Способ получения адапаленовых гелей

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и косметологии и представляет собой способ получения водного геля адапалена, который включает следующие стадии: i) получение гелеобразующей композиции А смешиванием воды и пропиленгликоля и добавлением гелеобразующего вещества после пропиленгликоля, где композиция А дополнительно содержит консервант, который растворяют в пропиленгликоле при комнатной температуре; ii) получение адапаленовой композиции В диспергированием адапалена в воде в присутствии поверхностно-активного вещества; где стадии i) и ii) выполняют параллельно или какую-либо из стадий i) или ii) выполняют друг за другом; iii) добавление адапаленовой композиции В к гелеобразующей композиции А; iv) установление рН добавлением нейтрализующего агента, в результате чего получают гель, при этом каждую стадию выполняют при комнатной температуре. Изобретение обеспечивает усовершенствование способа получения водного геля адапалена в промышленном масштабе. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 ил.

 

Изобретение относится к области способов производства и к области производства водных адапаленовых гелей в промышленном масштабе.

Адапален представляет собой ретиноид, полученный из нафтойной кислоты. Он представляет собой 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтаноевую кислоту и описан в EP 0199636. Способ синтеза указанного соединения описан в EP 0358574.

Адапален продают в форме спиртового раствора, водного геля и крема, в массовой концентрации 0,1%. Указанные композиции предназначены для лечения акне.

В WO 03/075908 описано применение адапалена в массовой концентрации 0,3% в водном геле для лечения дерматологических нарушений.

В известных классических способах получения существует необходимость охлаждать смесь для обеспечения адекватного смешивания всех ингредиентов, что требует дополнительного промышленного оборудования.

Таким образом, сохраняется необходимость в усовершенствовании способа получения водного геля адапалена в промышленном масштабе.

Авторы настоящего изобретения сообщают о новом и эффективном способе получения водного геля адапалена в промышленном масштабе.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ получения водного геля адапалена, который включает следующие стадии:

i) получение гелеобразующей композиции A смешиванием воды и пропиленгликоля и добавлением гелеобразующего вещества;

ii) получение адапаленовой композиции B диспергированием адапалена в воде в присутствии поверхностно-активного вещества;

где стадии i) и ii) проводят параллельно или какую-либо из стадий i) или ii) проводят друг за другом;

iii) добавление композиции В к гелеобразующей композиции А;

iv) установление рН,

в результате чего получают гель.

В конкретном варианте осуществления гелеобразующее вещество на стадии i) добавляют после пропиленгликоля.

В другом конкретном варианте осуществления рН устанавливают приблизительно 4,7-5,3.

Для цели указанного способа каждую стадию преимущественно осуществляют при комнатной температуре. Таким образом, настоящим изобретением преодолевают недостатки классических способов получения.

Кроме того, композиция А может дополнительно содержать консервант, который растворяет пропиленгликоль при комнатной температуре. Консервант предпочтительно представляет собой метилпарабен.

Кроме того, композиция A может дополнительно содержать хелатирующий агент и, предпочтительно, динатриевую соль EDTA (ЭДТУ), которую растворяют в воде перед добавлением пропиленгликоля и гелеобразующего вещества. Гелеобразующее вещество предпочтительно представляет собой Carbopol 980.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество, предпочтительно блок-сополимерное поверхностно-активное вещество и более предпочтительно полоксамер, например полоксамер 182, полоксамер 124, и предпочтительно представляет собой полоксамер 124 (полиэтилен-полипропиленгликоль, также известный как Pluronic® L44).

Количество адапалена составляет от 0,01% до 1%, предпочтительно от 0,1% до 0,3%, и массовое соотношение адапален/вода в адапаленовой композиции B составляет от 6% до 23% и предпочтительно от 6% до 20%.

В конкретном варианте осуществления указанный способ включает следующие стадии:

i) получение гелеобразующей композиции А смешиванием и растворением динатриевой соли ЭДТУ в воде, добавлением пропиленгликоля и метилпарабена, смешиванием и добавлением Carbopol® 980, где соотношение пропиленгликоль/вода составляет от 4% до 5% и предпочтительно приблизительно 4,5%; по отдельности

ii) диспергирование адапалена в воде в присутствии полоксамера 124, в результате чего получают адапаленовую композицию В, где массовое отношение адапаленовой/активной фазы к воде в адапаленовой композиции B составляет от 6% до 23%, предпочтительно от 6% до 20%;

iii) добавление адапаленовой композиции В к гелеобразующей композиции А;

iv) добавление гидроксида натрия для установления рН.

В указанном способе гидроксид натрия добавляют после стадии (iii).

В конкретном варианте осуществления рН устанавливают приблизительно 4,7-5,3.

В объем настоящего изобретения также входит адапаленовый гель, получаемый указанным способом, и гель, полученный способом, описанным ранее.

В контексте настоящего описания «адапаленовый водный гель» означает гелифицированную водную композицию, которая предпочтительно является однофазной и которая содержит адапален, предпочтительно в виде единственного активного ингредиента, который проявляет косметический или лечебный эффект, и предпочтительно в диспергированном состоянии.

Адапален представлен в геле в терапевтически эффективном количестве. Терапевтически эффективное количество составляет от 0,001% до 5% и предпочтительно от 0,01% до 1% масс., обычно от 0,1% до 0,3% масс. по отношению к общей массе водного геля. В предпочтительном варианте осуществления составляет предпочтительно 0,3%.

Добавление пропиленгликоля на самой ранней стадии в способе является исключительной особенностью изобретения. Под самой ранней стадией понимают первую стадию, а конкретно стадию i) способа. Таким образом, в конкретном варианте осуществления гелеобразующее вещество на стадии i) добавляют после добавления пропиленгликоля.

Настоящее изобретение основано в конкретном варианте осуществления на растворении консерванта в пропиленгликоле в количестве от 1 до 10%, предпочтительно приблизительно 4-5%. Указанное консервирующее вещество преимущественно представлено в количестве, достаточном для подавления роста микроорганизмов в геле во время хранения, и, в частности, составляет от 0,01% до 3% по отношению к общей массе водного геля.

Консервирующее вещество выбрано из следующих веществ: бензалконийхлорид, бронопол, хлоргексидин, хлоркрезол и его производные, этиловый спирт, фенэтиловый спирт, феноксиэтанол, сорбат калия, бензиловый спирт, диазолидинилмочевина, парабены или их смеси.

Консервирующее вещество предпочтительно выбрано из семейства парабенов. Например, оно может быть метилпарабеном.

Указанное растворение обеспечивают преимущественно при комнатной температуре, при перемешивании общепринятым оборудованием с низкой или средней скоростью. Это является преимуществом способа получения, так как позволяет избежать нагревания гелеобразующей композиции A, что в промышленном масштабе выгодно снижает длительность производства и затраты энергии.

В конкретном варианте осуществления композиция A может дополнительно содержать хелатирующий агент. Хелатирующий агент выбирают из следующих веществ: этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA, ЭДТУ), диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPA, ДТПУ), этилендиамин-ди(О-гидроксифенил)уксусная кислота (EDDHA, ЭДДГУ), гидрокси-2-этилендиаминтриуксусная кислота (HEDTA, ГЭДТУ), этилдиамин-ди(О-гидрокси-п-метилфенил)уксусная кислота (EDDHMA, ЭДДГМУ) и этилендиамин-ди(5-карбокси-2-гидроксифенил)уксусная кислота (EDDCHA, ЭДДКГУ).

В предпочтительном варианте осуществления хелатирующий агент представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТУ) или одну из ее солей, такую как динатриевую соль ЭДТУ, в качестве дополнительного ингредиента. ЭДТУ или ее соли пригодны для хелатирования катионов металлов, которые могут быть представлены в качестве примесей в композиции, что делает возможным предупреждение побочных эффектов у некоторых пациентов. ЭДТУ дополнительно подавляет помутнение композиции во время хранения геля. Гели, полученные в соответствии со способом по изобретению, преимущественно содержат ЭДТУ или ее соли, предпочтительно динатриевую соль ЭДТУ, в количестве от 0,05% до 0,5%, обычно приблизительно 0,1%.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ЭДТУ или динатриевую соль ЭДТУ растворяют в воде перед добавлением пропиленгликоля и гелеобразующего вещества.

Гелеобразующее вещество способно образовывать гель вне водной среды. Оно представляет собой, предпочтительно, диспергируемый в воде полимер, который проявляет высокое сродство к воде. Указанный полимер предпочтительно содержит свободные карбоксильные группы, которые все или частично нейтрализованы в форму карбоксилатов посредством применения основания. Предпочтительными гелеобразующими веществами являются виниловые полимеры с карбоксилатными группами, диспергируемыми в воде, такие как гель полиакриловой кислоты, которые нейтрализованы основанием, например гидроксидом натрия. Также предпочтительными являются полимеры с молекулярной массой приблизительно от 1250000 до 4000000. Также подходят поперечно сшитые полиакриловые кислоты, такие как полиакриловая кислота, образующая сетчатую структуру с полиалкенилполиэфирами. Например, подходящее гелеобразующее вещество выбирают из следующего перечня: устойчивые к электролитам карбомеры, продаваемые BF Goodrich company под торговым названием Ultrez 20®, Carbopol 1382 или Carbopol ETD2020®, полисахариды и, в качестве не ограничивающего примера, ксантановая камедь, такая как Xantural180®, продаваемая Kelco company, гуаровая камедь, хитозаны, каррагенаны, целлюлоза и ее производные, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, особенно продукт, продаваемый Dow Chemical company под торговым названием Methocel E4 premium, или гидроксиэтилцеллюлоза, особенно продукт, продаваемый Aqualon company под торговым названием Natrosol HHX 25®®, семейство силикатов алюминия или магния, таких как Veegum K, продаваемый Vanderbilt company, семейство акриловых полимеров, связанных гидрофобными цепочками, таких как сополимер PEG-150/децил/SMDI, продаваемый под торговым названием Aculyn 44 (поликонденсат, содержащий в качестве элемента по меньшей мере один полиэтиленгликоль со 150 или 180 молями этиленоксида, дециловую кислоту и метилен-бис(4-циклогексилизоцианат)(SMDI), 35% масс. в смеси пропиленгликоля (39%) и воды (26%)), семейство модифицированного крахмала, такого как картофельный крахмал, продаваемый под торговым названием Structure Solanace, или их смесь, семейство полиакриламидов, таких как смесь сополимер акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/полисорбат 80, продаваемый Seppic company под торговым названием Simulgel 600, смесь полиакриламид/изопарафин С13-14/лаурет-7, такая как продукт, продаваемый Seppic company под торговым названием Sepigel 305.

Предпочтительные гелеобразующие вещества представляют собой семейство полимеров, предпочтительно из называемых карбомерами, которые представляют собой поперечно сшитый полиакрилатный полимер, такой как карбомер 940, т.е. карбопол® 980 (2-акриловая кислота, полимер с 2-пропениловым эфиром 2,2-бис(гидроксиметил)пропан-1,3-диола), продаваемый Goodrich company, или семейство полиакриламидов, предпочтительно из называемых Simulgel 600 или Sepigel 305.

Гели, полученные в соответствии с изобретением, предпочтительно содержат от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% гелеобразующего вещества, предпочтительно приблизительно 1%, например 1,1%. Массовое соотношение гелеобразующее вещество/вода в композиции A может составлять от 1% до 1,5%.

Адапаленовая композиция B, которую преимущественно получают параллельно, обычно представляет собой композицию с диспергированным адапаленом.

Преимущественно, массовое соотношение адапален/вода в адапаленовой композиции B составляет от 6% до 23% и предпочтительно от 6% до 20%. Композиция B предпочтительно содержит поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество может быть предпочтительно выбрано из блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, и их смесей, и предпочтительно гель не содержит какого-либо другого поверхностно-активного вещества, отличного от блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида.

Блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, которые могут быть использованы в качестве поверхностно-активного вещества в наноэмульсии по изобретению, могут быть выбраны, в частности, из блок-сополимеров формулы (I) НО(С2Н4О)х(С3Н6О)y(С2Н4О)zH, где x, y и z являются целыми числами, так что x+z находится в пределах от 2 до 100 и y находится в пределах от 14 до 60, и их смесей, и более конкретно из вышеуказанных блок-сополимеров, имеющих значение HLB (гидрофильно-липофильного баланса) в пределах от 2 до 16.

Указанные блок-сополимеры могут быть выбраны, в частности, из полоксамеров и, в частности, из полоксамера 231, такого как продукт, продаваемый ICI под торговым названием Pluronic® L81, формулы (I), где x=z=6 и y=39 (HLB 2); полоксамера 282, такого как продукт, продаваемый ICI под торговым названием Pluronic® L92, где x=z=10 и y=47 (HLB 6); и наиболее предпочтительно полоксамера 124, такого как продукт, продаваемый ICI под торговым названием Pluronic® L44, где x=z=11 и y=21 (HLB 16).

В предпочтительном варианте осуществления подходящие поверхностно-активные вещества имеют HLB от 7 до 9, или представляют собой ряд неионогенных сополимеров полиоксиэтилена и/или полиоксипропилена. Они должны быть жидкими для их легкого введения в состав композиции без необходимости нагревания.

Поверхностно-активное вещество может быть отнесено к тому или иному классу, в соответствии с его структурой, под общим обозначением «ионогенный» (анионогенный, катионогенный, амфотерный) или «неионогенный». Неионогенные поверхностно-активные вещества представляют собой такие поверхностно-активные вещества, которые не диссоциируют на ионы в воде и не подвержены влиянию изменений рН.

Среди поверхностно-активных веществ предпочтительно используют, без ограничения перечисленным, семейство полоксамеров, а более конкретно полоксамер 124 и/или полоксамер 182, или пропиленгликоль, дипропиленгликоль, дипеларгонат пропиленгликоля, лаурогликоль, этоксидигликоль, докузат натрия.

Гели, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут содержать такое поверхностно-активное вещество в количестве приблизительно от 0,1% до 0,5%, предпочтительно приблизительно 0,2%.

Количество поверхностно-активного вещества в композиции B может составлять, например, от 0,01% до 0,4% масс. по отношению к общей массе композиции B.

Нейтрализации гидроксильных групп в гелеобразующих полимерах можно достигнуть добавлением нейтрализующего агента, выбранного из основания, такого как хлористый аммоний, гидроксид натрия, органические амины, такие как алкиламин или диалкиламин, триалкиламин, алканоламин или диалканоламин. Указанный алкиламин может быть выбран из метиламина, этиламина. Величину рН конечной смеси, т.е. после смешивания адапаленовой композиции B с гелеобразующей композицией A, доводят приблизительно до 4,7-5,3.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу, который включает следующие стадии:

i) получение гелеобразующей композиции A смешиванием с водой и, необязательно, растворением хелатирующего агента, такого как динатриевая соль ЭДТУ, добавлением пропиленгликоля и, необязательно, консерванта, такого как метилпарабен, смешиванием и добавлением гелеобразующего вещества, такого как Carbopol® 980 (или Carbomer 940), где соотношение пропиленгликоль/вода составляет от 4% до 5% и, предпочтительно, приблизительно 4,5%; по отдельности;

ii) диспергирование адапалена в воде в присутствии поверхностно-активного вещества, такого как полоксамер 124, в результате чего получают адапаленовую композицию B, где отношение адапаленовой/активной фазы к воде составляет от 6% до 20%;

iii) добавление адапаленовой композиции B к гелеобразующей композиции A;

iv) установление рН приблизительно 4,7-5,3 добавлением нейтрализующего агента, такого как гидроксид натрия.

Другим объектом настоящего изобретения является адапаленовый гель, получаемый способом производства, описанным в данном документе. В частности, объектом настоящего изобретения является гель, полученный в соответствии с указанным способом. Предпочтительно, гель содержит 0,3% адапалена.

Данный гель представляет особый интерес для лечения дерматологических заболеваний с воспалительным или пролиферативным компонентом, выбранных из:

- обыкновенных угрей (acne vulgaris), комедонов, полиморфных угрей, узелково-кистозных угрей, шаровидных угрей, вторичных угрей, таких как угри после облучения солнечным светом, угри, связанные с лекарственными средствами или связанные с профессиональной деятельностью,

- распространенных и/или тяжелых форм псориаза, ихтиоза и ихтиозиформных состояний,

- болезни Дарье;

- актинического (старческого, солнечного) кератоза;

- ладонно-подошвенного кератоза и волосяного кератоза;

- лейкоплакии и подобных лейкоплакии состояний, красного плоского лишая;

- любых доброкачественных или злокачественных, тяжелых и выраженных дерматологических заболеваний.

Гель особенно подходит для лечения угрей, таких как обыкновенные угри, и, в частности, для лечения обыкновенных угрей умеренной и средне-тяжелой степени.

Приведенный ниже пример представлен для иллюстративной цели.

Краткое описание чертежа:

На чертеже представлена диаграмма, которая иллюстрирует способ получения адапаленового геля.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

Способ получения адапаленового геля 0,3% (2000 кг)

Промышленный способ получения адапаленового геля 0,3% описан ниже. См. также чертеж.

I. Карбомерная композиция

а) В сосуд для начального смешивания из нержавеющей стали, имеющий подходящий размер, добавляют очищенную воду (88,92%).

b) Его помещают в смеситель и перемешивают.

с) Добавляют предварительно взвешенное количество эдетата динатрия (0,10%) и перемешивают.

d) В контейнер из нержавеющей стали, используя смеситель, добавляют предварительно взвешенные количества пропиленгликоля (4%) и метилпарабена (0,2%) и перемешивают до полного растворения.

е) Раствор смеси пропиленгликоль/метилпарабен добавляют в сосуд для начального смешивания и смешивают.

f) В процессе смешивания добавляют предварительно взвешенное количество карбомера 940 (карбопол 980) (1,10%).

g) Перемешивание продолжают до тех пор, пока композиция не станет однородной.

II. Композиция адапалена

а) В другой сосуд из нержавеющей стали добавляют определенное количество очищенной воды (1%) и перемешивают.

b) Добавляют предварительно взвешенное количество полоксамера 124 (0,2%) и адапалена (0,3%).

c) Смешивание продолжают до тех пор, пока адапален не диспергируется.

d) Композицию адапалена смешивают смесителем.

III. Фаза начального смешивания

а) Композицию адапалена переносят в композицию карбомера.

b) Вновь полученную композицию смешивают.

IV. Фаза конечного смешивания

а) Замес помещают в смеситель с клапаном обратного движения и перемешивают.

b) В отдельном контейнере готовят раствор предварительно взвешенного гидроксида натрия (0,18%) с очищенной водой (1%) и добавляют к исходной смеси.

c) Перемешивают замес.

d) Проверяют и регистрируют значение рН (интервал: 4,7-5,3).

е) Если рН находится в пределах интервала значений, то добавляют оставшийся объем очищенной воды до qsp 100%. Если рН ниже или выше определенного интервала значений, замес доводят раствором соляной кислоты и гидроксидом натрия до рН 5,0±0,3.

V. Тестирование, заполнение и упаковка продукта

а) Используя перекачивающий насос, продукт фильтруют через фильтрующую сетку 80 меш в наполнитель.

b) Массой продукта наполняют специальные тюбики. Код партии и дату выпуска наносят на конец тюбика, запаянный во время операции герметизации.

c) Представленные образцы упакованного продукта подвергают тестированию.

d) Выполняют вторичную упаковку, получая, таким образом, конечный продукт.

ПРИМЕР 2

Способ получения адапаленового геля 0,1% (2000 кг)

Промышленный способ получения адапаленового геля 0,1% описан ниже. См. также чертеж.

I. Карбомерная композиция

а) В сосуд для начального смешивания из нержавеющей стали, имеющий подходящий размер, добавляют очищенную воду (88,92%).

b) Его помещают в смеситель и перемешивают.

с) Добавляют предварительно взвешенное количество эдетата динатрия (0,10%) и перемешивают.

d) В контейнер из нержавеющей стали, используя смеситель, добавляют предварительно взвешенные количества пропиленгликоля (4%), феноксиэтанола и метилпарабена (0,1%) и перемешивают до полного растворения.

е) Раствор смеси пропиленгликоль/метилпарабен добавляют в сосуд для начального смешивания и смешивают.

f) В процессе смешивания добавляют предварительно взвешенное количество карбомера 940 (карбопол 980) (1,10%).

g) Перемешивание продолжают до тех пор, пока композиция не станет однородной.

II. Композиция адапалена

а) В другой сосуд из нержавеющей стали добавляют определенное количество очищенной воды (1%) и перемешивают.

b) Добавляют предварительно взвешенные количества полоксамера 182 (0,2%) и адапалена (0,1%).

c) Смешивание продолжают до тех пор, пока адапален не диспергируется.

d) Композицию адапалена смешивают смесителем.

III. Фаза начального смешивания

а) Композицию адапалена переносят в композицию карбомера.

b) Вновь полученную композицию смешивают.

IV. Фаза конечного смешивания

а) Замес помещают в смеситель с клапаном обратного движения и перемешивают.

b) В отдельном контейнере готовят раствор предварительно взвешенного гидроксида натрия (0,18%) с очищенной водой (1%) и добавляют к исходной смеси.

c) Перемешивают замес.

d) Проверяют и регистрируют значение рН (интервал: 4,7-5,3)

е) Если рН находится в пределах интервала значений, то добавляют оставшийся объем очищенной воды до qsp 100%. Если рН ниже или выше определенного интервала значений, замес доводят раствором соляной кислоты и гидроксидом натрия до рН 5,0±0,3.

V. Тестирование, заполнение и упаковка продукта

а) Используя перекачивающий насос, продукт фильтруют через фильтрующую сетку 80 меш в наполнитель.

b) Массой продукта наполняют специальные тюбики. Код партии и дату выпуска наносят на конец тюбика, запаянный во время операции герметизации.

c) Представленные образцы упакованного продукта подвергают тестированию.

d) Осуществляют вторичную упаковку, получая, таким образом, конечный продукт.

1. Способ получения водного геля адапалена, который включает следующие стадии:
i) получение гелеобразующей композиции А смешиванием воды и пропиленгликоля и добавлением гелеобразующего вещества после пропиленгликоля, где композиция А дополнительно содержит консервант, который растворяют в пропиленгликоле при комнатной температуре;
ii) получение адапаленовой композиции В диспергированием адапалена в воде в присутствии поверхностно-активного вещества;
где стадии i) и ii) выполняют параллельно или какую-либо из стадий i) или ii) выполняют друг за другом;
iii) добавление адапаленовой композиции В к гелеобразующей композиции А;
iv) установление рН добавлением нейтрализующего агента,
в результате чего получают гель,
при этом каждую стадию выполняют при комнатной температуре.

2. Способ по п.1, в котором рН устанавливают приблизительно 4,7-5,3.

3. Способ по п.1, в котором консервант представляет собой метилпарабен.

4. Способ по п.1, в котором композиция А дополнительно содержит хелатирующий агент и предпочтительно динатриевую соль ЭДТА.

5. Способ по п.4, в котором динатриевую соль ЭДТА растворяют в воде перед добавлением пропиленгликоля и хелатирующего агента.

6. Способ по п.1, в котором хелатирующий агент представляет собой Carbopol® 980.

7. Способ по п.1, в котором поверхностно-активное вещество представляет собой полоксамер.

8. Способ по п.7, в котором полоксамер представляет собой Poloxamer 124.

9. Способ по п.1, в котором количество адапалена составляет от 0,01% до 1%, предпочтительно от 0,1% до 0,3%.

10. Способ по п.1, в котором массовое соотношение адапален/вода в адапаленовой композиции В составляет от 6% до 23% и предпочтительно от 6% до 20%.

11. Способ по п.1, в котором массовое соотношение пропиленгликоль/вода составляет от 4% до 5% и предпочтительно приблизительно 4,5%.

12. Способ по любому из пп.1-11, который включает следующие стадии:
i) получение гелеобразующей композиции А смешиванием и растворением динатриевой соли ЭДТА в воде, добавлением пропиленгликоля и метилпарабена, смешиванием и добавлением Carbopol® 980, где соотношение пропиленгликоль/вода составляет от 4% до 5% и предпочтительно приблизительно 4,5%; по отдельности;
ii) диспергирование адапалена в воде в присутствии полоксамера 124 с получением адапаленовой композиции В, в которой массовое отношение адапаленовой/активной фазы к воде составляет от 6% до 23%, предпочтительно от 6% до 20%;
iii) добавление адапаленовой композиции В в виде суспензии к гелеобразующей композиции А;
iv) добавление гидроксида натрия для достижения рН приблизительно до 4,7-5,3.

13. Способ по п.12, в котором гидроксид натрия добавляют после стадии iii).

14. Адапаленовый водный гель, который можно получить способом по любому из пп.1-13.

15. Гель по п.14, который получен в соответствии со способом по любому из пп.1-13.