Способ получения транс-дихлорометиламинэтиламинплатины (ii)
Владельцы патента RU 2464232:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии и химической технологии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХХТ СО РАН) (RU)
Изобретение относится к способу получения чистой соли транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II), которая обладает биологической активностью. Соль цис-дихлородиметиламинплатины(II) растворяют в водном растворе гидрохлорида метиламина при комнатной температуре, прибавляют раствор метиламина. Затем смесь нагревают до 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают, добавляют концентрированную соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 8 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Выход соли транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II) 78% от теоретического. Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены. Техническим результатом изобретения является повышение выхода и чистоты транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II). 3 пр., 3 табл.
Изобретение относится к способам получения чистых соединений платины(II), а именно транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II), которое обладает противоопухолевой активностью.
Существует несколько способов получения смешанолигандных дихлоридных комплексов транс-конфигурации. Например, способ получения транс-дихлородиметиламинизопропиламинплатины(II) основан на реакции аминирования цис-дихлоробис-диметиламинплатины(II) с образованием соединения [Pt((СН3)2NH)2(i-C3H7NH2)2]Cl2, с последующим взаимодействием с соляной кислотой [Eva I. Montero, Sonia Diaz, Ana M. Gonzalez-Vadillo, Jose M. Perez, C. Alonso and Carmen Navarro-Ranninger Preparation and Characterization of Novel trans-[PtCl2(amine)(isopropilamine)] Compounds: Cytotoxic Activity and Apoptosis Induction in ras-Transformed Cells. J. Med. Chem. 1999, 42, 4264-4268] по реакциям
цис-[Pt((СН3)2NH)2Cl2]+2i-(C3H7NH2)=[Pt((СН3)2NH)2(i-C3H7NH2)2]Cl2
[Pt((СН3)2NH)2(i-C3H7NH2)2]Cl2+2HCl=транс-[Pt((CH3)2NH)(i-C3H7NH2)Cl2]+(СН3)2NH·HCl+i-(C3H7NH2)·HCl
Наиболее близким к заявляемому является способ получения транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II), основанный на взаимодействии цис-дихлоробисизопропиламинаплатины(II) с гидрохлоридом метиламина в среде гидроокиси калия с последующей обработкой раствора соляной кислотой. [Leticia Cubo, Adoracion G. Quiroga, Junyong Zhang, Donald S. Thomas, Amancio Carnero, Carmen Navarro-Ranninger and Susan J. Berners-Price. Influence of amine ligands on the aquation and cytotoxicity of trans-diamine platinum(II) anticancer complexes. Dalton Trans., 2009, 3457-3466].
Цис-[Pt(i-C3H7NH2)2Cl2] 65,4 мг, 0,16 ммоль перемешивали в воде (1,6 мл) и добавляли гидрохлорид метиламина (236,8 мг, 3,38 ммоль). Полученную смесь обрабатывали при комнатной температуре в темноте раствором КОН (3,38 ммоль в 1 мл), а затем нагревали при 40°С, пока не получили бесцветный раствор. Раствор охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали от небольшого количества исходного вещества. Добавляли соляную кислоту (2,08 ммоль в 184 мкл) и раствор нагревали до кипения в течение 24 часов. Полученный желтый раствор помещали в ледяную баню для выделения осадка. Желтый осадок отфильтровывали, отмывали ледяной водой и высушивали под вакуумом. Получали твердый осадок желтого цвета транс-[Pt(CH3NH2)(i-C3H7NH2)Cl2] (28,6 мг, 50%).
Недостатком этого способа, как и предыдущего, является низкий выход основного продукта, а также более длительное время протекания синтеза.
Целью изобретения является повышение выхода и чистоты транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II).
Поставленная цель достигается:
- использование высокочистого цис-[Pt(C2H5NH2)2Cl2] [Старков А.К., Кожуховская Г.А., Кирик С.Д, Способ получения цис-дихлороди(этиламин)платины(II). Патент РФ №2361817 от 20.07.2009];
- создание оптимального соотношения концентрации комплекса в растворе, концентрации метиламина и концентрации соляной кислоты;
- использование инертной атмосферы для исключения процессов окисления комплексов платины(II) в реакции;
- уменьшение времени синтеза.
Сущность заявляемого способа состоит в следующем:
Соль цис-дихлороди(этиламин)платины(II) растворяют в водном растворе гидрохлорид метиламина, затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют раствор метиламина и нагревают при 40°С. Полученный раствор охлаждают и отфильтровывают, добавляют к нему концентрированную соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере. Полученный желтый раствор охлаждают, выделившуюся соль транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат.
В основу предлагаемого способа получения транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II) положены следующие новые данные.
Найдено максимальное накопление основного продукта от времени и концентрации соляной кислоты при проведении реакции. Исключен процесс окисления комплексов платины(II), приводящий к загрязнению солями платины(IV), которые понижали выход и чистоту основного продукта.
Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие преимущества:
- уменьшается концентрация метиламина в реакции аминирования;
- используется инертная атмосфера для предотвращения реакции окисления комплексов платины(II);
- уменьшается время реакции при взаимодействии комплексов платины(II) с соляной кислотой.
В результате получаем повышение выхода и чистоты основного продукта транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II) до 78%.
Пример 1. К 2 г цис-[Pt(C2H5NH2)2Cl2] (5,6·10-3 моль) добавляют 0,756 г CH3NH2·HCl (1,12·10-3 моль) в 15 мл H2O. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 2 мл CH3NH2 и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 8 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CH3NH2)(C2H5NH2)Cl2] 1,50 г, что составляет 78% от теоретического. Комплексное соединение транс-[Pt(CH3NH2)(C2H5NH2)Cl2] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом (табл.1), УФ-спектрофотометрией (табл.2), ИК-спектроскопией (табл.3). Примеси комплексных соединений платины (IV) не обнаружены.
| Таблица 1 | |||||
| Элементный анализ | |||||
| транс-[Pt(CH3NH2)(C2H5NH2)Cl2] | Pt | С | N | Cl | Н |
| Найдено: | 57,01 | 10,48 | 8,25 | 20,71 | 3,65 |
| Вычислено: | 57,11 | 10,53 | 8,18 | 20,78 | 3,51 |
| Таблица 2 | ||||||||||||||
| Молярные коэффициенты поглощения комплекса транс-[Pt(CH3NH2)(C2H5NH2)Cl2] | ||||||||||||||
| ν·10-3 см-1 | 41 | 40 | 39 | 38 | 37 | 36 | 35 | 34 | 33 | 32 | 31 | 30 | 29 | 28 |
| ε, (моль-1л см-1) | 165 | 76 | 73 | 101 | 112 | 98 | 75 | 63 | 67 | 76 | 66 | 42 | 30 | 28 |
| Таблица 3 | |
| Отнесение частот поглощения см-1 в ИК-спектрах комплексного соединения транс-[Pt(CH3NH2)(C2H5NH2)Cl2] | |
| транс-[Pt(CH3NH2)(C2H5NH2)Cl2] | Отнесение |
| 3263 | |
| 3226 | ν(NH) |
| 3152 | |
| 2983 | |
| 2937 | ν(CH) |
| 2888 | |
| 1590 | δ(NH2) |
| 1452 | δ(СН3) |
| 1410 | |
| 1384 | δ(CH2) |
| 1352 | |
| 1271 | ω(NH2) |
| 1240 | |
| 1085 | γ(NH2) |
| 1037 | ν(CN) |
| 994 | ρ(СН3) |
| 740 | ρ(NH2) |
| 513 | ν(Pt-N) |
Пример 2. К 6 г цис-[Pt(C2H5NH2)2Cl2] (1,68·10-2 мол) добавляют 2,27 г CH3NH2·HCl (3,36·10-2 моль) в 20 мл H2O. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 6 мл CH3NH2 и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют концентрированную соляную кислоту 10 мл и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 6 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CH3NH2)(C2H5NH2)Cl2] 4,03 г, что составляет 70% от теоретического.
Комплексное соединение транс-[Pt(CH3NH2)(C2H5NH2)Cl2] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены. Пример 3. К 4 г цис-[Pt(C2H5NH2)2Cl2] - (1,12·10-2 моль) добавляют 1,51 г CH3NH2·HCl (2,24·10-2 моль) в 15 мл Н2О. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 4 мл CH3NH2 и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют 30 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 12 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CH3NH2)(C2H5NH2)Cl2] 2,84 г, что составляет 74% от теоретического.
Комплексное соединение транс-[Pt(CH3NH2)(C2H5NH2)Cl2] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены.
В примере 1 приведены оптимальные условия получения как по концентрации платины в растворе, так и по чистоте основного продукта. Уменьшение концентрации соляной кислоты в растворе, а также уменьшение времени синтеза не приводит к увеличению выхода основного продукта (пример 2).
Увеличение концентрации соляной кислоты в растворе и увеличение времени синтеза по сравнению с оптимальными не увеличивает выход основного продукта (пример 3). Таким образом, данный способ позволяет получить соль транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II) с большим выходом, без примеси (пример 1).
Способ получения транс-дихлорометиламинэтиламинплатины (II) из водного раствора с использованием гидрохлорида метиламина, отличающийся тем, что соль цис-дихлороди(этиламин)платины (II) растворяют в водном растворе гидрохлорид метиламина, к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют раствор метиламина и нагревают при 40°С, полученный раствор охлаждают и отфильтровывают, добавляют к нему концентрированную соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере.
