Способ получения винпоцетина и аповинкамина

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения винпоцетина и аповинкамина, где указанный способ включает стадии: (1) получения раствора соединения формулы (II), приведенной ниже, и органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе и (2) прибавления алкилгалогенацетата к раствору стадии (1) в условиях контролируемой температуры. Технический результат: разработан новый способ получения винпоцетина и аповинкамина, отличающийся простотой и высоким выходом целевых продуктов. 15 з.п.ф-лы, 7 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения винпоцетина и аповинкамина и, более конкретно, к усовершенствованному способу получения винпоцетина и аповинкамина.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения винпоцетина и аповинкамина реакцией 1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12b-октагидроиндоло[2,3a]хинолизин-1-карбальдегида с алкилгалоацетатом в апротонном растворителе в присутствии подходящего основания.

Уровень техники

Винпоцетин является производным алкалоида винкамина. Винкамин обнаружен в надземной части растения Vinca minor, а также может быть получен из других растительных источников, таких как Voaconga и Crioceras Longiflorus. Растение Vinca minor представляет собой растение с ползучими корнями, которое имеет длинную историю применения в качестве традиционного тонизирующего средства для снятия усталости, особенно типа, связанного с пожилым возрастом, а также в качестве вяжущего средства при чрезмерных менструациях, кровоточащих деснах и стоматитах.

Винпоцетин является активным ингредиентом кавинтона и интелектола. Считается, что винпоцетин проявляет активность в отношении нейронного метаболизма посредством благоприятствования аэробному гликолизу и стимулирования перераспределения кровотока к ишемическим областям. Сообщается также, что винпоцетин действует, усиливая мозговое кровообращение и использование кислорода.

Винпоцетин обычно используют в качестве вспомогательного средства для улучшения памяти, в качестве вспомогательного средства при деятельности, требующей высокого сосредоточения внимания и концентрации, такой как написание технической документации или работа за компьютером, и для борьбы с симптомами старческого слабоумия. Сообщалось также, что винпоцетин показывает обещающие результаты при лечении шума в ушах или звона в ушах, а также других причин ослабленного слуха. Винпоцетин также показан для лечения припадков, симптомов менопаузы и дегенерации желтого пятна. В литературе предполагается, что винпоцетин может также действовать, улучшая состояния, связанные с недостаточным кровотоком в сосудах мозга, включая головокружение и болезнь Меньера, нарушение сна, перемены настроения и депрессию.

Винпоцетин представлен следующей формулой (I). Химическое название винпоцетина: этиловый эфир (3α,16α)-эбурнаменин-14-карбоной кислоты. Аповинкамин представляет собой соответствующий метиловый эфир (3α,16α)-эбурнаменин-14-карбоной кислоты.

Патент США № 4379935 описывает способ получения винкамина и родственных индольных алкалоидов, включая винпоцетин и аповинкамин, исходя из соединения формулы (II) через образование промежуточного глицидного эфира (III). Способ получения соединения формулы (II) описан W. Oppolzer et al., Helv. Chim. Acta, 60(5), 1801 (1977). Химическое название соединения формулы (II): (1R,5S,12bS)-1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12b-октагидроиндоло[2,3a]хинолизин-1-карбальдегид. Здесь ниже соединение формулы (II) будет именоваться альдегидом Оппольцера.

Способ получения, описанный в патенте США № 4379935, требует первой стадии, на которой альдегид Оппольцера (II) превращают в глицидный эфир (III) обработкой сложным галогеноэфиром в присутствии основания в безводных простых эфирах или углеводородах, и второй стадии, на которой глицидный эфир (III) вводят в реакцию с кислотой Льюиса в толуоле или с разбавленной минеральной кислотой, получая смесь винкамина и родственных алкалоидов, таких как этилвинкаминат, аповинкамин, этилаповинкаминат (винпоцетин), этилэпивинкаминат и винканол.

Сущность изобретения

Перед заявителем стояла проблема усовершенствования способа получения винпоцетина и аповинкамина исходя из альдегида Оппольцера.

Заявитель обнаружил, что способ, описанный в известном уровне техники, имеет несколько недостатков.

Во-первых, способ известного уровня техники требует двустадийной реакции, что делает весь способ более сложным и дорогостоящим по сравнению со способом одностадийной реакции.

Дополнительно выход винпоцетина и аповинкамина очень низок при большом количестве побочных продуктов, которые необходимо отделять и, если возможно, рециркулировать.

Более того, способ известного уровня техники приводит к смеси нескольких конечных продуктов и побочных продуктов, которая требует дополнительной стадии отделения, что увеличивает время и стоимость осуществления всего способа.

Все вышеизложенные недостатки приводят к тому, что весь способ известного уровня техники является экономически неудобным и неподходящим для практического осуществления.

Заявитель обнаружил, что вышеупомянутые проблемы могут быть преодолены путем введения в реакцию альдегида Оппольцера с алкилгалогенацетатом в полярном апротонном растворителе, предпочтительно выбранном из группы, состоящей из тетрагидрофурана (THF), 1,4-диоксана, диметилформамида (DMF), диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (DMSO), ацетонитрила (AN), N-метилпирролидона (NMP) в присутствии подходящего основания.

Заявитель неожиданно обнаружил, что способ настоящего изобретения позволяет получить винпоцетин и аповинкамин с более высокими выходами, чем способ известного уровня техники.

Более того, заявитель неожиданно обнаружил, что способ настоящего изобретения позволяет непосредственно получить винпоцетин и аповинкамин одностадийной реакцией без образования и/или выделения какого-либо промежуточного соединения и без необходимости в дополнительной реакции с кислотами Льюиса или минеральными кислотами.

Дополнительно заявитель неожиданно обнаружил, что способ настоящего изобретения позволяет непосредственно получить винпоцетин и аповинкамин с низким количеством побочных продуктов и без присутствия других конечных продуктов, таких как этилвинкаминат и винкамин.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения неполярный растворитель прибавляют в реакционную смесь перед завершением реакции.

Заявитель неожиданно обнаружил, что прибавление неполярного растворителя в способе настоящего изобретения позволяет дополнительно повысить выход конечных продуктов винпоцетина и аповинкамина.

Соответственно, настоящее изобретение относится к способу получения винпоцетина и аповинкамина, где указанный способ включает стадии:

(1) получения раствора соединения формулы (II), приведенной ниже, и органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе, и

(2) прибавления алкилгалогенацетата к раствору стадии (1) в условиях контролируемой температуры.

Подробное описание изобретения

Органическое или неорганическое основание может представлять собой любое основное соединение, способное активировать реакцию Дарзана между альдегидом Оппольцера и алкилгалогенацетатом.

Предпочтительно, органическое или неорганическое основание может представлять собой гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, амид натрия, амид калия, алкоксиды натрия или калия, такие как, например, этоксид натрия, этоксид калия, изопропоксид калия, трет-бутоксид калия; алкоксиды лития, такие как, например, этоксид лития, этоксид лития, изопропоксид лития, трет-бутоксид лития; диалкиламиды лития, такие как, например, диметиламид лития, диэтиламид лития, диизопропиламид лития, дициклогексиламид лития; и алкиллитиевые соединения, такие как, например, метиллитий, этиллитий, пропиллитий и бутиллитий.

Согласно предпочтительному варианту осуществления органическое или неорганическое основание представляет собой этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия и гидрид калия.

Предпочтительно, полярным апротонным растворителем может являться тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (DMSO), ацетонитрил (AN) и N-метилпирролидон (NMP).

Согласно предпочтительному варианту осуществления полярный апротонный растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диметилформамид и N-метилпирролидон.

Раствор стадии (1) может предпочтительно включать от 1 до 20, более предпочтительно от 5 до 15, частей по массе альдегида Оппольцера на 100 частей по объему полярного апротонного растворителя.

Дополнительно раствор стадии (1) может предпочтительно включать от 1 до 20, более предпочтительно от 5 до 15, частей по массе органического или неорганического основания на 100 частей по объему полярного апротонного растворителя.

Предпочтительно, органическое или неорганическое основание, используемое на стадии (1), прибавляют в молярном избытке относительно молярного количества альдегида Оппольцера. Молярное количество органического или неорганического основания предпочтительно находится в диапазоне от 1,5 до 10, более предпочтительно от 2 до 8 моль на моль альдегида Оппольцера.

Порядок прибавления компонентов, а именно альдегида Оппольцера и органического или неорганического основания, к полярному апротонному растворителю для получения раствора стадии (1) не является особенно важным. Компоненты могут быть прибавлены вместе или по отдельности к подходящему объему растворителя или же два раствора могут быть получены по отдельности и затем смешаны вместе. Однако данный последний способ является предпочтительным, в частности, при прибавлении предварительно полученного раствора альдегида Оппольцера к предварительно полученному раствору органического или неорганического основания.

Получение раствора стадии (1) способа настоящего изобретения предпочтительно проводят, поддерживая температуру от -20° до +20°C, более предпочтительно от -15° до +15°C. Предпочтительно, раствор поддерживают при температуре, изменяющейся в диапазоне от -10° до +10°C.

Прибавление алкилгалогенацетата согласно стадии (2) способа настоящего изобретения предпочтительно проводят, поддерживая температуру в диапазоне от -20° до +10°C, более предпочтительно -15° до +5°C. Предпочтительно, температура реакции изменяется в диапазоне от -10° до 0°C.

Алкилгалогенацетат, использованный на стадии (2) настоящего изобретения, может представлять собой алкилбромацетат, алкилхлорацетат или алкилиодацетат. Алкильная группа может представлять собой метильную или этильную группу. Предпочтительно, используют метилхлорацетат и этилхлорацетат.

Алкилгалогенацетат, использованный на стадии (2), предпочтительно прибавляют в молярном избытке относительно молярного количества альдегида Оппольцера. Молярное количество алкилгалогенацетата предпочтительно изменяется в диапазоне от 1,1 до 10, более предпочтительно от 1,5 до 8 моль на моль альдегида Оппольцера.

Заявитель неожиданно обнаружил, что согласно способу настоящего изобретения алкилгалогенацетат реагировал с альдегидом Оппольцера, давая желаемое соединение, а именно винпоцетин или аповинкамин, без необходимости в дополнительных реакционных стадиях.

Предпочтительно, неполярный растворитель прибавляют к реакционной смеси в ходе стадии (2) перед завершением реакции. Предпочтительно, неполярный растворитель представляет собой алкиловый эфир карбоновой кислоты, более предпочтительно алкиловый эфир карбоновой кислоты, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, такой как, например, метилформиат, этилформиат, метилортоформиат, этилортоформиат, пропилформиат, метилацетат, этилацетат, пропилацетат, этилпропионат, бутилбутират и тому подобное.

Заявитель неожиданно обнаружил, что применение такого неполярного растворителя в способе настоящего изобретения позволяет дополнительно увеличить выход конечных продуктов винпоцетина и аповинкамина вместе с уменьшением побочных продуктов.

Неполярный растворитель, необязательно используемый на стадии (2), предпочтительно прибавляют в количестве от 5 до 50% об./об., более предпочтительно от 10 до 30% об./об. относительно начального объема полярного апротонного растворителя.

Конечный продукт может быть выделен с помощью традиционных процедур, известных специалисту в данной области, которые включают дистилляцию, осаждение, фильтрование и высушивание.

Из приведенного выше подробного описания, следовательно, полностью очевидно, что способ настоящего изобретения обнаруживает несколько преимуществ относительно способов, уже описанных в известном уровне техники.

Для лучшей иллюстрации изобретения далее приведены следующие неограничивающие примеры.

Сравнительный пример A

Сравнительный пример A осуществляли следуя процедуре примера 1 патента США 4379935.

A.1 Альдегид Оппольцера (2,0 г, 0,007 моль) и этилхлорацетат (1,1 мл, 1,3 г, 0,01 моль) растворяли в безводном этиловом эфире (100 мл) в реакторе примерно на 250 мл, снабженном мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником, термометром и нагревателем. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры от 0° до 5°C, используя баню с ледяной водой. Амид натрия (0,52 г) прибавляли четырьмя равными порциями в течение 30 минут. Реакционную смесь выдерживали в течение одного часа при примерно 0°C и в течение одного часа при примерно 25°C. Реакция не наблюдалась и альдегид Оппольцера оставался непрореагировавшим в реакционной смеси.

A.2 Процедуру примера A.1 повторяли, но используя безводный толуол вместо этилового эфира. Реакция не наблюдалась и альдегид Оппольцера оставался непрореагировавшим в реакционной смеси.

A.3 Процедуру примера A.1 повторяли, но используя этоксид натрия (0,91 г) вместо амида натрия. Наблюдалось частичное превращение (80% мас./мас.) альдегида Оппольцера. Продукт реакции экстрагировали CH₂Cl_2, следуя процедуре, описанной в примере 1.1 патента США 4379935, получая таким образом примерно 1,1 г сырого продукта.

Сырой продукт растворяли в безводном толуоле (30 мл). К полученному раствору прибавляли эфират BF₃ (10 мл) и нагревали до 80°C при перемешивании в течение двух часов. В конце реакции раствор охлаждали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали колоночной хроматографии, как описано в примере 1.2-a патента США 4379935.

Из колоночного элюата винпоцетин получали с очень низким весовым выходом (3% мас./мас.) в расчете на исходный альдегид.

A.4 Процедуру примера A.3 повторяли, но используя безводный толуол вместо этилового эфира. Наблюдали то же частичное превращение (80% мас./мас.) альдегида Оппольцера и тот же выход винпоцетина (3% мас./мас.).

Пример 1

Альдегид Оппольцера (10,0 г, 0,035 моль) растворяли в THF (60 мл). Отдельно растворяли этоксид натрия (6,0 г, 0,088 моль) в THF (40 мл). Два раствора объединяли, поддерживая температуру в диапазоне от 0° до +5°C. Затем этилхлорацетат (5,6 мл, 6,44 г, 0,052 моль) прибавляли по каплям в течение 30 минут при перемешивании и контроле температуры ниже 10°C.

После завершения реакции реакционную смесь дистиллировали при пониженном давлении. К остатку прибавляли воду и дихлорметан. Органическую фазу отделяли и подвергали хроматографии на колонке диоксида кремния, используя в качестве элюента смесь 98% дихлорметана и 2% метанола.

Чистый винпоцетин получали (4,68 г) с выходом 46,8% мас./мас. и 38,2% мас./мас. в расчете на исходный альдегид.

Пример 2

Процедуру примера 1 повторяли, но используя DMF вместо THF и гидрид натрия (5,7 г, 0,143 моль) вместо этоксида натрия.

Чистый винпоцетин получали (6,50 г) с выходом 65,0% мас./мас. и 52,5% мас./мас. в расчете на исходный альдегид.

Пример 3

Процедуру примера 1 повторяли, но используя NMP вместо THF и гидрид натрия (5,7 г, 0,143 моль) вместо этоксида натрия.

Чистый винпоцетин получали (5,40 г) с выходом 54,0% мас./мас. и 43,5% мас./мас. в расчете на исходный альдегид.

Пример 4

Процедуру примера 2 повторяли, но используя этилбромацетат вместо этилхлорацетата (то же молярное количество).

Чистый винпоцетин получали (5,30 г) с выходом 53,0% мас./мас. и 42,5% мас./мас. в расчете на исходный альдегид.

Пример 5

Процедуру примера 2 повторяли, но используя этилиодацетат вместо этилхлорацетата (то же молярное количество).

Чистый винпоцетин получали (4,90 г) с выходом 49,0% мас./мас. и 37,5% мас./мас. в расчете на исходный альдегид.

Пример 6

Альдегид Оппольцера (10,0 г, 0,035 моль) растворяли в THF (60 мл) при -5°C. Отдельно растворяли этоксид натрия (6,0 г, 0,088 моль) в THF (40 мл). Два раствора объединяли, поддерживая температуру в диапазоне от -5° до -10°C. Затем этилхлорацетат (5,6 мл, 6,44 г, 0,052 моль) прибавляли по каплям в течение 30 минут при перемешивании и контроле температуры ниже -5°C.

Перед завершением реакции прибавляют этилацетат (30 мл) и температуру реакционной смеси повышают до 50°C в течение двух часов. Затем реакционную смесь дистиллировали при пониженном давлении.

К остатку прибавляли воду и дихлорметан. Органическую фазу отделяли и подвергали хроматографии на колонке диоксида кремния используя в качестве элюента смесь 98% дихлорметана и 2% метанола.

Чистый винпоцетин получали (7,94 г) с выходом 79,4% мас./мас. и 64,7% мас./мас. в расчете на исходный альдегид.

Пример 7

Альдегид Оппольцера (10,0 г, 0,035 моль) растворяли в THF (60 мл) при -5°C. Отдельно растворяли метоксид натрия (4,9 г, 0,090 моль) в THF (40 мл). Два раствора объединяли, поддерживая температуру в диапазоне от -5° до -10°C. Затем метилхлорацетат (4,7 мл, 5,77 г, 0,052 моль) прибавляли по каплям в течение 30 минут при перемешивании и контроле температуры ниже -5°C.

Перед завершением реакции прибавляют метилацетат (50 мл) и температуру реакционной смеси повышают до 50°C в течение двух часов. Затем реакционную смесь дистиллировали при пониженном давлении.

К остатку прибавляли воду и дихлорметан. Органическую фазу отделяли и подвергали хроматографии на колонке диоксида кремния, используя в качестве элюента смесь 98% дихлорметана и 2% метанола.

Чистый аповинкамин получали (8,35 г) с выходом 83,5% мас./мас. и 70,9% мас./мас. в расчете на исходный альдегид.

1. Способ получения винпоцетина и аповинкамина, где указанный способ включает стадии:
(1) получения раствора соединения формулы (II), приведенной ниже, и органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе и

(2) добавления алкилгалогенацетата к раствору стадии (1) в условиях контролируемой температуры.

2. Способ по п.1, в котором органическое или неорганическое основание выбрано из группы, состоящей из гидрида натрия, гидрида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, амида натрия, амида калия, алкоксидов натрия или калия, алкоксидов лития, диалкиламидов лития и алкиллитиевых соединений.

3. Способ по п.2, в котором указанное органическое или неорганическое основание выбрано из группы, состоящей из этоксида натрия, этоксида калия, трет-бутоксида калия, гидрида натрия и гидрида калия.

4. Способ по п.1, в котором указанный полярный апротонный растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана (THF), 1,4-диоксана, диметилформамида (DMF), диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (DMSO), ацетонитрила (AN) и N-метилпирролидона (NMP).

5. Способ по п.4, в котором указанный полярный апротонный растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диметилформамида и N-метилпирролидона.

6. Способ по любому из пп.1-5, в котором указанный раствор стадии (1) включает от 1 до 20 частей по массе указанного соединения формулы (II) на 100 частей по объему указанного полярного апротонного растворителя.

7. Способ по любому из пп.1-5, в котором указанный раствор стадии (1) включает от 1 до 20 частей по массе указанного органического или неорганического основания на 100 частей по объему указанного полярного апротонного растворителя.

8. Способ по любому из пп.1-5, в котором указанный раствор стадии (1) получают поддерживая температуру раствора от -20° до +20°C.

9. Способ по любому из пп.1-5, в котором прибавление алкилгалогенацетата на стадии (2) проводят поддерживая температуру раствора в диапазоне от -20° до +10°C.

10. Способ по п.9, в котором прибавление алкилгалогенацетата на стадии (2) проводят поддерживая температуру раствора в диапазоне от -10° до 0°C.

11. Способ по любому из пп.1-5, в котором указанный алкилгалогенацетат выбран из группы, состоящей из алкилбромацетата, алкилхлорацетата и алкилиодацетата.

12. Способ по п.11, в котором указанный алкилгалогенацетат выбран из группы, состоящей из метилхлорацетата и этилхлорацетата.

13. Способ по любому из пп.1-5, в котором указанный алкилгалогенацетат прибавляют в молярном избытке относительно молярного количества альдегида Оппольцера.

14. Способ по любому из пп.1-5, в котором неполярный растворитель прибавляют к реакционной смеси в ходе стадии (2) перед завершением реакции.

15. Способ по п.14, в котором указанный неполярный растворитель выбран из группы, состоящей из метилформиата, этилформиата, метилортоформиата, этилортоформиата, пропилформиата, метилацетата, этилацетата, пропилацетата, этилпропионата и бутилбутирата.

16. Способ по п.14, в котором указанный неполярный растворитель добавляют в количестве от 5 до 50% об./об. относительно начального объема полярного апротонного растворителя.