Ингибиторы митотического кинезина и способы их использования

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы

а также к их разделенным энантиомерам, диастереомерам, рацемическим смесям и фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибиторной активностью в отношении митотического кинезина KSP и в отношении жизнедеятельности опухолевых клеток, к их применению для производства лекарственного средства и к фармацевтической композиции на их основе. В указанной формуле R является Z-NR²R³, Z-OH, Ar¹ и Ar² - независимо фенил, который является, при необходимости, замещенным одной или более группами, независимо выбранными из: F, Cl, Br, I, ОН, Z - алкилен, включающий от 1 до 6 атомов углерода, который является, при необходимости, замещенным С_1-6алкилом, a R¹ имеет значения, перечисленные в формуле изобретения. 3 н. и 13 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы

а также его разделенные энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси и фармацевтически приемлемые соли, где
R является Z-NR²R³, Z-OH;
R¹ - С_1-6алкил, замещенный при необходимости одной или более группами, выбранными независимо из С_1-6алкила, фенила, -OR^a, -OCH₂C(=O)OR^a, -NR^bC(=O)R^a, -NR^aR^b; насыщенный С_3-8циклоалкил; насыщенный гетероциклоалкил с количеством атомов от 5 до 6, в котором один или два кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из азота и кислорода; гетероарил, имеющий 6 атомов кольца и содержащий один гетероатом, выбранный из азота; -OR³; -NR⁴R⁵;
Ar¹ и Ar² - независимо фенил, где вышеуказанный фенил является при необходимости замещенным одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, ОН;
R² - водород, С_1-6алкил;
R³ - водород, -C(=O)R⁴, С_1-6алкил, где вышеуказанный С_1-6алкил является при необходимости замещенным -OR^a;
R⁴ и R⁵ - независимо H, OR^a, С_1-6алкил, насыщенный С_3-8циклоалкил, гетероарил, имеющий 6 атомов кольца и содержащий один гетероатом, выбранный из азота, где вышеуказанный С_1-6алкил является при необходимости замещенным -NR^bC(=O)R^a или -OR^a;
R^a - водород, С_1-6алкил, где вышеуказанный C_1-6алкил является при необходимости замещенным -NR^eR^f;
R^b, R^e, R^f - независимо являются водородом,
и
Z - алкилен, включающий от 1 до 6 атомов углерода, который является при необходимости замещенным С_1-6алкилом.

2. Соединение по п.1, которое имеет формулу

где
R^x и R^y - независимо Н, С_1-6алкил, насыщенный С_3-8циклоалкил, где вышеуказанный С_1-6алкил является при необходимости замещенным одной или несколькими группами, выбранными независимо из С_1-6алкила, фенила, -OCH₂C(=O)OR^a, -NR^bC(=O)R^a, -NR^aR^b.

3. Соединение по п.2, где по крайней мере один из R^x и R^y не является Н.

4. Соединение по п.3, где R^a является Н или С_1-6алкилом.

5. Соединение по п.4, где R^x является С_1-6алкилом.

6. Соединение по п.5, где R³ выбирают из водорода, С_1-6алкила, где вышеуказанный С_1-6алкил является при необходимости замещенным -OR^a.

7. Соединение по п.1, где R⁴ и R⁵ независимо выбирают из Н, С_1-6алкила, насыщенного С_3-8циклоалкила, гетероарила, имеющего 6 атомов кольца и содержащего один гетероатом, выбранный из азота.

8. Соединение по п.1, имеющее следующие структуры

9. Соединение по п.1, имеющее структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, имеющее структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, имеющее структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, имеющее структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, имеющее структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.1, имеющее структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Применение соединения по любому из пп.1, 2, 8-14 для производства лекарственного средства, обладающего ингибиторной активностью в отношении митотического кинезина KSP, а также в отношении жизнедеятельности опухолевых клеток.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении митотического кинезина KSP, а также в отношении жизнедеятельности опухолевых клеток, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1, 2, 8-14 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.