans, L.A., Auton, T.R., Provan, W.M., Lock, E.A., Lee, D.L., Smith, L.L. (1996) Characterization of the interaction of 2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzoyl]-4,4,6,6-tetramethyl-cyclohexane-1,3,5-trione with rat hepatic 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Chemical Research Toxicology, 9, 24-27).
Принцип данного теста основан на том, что фермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа, который участвует в катаболизме тирозина, катализирует окислительное декарбоксилирование и перегруппировку молекулы 4-гидроксифенилпирувата (НРРА) до образования гомогентизата, с включением обоих атомов молекулярного кислорода в данный продукт.
Печень крысы гомогенизируют в буфере следующего состава: 0,25М сахароза, 5,4 мМ ЭДТА, 20 мМ Трис-основание, рН 7,4 (25% гомогенат) с применением для этого 6 пассажей в гомогенизаторе типа Potter. Затем полученный гомогенат центрифугируют при 1800 g в течение 10 минут при 4°С. Далее осадок отбрасывают и супернатант снова центрифугируют при 17000 g еще в течение 15 минут при 4°С. После этого осадок снова отбрасывают и супернатант центрифугируют при 110000 g в течение 80 минут при 4°С. Супернатант, содержащий фермент HPPD, полученный после указанного центрифугирования при 110000 g, собирают и хранят при -70°С и используют далее в тестах, предназначенных для анализа исследуемых соединений (см. ниже).
Эффект исследуемого соединения или носителя (0,04% ДМСО) на образование гомогентизата из НРРА (то есть активность HPPD) определяют в ходе инкубирования при 37°С реакционной смеси, содержащей 0,2М натрий-фосфатный буфер (рН 7,2), 7,2 мкМ аскорбат, 0,2 мМ НРРА, цитозольную фракцию печени крысы (2,7 мг белка/мл инкубата) и исследуемое соединение (0-300 нМ) в общем объеме 4 мл, с последующим измерением уровня потребления кислорода. Перед началом ферментативной реакции, запускаемой добавлением субстрата НРРА, фермент и исследуемое соединение (ингибитор) инкубируют вместе в течение 3 минут. В отсутствие ингибитора уровень потребления кислорода составляет 0,96±0,113 мкл кислорода/мин/мг белка (n=10). Один носитель не оказывает эффекта на активность HPPD.
Уровень потребления кислорода в присутствии HPPD-ингибирующего исследуемого соединения выражают в виде процента относительно уровня потребления кислорода в отсутствие ингибитора, что дает фактически величину % от контроля. В тех случаях, когда исследуют эффект нескольких концентраций ингибитора, определяют показатель ИК50 (т.е. половинное значение от максимальной ингибирующей концентрации исследуемого соединения) путем построения графика на основе полученных данных с применением программы построения графических изображений в режиме нелинейной регрессии, доступной в рамках пакета программного обеспечения GraphPad PrismTM.
Данные, приведенные в Таблице 1, демонстрируют ингибирование, в процентном выражении, активности HPPD с применением двух концентраций, 100 и 300 нМ. Кроме того, приведены значения ИК50 для соединения 2 и соединения 3.13. Данные представлены в виде среднего значения результатов двух экспериментов, если не указано иное. Там, где это приемлемо, значения выражены в виде среднего значения ± стандартное отклонение.
| Таблица 1 | |||
| Соединение No. | % ингибирования при 100 нМ | % ингибирования при 300 нМ | ИК50 (нМ) |
| 2 | 64±1,6% (n=6) | 94±0,9% (n=6) | 86±2,4 (n=4) |
| 3.20 | 57% | ||
| 3.21 | 10% | 43% | |
| 3.12 | 40% | ||
| 3.18 | 31% | ||
| 3.22 | 44% | ||
| 3.23 | 24% | ||
| 3.24 | 5% | 34% | |
| 3.11 | 9% | 45% | |
| 3.01 | 8% | 36% | |
| 3.15 | 37% | ||
| 3.25 | 5% | 22% | |
| 3.26 | 20±6,1% (n=4) | 43% | |
| 3.13 | 14% | 41% | 350 (n=l) |
ПРИМЕР 2
Кинетические профили концентрации тирозина в плазме крысы после введения однократных оральных доз ингибиторов HPPD
Кинетический профиль концентрации тирозина в плазме крысы определяют для каждого соединения, исследуемого в качестве ингибитора HPPD, путем введения однократной оральной дозы 10-12-недельным самцам крыс Sprague Dawley. Соединения 3.20, 3.13 и 3.26 вводят в дозе 2 мг/кг в 1% карбоксиметилцеллюлозе (1% КМЦ), в качестве носителя, а соединения 3.22, 3.12, 3.15, 3.18, 3.23, 3.21, 3.11, 3,01, 3.24 и 3.25 вводят в дозе 10 мг/кг в 1% КМЦ.
Образцы крови для определения концентрации тирозина в плазме отбирают с частыми интервалами в течение первых 24 часов после введения дозы и через 48 часов после введения дозы. Указанные образцы либо сравнивают с образцами крови, взятыми от контрольных крыс, которым давали только эквивалентный объем носителя, 1% КМЦ, либо сравнивают с контрольными образцами, полученными от крыс за 1 час до введения дозы исследуемого соединения. Перед проведением анализа образцов для определения концентрации тирозина в плазме образцы крови центрифугируют при 1800 g в течение 10 минут при 4°С. Плазму собирают и далее фильтруют путем центрифугирования с микрофильтрующим устройством при 1500 g в течение 30 минут при 4°С. Профильтрованную плазму затем разделяют на две аликвоты и хранят в замороженном состоянии при -70°С до последующего анализа плазменного уровня тирозина по процедуре градиентной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (ВЭЖХ). Аликвоты плазмы анализируют методом ВЭЖХ с применением колонки Hichrom S5ODS2 размером 250×4,6 мм при 30°С, при проведении элюции мобильной фазой, состоящей из воды/ацетонитрила/трифторуксусной кислоты (950:50:2, объем/объем/объем) со скоростью течения 1 мл/мин. Выявление проводят с применением диодного детектора при длине волны 274 нм. Вместе с образцами, для целей калибровки, анализируют соответствующие стандарты на тирозин.
Кинетические профили концентрации тирозина в плазме для исследуемых соединений 3.20, 3.13 и 3.26 показаны в Таблице 1.1 для временных точек 1, 2, 4, 6, 12, 24 и 48 часов после введения дозы. Приведенные данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (n=4), за исключением точки 6 часов, где данные были получены от крыс при показателе n=3 для контроля и группы оценки соединения 3.26.
| Таблица 1.1 | ||||
| Временная точка (часы) | Концентрация тирозина в плазме (нмоль/мл) | |||
| Контроль | Соединение 3.13, 2,0 мг/кг | Соединение 3.26, 2,0 мг/кг | Соединение 3.20, 2,0 мг/кг | |
| 1 | 84±3,3 | 158±6,4 | 173±9,6 | 169±13,6 |
| 2 | 78±5,3 | 209±14,8 | 241±24,0 | 231±30,2 |
| 4 | 72±8,1 | 324±50,2 | 337±53,5 | 353±50,9 |
| 6 | 68±3,8 | 461±52,2 | 504±72,7 | 479±40,0 |
| 12 | 66±8,8 | 801±24,8 | 897±140,8 | 796±44,3 |
| 24 | 86±14,6 | 1281±90,0 | 1987±50,0 | 745±171,8 |
| 48 | 91±6,9 | 115±3,0 | 2449±156,8 | 96±1,7 |
Кинетические профили концентрации тирозина в плазме для исследуемых соединений 3.22, 3.12, 3.15, 3.18, 3.23, 3.21, 3.11, 3.01, 3.24 и 3.25 показаны в таблицах 1.2 и 1.3 для временных точек -1 час (контроль, до введения дозы), 1, 3, 6, 12, 24 и 48 часов после введения дозы. Приведенные данные представлены в виде среднего значения±стандартное отклонение (n=3), за исключением точки 1 час для соединения 3.23, где n=2 (Таблица 1.2) и точек 3 и 6 часов для соединения 3.21, где n=2 (Таблица 1.3).
| Таблица 1.2 | |||||
| Время (часы) | Концентрация тирозина в плазме (нмоль/мл) | ||||
| Соединение 3.22 | Соединение 3.12 | Соединение 3.15 | Соединение 3.18 | Соединение 3.23 | |
| -1 | 99±0,8 | 92±3,0 | 100±15,1 | 101±5,1 | 118 |
| 1 | 179±18,5 | 168±20,1 | 177±21,7 | 177±3,5 | 173±22,0 |
| 3 | 319±43,5 | 289±35,6 | 299±18,8 | 303±3,9 | 307±28,0 |
| 6 | 507±86,4 | 451±72,7 | 458±29,4 | 504±29,4 | 502±37,5 |
| 12 | 1011±134,8 | 969±65,2 | 671±119,7 | 1027±62,7 | 1041±88,5 |
| 24 | 2067±36,6 | 1543±91,1 | 228±76,6 | 1987±133,0 | 1835±444,1 |
| 48 | 2377±518,5 | 114±8,0 | 117±11,3 | 313±216,6 | 299±202,8 |
| Таблица 1.3 | |||||
| Время (часы) | Концентрация тирозина в плазме (нмоль/мл) | ||||
| Соединение 3.21 | Соединение 3.11 | Соединение 3.01 | Соединение 3.24 | Соединение 3.25 | |
| -1 | 88±1,6 | 96±7,1 | 89±15,2 | 98±6,5 | 105±7,9 |
| 1 | 177±17,8 | 193±22,9 | 160±7,4 | 184±27,8, | 162±17,7 |
| 3 | 300 | 338±48,9 | 276±12,9 | 313±49,9 | 267±19,4 |
| 6 | 472 | 551±80,7 | 445±32,9 | 548±83,9 | 370±60,8 |
| 12 | 555±39,0 | 1041±106,0 | 666±16,1 | 1008±85,2 | 415±152,8 |
| 24 | 181±23,6 | 2125±65,8 | 264±23,5 | 2110±111,1 | 136±31,2 |
| 48 | 100±6,4 | 993±260,6 | 110±23,9 | 2571±167,7 | 100±13,5 |
ПРИМЕР 3
Эффективность соединения 2 и других ингибиторов HPPD на модели болезни Паркинсона у крыс с применением АМРТ
Эффективность соединения 2 и других исследуемых в качестве ингибиторов HPPD соединений на модели крыс с болезнью Паркинсона, вызванной α-метил-п-тирозином (АМРТ), определяют при введении однократной оральной дозы исследуемого соединения АМРТ-обработанным крысам. АМРТ является конкурентным ингибитором тирозингидроксилазы. У крыс после введения АМРТ в дозе >150 мг/кг развивается состояние, напоминающее поведение при болезни Паркинсона, включающее также локомоторный дефицит (то есть каталепсию и сниженную способность стоять на задних лапах), в течение нескольких часов, в связи со снижением концентрации допамина в полосатом теле, вызванным снижением потока кальция через синтетические пути допамина. Замещение допамина анти-паркинсоновскими препаратами, такими как L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-допа), эффективно с точки зрения восстановления нормальной активности крыс на данной модели (Ahlenius, S., Anden, N.E., and Engel, J. (1973). Restoration of locomotor activity in mice by low L-DOPA doses after suppression by alpha-methyltyrosine but not reserpine. Brain Res. 62, 189-199. Ahlenius, S. (1974). Reversal by L-dopa of the suppression of locomotor activity induced by inhibition of tyrosine-hydroxylase and DA-beta-hydrolase in mice. Brain Res. 69, 57-65. Singh, A., Naidu, P.S., and Kulkarni, S.K. (2003). FK506 as effective adjunct to L-dopa in reserpine-induced catalepsy in rats. Indian J. Exp. Biol. 41, 1264-1268).
Исследуемые соединения индуцировали реверсию поведенческих дефицитов, индуцированных АМРТ, что указывает на их эффективность в рамках данной модели болезни Паркинсона у крыс.
Самцам крыс Sprague-Dawley (весом 300-350 г) вводят в/б однократную дозу 225 мг/кг АМРТ и однократную оральную дозу 2 мг/кг соединения 2. Соединение 2 вводят либо за 16 часов до введения дозы АМРТ, либо через 4 часа после введения дозы АМРТ, для оценки эффектов выраженной тирозинемии (>2000 нмоль/кг) и, в меньшей степени, суб-оптимальной тирозинемии (>1000 нмоль/кг). Поведенческие оценки крыс (степень каталепсии и балльный показатель способности ровно стоять на задних лапах) проводят через 8 часов после введения АМРТ, то есть в той временной точке, когда каталепсия у АМРТ-обработанных крыс становится четко выраженной. Выявленный эффект сравнивают с эффектом, наблюдаемым в соответствующих контрольных группах введения носителя (в качестве носителя для орального введения используют 1% карбоксиметилцеллюлозу; КМЦ) и в группах животных, которым вводили в/б дозу 150 мг/кг L-допа.
Через восемь часов после введения АМРТ (или носителя) у крыс оценивают наличие каталепсии и способность ровно стоять на задних лапах. При тестировании каталепсии передние лапы крысы помещают над горизонтальной палкой, подвешенной на расстоянии 9 см от пола. Измеряют время, необходимое для того, чтобы крыса оторвала лапы от палки (время, требуемое для восстановления функции), при этом максимально разрешенное время составляет 3 минуты. Балльный показатель способности ровно стоять на задних лапах определяют в течение 1-часового мониторинга с применением автоматической системы оценки активности (АМ1053). В указанной системе используется совокупность инфракрасных лучей для целей определения активности и мобильности каждого животного. Каждая клетка включает воздействие 48 инфракрасных лучей, по 24 на каждом из двух уровней, сгруппированных в пластину с координатной сеткой размером 8×16,1” (25,4 мм). Нижняя пластина измеряет горизонтальное движение в координатах x, y, а верхняя пластина измеряет движение вверх. Детектор активности функционирует путем подсчета количества случаев изменений потока луча от непрерываемого состояния до его прерванного состояния, с последующим повышением нужного числа подсчитываемых показателей. Показатель, определяющий способность ровно стоять на задних лапах, возрастает, как только животное пересекает луч на верхнем уровне, что соответственно регистрируется как прерывание потока луча, и при этом ни один из двух лучей на нижнем уровне не будет прерван, что детектирует подъем крысы на задние лапы, когда животное не использует стенки клетки для поддержки. В таблице 1.4 приведены значения времени, требуемого для восстановления функции время (секунды), и балльные показатели для оценки способности ровно стоять на задних лапах для животных в шести группах экспериментальной обработки через 8 часов после введения АМРТ.
| Таблица 1.4 | |||
| Номер группы | Группа экспериментальной обработки | Среднее значение времени восстановления после состояния каталепсии (сек) | Средний балльный показатель, оценивающий способность ровно стоять на задних лапах |
| 1 | Носитель для АМРТ + носитель для соединения 2 | 2±0,1 | 277±61 |
| 2 | Носитель для АМРТ + соединение 2 (+4 часа) | 12±4,3 | 485±108 |
| 3 | АМРТ + носитель для соединения 2 | 78±11,1** | 13±8* |
| 4 | АМРТ + соединение 2 (-16 часов) | 27±5,4++ | 364±74++ |
| 5 | АМРТ + соединение 2 (+4 часа) | 27±6,7++ | 298±57++ |
| 6 | АМРТ+L-допа (+6,5 часа) | 25±6,9++ | 258±71+ |
Приведенные данные отражают среднее значение ± стандартную ошибку среднего при n=12.
*p<0,05, **p<0,01, статистическая значимость в сравнении с результатом оценки животных в группе (1) носитель для АМРТ + носитель для соединения 2;
+p<0,05, ++p<0,01, статистическая значимость в сравнении с результатом оценки животных в группе (3) АМРТ-обработка + носитель для соединения 2; с последующим проведением однонаправленного анализа ANOVA с применением теста для множественных сравнений Даннетта.
Группы экспериментальной обработки включают следующие варианты: контрольная группа оценки носителей (1), где животным вводят носитель для АМРТ (солевой раствор, в/б) + носитель для соединения 2 (1% КМЦ, орально); группа оценки соединения 2 (2), где животным вводят носитель для АМРТ (солевой раствор, в/б) + 2 мг/кг соединения 2, орально; группа оценки АМРТ (3), где животным вводят в/б 225 мг/кг АМРТ + носитель для соединения 2 (1% КМЦ, орально); две группы (4 и 5), где животным вводят однократную в/б дозу 225 мг/кг АМРТ и однократную оральную дозу 2 мг/кг соединения 2. Животным в одной из указанных групп (4) соединение 2 вводят за 16 часов до введения дозы АМРТ, а в другой из них (группа 5) соединение 2 вводят через 4 часа после введения дозы АМРТ. Результаты, полученные для указанных групп, сравнивают с результатами оценки в группе положительного контроля (6), где животным вводят в/б 225 мг/кг АМРТ и 150 мг/кг L-допа, также в/б, через 6,5 часа после введения дозы АМРТ. Дозу L-допа, 100 мг/кг, вводят в/б, вместе с ингибитором периферической декарбоксилазы допа (бензеразидом).
Соединение 2 по существу реверсирует индуцированную АМРТ каталепсию и демонстрирует эффективность для этой цели в той же дозе, что L-допа в дозе 150 мг/кг. Оба варианта дозирования соединения 2 были эффективными в равной мере, что свидетельствует о том, что суб-оптимального уровня тирозинемии достаточно для реверсирования эффекта АМРТ. Соединение 2 также реверсирует АМРТ-индуцированные дефициты, ассоциированные со способностью животного стоять на задних лапах, и столь же эффективно, как и L-допа.
Анализ плазменных концентраций тирозина в образцах, отобранных сразу же после проведения поведенческой оценки, подтвердил наличие выраженной тирозинемии (среднее значение=2205±238 нмоль/мл) у рассматриваемых крыс в варианте введения соединения 2 за 16 часов до введения дозы АМРТ, и наличие суб-оптимальной тирозинемии (среднее значение=345±45 нмоль/мл) у тех крыс, которым соединение 2 вводили через 4 часа до введения дозы АМРТ.
В заключение, следует сделать вывод, что однократная оральная доза 2 мг/кг соединения 2 эффективна с точки зрения реверсирования АМРТ-индуцированной каталепсии и дефицитов, ассоциированных со способностью стоять на задних лапах, у крыс на модели болезни Паркинсона, вызванной АМРТ. Указанные эффекты развиваются в те временные точки после введения дозы, когда концентрации тирозина в плазме повышаются до значений >345 нмоль/мл. Соединение 2 эффективно в той же мере, что и L-допа на данной модели этого заболевания у животного.
Во второй и третьей серии экспериментов оценивают эффективность восьми других исследуемых в качестве ингибиторов HPPD соединений на модели болезни Паркинсона у крыс (таблицы 1.5 и 1.6). Самцам крыс Sprague-Dawley (300-350 г) вводят в/б однократную дозу АМРТ и однократную оральную дозу 10 мг/кг исследуемого соединения - ингибитора HPPD, за 1 или 16 часов (точки -16 или -1) до введения дозы АМРТ. Поведенческие оценки (т.е. оценку наличия каталепсии и способности ровно стоять на задних лапах) проводят через 8 часов после введения дозы АМРТ. Указанный эффект сравнивают с результатов оценки животных в контрольной группе введения носителя и в группе введения одного АМРТ.
| Таблица 1.5 | |||
| Номер группы | Группа экспериментальной обработки | Среднее значение времени восстановления после состояния каталепсии (сек) | Средний балльный показатель, оценивающий способность ровно стоять на задних лапах |
| 1 | Контрольный носитель (солевой раствор + 1% КМЦ) | 2±0,2 | 417±120 |
| 2 | АМРТ + 1% КМЦ | 86±18,5*** | 76±25* |
| 3 | АМРТ + соединение 3.23 (-16 часов) | 10±3,0+++ | 273±63 |
| 4 | АМРТ + соединение 3.18 (-16 часов) | 12±4,6+++ | 359±116+ |
| 5 | АМРТ + соединение 3.24 (-16 часов) | 15±8,9+++ | 189±36 |
| 6 | АМРТ + соединение 3.11 (-16 часов) | 9±2,7+++ | 303±53 |
Приведенные данные отражают среднее значение ± стандартную ошибку среднего при n=12.
*p<0,05, **p<0,0001, статистическая значимость в сравнении с результатом оценки контрольной группы (1) введения носителя; +p<0,05, +++p<0,001, статистическая значимость в сравнении с результатом оценки группы (2) введения АМРТ+1% КМЦ; с последующим проведением однонаправленного анализа ANOVA с применением теста для множественных сравнений Даннетта.
Соединения 3.23, 3.18, 3.24 и 3.11 по существу реверсируют индуцированную АМРТ каталепсию. Индуцированные АМРТ дефициты, ассоциированные со способностью ровно стоять на задних лапах, по результатам оценки соответствующего балльного показателя, также частично реверсируются всеми исследуемыми соединениями, хотя статистическая значимость оцениваемого эффекта достигается только для исследуемого соединения 3.18. Полученные данные демонстрируют эффективность рассматриваемых соединений на данной модели болезни Паркинсона у животного.
| Таблица 1.6 | |||
| Номер группы | Группа экспериментальной обработки | Среднее значение времени восстановления после состояния каталепсии (сек) | Средний балльный показатель, оценивающий способность ровно стоять на задних лапах |
| 1 | Контрольный носитель (солевой раствор + 1% КМЦ) | 2±0,3 | 529±71 |
| 2 | АМРТ + 1% КМЦ | 131±16,1*** | 48±13*** |
| 3 | АМРТ + соединение 3.12 (-16 часов) | 16±4,2+++ | 211±65 |
| 4 | АМРТ + соединение 3.20 (-16 часов) | 8±1,8+++ | 409±50+++ |
| 5 | АМРТ + соединение 3.01 (-16 часов) | ll±3,0+++ | 88±26 |
| 6 | АМРТ + соединение 3.15 (-16 часов) | 23±8,0+++ | 199±54 |
Приведенные данные отражают среднее значение ± стандартную ошибку среднего при n=12.
***p<0,001, статистическая значимость в сравнении с результатом оценки контрольной группы (1) введения носителя;
+++p<0,001, статистическая значимость в сравнении с результатом оценки группы (2) введения АМРТ + 1% КМЦ; с последующим проведением однонаправленного анализа ANOVA с применением теста для множественных сравнений Даннетта.
Соединения 3.12, 3.20, 3.01 и 3.15 по существу реверсируют индуцированную АМРТ каталепсию. Индуцированные АМРТ дефициты, ассоциированные со способностью ровно стоять на задних лапах, по результатам оценки соответствующего балльного показателя, также частично реверсируются всеми исследуемыми соединениями, хотя статистическая значимость оцениваемого эффекта достигается только для исследуемого соединения 3.20. Полученные данные демонстрируют эффективность рассматриваемых соединений на данной модели болезни Паркинсона у животного.
В заключение, следует сделать вывод, что однократная оральная доза 10 мг/кг каждого из восьми соединений, исследуемых в качестве ингибиторов HPPD, эффективна с точки зрения реверсирования АМРТ-индуцированной каталепсии и либо частичного, либо полного реверсирования дефицитов, ассоциированных со способностью стоять на задних лапах, у крыс на модели болезни Паркинсона, вызванной АМРТ. Указанные эффекты развиваются в те временные точки после введения дозы, когда концентрации тирозина в плазме повышаются.
1. Применение 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона (соединения 2) или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для применения при лечении болезни Паркинсона.
2. Применение по п.1, где указанное лекарственное средство дополнительно включает соединение, которое также способно ингибировать 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу (HPPD) у животного.
3. Применение по п.1, где указанное лекарственное средство включает агонист допамина.
4. Применение по п.1, где указанное лекарственное средство включает леводопу и ингибитор декарбоксилазы.
5. Набор для применения при болезни Паркинсона, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество агониста допамина и средство их доставки в организм животного.
6. Набор для применения при болезни Паркинсона, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество леводопы и средство их доставки в организм животного.
7. Набор для применения при болезни Паркинсона, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество леводопы и ингибитора декарбоксилазы и средство их доставки в организм животного.
8. Набор для применения при болезни Паркинсона, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество ингибитора катехол-О-метилтрансферазы и средство их доставки в организм животного.
9. Набор для применения при болезни Паркинсона, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество ингибитора моноаминооксидазы и средство их доставки в организм животного.
10. Набор для применения при болезни Паркинсона, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество другого соединения, которое также способно ингибировать HPPD у животного, и средство их доставки в организм животного.
11. Фармацевтическая композиция для применения при болезни Паркинсона, содержащая в качестве активного ингредиента соединение 2 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически эффективное количество другого соединения, которое также способно ингибировать HPPD у животного, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
12. Фармацевтическая композиция для применения при болезни Паркинсона, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество агониста допамина, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
13. Фармацевтическая композиция для применения при болезни Паркинсона, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество леводопы, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
14. Фармацевтическая композиция для применения при болезни Паркинсона, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество леводопы и ингибитора декарбоксилазы, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
15. Фармацевтическая композиция для применения при болезни Паркинсона, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество ингибитора катехол-O-метилтрансферазы, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
16. Фармацевтическая композиция для применения при болезни Паркинсона, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора HPPD и фармацевтически эффективное количество ингибитора моноаминооксидазы и средство для их доставки в организм животного.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-16, которая имеет форму, подходящую для орального или парентерального введения.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, которая имеет форму, приятную на вкус, подходящую для орального введения, выбранную из группы, состоящей из таблеток, леденцов, твердых капсул, водных суспензий, масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков, диспергируемых гранул, сиропов и эликсиров.
19. Фармацевтическая композиция по п.17, которая предназначена для орального введения и которая имеет форму твердых или мягких желатиновых капсул.
20. Фармацевтическая композиция по п.17, которая имеет форму, подходящую для парентерального введения.
21. Способ лечения и/или предупреждения болезни Паркинсона, включающий введение животному фармацевтически эффективного количества соединения 2 или композиции по любому из пп.11-20.
22. Способ по п.21, где указанное заболевание подвергается лечению.
23. Способ по п.21 или 22, где указанное животное представляет собой человека.
