Имидазо[1,2-а]пиридиновые производные и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-а]пиридина общей формулы (I), или к его стереохимическим изомерным формам, или его фармацевтически приемлемым солям, где R¹ представляет собой C_1-6алкил; С_3-6циклоалкил; трифторметил; С_1-3алкил, замещенный трифторметилом, С_3-7циклоалкилом, фенилом; фенил; фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено; R² представляет собой циано, галогено или C_1-3алкил; R³ представляет собой радикал формулы (а), или (б), или (г); R⁴ представляет собой гидроксиС_3-6циклоалкил; пиридинил, замещенный одной C_1-3алкильной группой; пиримидинил; пиримидинил, замещенный двумя С_1-3алкильными группами; фенил; фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксиС_1-3алкила, моно- или полигалогеноС_1-3алкила, C_1-3алкилокси и моногалогено-С_1-3алкилокси; R⁵ представляет собой водород, фторо, гидроксил или морфолинил; Х представляет собой С или N, при этом R⁵ представляет собой электронную пару на N; или R⁴-Х-R⁵ представляет собой радикал формулы (з), или (и), или (к); n равен 0 или 1; q равен 1 или 2; R⁶ представляет собой С_1-3алкил; С_3-6циклоалкил;

гидроксиС_2-4алкил; (С_3-6циклоалкил)С_1-3алкил; фенил; или фенил, или пиридинил, замещенные одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, C_1-3алкила и (CH₂)_m-CO₂H, где m равен 0; или R⁶ представляет собой циклический радикал формулы (л); где R⁸ представляет собой водород; р равен 2; Z представляет собой О или CR⁹(OH), где R⁹ представляет собой водород или С_1-3алкил; R⁷ представляет собой водород или галогено; Y представляет собой ковалентную связь, О, NH, S, С(ОН)(СН₃), -СН₂-О-, -О-СН₂-, CHF или CF₂; или R⁶-Y представляет собой морфолинил, пирролидинил или пиперидинил, возможно замещенные гидроксилом или гидроксиС_1-3алкилом; и А представляет собой О или NH. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), его применению и способу лечения или предупреждения расстройств центральной нервной системы. Технический результат: получены новые производные имидазо[1,2-а] пиридина, обладающие активностью положительного аллостерического модулятора mGluR2. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 табл., 22 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

или его стереохимически изомерная форма,
где R¹ представляет собой С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил; трифторметил; C_1-3алкил, замещенный трифторметилом, С_3-7циклоалкилом, фенилом; фенил; фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено;
R² представляет собой циано, галогено или С_1-3алкил;
R³ представляет собой радикал формулы (а), или (б), или (г)
или , или
R⁴ представляет собой гидроксиС_3-6циклоалкил; пиридинил, замещенный одной С_1-3алкильной группой; пиримидинил; пиримидинил, замещенный двумя С_1-3алкильными группами; фенил; фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксиС_1-3алкила, моно- или полигалогеноС_1-3алкила, C_1-3алкилокси и моногалогено-С_1-3алкилокси;
R⁵ представляет собой водород, фторо, гидроксил или морфолинил;
Х представляет собой С или N, при этом R⁵ представляет собой электронную пару на N; или
R⁴-X-R⁵ представляет собой радикал формулы (з), или (и), или (к)
или
n равен 0 или 1;
q равен 1 или 2;
R⁶ представляет собой С_1-3алкил; С_3-6циклоалкил; гидроксиС_2-4алкил;
(С_3-6циклоалкил)С_1-3алкил; фенил; или фенил, или пиридинил, замещенные одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, C_1-3алкила и (CH₂)_m-CO₂H, где m равен 0; или
R⁶ представляет собой циклический радикал формулы (л)

где R⁸ представляет собой водород;
р равен 2;
Z представляет собой О или CR⁹(OH), где R⁹ представляет собой водород или C_1-3алкил;
R⁷ представляет собой водород или галогено;
Y представляет собой ковалентную связь, О, NH, S, С(ОН)(СН₃), - СН₂-О-, -О-СН₂-, CHF или CF₂; или
R⁶-Y представляет собой морфолинил, пирролидинил или пиперидинил, возможно замещенные гидроксилом или гидроксиС_1-3алкилом; и
А представляет собой О или NH;
или его фармацевтически приемлемые соль.

2. Соединение формулы (I) по п.1

или его стереохимически изомерная форма,
где R¹ представляет собой С_1-6лкил; трифторметил; С_1-3алкил, замещенный трифторметилом, С_3-7циклоалкилом или фенилом; фенил; фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено;
R² представляет собой циано, галогено или C_1-3алкил;
R³ представляет собой радикал формулы (а) или (б)
или
R⁴ представляет собой пиримидинил; пиримидинил, замещенный двумя C_1-3алкильными группами; фенил; фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксиС_1-3алкила, полигалогеноС_1-3алкила или C_1-3алкилокси;
R⁵ представляет собой водород, фторо или гидроксил;
Х представляет собой С или N, при этом R⁵ представляет собой электронную пару на N;
n равен 0 или 1;
R⁶ представляет собой фенил; или фенил, или пиридинил, замещенные одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, С_1-3алкила и (СН₂)_m-СО₂Н, где m равен 0; или
R⁶ представляет собой циклический радикал формулы (л)

где R⁸ представляет собой водород;
р равен 2;
Z представляет собой О или CR⁹(OH), где R⁹ представляет собой водород или C_1-3алкил;
R⁷ представляет собой водород или галогено;
Y представляет собой ковалентную связь, О, NH, S или CF₂; или
его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

3. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где
R¹ представляет собой С_1-6алкил; трифторметил; С_1-3алкил, замещенный трифторметилом или фенилом; или фенил;
R² представляет собой циано или галогено;
R³ представляет собой радикал формулы (а) или (б)
или
R⁴ представляет собой пиримидинил; пиримидинил, замещенный двумя С_1-3алкильными группами; фенил; фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, полигалогеноС_1-3алкила;
R⁵ представляет собой водород или гидроксил;
Х представляет собой С или N, при этом R⁵ представляет собой электронную пару на N;
n равен 0 или 1;
R⁶ представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-3алкила;
R⁷ представляет собой водород или галогено;
Y представляет собой О; или
его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

4. Соединение по п.1, где
R¹ представляет собой метил; этил, 1-пропил, трифторметил; 2,2,2-трифторэтил, 4,4,4-трифторбутил, фенилметил или фенил;
R² представляет собой циано;
R³ представляет собой радикал формулы (а) или (б)
или
R⁴ представляет собой пиримидинил; пиримидинил, замещенный двумя C_1-3алкильными группами; фенил; фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, хлоро и трифторметила;
R⁵ представляет собой водород или гидроксил;
Х представляет собой С или N, при этом R⁵ представляет собой электронную пару на N;
n равен 0 или 1;
R⁶ представляет собой пиридинил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила;
R⁷ представляет собой водород, фторо или хлоро;
Y представляет собой О; или
его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью положительного аллостерического модулятора mGluR2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент.

6. Соединение по любому из пп.1-4 для применения в качестве положительного аллостерического модулятора mGluR2.

7. Применение соединения по любому из пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.5 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, на лечение или предупреждение которого влияет, или лечение или предупреждение которого облегчает нейромодулирующее действие положительных аллостерических модуляторов mGluR2.

8. Применение соединения по любому из пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.5 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, состоящей из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, ассоциированных с веществом расстройств, расстройств приема пищи, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных синдромов, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.

9. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, расстройства генерализованной тревоги (GAD), обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), социальной фобии и других фобий.

10. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноподобного расстройства и индуцированного веществом психотического расстройства.

11. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства.

12. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой ассоциированное с веществом расстройство, выбранное из группы, состоящей из алкоголизма, алкогольной зависимости, синдрома отмены алкоголя, делирия в результате синдрома отмены алкоголя, индуцированного алкоголем психотического расстройства, амфетаминовой зависимости, синдрома отмены амфетамина, кокаиновой зависимости, синдрома отмены кокаина, никотиновой зависимости, синдрома отмены никотина, опиоидной зависимости и синдрома отмены опиоидов.

13. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство приема пищи, выбранное из группы, состоящей из нервно-психической анорексии и нейрогенной булимии.

14. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства и индуцированного веществом расстройства настроения.

15. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.

16. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожный синдром, выбранный из группы, состоящей из генерализованной бессудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, малой эпилепсии, большой эпилепсии, частичной эпилепсии с ухудшением или без ухудшения сознания, судорог у детей, продолжительной частичной эпилепсии и других форм эпилепсии.

17. Применение по п.8, где детское расстройство представляет собой синдром дефицита внимания и гиперактивности.

18. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы, состоящей из делирия, индуцированного веществом персистирующего делирия, деменции, деменции вследствие ВИЧ (Вирус иммунодефицита человека) - заболевания, деменции вследствие болезни Гентингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, индуцированной веществом персистирующей деменции и умеренного когнитивного нарушения.

19. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии.

20. Соединение по любому из пп.1-4 для применения в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, ассоциированных с веществом расстройств, расстройств приема пищи, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных синдромов, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.

21. Способ лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, ассоциированных с веществом расстройств, расстройств приема пищи, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных синдромов, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-4.