Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции, изделие, сохраняющее лекарственную композицию, и содержащий ее препарат для чрескожной абсорбции

Изобретение относится к медицине. Описан препарат для чрескожной абсорбции, который содержит лекарственную композицию для чрескожной абсорбции, в которой активный ингредиент, выбранный из морфина и его солей, смешивают в таком количестве, которое соответствует растворимости насыщения или больше, с удерживающим активный ингредиент наполнителем, имеющим текучесть при температуре, приблизительно равной температуре поверхности кожи человека, причем по меньшей мере часть активного ингредиента находится в виде кристаллов. Препарат прикладывают к неповрежденной коже спины белого кролика, подстриженной электрическими машинками для стрижки, на 72 часа, доступная доза активного ингредиента на одну дозу препарата составляет от 10 мг до 400 мг морфина при пересчете по морфиновому основанию, и концентрация активного ингредиента в плазме спустя 24 часа и 48 часов после прикладывания препарата в указанных выше условиях составляет в каждом случае по меньшей мере 40 нг/мл при пересчете по морфиновому основанию. Препарат для чрескожной абсорбции способен длительно поддерживать концентрацию морфина в крови на эффективном уровне на протяжении по меньшей мере 48 часов. 7 н. и 28 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лекарственной композиции для чрескожной абсорбции, изделию, сохраняющему лекарственную композицию, и содержащему ее препарату для чрескожной абсорбции, более конкретно, оно относится к применяемой в медицине фармацевтической композиции для чрескожной абсорбции, изделию, сохраняющему лекарственную композицию, и препарату для чрескожной абсорбции, способному обеспечивать длительное чрескожное введение морфина или его соли.

Уровень техники

Наркотики, типичным примером которых является морфин (химическое название: 7,8-дидегидро-4,5α-эпокси-17-метилморфинан-3,6α-диол) или его соль, клинически применяли для облегчения послеоперационной боли или боли при онкологическом заболевании с давнего времени. В последнее время становится важным улучшение QOL (качества жизни) пациентов, и поэтому развивается медицина по облегчению или ослаблению боли (оказанию помощи при боли), что привело к значительному увеличению применяемого количества наркотиков.

В “Cancer Pain Relief”, опубликованной Всемирной организацией здравоохранения в 1986 г., перечисляются следующие пять пунктов в качестве пяти основных правил при лечении боли при онкологическом заболевании:

(1) пероральное введение;

(2) введение по времени;

(3) введение с увеличением дозы;

(4) индивидуальное лечение и

(5) внимание к деталям.

Указывается, что причиной “(1) перорального введения” является то, что во время публикации пероральное введение было наилучшим способом введения аналгетиков с точки зрения QOL пациентов. Что касается других способов введения, например, проблемы при ректальном введении состоят в том, что трудно проводить такой способ введения пациентам с диареей, меленой или стомой, а также трудно давать большую дозу. Кроме того, хотя длительная подкожная инфузия или длительная внутривенная инфузия имеют преимущество в том, что скорость инфузии легко регулировать, активность пациентов ограничивается, и поэтому QOL заметно ухудшается. Таким образом, в качестве предпочтительного варианта обычно применяют пероральное введение.

В действительности, однако, часто пациентам со злокачественной опухолью, особенно на конечных стадиях, становится трудно перорально принимать лекарственное средство, и нет другого выбора за исключением выбора ректального введения, длительной подкожной инфузии или длительной внутривенной инфузии, которые являются худшими с точки зрения указанного выше QOL. Поэтому был исследован новый путь введения, способный обеспечить лучшее QOL пациентов.

В качестве средства для разрешения этой проблемы существует чрескожная терапевтическая система (TTS) для системного введения лекарственного средства через кожу. Эта TTS имеет много преимуществ по сравнению с пероральным введением, состоящих в том, что (1) концентрацию в крови можно поддерживать постоянной на протяжении длительного периода времени; (2) можно избежать эффекта первого прохождения через печень; (3) можно уменьшить побочные действия на желудочно-кишечный тракт; (4) можно проводить введение пациентам с затрудненным проглатыванием, таким как маленькие дети или старые люди; (5) даже в случае возникновения побочных действий, введение можно легко прервать удалением системы и т.п. Поэтому в последнее время активно проводили разработку такой системы.

В Японии терапевтическое средство для длительной чрескожной абсорбции при боли при онкологическом заболевании, содержащее фентанил (фирменное наименование “Durotep Patch”), выпущенный на рынок в 2001, является продуктом, который до некоторой степени разрешает указанную выше проблему путем применения этого TTS.

Фентанил, в общем, имеет преимущество в том, что он имеет менее побочных действий, таких как запор, тошнота или головокружение, чем морфин или его соль, и считается, что это связано с тем фактом, что морфин или его соль имеют механизм действия, отличный от механизма действия фентанила. Конкретно, оба эти лекарственных средства являются антагонистами µ-рецептора, но у мышей µ-рецептор подразделяют на два подтипа: µ1-рецептор, вовлеченный в такое проявление физической зависимости, как прыжки и дрожь; и µ2-рецептор, вовлеченный в такое проявление физической зависимости, как диарея и снижение массы тела и психическая зависимость. Известно, что фентанил имеет относительно более высокую селективность в отношении µ1-рецептора, чем морфин и, считается, что фармакологическое действие фентанила через µ2-рецептор является слабым также и у людей. Таким образом, это не устраняет необходимость в морфине.

Кроме того, хотя число таких случаев является относительно небольшим, описаны случаи, при которых возникали симптомы, считающиеся абстинентными симптомами, вызванными физической зависимостью от морфина, когда лекарственное средство морфин или его соль заменяли на фентанил (непатентный документ 1). Это является одной из причин, почему врачи не решаются переключиться на применение фентанила. Как описано выше, фентанил не может служить в качестве полностью альтернативного лекарственного средства для морфина.

Таким образом, все указанные выше проблемы разрешаются наличием препарата, с помощью которого становится возможным длительное чрескожное введение эффективного количества морфина или его соли, и поэтому существует потребность в таком препарате. Однако морфин или его соль является лекарственным средством, обладающим свойством очень низкой способности проникать через кожу, и поэтому разработка такого препарата была очень трудной.

С давних времен предпринимались попытки изготовления морфина или его соли или вещества, сходного с ними, в виде препарата для абсорбции через кожу или слизистую оболочку. Например, известны методики, описываемые ниже.

Таким образом, в патентном документе 1 описан способ трансназальной доставки глюконата морфина; в патентном документе 2 описаны ускоритель чрескожной абсорбции, выбранный из терпенов и эфирных масел, вспомогательное средство для ускорения чрескожной абсорбции, содержащее низший спирт и воду или низший гликоль, и композиция для чрескожной абсорбции на водной основе или на основе низшего гликоля, содержащая соль морфина; и в патентном документе 3 описана композиция, полученная смешиванием наркотического аналгетика с основой, содержащей низший спирт, полярный растворитель и производное азациклоалкана.

Кроме того, в патентном документе 4 описан наружный препарат соединения типа морфина с добавлением моноглицерида жирной кислоты со средней длиной цепи в количестве от 50 до 99,95 мас.% общей массы препарата; в патентном документе 5 описан местный препарат для чрескожной доставки пролекарственного производного морфина; в патентном документе 6 описан препарат для чрескожной абсорбции, содержащий подложку и наслоенный на нее адгезив, ускоритель чрескожной адсорбции, выбранный из группы, состоящей из гидроксикарбоновых кислот и дикарбоновых кислот, имеющих 2-8 атомов углерода, и основу, содержащую кросповидон и гидрохлорид морфина или сульфат морфина; в патентном документе 7 описана мазь, содержащая морфин, моноглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи и глицерид насыщенной жирной кислоты с длинной цепью; и в патентном документе 8 описано чрескожное устройство, пригодное для длительного введения опиата/опиоидного аналгетика на протяжении периода приблизительно 24-144 часов через область кожи, на которой удален эпидермис.

Кроме того, в патентном документе 9 описан пластырь для чрескожной абсорбции, содержащий подложку и нанесенный на нее адгезивный слой, содержащий адгезив, кислотно-аддитивную соль морфина и ускоритель чрескожной абсорбции, где ускорителем чрескожной абсорбции является (А) соединение, имеющее величину log P (Р означает коэффициент распределения в системе октанол-вода) от -0,5 до 2,0, (В) оксикарбоновая кислота, имеющая 2-8 атомов углерода, и/или дикарбоновая кислота, имеющая 2-8 атомов углерода, и (С) соединение, выбранное из группы, состоящей из амидов жирных кислот, которые являются продуктами реакции алифатической монокарбоновой кислоты, имеющей 10-14 атомов углерода, с моно- или диэтаноламином, ацилсаркозинов и алкилгидроксибензоатов, имеющих алкильную группу с 1-5 атомами углерода; и в патентном документе 10 описан пластырь для чрескожной абсорбции, содержащий подложку и нанесенный на одну его поверхность адгезивный слой, содержащий адгезив, лекарственное средство, придающее адгезию средство и ускоритель чрескожной абсорбции, где лекарственным средством является кислотно-аддитивная соль морфина, и придающим адгезию средством является сложный эфир гидрогенизированной канифоли и глицерина, и ускоритель чрескожной абсорбции содержит (А) органическое соединение, имеющее величину log P (Р означает коэффициент распределения в системе октанол-вода) от -0,5 до 2,0, и/или (В) оксикарбоновую кислоту, имеющую 2-8 атомов углерода, и/или дикарбоновую кислоту, имеющую 2-8 атомов углерода.

Кроме того, в патентном документе 11 описан водный препарат для чрескожной абсорбции, характеризующийся однородным включением гидрохлорида морфина в основу в виде микроэмульсии, содержащей моноэфир или диэфир, состоящий из пропиленгликоля и жирной кислоты со средней длиной цепи, моноглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи, поверхностно-активное вещество и воду; в патентном документе 12 описан пластырь, полученный смешиванием морфина, акрилового адгезива и триацетина; и в патентном документе 13 описана мазь, содержащая морфин и эффективное количество одного или комплекса двух или более фосфатных производных липофильного и фармацевтически приемлемого соединения.

Однако со всеми этими препаратами связаны проблемы, состоящие в том, что (1) концентрация активного ингредиента в крови или скорость проникновения активного ингредиента через кожу, полученная в эксперименте, является низкой и, когда эти данные экстраполируют для людей, является высокой вероятность того, что концентрация в крови не достигает эффективной концентрации в крови; (2) отношение площади применения к площади поверхности тела в эксперименте является в значительной степени высоким и, когда данные экстраполируют для людей, является высокой вероятность того, что размер превышает практически применимый размер препарата; (3) продолжительность действия является чрезвычайно короткой (менее 24 часов) и т. п., и они не являются удовлетворительными в качестве средства для разрешения указанных выше проблем, и, практически, в продаже отсутствует препарат, способный длительно чрескожно вводить морфин или его соль.

Патентный документ 1: JP-T-2003-501446.

Патентный документ 2: патент Японии № 2669951.

Патентный документ 3: патент Японии № 2843923.

Патентный документ 4: патент Японии № 2775053.

Патентный документ 5: патент Японии № 3493434.

Патентный документ 6: патент Японии № 3280711.

Патентный документ 7: патент Японии № 3514480.

Патентный документ 8: JP-T-2000-507241.

Патентный документ 9: JP-А-Н07-300418.

Патентный документ 10: JP-А-Н08-143458.

Патентный документ 11: JP-А-2001-151668.

Патентный документ 12: JP-А-2001-039865.

Патентный документ 13: JP-Т-2005-537299.

Непатентный документ 1: Pain Med. 2006 Mar-Apr; 7(2): 164-5.

Описание изобретения

Проблемы, которые должно разрешить изобретение

Настоящее изобретение выполнено ввиду указанных выше обстоятельств, и его задача состоит в предоставлении лекарственной композиции для чрескожной абсорбции, способной поддерживать концентрацию морфина в крови на эффективном уровне на протяжении по меньшей мере 48 часов при применении ее у человека.

Кроме того, задачей изобретения является предоставление изделия, сохраняющего лекарственную композицию, для сохранения композиции, и препарата для чрескожной абсорбции, в котором используется изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Способы разрешения проблем

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования препаратов для чрескожной абсорбции, содержащих в качестве активного ингредиента морфин или его соль, и в результате они обнаружили, что при смешивании морфина или его соли с определенным удерживающим активный ингредиент наполнителем в данных условиях морфин может высвобождаться на протяжении длительного периода времени, и, таким образом, было получено настоящее изобретение.

Таким образом, изобретение относится к лекарственной композиции для чрескожной абсорбции, в которой активный ингредиент, выбранный из морфина и его солей, смешивают с удерживающим активный ингредиент наполнителем, обладающим текучестью при температуре, приблизительно равной температуре поверхности кожи человека, в количестве, соответствующем растворимости насыщения или более, и по меньшей мере часть активного ингредиента находится в кристаллической форме, отличающейся тем, что, когда препарат, полученный из лекарственной композиции для чрескожной абсорбции, прикладывают на неповрежденную кожу спины белого кролика, бритую электрической машинкой для стрижки, на 72 часа, доступное количество активного ингредиента на единичную дозу препарата составляет от 10 мг до 400 мг при пересчете по морфиновому основанию, и концентрации активного ингредиента в плазме через 24 часа и 48 часов после нанесения препарата в указанных выше условиях составляют для каждого периода времени 40 нг/мл при пересчете по морфиновому основанию.

Далее, изобретение относится к изделию, сохраняющему лекарственную композицию, содержащему подложку, имеющую пустоты, в которых находится указанная выше лекарственная композиция для чрескожной абсорбции.

Кроме того, изобретение относится к препарату для чрескожной абсорбции, содержащему указанное выше изделие, сохраняющее лекарственную композицию, и последовательно нанесенный на его поверхность, противоположную поверхности, подлежащей прикладыванию к коже, непроницаемый слой, который практически не позволяет активному ингредиенту и удерживающему активный ингредиент наполнителю проникать через него, адгезивный слой и удерживающий адгезив слой.

Далее, изобретение относится к способу ослабления боли, отличающемуся применением любого из указанных выше лекарственной композиции для чрескожного введения, изделия, сохраняющего лекарственную композицию, и препарата для чрескожной абсорбции у пациента с болью.

Эффекты изобретения

Согласно изобретению становится возможным предоставление лекарственной композиции для чрескожной абсорбции с длительным действием, способной поддерживать концентрацию морфина в крови на уровне клинически эффективного количества в течение по меньшей мере 48 часов при применении ее у человека.

Лучший вариант осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение описано более подробно.

Активный ингредиент лекарственной композиции для чрескожной абсорбции по изобретению выбран из морфина и его солей. В качестве активного ингредиента можно применять либо морфин, либо его соль, и особенно предпочтительной является соль морфина.

Как используют в настоящем документе, соль морфина представляет собой кислотно-аддитивное соединение морфина, который является основанием, и его конкретные примеры включают гидрохлорид морфина, сульфат морфина, глюконат морфина, тартрат морфина, лактат морфина, метансульфонат морфина и фосфат морфина. Среди них гидрохлорид морфина и сульфат морфина являются предпочтительными, поскольку их широко применяют, и накоплено большое число данных, касающихся их безопасности, и они являются легко доступными. Кроме того, если необходимо, также в качестве активного ингредиента можно применять одно соединение или смесь двух или более указанных выше соединений.

В изобретении указанный выше морфин или его соль (в дальнейшем в настоящем документе иногда называемые “активным ингредиентом”) смешивают с удерживающим активный ингредиент наполнителем, имеющим текучесть при температуре, приблизительно равной температуре поверхности кожи человека, в количестве, соответствующем растворимости насыщения или более, и по меньшей мере часть активного ингредиента находится в кристаллической форме. Как используют в настоящем документе, удерживающий активный ингредиент наполнитель представляет собой одно вещество или смесь двух или более веществ, имеющих растворимость до такой степени, чтобы при смешивании активного ингредиента с ним в заданном количестве по меньшей мере часть активного ингредиента могла находиться в кристаллической форме, и имеющих текучесть при температуре, приблизительно равной температуре поверхности кожи человека.

При применении такого удерживающего активный ингредиент наполнителя активный ингредиент смешивают с удерживающим активный ингредиент наполнителем в количестве, соответствующем растворимости насыщения или более, и по меньшей мере часть активного ингредиента находится в кристаллической форме.

Функцию вышеуказанного удерживающего активный ингредиент наполнителя в изобретении объяснять не обязательно; однако, предполагается, что удерживающий активный ингредиент наполнитель играет роль носителя, несущего активный ингредиент, который находится в кристаллической форме и расположен так, что активный ингредиент не контактирует непосредственно с кожей, и ускорителя чрескожной абсорбции на поверхности кожи. Следовательно, необходимо, чтобы удерживающий активный ингредиент наполнитель имел надлежащую текучесть до такой степени, чтобы указанная выше цель была достигнута при фактических условиях применения.

С другой стороны, когда удерживающий активный ингредиент наполнитель не обладает текучестью, иными словами, когда удерживающим активный ингредиент наполнителем является такое вещество, которое само обладает способностью сохранять форму, он не играет роль носителя, и в результате этого доступность активного ингредиента снижается. Поэтому такой удерживающий активный ингредиент наполнитель не является предпочтительным. Однако даже если удерживающим активный ингредиент наполнителем является вещество, которое само обладает слабой способностью сохранять форму, его можно применять без каких-либо проблем, при условии, что оно является таким веществом, которое, когда любое из лекарственной композиции для чрескожной абсорбции, изделия, сохраняющего лекарственную композицию, и препарата для чрескожной абсорбции фактически применяют у человека, может в достаточной степени смешиваться или становиться текучим при движении пациентов или посредством конвекции в изделии, сохраняющем лекарственную композицию, вследствие различия между температурой кожи и температурой окружающей среды.

В качестве удерживающего активный ингредиент наполнителя можно применять любое вещество, при условии, что оно обладает указанными выше свойствами. В качестве примера удерживающего активный ингредиент наполнителя может быть приведено одно вещество или смесь двух или более веществ, выбранных из ускорителя чрескожной абсорбции, средства, снижающего раздражение кожи, стабилизирующего средства, корректирующего рН средства, регулирующего вязкость средства, поперечно-сшивающего средства, антиоксиданта, консерванта, эмульгирующего средства, антисептика, солюбилизирующего средства и т.п. Конкретно, может быть приведено одно вещество или смесь двух или более веществ, выбранных из вещества, включающего смесь углеводородов в качестве основного компонента, гликоль, простой полиэфир, силиконовое масло, межклеточный липидный компонент, алкиловый эфир жирной кислоты с длинной цепью, насыщенную высшую жирную кислоту, ненасыщенную высшую жирную кислоту, высший спирт, аддукт оксида алкилена высшего спирта, производное кротонотолуидина, гидроксикислоту и воду. Более конкретно, можно применять одно или несколько веществ, выбранных из жидкого парафина, пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля, полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона, силиконового масла, церамида, холестерина, изопропилпальмитата, лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, олеилового спирта, лаурилового эфира полиоксиэтилена, кротамитона, молочной кислоты, изопропилмиристата, полиоксиэтилированного гидрогенизированного касторового масла, монолаурата сорбитана и воды. Среди них, в частности, преимущественно можно применять пропиленгликоль и 1,3-бутиленгликоль. Обычно молекулярная масса полиэтиленгликоля предпочтительно равна 4000 или менее, более предпочтительно 1500 или менее, далее, особенно предпочтительно 1000 или менее, с точки зрения их температуры плавления и вязкости.

Как используют в настоящем документе, выражение “температура, приблизительно равная температуре поверхности кожи человека” означает возможную температуру кожи, на которую наносят лекарственную композицию для чрескожной абсорбции по изобретению или указанное ниже изделие, сохраняющее лекарственную композицию, или препарат для чрескожной абсорбции, в обычных условиях применения. Оно обычно означает диапазон от 28°С до 38°С, более часто диапазон от 30°С до 36°С и наиболее часто диапазон от 31°С до 35°С.

Лекарственную композицию для чрескожной абсорбции (далее иногда называемую “лекарственной композицией”) по изобретению получают смешиванием указанного выше активного ингредиента с удерживающим активный ингредиент наполнителем и, если необходимо, указанным ниже ускорителем чрескожной абсорбции или другими компонентами согласно общепринятым способам. Когда препарат, полученный из композиции, наносят на неповрежденную кожу спины белого кролика, бритую электрическими машинками для стрижки, на 72 часа, доступное количество активного ингредиента на одну дозу препарата составляет от 10 мг до 400 мг при пересчете по морфиновому основанию.

Доступное количество активного ингредиента при пересчете по морфиновому основанию предпочтительно составляет от 15 мг до 350 мг, более предпочтительно от 20 до 300 мг, особенно предпочтительно от 25 до 250 мг.

Если доступное количество при пересчете по морфиновому основанию после изготовления препарата из лекарственной композиции составляет менее 10 мг, концентрация в плазме активного ингредиента при применении препарата у человека является недостаточной для проявления анальгезирующего действия, и, если оно превышает 400 мг, доза для большинства пациентов будет чрезмерной, хотя количество морфина, необходимое для лечения боли, варьирует среди индивидуумов. Следовательно, такое количество не является предпочтительным.

Иногда в тесте с применением указанного выше белого кролика, если после бритья проводят удаление волос с применением крема для удаления волос или сходных с ним, кожа повреждается и скорость чрескожной абсорбции активного ингредиента повышается, что оказывает значительное влияние на доступное количество и концентрацию в плазме активного ингредиента, и поэтому необходима осторожность.

Далее, указанная выше “единичная доза препарата” означает общую дозу на одно введение, когда применяют препарат. Если применяют множество препаратов в двух или более областях при одном введении, общее применяемое количество должно представлять собой единичную дозу препарата.

Кроме того, лекарственная композиция по изобретению должна удовлетворять требованию, чтобы концентрации активного ингредиента в плазме через 24 часа и 48 часов после прикладывания препарата в указанных выше условиях составляли каждый раз по меньшей мере 40 нг/мл при пересчете по морфиновому основанию.

Как правило, концентрации активного ингредиента в плазме через 24 часа и 48 часов после прикладывания препарата составляют в каждом случае 50 нг/мл или более, предпочтительно 70 нг/мл или более, более предпочтительно 90 нг/мл или более при пересчете по морфиновому основанию, хотя они варьируют в зависимости от дозы препарата. Если любая из концентраций активного ингредиента в плазме через 24 часа и 48 часов после прикладывания составляет менее 40 нг/мл, концентрации в плазме активного ингредиента через 24 часа и 48 часов после прикладывания препарата, когда препарат применяют у человека, являются недостаточными для проявления анальгезирующего действия, что не является предпочтительным.

Кроме того, лекарственная композиция по изобретению имеет по меньшей мере часть активного ингредиента в кристаллической форме. Отношение активного ингредиента в кристаллической форме, предназначенной для содержания в указанном выше удерживающем активный ингредиент наполнителе, к общему количеству активного ингредиента конкретно не ограничивается, при условии, что может быть достигнута подходящая скорость чрескожной абсорбции при применении препарата. Содержание активного ингредиента в кристаллической форме обычно составляет 30 мас.% или более, предпочтительно 40 мас.% или более, более предпочтительно 50 мас.% или более, и особенно предпочтительно 60 мас.% или более.

Если доля активного ингредиента в кристаллической форме, которая содержится, составляет менее 30 мас.%, доступность активного ингредиента в лекарственной композиции снижается, как описано ниже, и более того, чрескожная абсорбция также ухудшается, что не является предпочтительным.

Лекарственную композицию по изобретению получают смешиванием морфина или его соли, служащих в качестве активного ингредиента, с удерживающим активный ингредиент наполнителем согласно обычным способам, как описано выше. Предпочтительным является дополнительное включение в нее ускорителя чрескожной абсорбции.

Ускорителем чрескожной абсорбции является компонент, обладающий эффектом ускорения чрескожной абсорбции активного ингредиента; иными словами, если в лекарственной композиции содержится определенный компонент, и чрескожная абсорбция активного ингредиента ускоряется вследствие присутствия такого компонента, можно сказать, что такой компонент является ускорителем чрескожной абсорбции для активного ингредиента.

Ускоритель чрескожной абсорбции предпочтительно смешивают в однородную смесь с удерживающим активный ингредиент наполнителем. Однако даже если комбинация является такой, что ускоритель чрескожной абсорбции отделяется с течением времени, такой ускоритель чрескожной абсорбции можно все же применять, при условии, что степень отделения практически не вызывает проблем, когда ускоритель чрескожной абсорбции находится на указанном ниже изделии, сохраняющем лекарственную композицию.

Тип ускорителя чрескожной абсорбции конкретно не ограничен, при условии, что он обладает эффектом ускорения чрескожной абсорбции активного ингредиента; однако в качестве примера может быть упомянуто одно или несколько соединений, выбранных из насыщенной высшей жирной кислоты, ненасыщенной высшей жирной кислоты, высшего спирта, аддукта алкиленоксида высшего спирта, производного кротонотолуидина и гидроксикислоты. Более конкретно, в качестве примеров может быть приведено одно или несколько соединений, выбранных из лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, олеилового спирта, лаурилового эфира полиоксиэтилена, кротамитона и молочной кислоты. Среди них преимущественно можно применять лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, олеиловый спирт и лауриловый эфир полиоксиэтилена.

Кроме того, в удерживающий активный ингредиент наполнитель можно включать воду до такой степени, чтобы чрескожная абсорбция и доступность активного ингредиента значительно не снижались. Однако, как описано ниже, когда содержание воды в удерживающем активный ингредиент наполнителе увеличивают, доступность активного ингредиента снижается, и, более того, также ухудшается чрескожная абсорбция, и поэтому предпочтительно, чтобы воду совсем не добавляли или относительное содержание ее при добавлении поддерживали низким. Однако поскольку вода выполняет функцию уменьшения раздражения кожи, ее можно добавлять в подходящем количестве с учетом баланса между раздражением кожи и чрескожной абсорбцией активного ингредиента.

В частности, если содержание воды во всей лекарственной композиции составляет 50 мас.% или более, практическая пригодность снижается вследствие указанной выше причины, и поэтому содержание воды в лекарственной композиции предпочтительно составляет менее 50 мас.%. Содержание воды в лекарственной композиции обычно составляет менее 30 мас.%, предпочтительно менее 20 мас.%, более предпочтительно менее 15 мас.%, особенно предпочтительно менее 10 мас.%.

К лекарственной композиции изобретения можно подходящим образом добавлять, если необходимо, другой активный ингредиент или любой из множества произвольных компонентов, приемлемых в качестве добавок для лекарственных продуктов, в необходимом количестве, при условии, что он не препятствует эффекту композиции по изобретению.

Примеры произвольных компонентов, которые можно добавлять, включают другие лекарственные активные ингредиенты, средство, снижающее раздражение кожи, стабилизирующее средство, корректирующее рН средство, регулирующее вязкость средство, поперечно-сшивающее средство, антиоксидант, консервант, эмульгирующее средство, антисептик и солюбилизирующее средство.

Примеры других лекарственных активных ингредиентов, которые можно добавлять, включают неопиоидный анальгетик, выбранный из аспирина, напроксена, ацетаминофена, локсопрофена, ибупрофена, диклофенака, индометацина или их солей; опиоидный аналгетик, выбранный из опия, опиатного алкалоида, скополамина, этилморфина, оксикодона, петидина, кодеина, дигидрокодеина, фентанила, дроперидола, оксиметебанола, леворфанола, пропоксифена, метадона, гидроморфона, меперидина, бупренорфина, буторфанола, пентазоцина, дезоцина, трамадола, эптазоцина или их солей, и адъювант анальгетика, относящийся к категории противоэпилептического средства, антидепрессанта, антиаритмического средства или кортикостероида, выбранного из карбамазепина, валпроевой кислоты, клоназепама, амитриптилина, имипрамина, амоксапина, мексилетина, преднизолона, декаметазона или их солей.

Далее, примеры средства, снижающего раздражение кожи, которое можно добавлять, включают многоатомный спирт, такой как глицерин, и примеры антиоксиданта, который можно добавлять, включают тиосульфат натрия и бутилированный гидрокситолуол. Среди них, в частности, глицерин обладает сильным снижающим раздражение кожи действием, и его можно преимущественно применять. Количество глицерина для смешивания предпочтительно составляет от 5 до 70 мас.%, более предпочтительно от 10 до 60 мас.%, особенно предпочтительно от 20 до 50 мас.%.

Лекарственную композицию, полученную, как описано выше, можно применять, в качестве простого способа, помещением подходящего его количества, например, в пластиковый контейнер и закреплением контейнера на коже подвергаемого лечению пациента клейкой лентой или сходными с ней. При дополнительном усовершенствовании дозированной формы можно ожидать более высокого эффекта.

В качестве одного примера указанной выше дозированной формы можно указать изделие, сохраняющее лекарственную композицию, имеющее структуру, в которой лекарственная композиция находится на подложке, имеющей пустоты, так что удерживающий активный ингредиент наполнитель может перемещаться в подложке. Посредством этого лекарственную композицию по изобретению можно применять более эффективно.

В качестве подложки, имеющей пустоты, можно указать один член или смесь или комплекс двух или более членов, выбранных из прессованной массы волокнистого вещества, прессованной массы порошкообразного вещества и губчатого пенистого материала.

В данном контексте прессованной массой волокнистого вещества предпочтительно, с экономической точки зрения, является плоская пластина, образованная из целлюлозного волокна, типичным примером которого является фильтровальная бумага или сходные с ней.

Далее, когда в качестве подложки применяют губчатый пенистый материал, губчатый пенистый материал предпочтительно, с точки зрения возможности удерживать лекарственную композицию и способности длительно поддерживать высвобождение, имеет структуру с открытыми ячейками. Губчатый пенистый материал предпочтительно изготовляют из одного или нескольких материалов, выбранных из пластмассы и каучука. В частности, пластмассой предпочтительно является одно или несколько соединений, выбранных из полиэтилена, полипропилена, полиуретана, полиэтилентерефталата и поливинилацетата.

Кроме того, согласно способу, описанному в WO 99/14283, WO 00/06659 или сходных с ними, отличному от указанного выше способа, в качестве подложки, имеющей пустоты, применяют любой из различных типов геля, и лекарственная композиция по изобретению может находиться в его ячейках.

Удерживаемое количество лекарственной композиции на единичную дозу для изделия, сохраняющего лекарственную композицию, полученного, как описано выше, можно легко корректировать, при условии, что оно находится в диапазоне, способном обеспечить подходящую скорость чрескожной абсорбции и продолжительность чрескожной абсорбции. Однако, в частности, его предпочтительно корректируют до диапазона от 0,1 г до 10 г. Количество лекарственной композиции на единичную дозу для изделия, сохраняющего лекарственную композицию, как правило, предпочтительно составляет от 0,5 до 6 г, более предпочтительно от 1 г до 4 г, особенно предпочтительно от 1,5 до 3 г. Если количество лекарственной композиции для чрескожной абсорбции на одну дозу изделия, сохраняющего лекарственную композицию, составляет менее 0,1 г, это количество является недостаточным для того, чтобы позволить активному ингредиенту достаточно абсорбироваться, и поэтому не является предпочтительным. Между тем, если оно превышает 10 г, размер изделия, сохраняющего лекарственную композицию, увеличивается, тем самым ухудшая QOL пациента при применении препарата для чрескожной абсорбции, что не является предпочтительным.

Кроме того, площадь эффективной чрескожной абсорбции на единичную дозу для изделия, сохраняющего лекарственную композицию, составляет от 3 см² до 100 см², как правило, предпочтительно от 4 см² до 80 см², более предпочтительно от 5 см² до 60 см², еще более предпочтительно от 6 см² до 50 см², особенно предпочтительно от 7 см² до 40 см². Если площадь эффективной чрескожной абсорбции на единичную дозу для изделия, сохраняющего лекарственную композицию, составляет менее 3 см², когда активный ингредиент вводят при высокой дозе, тогда необходимо, чтобы величина абсорбции лекарственного средства на единицу площади являлась в значительной степени высокой, а это приводит к слишком большой нагрузке на кожу, что не является предпочтительным. Между тем, если она превышает 100 см², вследствие ее размера QOL пациентов ухудшается при применении препарата для чрескожной абсорбции, что не является предпочтительным.

Кроме того, коэффициент пустотности подложки, подлежащей применению в изделии, сохраняющем лекарственную композицию, в частности, не ограничен, при условии, что может сохраняться хороший баланс способности сохранять форму, эластичности, способности удерживать удерживающий активный ингредиент наполнитель на единицу площади подложки и количества лекарственной композиции, остающейся на коже после завершения применения. Обычно он составляет от 50% до 95%, предпочтительно от 60% до 90%, более предпочтительно от 70% до 85%. Если коэффициент пористости составляет менее 50%, подложка имеет плохую эластичность и слабую способность удерживать удерживающий активный ингредиент наполнитель на единицу площади подложки, что не является предпочтительным. Между тем, если он превышает 95%, способность сохранять форму является низкой и, кроме того, количество лекарственной композиции, оставшейся на коже после завершения применения, увеличивается, что не является предпочтительным.

В указанном выше изделии, сохраняющем лекарственную композицию, активный ингредиент в кристаллической форме может быть расположен равномерно или локально, или может быть расположенным локально и равномерно, причем последнее является особенно предпочтительным. Предполагается, что когда активный ингредиент расположен локально и равномерно, отношение при контактировании активного ингредиента и удерживающего активный ингредиент наполнителя уменьшается, тем самым повышая способность к длительному высвобождению активного ингредиента. Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, можно применять без каких-либо проблем, независимо от того, находится ли область, где локализован активный ингредиент, внутри подложки, являющейся составной частью изделия, сохраняющего лекарственную композицию, или на ее поверхности. Однако особенно предпочтительно с точки зрения стоимости изготовления и способности к длительному высвобождению, эта область находится на поверхности подложки.

Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, по изобретению, описанное выше, можно получить любым из множества известных способов. В качестве конкретного примера способа может быть приведен способ, в котором данное количество предварительно полученной лекарственной композиции наносят капельно на подложку или инъецируют в подложку, имеющую пустоты, с получением изделия. Более конкретно, например, в случае, когда подложкой является плоская пластина, образованная из целлюлозного волокна, типичным примером которого является фильтровальная бумага, изделие можно получить капельным нанесением данного количества предварительно полученной лекарственной композиции для чрескожной абсорбции на этот целлюлозный диск. Кроме того, как описано выше, ее можно также получить способом, описанным в WO 99/14283, WO 00/06659 или сходных с ними.

Если указанное выше изделие, сохраняющее лекарственную композицию, имеет достаточную клейкость, его можно прикладывать к коже как таковое, и, если оно обладает слабой клейкостью или не обладает клейкостью, его можно применять закреплением его на коже подвергаемого лечению пациента с помощью клейкой ленты или сходных с ней. Кроме того, для облегчения его применения предпочтительным является получение препарата для чрескожной абсорбции с использованием этого изделия, сохраняющего лекарственную композицию, как схематично показано на фиг.1.

Как показано на фиг.1, более предпочтительным является получение препарата 1 для чрескожной абсорбции последовательным нанесением непроницаемого слоя 3, который практически не позволяет активному ингредиенту и удерживающему активный ингредиент наполнителю проникать через него, адгезивного слоя 5 и слоя 6, удерживающего адгезивный слой, на поверхность изделия 2, сохраняющего лекарственную композицию, противоположную поверхности, которую прикладывают к коже, и нанесением защищающего лекарственное средство слоя 4 и пленки 7 для высвобождения на поверхность изделия 2, сохраняющего лекарственную композицию, которую прикладывают к коже.

Материалом непроницаемого слоя 3, который применяют в препарате 1 для чрескожной абсорбции, может быть любой материал, при условии, что он практически не позволяет активному ингредиенту и удерживающему активный ингредиент наполнителю проникать через него. В частности, в качестве примеров может быть приведена пластмасса, такая как поливинилхлорид, полиэтилен, полипропилен или полиэтилентерефталат, металл, такой как нержавеющая сталь или алюминий, целлофан и силиконовая смола. Среди них особенно предпочтительным является поливинилхлорид, полиэтилен, полипропилен, полиэтилентерефталат или алюминий.

Как описано выше, изделие, сохраняющее лекарственную композицию, можно применять без каких-либо проблем, независимо от того, находится ли область, где локализован активный ингредиент, внутри подложки, являющейся составной частью изделия, сохраняющего лекарственную композицию, или на его поверхности. Однако в случае, когда изделие, сохраняющее лекарственную композицию, получают нанесением капельно композиции для чрескожной абсорбции на подложку, если размер пустот подложки в достаточной степени превышает размер частиц активного ингредиента, кристаллы активного ингредиента захватываются около поверхности подложки. В результате этого активный ингредиент локализуется вблизи поверхности подложки. Таким образом, в таком случае предпочтительно, чтобы активный ингредиент был локализован на поверхности изделия, сохраняющего лекарственную композицию.

Кроме того, в случае локализации активного ингредиента на поверхности, как описано выше, когда препарат прикладывают так, чтобы он поверхностью, несущей активный ингредиент, был обращен к коже, порошок активного ингредиента может оставаться на коже после завершения применения препарата в зависимости от доступности активного ингредиента, что не является предпочтительным. Таким образом, предпочтительным является помещение порошка активного ингредиента на поверхность, противоположную поверхности, которую прикладывают к коже, или обеспечение защищающего лекарственное средство слоя 4 для удерживания порошка активного ингредиента, обладающего проницаемостью для жидкости и покрывающего порошок активного ингредиента.

В качестве конкретного примера защищающего лекарственное средство слоя 4, обладающего проницаемостью для жидкости, может быть приведена пленка, изготовленная из целлюлозы, ацетата целлюлозы, нитроцеллюлозы, или пористая пластмассовая пленка. Среди них предпочтительными являются плоская пластина, образованная из целлюлозного волокна, мембранный фильтр, образованный из смешанного сложного эфира целлюлозы (ацетат целлюлозы и нитроцеллюлозы), или микропористая пластмассовая пленка.

Кроме того, препарат для чрескожной абсорбции по изобретению предпочтительно имеет пленку 7 для высвобождения, осуществляющую высвобождение во время применения на поверхности изделия 2, сохраняющего лекарственную композицию, подлежащей прикладыванию к коже.

Описанный выше препарат для чрескожной абсорбции можно изготовить любым из различных известных способов и, когда для получения применяют адгезивный слой 5, удерживающий адгезив слой 6 и пленку 7 для высвобождения, можно использовать известные материалы. В качестве одного примера конкретных способов получения может быть приведен способ, в котором предоставляют защищающий лекарственное средство слой 4, когда необходимо, на предварительно изготовленном изделии 2, сохраняющем лекарственную композицию, и затем на поверхность, противоположную поверхности, подлежащей прикладыванию к коже, наносят любой тип непроницаемого для лекарственного средства слоя 3, адгезивного слоя 5 и удерживающего адгезив слоя 6. В частности, когда применяют компонент, в котором предварительно были объединены адгезивный слой 5 и удерживающий адгезив слой 6, препарат можно изготавливать более эффективно.

Согласно изобретению стало возможным предоставление препарата для чрескожной абсорбции с длительным высвобождением морфина или его соли, который не был никем получен, хотя в прошлом во всем мире было предпринято несколько попыток. Этот препарат является инновационным препаратом, который значительно улучшает QOL пациентов по всему миру, которые страдают от боли, особенно боли при онкологическом заболевании.

В настоящее время не обязательным является выяснение того, каким механизмом морфин или его соль чрескожно абсорбируется или высвобождение его является длительным, когда применяют лекарственную композицию, изделие с лекарственной композицией или препарат для чрескожной абсорбции по изобретению. Несмотря на то, что приведенное ниже описание является только предположением авторов настоящей заявки, вследствие этой причины, в целом, считается, что по существу механизм является следующим.

(1) По сравнению с обычными препаратами для чрескожной абсорбции, вследствие избыточного присутствия удерживающего активный ингредиент наполнителя (обычно жидкого или полутвердого), обладающего текучестью, кожа находится в очень увлажненном состоянии и поэтому барьерная функция кожи снижается.

(2) Активный ингредиент в растворенной форме проникает в кровеносный сосуд под кожей вместе с ускорителем чрескожной абсорбции и абсорбируется.

(3) Когда количество активного ингредиента в растворенной форме уменьшается, активный ингредиент в кристаллической форме растворяется в удерживающем активный ингредиент наполнителе, компенсируя этим уменьшение. Таким образом, достигается длительное высвобождение.

(4) Кроме того, помещением лекарственной композиции на подложку, имеющую пустоты, с получением изделия, сохраняющего лекарственную композицию, поток удерживающего активный ингредиент наполнителя умеренно ингибируют и достигают более высокой длительной способности к высвобождению.

(5) Кроме того, помещением непроницаемого для лекарственного средства слоя на обратной поверхности изделия, сохраняющего лекарственную композицию, осуществляют технологию накладывания окклюзивной повязки (ODT) и дополнительно повышают чрескожную абсорбцию.

Далее настоящее изобретение будет описано подробно с помощью примеров, хотя изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами.

Пример 1

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина (изготовлен Sankyo Company, Limited, Japanese Pharmacopoeia, гидрохлорид морфина, содержание воды: 14,4%), 6,3 мас.ч. жидкого парафина, 40,7 мас.ч. пропиленгликоля, 20,3 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 2,7 мас.ч. кротамитона, 5,6 мас.ч. олеилового спирта, 13,7 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и 0,7 мас.ч. молочной кислоты и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, тем самым получая лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

Затем приблизительно 1,4 г полученной таким образом лекарственной композиции для чрескожной абсорбции отбирали пипеткой Пастера и равномерно капельно наносили на всю площадь целлюлозного диска (изготовлен Advantec Toyo Kaisha, Ltd. подушка-абсорбент для жидкой среды, Model No: M-085, диаметр: приблизительно 47 мм, толщина: приблизительно 1 мм), тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Затем на поверхность изделия, сохраняющего лекарственную композицию, на которую была капельно нанесена лекарственная композиция для чрескожной абсорбции, помещали мембранный фильтр (изготовлен Millipore Corporation, Model No: HAWP-04700, размер пор: 0,45 мкм, диаметр: 47 мм, образован из смешанного сложного эфира целлюлозы (ацетат целлюлозы+нитроцеллюлоза)) в качестве слоя, защищающего лекарственное средство. Далее, на поверхность, противоположную поверхности, на которую была капельно нанесена лекарственная композиция для чрескожной абсорбции, помещали адгезивную ленту, в которой акриловый адгезив нанесен на поливинилхлоридную пленку (изготовлена Kyowa Limited, Model No: AKH-HZL 60µ, толщина пленки: 60 мкм, общая толщина: приблизительно 100 мкм) и из которой был вырезан круг с диаметром приблизительно 70 мм, в качестве непроницаемого слоя, и на обратную поверхность его помещали дополнительно полиуретановую пленку (изготовлена Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Model No: MA-E150-A, толщина: 30 мкм), из которой был вырезан фрагмент размером приблизительно 15 см × 15 см, в качестве адгезивного слоя и удерживающего адгезив слоя, в результате чего получили препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, давали в качестве одной дозы во время применения, и примешиваемое количество активного ингредиента при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Пример 2

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 6,3 мас.ч. жидкого парафина, 40,7 мас.ч. пропиленгликоля, 20,3 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 2,7 мас.ч. кротамитона, 5,6 мас.ч. олеилового спирта, 13,7 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и 0,7 мас.ч. молочной кислоты, и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, тем самым получая лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

Затем приблизительно 1,4 г полученной таким образом лекарственной композиции для чрескожной абсорбции отбирали пипеткой Пастера и равномерно капельно наносили на всю площадь целлюлозного диска (изготовлен Advantec Toyo Kaisha, Ltd. подушка-абсорбент для жидкой среды, Model No: M-085, диаметр: приблизительно 47 мм, толщина: приблизительно 1 мм), получая при этом изделие А, сохраняющее лекарственную композицию. Далее таким же способом приблизительно 1,3 г лекарственной композиции для чрескожной абсорбции капельно наносили на другую подушку-абсорбент для жидкой среды такого же типа, получая при этом изделие В, сохраняющее лекарственную композицию. После этого изделие В наносили на изделие А так, чтобы поверхность изделия В, на которую была капельно нанесена композиция, была обращена к поверхности изделия А, на которую не была капельно нанесена композиция, получая при этом изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее на поверхность изделия, сохраняющего лекарственную композицию, содержащего изделие А и изделие В, на которую была капельно нанесена лекарственная композиция для чрескожной абсорбции, помещали мембранный фильтр (изготовлен Millipore Corporation, Model No: HAWP-04700, размер пор: 0,45 мкм, диаметр: 47 мм, образован из смешанного сложного эфира целлюлозы (ацетат целлюлозы + нитроцеллюлоза)) в качестве слоя, защищающего лекарственное средство. Далее, на поверхность, противоположную поверхности, на которую была капельно нанесена лекарственная композиция для чрескожной абсорбции, помещали адгезивную ленту, в которой акриловый адгезив нанесен на поливинилхлоридную пленку (изготовлена Kyowa Limited, Model No: AKH-HZL 60µ, толщина пленки: 60 мкм, общая толщина: приблизительно 100 мкм) и которая была нарезана на круги с диаметром приблизительно 70 мм, в качестве непроницаемого слоя, и на обратной ее поверхности помещали дополнительную полиуретановую пленку (изготовлена Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Model No: MA-E150-A, толщина: 30 мкм), которая была нарезана на фрагменты размером приблизительно 15 см × 15 см, в качестве адгезионного слоя и удерживающего адгезив слоя, получая при этом препарат для чрескожной абсорбции.

Таким образом полученный препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество активного ингредиента при пересчете на основание на одну дозу составляло 410 мг.

Пример 3

Смешивали 20,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 23,4 мас.ч. пропиленгликоля, 13,3 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 23,3 мас.ч. олеилового спирта и 20,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

Затем приблизительно 1,4 г полученной таким образом лекарственной композиции для чрескожной абсорбции отбирали пипеткой Пастера и равномерно капельно наносили на всю площадь полиэтиленового губчатого пенистого материала (изготовлен Inoac Corporation, торговое название: MAPS, Model No: ST-15, размер ячейки: приблизительно 55 мкм, коэффициент пустотности: приблизительно 85%, толщина: приблизительно 1 мм), который подвергали штампованию с получением круга диаметром 47 мм, получая при этом изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее на поверхность изделия, сохраняющего лекарственную композицию, на которую капельно наносили лекарственную композицию для чрескожной абсорбции, помещали клейкую ленту, в которой акриловый адгезив нанесен на поливинилхлоридную пленку (изготовлена Kyowa Limited, Model No: AKH-HZL 60µ, толщина пленки: 60 мкм, общая толщина: приблизительно 100 мкм), из которой был вырезан круг диаметром приблизительно 70 мм, в качестве непроницаемого слоя, и на обратной ее поверхности помещали дополнительную полиуретановую пленку (изготовлена Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Model No: MA-E150-A, толщина: 30 мкм), из которой был вырезан фрагмент размером приблизительно 15 см × 15 см, в качестве адгезивного слоя и удерживающего адгезив слоя, получая при этом препарат для чрескожной абсорбции.

Таким образом полученный препарат применяли так, чтобы один его лист обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество активного ингредиента в виде основания на одну дозу составляло 213 мг.

Пример 4

Смешивали 20,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 23,4 мас.ч. пропиленгликоля, 13,3 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 23,3 мас.ч. олеилового спирта и 20,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

Затем приблизительно 1,4 г полученной таким образом лекарственной композиции для чрескожной абсорбции отбирали пипеткой Пастера и равномерно капельно наносили на всю площадь полиэтиленового губчатого пенистого материала с открытыми ячейками (изготовлен Inoac Corporation, торговое название: MAPS, Model No: ST-15, размер ячейки: приблизительно 55 мкм, коэффициент пустотности: приблизительно 85%, толщина: приблизительно 1 мм), который подвергали штампованию с получением круга диаметром 47 мм, получая при этом изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее на поверхность изделия, сохраняющего лекарственную композицию, на которую капельно наносили лекарственную композицию для чрескожной абсорбции, помещали клейкую ленту, в которой акриловый адгезив нанесен на поливинилхлоридную пленку ((изготовлена Kyowa Limited, Model No: AKH-HZL 60µ, толщина пленки: 60 мкм, общая толщина: приблизительно 100 мкм), из которой был вырезан круг диаметром приблизительно 70 мм, в качестве непроницаемого слоя, и на ее обратной поверхности помещали дополнительную полиуретановую пленку (изготовлена Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Model No: MA-E150-A, толщина: 30 мкм), из которой был вырезан фрагмент размером приблизительно 15 см × 15 см, в качестве адгезивного слоя и удерживающего адгезив слоя.

Далее на поверхность, противоположную поверхности, на которую была капельно нанесена лекарственная композиция для чрескожной абсорбции, помещали пористую полипропиленовую пленку (диаметр: приблизительно 70 мм, толщина: приблизительно 60 мкм, размер пор: приблизительно 500 мкм, соотношение отверстия: приблизительно 9%), получая при этом препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один его лист обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Пример 5

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 40,0 мас.ч. 1,3-бутиленгликоля, 25,0 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 10,0 мас.ч. олеилового спирта и 15,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

Затем полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Затем на поверхность изделия, сохраняющего лекарственную композицию, на которую была капельно нанесена лекарственная композиция для чрескожной абсорбции, помещали мембранный фильтр (изготовлен Millipore Corporation, Model No: HAWP-04700, размер пор: 0,45 мкм, диаметр: 47 мм, образован из смешанного сложного эфира целлюлозы (ацетат целлюлозы + нитроцеллюлоза)) в качестве слоя, защищающего лекарственное средство. Далее, на поверхность, противоположную поверхности, на которую была капельно нанесена лекарственная композиция для чрескожной абсорбции, помещали полиуретановую пленку (изготовлена Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Model No: MA-E150-A, толщина: 30 мкм), из которой были вырезаны фрагменты размером 15 см × 15 см) в качестве адгезивного слоя и удерживающего адгезив слоя, получая при этом препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Пример 6

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 66,8 мас.ч. силиконового масла (1000 сСт), 2,5 мас.ч. кротамитона, 6,0 мас.ч. олеилового спирта, 14,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и 0,7 мас.ч. молочной кислоты и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

Затем полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Затем полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Пример 7

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 5,0 мас.ч. жидкого парафина, 40,0 мас.ч. пропиленгликоля, 20,0 мас.ч. полиэтиленгликоля 400 и 25,0 мас.ч. олеилового спирта и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, получая при этом изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Пример 8

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 5,0 мас.ч. жидкого парафина, 40,0 мас.ч. пропиленгликоля, 20,0 мас.ч. полиэтиленгликоля 400 и 25,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

Затем полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Пример 9

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 5,0 мас.ч. жидкого парафина, 40,0 мас.ч. пропиленгликоля, 20,0 мас.ч. полиэтиленгликоля 400 и 25,0 мас.ч. лауриновой кислоты и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Пример 10

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 5,0 мас.ч. жидкого парафина, 40,0 мас.ч. пропиленгликоля, 20,0 мас.ч. полиэтиленгликоля 400 и 25,0 мас.ч. олеиновой кислоты и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, получая при этом изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, получая при этом препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Пример 11

10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 10,0 мас.ч. олеилового спирта, 15,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9), 11,0 мас.ч. церамида, 11,0 мас.ч. холестерина и 43,0 мас.ч. изопропилпальмитата перемешивали при нагревании до приблизительно 50°C и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде светлой желто-белой суспензионной жидкости.

После этого полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Пример 12

10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 41,5 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 10,0 мас.ч. олеилового спирта, 15,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9), 5,0 мас.ч. церамида, 5,0 мас.ч. холестерина, 10,2 мас.ч. изопропилпальмитата и 3,3 мас.ч. пальмитиновой кислоты перемешивали при нагревании до приблизительно 50°С и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде светлой желто-белой суспензионной жидкости.

После этого полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, получая при этом изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

После этого полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Пример 13

9,7 мас.ч. гидрохлорида морфина, 40,2 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 3,2 мас.ч. поливинилпирролидона, 9,7 мас.ч. олеилового спирта, 14,5 мас.ч. лаурилового спирта полиоксиэтилена(9), 4,8 мас.ч. церамида, 4,8 мас.ч. холестерина, 9,9 мас.ч. изопропилпальмитата и 3,2 мас.ч. пальмитиновой кислоты перемешивали при нагревании до приблизительно 50°С и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде светлой желто-белой суспензионной жидкости.

После этого полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, получая при этом изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 207 мг.

Сравнительный пример 1

10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 26,5 мас.ч. сложноэфирной камеди, 17,5 мас.ч. поливинилацетата, 2,0 мас.ч. жидкого парафина, 20,0 мас.ч. пропиленгликоля, 10,0 мас. ч. полиэтиленгликоля 400, 2,0 мас.ч. кротамитона, 5,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9), 2,0 мас.ч. моноолеата сорбитана и 5,0 мас.ч. каолина смешивали при нагревании приблизительно до 50°С, получая при этом мутную лекарственную композицию для чрескожной абсорбции.

Полученную таким образом композицию наносили на пленку, где пленка полиэтилентерефталата была нанесена на нетканую ткань, а затем на поверхность, на которую была нанесена композиция, помещали пленку для высвобождения из покрытой силиконом бумаги. Затем из образовавшегося изделия штамповали квадрат с длиной стороны 5,5 см, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы два его листа обеспечивали одну дозу во время применения. Примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 155 мг.

Сравнительный пример 2

10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 24,0 мас.ч. сложноэфирной камеди, 15,0 мас.ч. поливинилацетата, 2,0 мас.ч. жидкого парафина, 20,0 мас.ч. пропиленгликоля, 10,0 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 2,0 мас.ч. кротамитона, 5,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9), 2,0 мас.ч. моноолеата сорбитана и 10,0 мас.ч. стеарата магния смешивали при нагревании приблизительно до 50°С, получая при этом мутную лекарственную композицию для чрескожной абсорбции.

Полученную таким образом композицию наносили на пленку, где пленка полиэтилентерефталата была нанесена на нетканую ткань, а затем на поверхность, на которую была нанесена композиция, помещали пленку для высвобождения из покрытой силиконом бумаги. Затем из образовавшегося изделия штамповали квадрат с длиной стороны 5,5 см, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы два его листа обеспечивали одну дозу во время применения. Примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 74 мг.

Сравнительный пример 3

19,8 мас.ч. гидрохлорида морфина, 49,4 мас.ч. блок-сополимера стирол-изопрен-стирол, 24,8 мас.ч. сложноэфирной камеди, 5,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и 1,0 мас.ч. молочной кислоты смешивали при нагревании приблизительно до 160°С, получая при этом полутвердую лекарственную композицию для чрескожной абсорбции.

Полученную таким образом композицию наносили на пленку полиэтилентерефталата, а затем на поверхность, на которую была нанесена композиция, помещали пленку для высвобождения из покрытого силиконом полиэтилентерефталата. Затем из образовавшегося изделия штамповали квадрат с длиной стороны 2,8 см, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы десять его листов обеспечивали одну дозу во время применения. Примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 289 мг.

Сравнительный пример 4

10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 25,7 мас.ч. сложноэфирной камеди, 31,2 мас.ч. поливинилацетата, 2,3 мас.ч. жидкого парафина, 15,0 мас.ч. пропиленгликоля, 7,5 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 1,0 мас.ч. кротамитона, 2,0 мас.ч. олеилового спирта, 5,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и 3,0 мас.ч. молочной кислоты смешивали при нагревании приблизительно до 50°С, получая при этом мутную лекарственную композицию для чрескожной абсорбции.

Полученную таким образом композицию наносили на пленку полиэтилентерефталата и затем на поверхность, на которую была нанесена композиция, помещали пленку для высвобождения из покрытого силиконом полиэтилентерефталата. Затем из образовавшегося изделия штамповали квадрат с длиной стороны 5,5 см, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы два его листа обеспечивали одну дозу во время применения. Примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 166 мг.

Сравнительный пример 5

10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 25,7 мас.ч. сложноэфирной камеди, 31,2 мас.ч. поливинилацетата, 2,3 мас.ч. жидкого парафина, 15,0 мас.ч. пропиленгликоля, 7,5 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 1,0 мас.ч. кротамитона, 2,0 мас.ч. олеилового спирта, 5,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и 0,3 мас.ч. молочной кислоты перемешивали при нагревании приблизительно до 50°С, получая при этом мутную лекарственную композицию для чрескожной абсорбции.

Полученную таким образом композицию наносили на пленку, где пленка полиэтилентерефталата была нанесена на нетканую ткань и затем на поверхность, на которую была нанесена композиция, помещали пленку для высвобождения из покрытой силиконом бумаги. Затем из образовавшегося изделия штамповали квадрат с длиной стороны 5,5 см, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы два его листа обеспечивали одну дозу во время применения. Примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 126 мг.

Сравнительный пример 6

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 8,4 мас.ч. жидкого парафина, 54,4 мас.ч. пропиленгликоля и 27,2 мас.ч. полиэтиленгликоля 400 и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, получая при этом препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения. Примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Сравнительный пример 7

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 66,8 мас.ч. глицерина, 2,5 мас.ч. кротамитона, 6,0 мас.ч. олеилового спирта, 14,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и 0,7 мас.ч. молочной кислоты и образовавшуюся смесь перемешивали, получая при этом прозрачную и бесцветную лекарственную композицию для чрескожной абсорбции.

После этого полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, получая при этом изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения. Примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Сравнительный пример 8

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 2,8 мас.ч. жидкого парафина, 18,0 мас.ч. пропиленгликоля, 9,0 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 1,3 мас.ч. кротамитона, 2,5 мас.ч. олеилового спирта, 6,1 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9), 0,3 мас.ч. молочной кислоты и 50,0 мас.ч. воды и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения. Примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Сравнительный пример 9

Смешивали 20,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 5,6 мас.ч. жидкого парафина, 36,2 мас.ч. пропиленгликоля, 18,0 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 2,5 мас.ч. кротамитона, 5,0 мас.ч. олеилового спирта, 12,1 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и 0,6 мас.ч. молочной кислоты и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого 2,8 г полученной таким образом лекарственной композиции для чрескожной абсорбции отбирали пипеткой Пастера и помещали в квадратный мешок размером 6 см × 6 см, образованный из пленки сополимера этилена и винилацетата (толщина: 40 мкм, содержание винилацетата: приблизительно 10%). Мешок герметизировали нагреванием так, чтобы в нем оставалось очень небольшое количество воздуха, тем самым получая препарат в резервуаре.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один его лист, обеспечивал одну дозу во время применения. Примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 426 мг.

Сравнительный пример 10

Смешивали 11,9 мас.ч. гидрохлорида морфина, 3,3 мас.ч. жидкого парафина, 21,6 мас.ч. пропиленгликоля, 10,7 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 1,5 мас.ч. кротамитона, 3,0 мас.ч. олеилового спирта, 7,2 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9), 0,4 мас.ч. молочной кислоты и 40,4 мас.ч. этанола и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого, 4,7 г полученной таким образом лекарственной композиции для чрескожной абсорбции отбирали пипеткой Пастера и помещали в квадратный мешок размером 6 см × 6 см, образованный из пленки сополимера этилена и винилацетата (толщина: 40 мкм, содержание винилацетата: приблизительно 10%). Мешок герметизировали нагреванием так, чтобы в нем оставалось очень небольшое количество воздуха.

Затем на одну поверхность мешка помещали адгезивную ленту, в которой акриловый адгезив нанесен на поливинилхлоридную пленку (изготовлена Kyowa Limited, Model No: AKH-HZL 60µ, толщина пленки: 60 мкм, общая толщина: приблизительно 100 мкм), из которой был вырезан фрагмент размером приблизительно 10 см × 10 см, в качестве непроницаемого слоя, получая при этом препарат в резервуаре.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один его лист обеспечивал одну дозу во время применения. Примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 426 мг.

Справочный пример 1

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 5,9 мас.ч. жидкого парафина, 38,5 мас.ч. пропиленгликоля, 19,2 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 2,5 мас.ч. кротамитона, 5,3 мас.ч. олеилового спирта, 13,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9), 0,6 мас.ч. молочной кислоты и 5,0 мас.ч. воды и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого изделие, сохраняющее лекарственную композицию, получали таким же способом, как в примере 1, и полученное изделие как таковое подвергали тестированию в качестве препарата для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Справочный пример 2

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 5,6 мас.ч. жидкого парафина, 36,0 мас.ч. пропиленгликоля, 18,1 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 2,5 мас.ч. кротамитона, 5,0 мас.ч. олеилового спирта, 12,2 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9), 0,6 мас.ч. молочной кислоты и 10,0 мас.ч. воды и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

Затем полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, получая при этом изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Справочный пример 3

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 4,9 мас.ч. жидкого парафина, 31,7 мас.ч. пропиленгликоля, 15,8 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 2,2 мас.ч. кротамитона, 4,3 мас.ч. олеилового спирта, 10,6 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9), 0,5 мас.ч. молочной кислоты и 20,0 мас.ч. воды и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, получая при этом препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Справочный пример 4

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 4,2 мас.ч. жидкого парафина, 27,1 мас.ч. пропиленгликоля, 13,6 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 1,8 мас.ч. кротамитона, 3,7 мас.ч. олеилового спирта, 9,1 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9), 0,5 мас.ч. молочной кислоты и 30,0 мас.ч. воды и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Справочный пример 5

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 11,5 мас.ч. жидкого парафина, 37,1 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 5,0 мас.ч. кротамитона, 10,2 мас.ч. олеилового спирта, 25,0 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и 1,2 мас.ч. молочной кислоты и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, получая при этом препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Справочный пример 6

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 8,2 мас.ч. жидкого парафина, 52,5 мас.ч. пропиленгликоля, 3,6 мас.ч. кротамитона, 7,2 мас.ч. олеилового спирта, 17,6 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и 0,9 мас.ч. молочной кислоты и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, получая при этом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Далее полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Справочный пример 7

Смешивали 10,0 мас.ч. гидрохлорида морфина, 43,7 мас.ч. пропиленгликоля, 21,8 мас.ч. полиэтиленгликоля 400, 3,0 мас.ч. кротамитона, 6,0 мас.ч. олеилового спирта, 14,8 мас.ч. лаурилового эфира полиоксиэтилена(9) и 0,7 мас.ч. молочной кислоты и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, тем самым получая лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого полученную таким образом лекарственную композицию для чрескожной абсорбции обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию.

Затем полученное таким образом изделие, сохраняющее лекарственную композицию, обрабатывали таким же способом, как в примере 1, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один набор, включающий два его листа, обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 213 мг.

Пример тестирования 1

Тестирование доступности активного ингредиента

С использованием кроликов в качестве экспериментальных животных определяли концентрацию активного ингредиента в плазме после прикладывания препарата с течением времени для препаратов, полученных по указанным выше примерам, справочным примерам и сравнительным примерам, представленным ниже способом. Кроме того, измеряли количество активного ингредиента, оставшегося в каждом из препаратов после их применения в данном тестировании, и определяли остаточное количество активного ингредиента. Результаты для препаратов по примерам, сравнительным примерам и справочным примерам для этих тестирований представлены в таблице 1, таблице 2 и таблице 3, соответственно.

(Введение экспериментальным животным)

В эксперименте использовали самцов японских белых кроликов (масса тела: приблизительно 2,0 кг) в условиях без голодания. Число животных в каждой группе составляло от 1 до 3. На протяжении экспериментального периода кроликам по существу давали корм и воду без ограничений. В день применения препарата для чрескожной абсорбции, волосы на спине каждого кролика состригали электрическими машинками для стрижки. В это время обращали внимание на то, чтобы не повредить кожу электрическими машинками для стрижки, и волосы состригали до длины приблизительно 0,1-0,5 мм.

После этого к спине каждого кролика прикладывали число листов препарата для чрескожной абсорбции, необходимое для обеспечения площади эффективной чрескожной абсорбции, показанной в каждой таблице. Затем туловище кролика обертывали нетканой адгезивной повязкой (сетчатая пористая лента, Nichiban Co., Ltd., Model No: 50F, 5,0 см (ширина) × приблизительно 50 см (длина)) шириной приблизительно 15 см один или два раза, так чтобы покрыть и фиксировать препарат. Установленное время применения составляло 24 часа, 48 часов и 72 часов для каждого образца. После прикладывания препарата кровь отбирали с течением времени через ушную вену.

(Отбор и обработка крови)

Приблизительно 4 мл крови отбирали у каждого кролика через ушную вену непосредственно перед прикладыванием препарата для чрескожной абсорбции (0 часов) и через 24, 48 и 72 часов после прикладывания препарата (однако до наступления максимального времени применения препарата для чрескожной абсорбции). Затем кровь помещали в пробирку, в которую был предварительно добавлен гепарин (40 Е/40 мкл (физиологического раствора), затем ее переносили в пробирку для сбора крови и охлаждали на льду. Затем пробирку центрифугировали при 3000 об./мин в течение 20 минут с получением плазмы, которую подвергали криоконсервации при -20°С, при необходимости, до измерения концентрации активного ингредиента.

(Измерение концентрации активного ингредиента в плазме)

К 2 мл плазмы добавляли 2 мл 0,1 М натрий-боратного буфера (рН 9,5) и смесь перемешивали смесителем. Затем к смеси добавляли 10 мл смеси этилацетат/ацетон (3:1, об./об.), и смесь встряхивали при комнатной температуре в устройстве для встряхивания в течение 10 мин. После этого смесь центрифугировали при 3000 об./мин в течение 10 мин при 20°С и собирали образовавшийся органический слой супернатанта. Затем к остатку добавляли 10 мл смеси этилацетат/ацетон (3:1 (об./об.)), и смесь встряхивали при комнатной температуре в устройстве для встряхивания в течение 10 мин. После этого смесь центрифугировали при 3000 об./мин в течение 10 мин при 20°С, и образовавшийся супернатант собирали и объединяли с ранее собранным супернатантом. Полученный таким образом супернатант концентрировали испарителем, и остаток растворяли в 0,4 мл дистиллированной воды. Полученный раствор центрифугировали при 14800 об./мин в течение 10 мин при 4°С, и образовавшийся супернатант подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии для измерения концентрации активного ингредиента в плазме.

Условия измерения высокоэффективной жидкостной хроматографией были следующими.

Детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (длина волны измерения: 215 нм).

Колонка: колонка, полученная заполнением октадецилсилилированным силикагелем для жидкостной хроматографии, химически модифицированным фторированным кремнием, с размером частиц 5 мкм трубки из нержавеющей стали с внутренним диаметром 4,6 мм и длиной 25 см.

Температура колонки: постоянная температура приблизительно 40°С.

Подвижная фаза: подвижная фаза, полученная добавлением 0,5 мас./об.% додецилсульфата натрия и 0,4 об./об.% уксусной кислоты к смеси вода/ацетонитрил (65:35).

Скорость потока: скорость потока регулировали так, чтобы время удерживания активного ингредиента составляло приблизительно 20 мин.

(Измерение остаточного показателя активного ингредиента)

Каждый препарат для чрескожной абсорбции, после того как его применяли у кролика в примере тестирования 1, собирали, и часть, к которой лекарственная композиция не прилипла, отрезали или удаляли и оставшуюся часть применяли в качестве тестируемого образца. После этого к этому тестируемому образцу добавляли 30 мл смеси метанол/гексан (1:1 (об./об.) и смесь встряхивали при комнатной температуре в устройстве для встряхивания в течение 10 мин. Затем к ней добавляли 15 мл воды и смесь встряхивали при комнатной температуре в устройстве для встряхивания в течение 10 мин. После этого смесь центрифугировали при 3000 об./мин в течение 10 мин при 20°С, гексан удаляли и собирали нижнюю часть супернатанта. Затем к остатку добавляли 20 мл смеси метанол/гексан (1:1 (об./об.) и смесь встряхивали при комнатной температуре в устройстве для встряхивания в течение 10 мин. Затем к ней добавляли 10 мл воды и смесь встряхивали при комнатной температуре в устройстве для встряхивания в течение 10 мин. После этого смесь центрифугировали при 3000 об./мин в течение 10 мин при 20°С, и затем нижнюю часть супернатанта собирали и объединяли с ранее собранной нижней частью супернатанта.

Полученный таким образом супернатант концентрировали испарителем и остаток растворяли в 100 мл дистиллированной воды. Полученный раствор фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Образовавшийся фильтрат разбавляли и подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии для измерения концентрации активного ингредиента в тестируемом образце. Условия измерения высокоэффективной жидкостной хроматографией были такими же, как описано выше.

В данном случае препарат, который не применяли у кроликов, использовали в качестве контроля и результаты тестирования корректировали, принимая остаточное количество активного ингредиента, полученного из контроля, в качестве 100%, и вычисляли остаточный показатель. Кроме того, из полученного таким образом остаточного показателя и количества активного ингредиента на одну дозу каждого препарата вычисляли доступное количество активного ингредиента в препарате для чрескожной абсорбции. Результаты для препаратов примеров и сравнительных примеров для данного тестсирования показаны в таблице 1 и таблице 2, соответственно.

(Результаты)

Результаты измерения концентрации активного ингредиента в плазме с течением времени после того, как препарат применяли у кроликов, и результаты измерения остаточного количества активного ингредиента препарата после применения его в данном тестировании препаратов по примерам, сравнительным примерам и ссылочным примерам представлены в таблице 1, таблице 2 и таблице 3, соответственно.

Таблица 1
Препарат	Количество активного ингредиента на одну дозу (мг)	Площадь эффективной чрескожной абсорбции (см2)	Концентрация в плазме после применения (нг/мл)	Остаточный показатель активного ингредиента (%)	Доступное количество активного ингредиента (мг)
24 часа	48 часов	72 часа
Пример 1	213	34,7	280	115	28	5	202,4
Пример 2	410	34,7	328	245	119	7	381,3
Пример 3	213	17,4	293	79	26	15	181,1
Пример 4	213	17,4	275	121	63	10	191,7
Пример 5	213	34,7	87	156	71	34	140,6
Пример 6	213	34,7	217	150	74	16	178,9
Пример 7	213	34,7	97	65	21	27	155,5
Пример 8	213	34,7	108	128	60	11	189,6
Пример 9	213	34,7	125	67	37	12	187,4
Пример 10	213	34,7	97	121	46	31	147
Пример 11	213	34,7	50	133	103	54	98
Пример 12	213	34,7	107	375	222	17	176,8
Пример 13	207	34,7	92	246	108	16	173,9
Примечание) Количество активного ингредиента показано при пересчете по морфиновому основанию.

Таблица 2
Препарат	Количество активного ингредиента на одну дозу (мг)	Площадь эффективной чрескожной абсорбции (см2)	Концентрация в плазме после применения (нг/мл)	Остаточный показатель активного ингредиента (%)	Доступное количество активного ингредиента (мг)
24 ч	48 ч	72 ч
Сравнительный пример 1	155	60,5	12	11	N/A	N/A	N/A
Сравнительный Пример 2	74	60,5	17	2	N/A	(37)	N/A
Сравнительный Пример 3	289	78,4	0	N/A	N/A	(79)	N/A
Сравнительный Пример 4	166	60,5	97	30	16	37	-
Сравнительный Пример 5	126	60,5	42	7	5	65	44,1
Сравнительный Пример 6	213	34,7	0	N/A	N/A	(100)	N/A
Сравнительный Пример 7	213	34,7	14	10	19	68	68,2
Сравнительный Пример 8	213	34,7	11	55	31	40	127,8
Сравнительный Пример 9	426	36,0	3	N/A	N/A	(97)	N/A
Сравнительный пример 10	426	36,0	0	N/A	N/A	(107)	N/A
Примечание 1). Количество активного ингредиента показано при пересчете по морфиновому основанию. Примечание 2). N/A указывает на то, что измерение данных не проводили. Примечание 3). Числовая величина в скобках означает остаточный показатель, основанный на величине измерения концентрации активного ингредиента в конечной плазме. Примечание 4). Остаточный показатель активного ингредиента сравнительного примера 4 не корректировали для контрольной величины.

Таблица 3
Препарат	Количество активного ингредиента на одну дозу (мг)	Площадь эффективной чрескожной абсорбции (см2)	Концентрация в плазме через 24 часа после применения (нг/мл)	Остаточный показатель активного ингредиента через 24 часа после прикладывания (%)
Справочный пример 1	213	34,7	150	59
Справочный пример 2	213	34,7	138	59
Справочный пример 3	213	34,7	112	57
Справочный пример 4	213	34,7	35	50
Справочный пример 5	213	34,7	287	53
Справочный пример 6	213	34,7	338	26
Справочный пример 7	213	34,7	243	38
Примечание). Количество активного ингредиента показано при пересчете по морфиновому основанию.

Из указанных выше результатов видно, что в случае препарата, в котором основа обладала способностью сохранять форму, т.е. удерживающий активный ингредиент наполнитель не обладал текучестью, как в сравнительных примерах 1-5, концентрация активного ингредиента в плазме была недостаточной.

Далее, в случае препарата, в который не были включены какие-либо ускорители чрескожной абсорбции, как в сравнительном примере 6, чрескожную абсорбцию активного ингредиента вообще не наблюдали, по меньшей мере, через 24 часа после прикладывания препарата.

Далее, в случае препарата, в котором активный ингредиент был полностью растворен, как в сравнительном примере 7, концентрация активного ингредиента в плазме была недостаточной.

Далее, также в случае препарата в резервуаре, в котором лекарственная композиция была инкапсулирована в пленку из сополимера этилена и винилацетата, как в сравнительном примере 9, концентрация активного ингредиента в плазме была недостаточной.

С другой стороны, в случае препарата, содержащего подложку, имеющую пустоты, в которых находилась лекарственная композиция для чрескожной абсорбции, в которой активный ингредиент был смешан в таком количестве, которое соответствует растворимости насыщения или более, с удерживающим активный ингредиент наполнителем, обладающим текучестью при температуре, приблизительно равной температуре поверхности кожи человека, и по меньшей мере часть активного ингредиента находилась в кристаллической форме, как в примерах 1-13, получали достаточную концентрацию активного ингредиента в плазме. В частности, для препаратов по примерам 2, 4, 5, 6, 8 и 10-13 получали высокую концентрацию активного ингредиента в плазме даже через 72 часа после прикладывания препарата.

Кроме того, в результатах для препаратов, имеющих содержание воды от 5 до 50% (сравнительный пример 8 и справочные примеры 1-4), наблюдали тенденцию к снижению чрескожной абсорбции активного ингредиента при увеличении примешиваемого количества воды (фиг.2).

Пример тестирования 2

Тестирование для определения доли растворенного активного ингредиента

Согласно следующему способу для препаратов, для которых визуально было подтверждено, что в лекарственной композиции для чрескожной абсорбции по меньшей мере часть активного ингредиента присутствовала в кристаллической форме, определяли отношение растворенного морфина к общему количеству содержащегося морфина. То есть каждую из лекарственных композиций, для которых было подтверждено, что они имеют активный ингредиент в кристаллической форме, смешивали в однородную смесь, и ее заданное количество взвешивали и помещали в устройство фильтрующей центрифуги (ULTRAFREE-MC, Amicon Co., Model No: UFC30HV00, изделие фильтра 0,45 мкм), а затем подвергали фильтрующему центрифугированию при 12000 g в течение 5 минут при 20°С. После этого часть фильтрата отбирали и разбавляли подходящим растворителем для активного ингредиента (в случае, когда активным ингредиентом является гидрохлорид морфина, подходящим растворителем является очищенная вода) и подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии для измерения количества активного ингредиента в фильтрате. Далее из этой величины, количества удерживающего активный ингредиент наполнителя и смешиваемого количества активного ингредиента вычисляли долю растворенного активного ингредиента. Результаты указаны в таблице 4. В данном случае условия измерения высокоэффективной жидкостной хроматографией являются такими же, как в примере тестирования 1.

(Результаты)

Таблица 4
Препарат	Степень растворения активного ингредиента при 20°С (%)
Пример 1	23,1
Пример 2	23,1
Пример 3	5,5
Пример 4	5,5
Пример 5	N/A
Пример 6	0,1
Пример 7	30,4
Пример 8	20,0
Пример 9	24,3
Пример 10	23,9
Пример 11	0,0
Пример 12	N/A
Пример 13	N/A
Сравнительный пример 6	40,1
Сравнительный пример 8	43,5

Из этих результатов выявили тенденцию к тому, что препарат, который имел высокую степень растворенного активного ингредиента, проявлял низкую чрескожную абсорбцию.

Пример 14

Соответствующие компоненты смешивали в соотношении, показанном в таблице 5 для каждого из препаратов А-С, и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, тем самым получая лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого приблизительно 0,3 г каждой из полученных таким образом композиций для чрескожной абсорбции отбирали пипеткой Пастера и равномерно капельно наносили на всю площадь полиэтиленового губчатого пенистого материала с открытыми ячейками (изготовлен Inoac Corporation, торговое название: MAPS, Model No: ST-15, размер ячейки: приблизительно 55 мкм, коэффициент пустотности: приблизительно 85%, толщина: приблизительно 1 мм), который был закреплен плавлением на нанесенной на алюминий пленке (изготовлена Mitsubishi Plastics, Inc., PE (12 мкм)/PET (15 мкм)/Al (9 мкм)/PE (30 мкм)) термосваркой таким образом, чтобы получить квадрат с длиной стороны приблизительно 22 мм, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию, объединенную с непроницаемым слоем.

Затем на поверхность стороны непроницаемого слоя полученного таким образом изделия, сохраняющего лекарственную композицию, объединенного с непроницаемым слоем, помещали полиуретановую пленку (изготовлена Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Model No: MA-E150-A, толщина: 30 мкм), из которой был вырезан фрагмент размером 10 см × 10 см, в качестве адгезивного слоя и удерживающего адгезив слоя, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один его лист обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество активного ингредиента при пересчете по основанию на одну дозу составляло 45,6 мг.

Пример тестирования 3

Тестирование доступности активного ингредиента (безволосые крысы)

С использованием безволосых крыс в качестве экспериментальных животных для препаратов, полученных по примеру 14, измеряли концентрацию активного ингредиента в плазме после прикладывания препарата с течением времени, согласно следующему способу.

(Введение экспериментальным животным)

В эксперименте использовали самцов безволосых крыс (масса тела: приблизительно 200 г) в условиях без голодания. Число животных в каждой группе составляло 3. Безволосым крысам на протяжении экспериментального периода по существу давали корм и воду без ограничений. В день применения препарата для чрескожной абсорбции, брюшную область каждой крысы вытирали нетканой тканью, содержащей воду, и сушили, а затем крысу подвергали эксперименту.

После этого один лист препарата для чрескожной абсорбции прикладывали на брюшную область безволосой крысы. Затем туловище безволосой крысы обертывали нетканым адгезивным бандажом (сетчатая пористая лента, Nichiban Co., Ltd., Model No: 50F, 5,0 см (ширина) × приблизительно 20 см (длина)) по ширине приблизительно 15 см один или два раза, так чтобы покрыть и фиксировать препарат. Время применения препарата составляло 24 часа и 48 часов для каждого образца. После прикладывания препарата кровь с течением времени отбирали через яремную вену.

(Отбор и обработка крови)

Приблизительно 2 мл крови отбирали у каждой безволосой крысы через яремную вену непосредственно перед прикладыванием препарата для чрескожной абсорбции (0 часов) и через 24 и 48 часов после прикладывания препарата. Затем кровь помещали в пробирку, в которую был предварительно добавлен гепарин (40 Е/40 мкл (физиологического раствора)), затем ее переносили в пробирку для сбора крови и охлаждали на льду. Затем пробирку центрифугировали при 3000 об./мин в течение 20 минут с получением плазмы, которую подвергали криоконсервации при -20°С, при необходимости, до измерения концентрации активного ингредиента.

(Измерение концентрации активного ингредиента в плазме)

К 1 мл плазмы добавляли 3 мл 0,5 М аммиачного буфера (рН 9,3) и 0,2 мл 0,1 М пентансульфонатного буфера, и смесь перемешивали смесителем. Затем образовавшуюся смесь добавляли в кассету для экстракции в твердой фазе (изготовлен Varian Inc., Bond Elut C18), кондиционированную 2 мл метанола и 2 мл 0,5 M-аммиачного буфера (pH 9,3). Затем кассету промывали последовательно добавлением 10 мл 5 мМ аммиачного буфера (рН 9,3) и 0,5 мл дистиллированной воды. Кассету сушили при пониженном давлении и затем элюировали 3 мл метанола. Элюент концентрировали испарителем и остаток растворяли в 0,4 мл дистиллированной воде. Полученный раствор фильтровали через мембранный фильтр (изготовлен Millipore Corporation, торговое название: Millex LH, размер пор: 0,45 мкм). Фильтрат подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии для измерения концентрации активного ингредиента в плазме.

Условия измерения концентрации лекарственного средства в плазме высокоэффективной жидкостной хроматографией являются следующими.

Детектор: электрохимический детектор (напряжение: 0,6 В, чувствительность: 0,1).

Колонка: колонка, полученная заполнением октадецилсилилированным силикагелем для жидкостной хроматографии, химически модифицированным фторированным кремнием, с размером частиц 5 мкм трубки из нержавеющей стали с внутренним диаметром 3,0 мм и длиной 15 см.

Температура колонки: постоянная температура приблизительно 35°С.

Подвижная фаза: смесь 50 мМ раствор ацетата аммония/ацетонитрил (9:1).

Скорость потока: скорость потока регулировали так, чтобы время удерживания активного ингредиента было приблизительно 20 мин.

(Результаты)

Результаты измерения концентрации активного ингредиента в плазме после прикладывания препарата показаны в таблице 5.

Пример 15

Соответствующие компоненты смешивали с соотношении для препарата В, показанном в таблице 5 и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, тем самым получая лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого приблизительно 3,0 г полученной таким образом лекарственной композиции для чрескожной абсорбции отбирали пипеткой Пастера и равномерно капельно наносили на всю площадь полиэтиленового губчатого пенистого материала с открытыми ячейками (изготовлен Inoac Corporation, торговое название: MAPS, Model No: ST-15, размер ячейки: приблизительно 55 мкм, коэффициент пустотности: приблизительно 85%, толщина: приблизительно 1 мм), который был закреплен плавлением на нанесенной на алюминий пленке (изготовлена Mitsubishi Plastics, Inc., PE (12 мкм)/PET (15 мкм)/Al (9 мкм)/PE (30 мкм)) термосваркой таким образом, чтобы получить квадрат с длиной стороны приблизительно 55 мм, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию, объединенное с непроницаемым слоем.

Затем на поверхность стороны непроницаемого слоя полученного таким образом изделия, сохраняющего лекарственную композицию, объединенного с непроницаемым слоем, помещали полиуретановую пленку (изготовлена Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Model No: MA-E150-A, толщина: 30 мкм), из которой был вырезан фрагмент размером 10 см × 10 см, в качестве адгезивного слоя и удерживающего адгезив слоя, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы один его лист обеспечивал одну дозу во время применения, и примешиваемое количество морфина при пересчете по основанию на одну дозу составляло 455,5 мг.

Пример тестирования 4

Тестирование доступности активного ингредиента (миниатюрные свиньи)

С использованием миниатюрных свиней в качестве экспериментальных животных для препарата, полученного в указанном выше примере, измеряли концентрацию активного ингредиента в плазме после прикладывания препарата с течением времени согласно следующему способу.

(Введение экспериментальным животным)

В эксперименте применяли самцов миниатюрных свиней (NIBS) (масса тела: приблизительно 23 кг) в условиях без голодания. Число животных составляло 4. Миниатюрным свиньям на протяжении экспериментального периода по существу давали корм и воду без ограничений. Накануне дня, когда нужно было применять препарат для чрескожной абсорбции, волосы спины каждой миниатюрной свиньи состригали электрическими машинками для стрижки. В это время обращали внимание на то, чтобы не повредить кожу электрическими машинками для стрижки. В день эксперимента область, предназначенную для применения, промывали медицинским мылом и сушили, а затем свинью подвергали эксперименту.

После этого один лист препарата для чрескожной абсорбции прикладывали к спине миниатюрной свиньи. Затем туловище миниатюрной свиньи обертывали нетканым адгезивным бандажом (сетчатая пористая лента, Nichiban Co., Ltd., Model No: 50F, 5,0 см (ширина) × приблизительно 20 см (длина)) по ширине приблизительно 15 см один или два раза, так чтобы покрыть и фиксировать препарат. Время применения препарата составляло 24 часа или более. После прикладывания препарата отбирали кровь с течением времени.

(Отбор и обработка крови)

Приблизительно 6 мл крови отбирали у каждой миниатюрной свиньи через яремный синус полой вены непосредственно перед прикладыванием препарата для чрескожной абсорбции (0 часов) и через 8 и 24 часов после прикладывания препарата. Затем кровь помещали в пробирку, в которую был предварительно добавлен гепарин (40 Е/40 мкл (физиологического раствора)), затем ее переносили в пробирку для сбора крови и охлаждали на льду. Затем пробирку центрифугировали при 3000 об./мин в течение 20 минут с получением плазмы, которую подвергали криоконсервации при -20°С, при необходимости, до измерения концентрации активного ингредиента.

(Измерение концентрации активного ингредиента в плазме)

Фильтрат, полученный тем же способом, как и в тестировании доступности активного ингредиента с применением безволосых крыс, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии для измерения концентрации активного ингредиента в плазме.

Условия измерения концентрации лекарственного средства в плазме высокоэффективной жидкостной хроматографией были такими же, как в тестировании доступности активного ингредиента с применением безволосых крыс.

(Результаты)

Результаты измерения концентрации активного ингредиента в плазме после прикладывания препарата показаны в таблице 5.

Пример тестирования 5

Тестирование раздражения кожи человека

Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, полученное таким же способом, как и в примере 14 (однако без гидрохлорида морфина и без применения непроницаемого слоя), помещали на кожу внутренней стороны плеча или предплечья каждого из трех здоровых взрослых мужчин и на изделие наносили полиуретановую пленку (изготовлена Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Model No: MA-E150-A, толщина: 30 мкм), из которой был вырезан фрагмент размером приблизительно 10 см × 10 см, для покрытия изделия и закрепления на нем. Затем испытуемым субъектам предоставляли возможность осуществлять обычную ежедневную деятельность в течение 48 часов с наложенным изделием. Через 48 часов после прикладывания наблюдали состояние кожи в области прикладывания изделия, сохраняющего лекарственную композицию, и также изучали ощущение кожи испытуемых субъектов во время его прикладывания. Результаты тестирования представлены в таблице 5.

Таблица 5
	Препарат А	Препарат В	Препарат С
Гидрохлорид морфина	2,0	2,0	2,0
Пропиленгликоль	0,5	1,5	2,5
Концентрированный глицерин	5,5	4,0	2,0
Лауриловый эфир полиоксиэтилена(9)	0,5	1,0	2,0
Бутилгидроксианизол	0,02	0,02	0,02
Аскорбиновая кислота	0,01	0,01	0,01
1,3-Бутиленгликоль	0,5	0,5	0,5
Вода	0,97	0,97	0,97
Всего	10,0	10,0	10,0
Тестирование раздражения кожи человека	Слабое покраснение и отсутствие зуда	Слабое покраснение и слабый зуд	Сильное покраснение и сильный зуд
Концентрация в плазме через 24 часа после прикладывания у безволосых крыс (нг/мл)	64,9	197,6	201,4
Концентрация в плазме через 48 часов после прикладывания у безволосых крыс (нг/мл)	133,0	166,1	156,9
Концентрация в плазме через 24 часа после прикладывания у миниатюрных свиней (нг/мл)	-	48,8	-
Примечание). Тестирование прервали для одного субъекта через 24 часа после прикладывания препарата С в тестировании раздражения кожи человека вследствие зуда.

Из указанных выше результатов было обнаружено, что все препараты А-С показали хорошую чрескожную абсорбцию у многих видов животных, и действие препаратов было тесно связано с концентрациями пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля, лаурилового эфира полиоксиэтилена и глицерина. Кроме того, при сравнении препаратов В и С было обнаружено, что, даже если концентрации указанных выше компонентов повышали, действие по повышению чрескожной абсорбции достигало верхнего предела и увеличивалось только раздражение кожи.

Пример 16

Соответствующие компоненты смешивали в соотношении, представленном в таблице 6, и образовавшуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 1 мин в ультразвуковой ванне для равномерного диспергирования гидрохлорида морфина, тем самым получая лекарственную композицию для чрескожной абсорбции в виде белой суспензионной жидкости.

После этого приблизительно 3,0 г полученной таким образом лекарственной композиции для чрескожной абсорбции отбирали пипеткой Пастера и равномерно капельно наносили на всю площадь полиэтиленового губчатого пенистого материала с открытыми ячейками (изготовлен Inoac Corporation, торговое название: MAPS, Model No: ST-15, размер ячейки: приблизительно 55 мкм, коэффициент пустотности: приблизительно 85%, толщина: приблизительно 1 мм), который был закреплен плавлением на нанесенной на алюминий пленке (изготовлена Mitsubishi Plastics, Inc., PE (12 мкм)/PET (15 мкм)/Al (9 мкм)/PE (30 мкм)) термосваркой таким образом, чтобы получить квадрат с длиной стороны приблизительно 5,5 мм, тем самым получая изделие, сохраняющее лекарственную композицию, объединенное с непроницаемым слоем.

Затем на поверхность стороны непроницаемого слоя полученного таким образом изделия, сохраняющего лекарственную композицию, интегрированной с непроницаемым слоем, накладывали полиуретановую пленку (изготовлена Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Model No: MA-E150-A, толщина: 30 мкм), из которой был вырезан фрагмент размером приблизительно 10 см × 10 см, в качестве адгезивного слоя и удерживающего адгезив слоя, тем самым получая препарат для чрескожной абсорбции.

Полученный таким образом препарат применяли так, чтобы два его листа обеспечивали одну дозу во время применения, и примешиваемое количество активного ингредиента в виде основания на одну дозу составляло 911,0 мг.

Пример тестирования 6

Тестирование доступности активного ингредиента (миниатюрная свинья)

С использованием миниатюрной свиньи в качестве экспериментального животного для препарата, полученного в указанном выше примере, измеряли концентрацию активного ингредиента в плазме после прикладывания препарата с течением времени.

(Введение экспериментальному животному)

В эксперименте применяли самца миниатюрной свиньи (NIBS) (масса тела: приблизительно 23 кг) в условиях без голодания. В эксперименте применяли 1 животное. Миниатюрной свинье на протяжении экспериментального периода по существу давали корм и воду без ограничений. За сутки до применения препарата для чрескожной абсорбции волосы спины миниатюрной свиньи состригали электрическими машинками для стрижки. В это время обращали внимание на то, чтобы не повредить кожу электрическими машинками для стрижки. В сутки эксперимента область, предназначенную для применения, промывали медицинским мылом и сушили, и затем свинью подвергали эксперименту.

После этого два листа препарата для чрескожной абсорбции прикладывали к спине миниатюрной свиньи. Затем туловище свиньи обертывали нетканым адгезивным бандажом (сетчатая пористая лента, Nichiban Co., Ltd., Model No: 50F, 5,0 см (ширина) × приблизительно 30 см (длина)) по ширине приблизительно 15 см один или два раза, так чтобы покрыть и фиксировать препарат. Время применения препарата составляло 48 часа. После прикладывания препарата отбирали кровь с течением времени.

(Отбор и обработка крови)

Приблизительно 6 мл крови отбирали у миниатюрной свиньи через яремный синус полой вены непосредственно перед прикладыванием препарата для чрескожной абсорбции (0 часов) и через 24 и 48 часов после прикладывания препарата. Затем кровь помещали в пробирку, в которую был предварительно добавлен гепарин (40 Е/40 мкл (физиологического раствора)), затем ее переносили в пробирку для сбора крови и охлаждали на льду. Затем пробирку центрифугировали при 3000 об./мин в течение 20 минут для получения плазмы, которую подвергали криоконсервации при -20°С, при необходимости, до измерения концентрации активного ингредиента.

(Измерение концентрации активного ингредиента в плазме)

Концентрацию активного ингредиента в плазме измеряли таким же способом, как и в примере тестирования 4. Условия для измерения концентрации лекарственного средства в плазме высокоэффективной жидкостной хроматографией были также такими же, как и в примере тестирования 4.

(Результаты)

Результаты измерения концентрации активного ингредиента в плазме после прикладывания препарата представлены в таблице 6.

Таблица 6
	Пример 6
Гидрохлорид морфина	2,0
Пропиленгликоль	2,0
Полиэтиленгликоль 400	3,5
Олеиловый спирт	1,0
Лауриловый эфир полиоксиэтилена(4,2)	1,5
Всего	10,0
Концентрация в плазме через 24 часа после прикладывания (нг/мл)	41,4
Концентрация в плазме через 48 часа после прикладывания (нг/мл)	48,9

Из приведенных выше результатов видно, что препарат, представленный в таблице 6, также обеспечивает хорошую длительную абсорбцию.

Промышленная применимость

Согласно изобретению стало возможным обеспечение препарата морфина или его соли для чрескожной абсорбции с длительным высвобождением, что не было никем достигнуто, хотя в прошлом во всем мире было предпринято несколько таких попыток. Это инновационный препарат, который значительно улучшает QOL пациентов всего мира, которые страдают от боли, особенно боли при онкологическом заболевании, и который можно широко применять в области клинической медицины.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой изображение, на котором схематически показан препарат для чрескожной абсорбции согласно варианту осуществления изобретения.

Фиг.2 представляет собой график, на котором показана связь между количеством воды, содержавшейся в препарате, и концентрацией морфина в плазме через 24 часа после прикладывания препарата.

Описание ссылочных цифр и обозначений

1: Препарат для чрескожной абсорбции

2: Изделие, сохраняющее лекарственную композицию

3: Непроницаемый слой

4: Слой, защищающий лекарственное средство

5: Адгезивный слой

6: Удерживающий адгезив слой

7: Пленка для высвобождения

1. Лекарственная композиция для чрескожного введения, в которой активный ингредиент, выбранный из морфина и его солей, смешан с удерживающим активный ингредиент наполнителем, имеющим текучесть при температуре, приблизительно равной температуре поверхности кожи человека, в количестве, соответствующем растворимости насыщения или более, и по меньшей мере часть активного ингредиента находится в кристаллической форме, отличающаяся тем, что в случае, когда препарат, полученный из лекарственной композиции для чрескожной абсорбции, прикладывают к неповрежденной коже спины белого кролика, подстриженной электрическими машинками для стрижки, на 72 ч, доступное количество активного ингредиента на одну дозу препарата составляет от 10 мг до 400 мг морфина при пересчете по морфиновому основанию, и концентрация активного ингредиента в плазме через 24 ч и 48 ч после прикладывания препарата в указанных выше условиях составляет в каждом случае по меньшей мере 40 нг/мл при пересчете по морфиновому основанию.

2. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по п.1, отличающаяся тем, что активным ингредиентом, выбранным из морфина и его солей, является соль или соли морфина.

3. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по п.2, где солью или солями морфина является одно соединение или смесь двух или более соединений, выбранных из группы, состоящей из гидрохлорида морфина, сульфата морфина, глюконата морфина, тартрата морфина, лактата морфина, метансульфоната морфина и фосфата морфина.

4. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по любому из пп.1-3, где по меньшей мере 30 мас.% активного ингредиента находится в кристаллической форме.

5. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по любому из пп.1-3, где удерживающий активный ингредиент наполнитель содержит один или несколько наполнителей, выбранных из вещества, включающего смесь углеводородов в качестве основного компонента, гликоль, простой полиэфир, силиконовое масло, межклеточный липидный компонент, алкиловый эфир жирной кислоты с длинной цепью, насыщенную высшую жирную кислоту, ненасыщенную высшую жирную кислоту, высший спирт, аддукт оксида алкилена высшего спирта, производное кротонотолуидина, гидроксикислоты и воду.

6. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по любому из пп.1-3, где удерживающий активный ингредиент наполнитель содержит один или несколько наполнителей, выбранных из жидкого парафина, пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля, полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона, силиконового масла, церамида, холестерина, изопропилпальмитата, лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, олеилового спирта, лаурилового эфира полиоксиэтилена, кротамитона, молочной кислоты и воды.

7. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по любому из пп.1-3, где содержание воды в лекарственной композиции для чрескожной абсорбции составляет менее 50 мас.%.

8. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по любому из пп.1-3, где удерживающий активный ингредиент наполнитель дополнительно содержит ускоритель чрескожной абсорбции.

9. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по п.8, где ускорителем чрескожной абсорбции является одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из насыщенной высшей жирной кислоты, ненасыщенной высшей жирной кислоты, высшего спирта, аддукта оксида алкилена высшего спирта, производного кротонотолуидина и гидроксикислоты.

10. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по п.8, где ускорителем чрескожной абсорбции является одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, олеилового спирта, лаурилового эфира полиоксиэтилена, кротамитона и молочной кислоты.

11. Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, содержащее подложку, имеющую пустоты, в которых находится лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по любому из пп.1-10.

12. Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, по п.11, где подложкой, имеющей пустоты, является один компонент или смесь или комплекс двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из прессованной массы волокнистого вещества, прессованной массы порошкообразного вещества и губчатого пенистого материала.

13. Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, по п.12, где прессованная масса волокнистого вещества представляет собой плоскую пластину, образованную из целлюлозного волокна.

14. Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, по п.12, где губчатый пенистый материал имеет структуру с открытыми ячейками.

15. Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, по п.12 или 14, где губчатый пенистый материал образован из одного или нескольких материалов, выбранных из группы, состоящей из пластмасс и каучуков.

16. Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, по п.15, в котором пластмасса представляет собой одно или несколько соединений, выбранных из полиэтилена, полипропилена, полиуретана, полиэтилентерефталата и поливинилацетата.

17. Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, по любому из пп.11-16, где удерживаемое количество лекарственной композиции для чрескожной абсорбции на одну дозу составляет от 0,1 до 10 г.

18. Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, по любому из пп.11-16, где площадь эффективной чрескожной абсорбции на одну дозу составляет от 3 см² до 100 см².

19. Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, по любому из пп.11-16, где коэффициент пустотности подложки составляет от 50% до 95%.

20. Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, по любому из пп.11-16, где активный ингредиент в кристаллической форме локализован и находится внутри подложки, имеющей пустоты, или на ее поверхности.

21. Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, по п.20, в которой область, где присутствует активный ингредиент в кристаллической форме, находится на поверхности подложки, имеющей пустоты.

22. Препарат для чрескожной абсорбции, содержащий изделие, сохраняющее лекарственную композицию, по любому из пп.11-21, на поверхности которого, противоположной поверхности, которую прикладывают к коже, последовательно нанесен непроницаемый слой, который практически не позволяет активному ингредиенту и удерживающему активный ингредиент наполнителю проникать через него, адгезивный слой и удерживающий адгезив слой.

23. Препарат для чрескожной абсорбции по п.22, где на поверхности, которую прикладывают к коже, изделия, сохраняющего лекарственную композицию, дополнительно предоставлен защищающий лекарственное средство слой, обладающий проницаемостью для жидкости.

24. Препарат для чрескожной абсорбции по п.23, где защищающим лекарственное средство слоем, обладающим проницаемостью для жидкости, является пористая пластмассовая пленка.

25. Препарат для чрескожной абсорбции по п.23, где защищающий лекарственное средство слой, обладающий проницаемостью для жидкости, образован из одного или нескольких материалов, выбранных из целлюлозы, ацетата целлюлозы и нитроцеллюлозы.

26. Препарат для чрескожной абсорбции по любому из пп.22-25, где на поверхности, которую прикладывают к коже, изделия, сохраняющего лекарственную композицию, дополнительно предоставлена пленка для высвобождения, предназначенная для высвобождения во время применения.

27. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции, содержащая следующие компоненты от (А) до (С):
(A) морфин и/или его соль/соли;
(B) одно или несколько соединений, выбранных из жидкого парафина, пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля, полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона, силиконового масла, церамида, холестерина и изопропилпальмитата, и
(C) одно или несколько соединений, выбранных из лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, олеилового спирта, лаурилового эфира полиоксиэтилена, кротамитона и молочной кислоты.

28. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по п.27, где компонентом (В) является пропиленгликоль и/или 1,3-бутиленгликоль, и компонентом (С) является лауриловый эфир полиоксиэтилена.

29. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по п.28, где примешиваемое количество компонента (В) составляет от 10 до 20 мас.% и примешиваемое количество компонента (С) составляет от 5 до 10 мас.%.

30. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по п.28 или 29, дополнительно содержащая глицерин и/или воду.

31. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по п.27, где компонентом (В) является пропиленгликоль и/или полиэтиленгликоль, и компонентом (С) является олеиловый спирт и/или лауриловый эфир полиоксиэтилена.

32. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по п.31, где примешиваемое количество компонента (В) составляет от 50 до 60 мас.% и примешиваемое количество компонента (С) составляет от 20 до 30 мас.%.

33. Изделие, сохраняющее лекарственную композицию, содержащее подложку, имеющую пустоты, в которых находится лекарственная композиция для чрескожной абсорбции по любому из пп.27-32.

34. Препарат для чрескожной абсорбции, содержащий изделие, сохраняющее лекарственную композицию, по п.33, и последовательно нанесенный на его поверхность, противоположной поверхности, которую прикладывают к коже, непроницаемый слой, который практически не позволяет лекарственной композиции для чрескожной абсорбции проникать через него, адгезивный слой и удерживающий адгезив слой.

35. Способ смягчения или ослабления боли, отличающийся прикладыванием любого из лекарственной композиции для чрескожного введения, изделия, сохраняющего лекарственную композицию, и препарата для чрескожной абсорбции по любому из пп.1-34 к коже пациента с болью.