Фармацевтическая композиция в форме таблетки для перорального введения, содержащая в качестве активного компонента дексаметазон, и способ ее получения
Владельцы патента RU 2471479:
Общество с ограниченной ответственностью "Агентство редких лекарств и технологий" (RU)
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию в форме таблетки для перорального введения, содержащую в качестве активного компонента дексаметазон, а в качестве вспомогательных веществ: лактозу, повидон, магния стеарат, отличающуюся тем, что содержит дополнительно в качестве вспомогательных веществ кроскармеллозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу, а в качестве лактозы - лактозы моногидрат, причем компоненты содержатся в определенном соотношении в мг на таблетку. Изобретение обеспечивает высокую прочность при транспортировке и стабильность при хранении, а также позволяет снизить количество потребляемых таблеток и побочных эффектов, связанных с длительным лечением. 2 н.п. ф-лы, 4 пр.
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается новых лекарственных форм для перорального применения глюкокортикостероидов.
Проблема ревматических заболеваний в настоящее время является одной из наиболее актуальных. Об этом свидетельствует провозглашение по инициативе Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) первого десятилетия XXI века Декадой костей и суставов («Bone and Joint Decade, 2000-2010). Ревматические заболевания объединяют более 100 различных воспалительных, не воспалительных и метаболических болезней и синдромов, проявляющихся патологией суставов и околосуставных мягких тканей, позвоночника, мышц, хрящей и костей, а также системным поражением соединительной ткани. Данные заболевания встречаются у людей любого возраста, начиная с детского, но имеют четкую тенденцию к значительному, практически универсальному, накоплению по мере старения населения. Проблема данных патологий повсеместно приобретает все большие масштабы в связи с неуклонным увеличением числа страдающих ими людей. Ревматические заболевания являются одной из основных причин временной потери трудоспособности работающего населения России (по некоторым данным, 2-е место по случаям и 3-е - по дням среди всех причин нетрудоспособности).
Основными препаратами для лечения ревматических заболеваний, начиная со времени сообщения Hench с соавт. (1949) о ярком противовоспалительном эффекте кортизона, являются глюкокортикостероиды. Препараты этой группы обладают не только противовоспалительным, но и иммунодепрессивным действием и, таким образом, оказывают разносторонний эффект на ревматический процесс.
Кроме того, глюкокортикостероиды - это аналоги эндогенных гормонов, продуцируемых корой надпочечников, которые оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действия. Благодаря своему широкому спектру свойств данная группа препаратов применяется не только для лечения ревматических заболеваний, но и ряда других не менее важных в социальном плане патологий: эндокринных, аллергических, злокачественных.
Мощным препаратом глюкокортикостероидного ряда является дексаметазон - синтетический глюкокортикостероид (ГКС) - метилированное производное фторпреднизолона. Он в 25-30 раз сильнее гидрокортизона и не обладает минералокортикоидной активностью. Существуют многочисленные исследования, направленные на создание новых лекарственных форм и новых составов на основе дексаметазона.
Поскольку введение дексаметазона и других глюкокортикостероидов, как правило, длительное, при инъекционном введении могут развиться различные системные и местные побочные реакции. В связи с этим существует потребность в формах, эффективно действующих при пероральном введении.
На сегодняшний день в РФ зарегистрированы таблетки дексаметазона с дозировкой 0.5 мг фирмы Акрихин (http://medi.ru/doc/12020.htm).
Известны также таблетки Decadron (Dexamethasone) для орального применения фирмы Merck & Co., Inc. (http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=1495284d-750f-437e-8525-6834cccb78eb), содержащие дексаметазон по 0.5 мг и по 0.75 мг, а в качестве неактивных компонентов: кальция фосфат, лактозу, стеарат магния и крахмал, а также красители D&C Yellow 10, или FD&C Yellow 6 или FD&C Blue 1.
Заболевания, при которых показаны глюкокортикостероиды, имеют тяжелый характер. Во многих случаях, когда лечением предусматривается пероральный прием высокой дозы дексаметазона (до 40 и выше мг/сут), больные вынуждены пить раствор для инъекций или съедать до 80 и больше таблеток низкодозного дексаметазона в сутки. При таких режимах повышается частота возникновения ульцерогенного действия. Пероральный прием инъекционных препаратов дексаметазона не может гарантировать безопасное и эффективное лечение.
Известны таблетки противовоспалительного стероида, такого как дексаметазон, содержащие восстанавливающий сахар и органическую кислоту в качестве стабилизатора.
Таблетки стабильны длительное время, но проблема снижения побочных эффектов при этом не решается (JP 62138432 (А).
Фирмой Organon Laboratories Limited были предприняты попытки создания таблеток с более высокой дозой дексаметазона. Известны таблетки для лечения различных воспалительных и аутоиммунных заболеваний, содержащие дексаметазон 2 мг, в качестве вспомогательных веществ: пропиленгликоль, картофельный крахмал, магния стеарат, лактозу моногидрат.
(http://www.medicines.ie/medicine/3590/SPC/Dexamethasone+2mg+tablets).
В качестве ближайшего аналога могут быть указаны таблетки Douglas Pharmaceuticals, содержащие 4 мг дексаметазона, в качестве активного вещества и вспомогательные вещества: тальк, магния стеарат, натрия гликолят крахмал, лактозу, кукурузную муку и поливинилпирролидон.
http://www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/d/Dexamethasonetab.pdf
Дексаметазон является плохо растворимым в воде веществом, поэтому получение таблеток с высокой нагрузкой лекарственным веществом при достаточной биодоступности для эффективного лечения является проблемой.
Задачей настоящего изобретения является разработка нового эффективного перорального состава с высокой дозой дексаметазона и способа его получения.
Задача решается составом фармацевтической композиции в виде таблетки, содержащей в качестве активного компонента дексаметазон, а в качестве вспомогательных веществ: лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, повидон, магния стеарат, кроскармеллозу натрия при следующем содержании, мг на таблетку:
| дексаметазон | 4,00-10,00 мг |
| лактозы моногидрат | 80,00-160,00 мг |
| целлюлоза микрокристаллическая | 10,00-20,00 мг |
| повидон | 2,5-5,00 мг |
| магния стеарат | 1,00-2,00 мг |
| кроскармеллоза натрия | 2,50-5,00 мг |
Способ получения таблеток заключается в том, что смешивают дексаметазон, лактозы моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармелозу натрия, добавляют гранулирующий раствор, полученный предварительно растворением повидона в воде при нагревании до 35-40°С и перемешивании в течение 100-120 минут, проводят грануляцию при перемешивании с периодичностью встряхивания 120 секунд в течение 37-43 минут, сушку при температуре 55-65°С до остаточной влажности не более 1,0-2,5%, просеивают полученные гранулы через сито с диаметром отверстий 1 мм, опудривают их магния стеаратом при перемешивании и таблетируют полученную смесь.
Подобранные соотношения компонентов позволяют получить таблетки, прочные при транспортировке и стабильные при хранении. Режимы технологического процесса обеспечивают получение гомогенного по составу и размерам гранулята, что повышает точность дозирования активных ингредиентов.
Появление на рынке высокодозного дексаметазона (4-10 мг) позволит снизить количество потребляемых таблеток дозировки 0.5 мг в 10-20 раз и более, благодаря чему значительно снизится ульцерогенное воздействие препарата, повысится эффективность лечения. Предложенные таблетки имеют небольшой размер с малым содержанием вспомогательных веществ, что позволит избежать проблемы риска развития аллергических реакций на вспомогательные вещества. Поскольку для лечения многих заболеваний дозировка дексаметазона подбирается индивидуально с учетом особенностей организма пациента, наличие дексаметазона в нескольких вариантах высоких дозировок представляется оправданным и удобным как для врачей, так и для пациентов. При этом для таблеток с различной дозировкой не требуется подбирать свой состав вспомогательных веществ, то есть производство удешевляется. Биодоступность и фармакокинетические параметры не меняются. Суммарная стоимость лечения с использованием высокодозного дексаметазона значительно ниже такового с применением препарата в дозировке 0,5 мг.
Дексаметазон в больших дозировках обладает выраженными противовоспалительными свойствами (особенно при лечении заболеваний суставов и дерматитов различного генеза), обладает ярко выраженным иммуносупрессивным эффектом (лечение гиперактивных состояний иммунной системы), применяется в комплексной терапии раковых заболеваний (лимфома, множественная миелома, лейкемия), снижает отек спинного и головного мозга (при травмах различного генеза), обладает способностью снижать уровень кальция в крови (гиперкальциемия).
Кроме того, таблетки дексаметазона показаны при лечения следующих заболеваний: болезнь Аддисона, недостаточность коры надпочечников, адреногенитальный синдром, аспирационная пневмония, астма, острый атопический дерматит, бурсит, отек мозга, круп, синдром Кушинга, герпетиформный дерматит, экзема, эритробластопения, подагрический артрит, сенная лихорадка, гемолитическая анемия, гиперкальциемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, воспалительные заболевания, иридоцикит, воспаление радужной оболочки глаза, кератит, синдром Леффера, менингиты, рассеянный склероз, тошнота и рвота при химиотерапии, нейросаркаидоз, пузырчатка, туберкулез легких, ревматоидный артрит, саркоидоз, себорейный дерматит, шок, синовит, системная красная волчанка, тромбоцитопения, токсический эпидермальный некролиз, туберкулезный менингит, язвенный колит, увеит. Также могут использоваться для замены стероидов в условиях недостаточности надпочечников
Примеры осуществления изобретения:
Пример 1
| Активное вещество: | |
| Дексаметазон | 10,00 мг |
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) 158,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая 20,00 мг; повидон 5,00 мг; магния стеарат 2,00 мг; кроскармеллоза натрия 5,00 мг.
В 42,53 кг воды растворяют 4,725 кг повидона (поливинилпирролидона) при температуре внутри реактора 40°С при перемешивании в течение 120 минут.
Смешивают 1,363 кг дексаметазона, 21,33 кг лактозы моногидрата, 2,7 кг микрокристаллической целлюлозы, 0,675 кг кроскармеллозы натрия в течение 30 секунд. Готовят гранулят при частоте встряхивания рукавных фильтров, 2 Гц с периодичностью встряхивания 120 сек, в течение 37 минут, сушат при температуре 60°С в течение 15 минут. Остаточная влажность - 1,0%. Калибруют гранулят просеиванием через сита с диаметром отверстий 1 мм. Опудривают гранулы 3, 78 кг магния стеарата при перемешивании в течение 20,0 минут. Прессуют таблетки.
Пример 2
| Состав на 1 таблетку: | |
| Дексаметазон | 4,00 мг |
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) 80,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая 10,00 мг; повидон 2,50 мг; магния стеарат 1,00 мг; кроскармеллоза натрия 2,50 мг.
Процесс получения фармацевтической композиции ведут аналогично примеру 1, но предварительное растворение повидона в воде ведут при 35°С, грануляцию осуществляют в течение 43 мин, сушку при 65°С до остаточной влажности не более 2,5%.
Пример 3
| Активное вещество: | |
| Дексаметазон | 8,00 мг |
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) 160,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая 20,00 мг; повидон 5,00 мг; магния стеарат 2,00 мг; кроскармеллоза натрия 5,00 мг.
Процесс получения фармацевтической композиции ведут аналогично примеру 1, но предварительное растворение повидона в воде ведут при 37°С, грануляцию осуществляют в течение 40 мин, сушку при 55°С до остаточной влажности не более 1,5%.
Описание:
Таблетки 4 мг и 8 мг:
Таблетки белого или почти белого цвета, круглые плоскоцилиндрические, с риской с одной стороны и фаской с двух сторон.
Таблетки 10 мг:
Таблетки белого или почти белого цвета, круглые двояковыпуклые, с риской с одной стороны.
Пример 4
Фармакокинетика
Исследования проводились на добровольцах, получавших таблетки 4 мг, 8 мг и 10 мг по схеме с рандомизированным, сбалансированным, основанным на однократном приме дозы, с двумя циклами лечения двумя препаратами, с двумя периодами, перекрестным исследованием. У них отбирались образцы крови через равные промежутки времени 15 минут, начиная с 15 минут после введения и далее - до 24 часов.
Результаты исследования:
После приема внутрь дексаметазон быстро и полностью всасывается, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) - в среднем 1-1,5 ч. Связь с белками плазмы - 70%. Проникает в тканевую жидкость, через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется преимущественно в печени, а также в тканях. Неактивные метаболиты выводятся преимущественно почками в виде глюкуронидов и сульфатов, незначительная часть - в виде неконъюгированных метаболитов и неизмененного дексаметазона. 60- 65% введенной дозы выводится в первые 24 ч с мочой. Биологический период полувыведения - 190-210 мин.
Таким образом, наступление действия и остаточное количество в течение длительного времени свидетельствует об эффективности препарата.
В исследовании биодоступности были получены данные о том, что таблетки с дозой 8 мг биоэквивалентны парэтеральному раствору с концентрацией 4 мг/мл. Относительная биодоступность составляет 96-105%.
Способ применения и дозы.
Внутрь, в индивидуально подбираемых дозах, величина которых определяется видом заболевания, степенью его активности и характером ответа больного. В среднем 0,75 мг - 15 мг в сутки. При необходимости до 40 мг в сутки. Режим дозирования 3-4 раза в сутки.
После достижения терапевтического эффекта дозу, как правило, постепенно уменьшают (обычно на 0,5 мг в 3 дня) до поддерживающей - 2-4,5 мг/сут. Продолжительность применения дексаметазона зависит от характера патологического процесса и эффективности лечения и составляет от нескольких дней до нескольких месяцев и более. Лечение прекращают постепенно.
Изучение прочности и стабильности таблеток при хранении:
Для измерения прочности на истирание использовался фриабилятор компании Roche
с применением следующей процедуры. Предварительно взвешенные таблетки помещались во фриабилятор. Фриабилятор состоит из пластиковой камеры, которая вращается со скоростью 25 об/мин, сбрасывая таблетки с расстояния 6 дюймов при каждом обороте. Таблетки вращаются во фриабиляторе не менее 4 минут. После завершения испытания таблетки обдуваются и повторно взвешиваются. % прочности на истирание составил 97%.
Срок хранения определялся методом ускоренного старения.
Предложенный состав носителей обеспечивает длительность хранения не менее 3-х лет.
1. Фармацевтическая композиция в форме таблетки для перорального введения, содержащая в качестве активного компонента дексаметазон, а в качестве вспомогательных веществ: лактозу, повидон, магния стеарат, отличающаяся тем, что содержит дополнительно в качестве вспомогательных веществ кроскармеллозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу, а в качестве лактозы - лактозы моногидрат при следующем содержании ингредиентов в мг на таблетку:
| дексаметазон | 4,00-10,00 |
| лактозы моногидрат | 80,00-160,00 |
| целлюлоза микрокристаллическая | 10,00-20,00 |
| повидон | 2,5-5,00 |
| магния стеарат | 1,00-2,00 |
| кроскармеллоза натрия | 2,50-5,00 |
2. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, характеризующийся тем, что смешивают дексаметазон, лактозы моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармелозу натрия, добавляют гранулирующий раствор, полученный предварительно растворением повидона в воде при нагревании до 35-40°С и перемешивании в течение 100-120 мин, проводят грануляцию при перемешивании с периодичностью встряхивания 120 с в течение 37-43 мин, сушку при температуре 55-65°С до остаточной влажности не более 1,0-2,5%, просеивают полученные гранулы через сито с диаметром отверстий 1 мм, опудривают их магния стеаратом при перемешивании и таблетируют смесь.
